CZ20021026A3 - Analogy parathormonu pro léčbu osteoporózy - Google Patents
Analogy parathormonu pro léčbu osteoporózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021026A3 CZ20021026A3 CZ20021026A CZ20021026A CZ20021026A3 CZ 20021026 A3 CZ20021026 A3 CZ 20021026A3 CZ 20021026 A CZ20021026 A CZ 20021026A CZ 20021026 A CZ20021026 A CZ 20021026A CZ 20021026 A3 CZ20021026 A3 CZ 20021026A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lys
- glu
- leu
- amino acid
- asp
- Prior art date
Links
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title description 17
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title description 17
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title description 17
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 title description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims abstract description 50
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 25
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 22
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 abstract description 16
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 abstract description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 abstract description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 58
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 40
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 35
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 34
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 24
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 23
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 20
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 12
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 11
- OXZNHYPGOAWYLT-FISSOZIDSA-N ostabolin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(C)C)C1C=NC=N1 OXZNHYPGOAWYLT-FISSOZIDSA-N 0.000 description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- 108700000288 parathyroid hormone (1-28) Proteins 0.000 description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N His-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical group CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 5
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- IUKIDFVOUHZRAK-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-His Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IUKIDFVOUHZRAK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N Glu-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 3
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 108091002540 human parathyroid hormone (1-31)amide Proteins 0.000 description 3
- 102000032129 human parathyroid hormone (1-31)amide Human genes 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFLFQWOBXPMHW-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-His Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O XQFLFQWOBXPMHW-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSHIXEILTLPAQT-WHFBIAKZSA-N Gln-Asp Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSHIXEILTLPAQT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- JHSRJMUJOGLIHK-GUBZILKMSA-N Glu-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JHSRJMUJOGLIHK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JENKOCSDMSVWPY-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JENKOCSDMSVWPY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIOYDASGXWLHEZ-CIUDSAMLSA-N Ser-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NIOYDASGXWLHEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000537 nasal bone Anatomy 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- OCLLVJCYGMCLJG-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C([C@@](N)(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 OCLLVJCYGMCLJG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical class CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKQQPCDQZZTLSE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 BKQQPCDQZZTLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001572 5'-adenylyl group Chemical group C=12N=C([H])N=C(N([H])[H])C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQFJNGVSGOUQDH-XIRDDKMYSA-N Arg-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JQFJNGVSGOUQDH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OMSMPWHEGLNQOD-UWVGGRQHSA-N Asn-Phe Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMSMPWHEGLNQOD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZNYKKCADEQAZKA-FXQIFTODSA-N Asn-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O ZNYKKCADEQAZKA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 101100002951 Caenorhabditis elegans asp-17 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N Glu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108091006065 Gs proteins Proteins 0.000 description 1
- CTJHHEQNUNIYNN-SRVKXCTJSA-N His-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CTJHHEQNUNIYNN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000773 L-serino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])*)C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- AOFYPTOHESIBFZ-KKUMJFAQSA-N Leu-His-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O AOFYPTOHESIBFZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N Met-Glu-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RMLLCGYYVZKKRT-CIUDSAMLSA-N Met-Ser-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RMLLCGYYVZKKRT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 1
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PBUXMVYWOSKHMF-WDSKDSINSA-N Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO PBUXMVYWOSKHMF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- AIISTODACBDQLW-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 AIISTODACBDQLW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010012543 amino-terminal parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000367 exoproteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká analogů humánního parathormonu, které byly shledány jako účinné při léčení osteoporózy.
Dosavadní stav techniky
Osteoporóza je hlavní příčina invalidity starších lidí, obzvláště starších žen. Nedávno bylo zjištěno, že humánní parathormon (hPTH) a určité jeho analogy jsou stimulátory růstu kostí, které jsou použitelné při léčení osteoporózy. Osteoporóza je progresivní nemoc, která má za následek redukci celkové kostní hmoty a zvýšenou křehkost kostí. To často končí spontánními frakturami nosných kostí a fyzikálním a mentálním zhoršením charakteristickým pro znehybňující zranění.
Pomenopauzální osteoporóza je způsobena úbytkem estrogenů, který spouští po desetiletí trvající zrychlení metabolického obratu kostí se zvýšenou nerovnováhou mezi resorpcí staré kosti a tvořením nové kosti. To skončí zřídnutím, zvýšenou, pórovitostí a trabekulární deplecí nosných kostí. Osteoporóza je také sdružena s hypertyreózou, hyperparatyreoidismem, Cushingovým syndromem a užíváním určitých steroidních léků. Léčení historicky zahrnovalo zvyšování vápníku v potravě, • · · ♦ · · · ·· ···· ·· · · terapii estrogenem a zvýšené dávky vitamínu D, ale hlavně přípravky, jako jsou například antirezorptiva, které inhibují resorpci kosti osteoklasty.
Parathormon (PTH) je vytvářen příštítnou žlázou a je hlavní regulátor krevních hladin vápníku. PTH je polypeptid a syntetické polypeptidy mohou být připraveny způsobem popsaným v práci Erickson a Merrifield, The Proteins, Neurath et al., vyd., Academie Press, New York, 1976, strana 257 a jak modifikováno metodou autorů Hodges et al., 1988, Peptide Research 1, 19 nebo autorů Atherton, E. a Sheppard, R.C., Solid Phase Peptide Synthesis, IRL Press, Oxford, 1989.
Když je sérový vápník redukován pod normální hladinu, příštítná žláza uvojní PTH a hladina vápník je zvýšena resorpci vápníku z kostí, zvýšenou absorpcí vápníku střevy a zvýšenou renální reabsorpcí vápníku ze vznikající moče v ledvinných kanálcích. Ačkoliv nízké hladiny PTH podávané v kontinuální infúži mohou odstranit vápník z kostí, stejně nízké dávky při občasných injekcích mohou ve skutečnosti růst kostí podporovat.
Tregear, patent Spojených Států č. 4 086 196, popisoval analogy humánního PTH a nárokoval, že prvních 27 až 34 aminokyselin je nejúčinnějších, co Se týče stimulace adenylylcyklázy v in vitro buněčném testu. Rosenblatt, patent Spojených Států č. 4 771 124, popsal vlastnosti analogů hPTH, kde Trp23 je substituován aminokyselinami fenylalanin, leucin, norleucin, valin, tyro$in, β-naftylalanin nebo α-naftylalanin, jako antagonistů PTH. Tyto modifikované analogy hPTH také mají 2 a 6 amino-koncových kyselin odstraněno, což má za následek ztrátu většiny agonistické aktivity při použití k léčbě osteoporózy. Tyto analogy byly navrženy jako inhibitory PTH a PTH-příbuzných peptidů. Analogy byly nárokovány jako eventuálně použitelné v léčbě • · · ·
hyperkalcémie spojené s některými nádory.
Pang et al., WO93/06845, publikováno 15. dubna 1993, popsal analogy hPTH, které zahrnovaly substituce Arg25, Lys26, Lys27 četnými aminokyselinami, včetně: alanin, asparagin, kyselina asparagová, cystein, glutamin, kyselina glutamová, glycin, histidin, izoleucin, leucin, methionin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin nebo valin. Ty byly nárokovány bez žádných podpůrných dat z klinických zkoušek na zvířatech nebo lidech jako účinné v léčbě osteoporózy s minimálními účinky na krevní tlaku a hladké svalstvo.
Jiné zkoumané odkazy, které popisují analogy hPTH jsou publikované přihlášky PCT č. WO9851324, Condona a Morze, patent Spojených Států č. 5 747 456, Chorev et al., patent
Spojených Států č. 5 717 062, Rosenblatt et al., které popisují určité jednoduché a dvojné kruhové systémy zahrnující cyklizace 13-17 a 26-30.
PTH působí přes aktivaci dvou systémů druhého posla, GS-proteinem aktivované adenylylcyklázy (AC) a Gq-proteinem aktivované fosfolipázy Cp. Druhý uvedený systém má za následek stimulaci aktivity proteinkinázy Cs (PKC) vázané v membráně. Na buněčné linii z osteosarkomu laboratorních potkanů (RCO) bylo ukázáno, že PKC aktivita vyžaduje PTH zbytky 29 až 32 (Jouishomme et al. 1994, J. Bone Minerál Res. 9, 1179-1189).
Bylo prokázáno, že zvýšení růstu kostí, tj . ten účinek, který je použitelný v léčbě osteoporózy, je spojován se schopností peptidové sekvence zvýšit AC aktivitu. Bylo prokázáno, že nativní sekvence h(PTH)-(1-34) má všechny tyto aktivity. Sekvence hPTH-(1-34) je typicky ukázána jako (A):
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His
Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu • · · ·
Gin Asp Val His Asn Phe-OH (sekv. id. č. 1) A
Následující lineární analog, hPTH-(1-31)-NH2, má pouze AC-stimulační aktivitu a bylo ukázáno, že je plně účinný při obnově ztráty kostní hmoty v modelu laboratorních potkanů s provedenou ovariektomií (Rixon, R, H. et al. 1994, J. Bone Miner. Res., 9, 1179-1189, Whitfield et al. 1996, Calcified Tissue Int., 58, 8187, Willick et al., patent Spojených Států č. 5 556 940, vydaný 17. Září 1998):
| Ser Val | Ser | Glu | Ile | Gin Leu Met | His Asn Leu Gly Lys His | |||||
| Leu | Asn | Ser | Met | Glu | Arg Val Glu | Trp | Leu | Arg | Lys | Lys |
| Leu | Gin | Asp | Val- | -nh2 | (sekv. id. č | • 2) | B |
Výše uvedená molekula, B, může mít volný karboxylový konec místo uvedeného amidového konce.
Předmětem předkládaného vynálezu je vytvořit nové PTH analogy s větší metabolickou stabilitou, zvýšenou aktivitou při obnově kostí, zvýšenou AC aktivitou a minimálními klinickými vedlejšími účinky.
Podstata vynálezu
Jeden aspekt předkládaného vynálezu poskytuje nové analogy humánního parathormonu (hPTH) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, mající aminokyselinovou sekvenci
R-NH-Rl-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R8-His-Asn-Leu-Gly-Rl3-Rl4R15-R16-R17-Rl8-Glu-Arg-Val-R22-Trp-Leu-R25-R26-R27-Leu---Y (sekv. id. č. 7) kde,
R = atom vodíku nebo kterákoliv alkylová skupina, acylová skupina nebo arylová skupina, lineární nebo s rozvětveným řetězcem, • · · · · ··· · ······· · · · ··· · · ··
R1 = Ser, Ala nebo Aib,
R8 = Met, Nle nebo přirozeně se vyskytující hydrofobní aminokyselina,
R13 = Lys, Orn, Glu, Asp, Cys nebo Hcys(homocystein),
R14 = His nebo aminokyselina rozpustná ve vodě,
R15 = Leu nebo aminokyselina rozpustná ve vodě,
R16 = Asn nebo aminokyselina rozpustná ve vodě,
R17 = Ser, Glu, Asp, Lys, Orn, Cys, Hcys (homocystein) nebo aminokyselina rozpustná ve vodě,
R18 = Met, Nle nebo přirozeně se vyskytující hydrofobní aminokyselina,
R22 = Glu, Lys, Orn, Cys, Asp nebo Hcys(homocystein),
R25 = Arg nebo His,
R26 = Lys, Orn, Glu, Cys, Asp nebo Hcys,
R27 = Lys, Leu nebo přirozeně se vyskytující hydrofobní nebo polární aminokyselina,
X = OR nebo NHR,
Y = X, Gln-X, Gln-Asp-X nebo Gln-Asp-Val-X, za předpokladu, že Y = X nebo Y = Gln-X, cyklizovaný mezi jedním nebo dvěma aminokyselinovými páry R13 a R17 a R22 a R26, a \
když Y = Gln-Asp-X nebo Y = Gln-Asp-Val-X, cyklizovaný mezi dvěma aminokyselinovými páry R13 a R17 a R22 a R26, každá aminokyselina v aminokyselinových párech má postranní řetězec umožňující vytvoření buď laktamu nebo disulfidového můstku mezi jejich postranními řetězci.
Podle výhodného aspektu vynálezu jsou poskytnuty nové analogy hPTH a jejich farmaceuticky přijatelné soli, mající aminokyselinovou sekvenci
R-NH-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R8-His-Asn-Leu-Gly-Lys-HisLeu-Asn-Ser-R18-Glu-Arg-Val-R22-Trp-Leu-R25-R26-R27-Leu--Y (sekv. id. č. 8) kde,
R = atom vodíku nebo kterákoliv alkylová skupina, acylová skupina nebo arylová skupina, lineární nebo s rozvětveným řetězcem,
R8 = Met nebo Nle,
| R18 | = | Met | nebo Nle, | ||
| R22 | = | Glu, | Asp, Lys, Orn, Cys | nebo | Hcys, |
| R25 | = | Arg | nebo His, | ||
| R26 | = | Glu, | Asp, Lys, Orn, Cys | nebo | Hcys, |
| R27 | = | Lys, | Leu, Ala nebo Nle, | ||
| Y = | X | nebo | Gln-X, a |
X = OR nebo NHR, cyklizovaný mezi aminokyselinovými páry R22 a R26, každá aminokyselina v aminokyselinových párech má postranní řetězec umožňující vytvoření buď laktamu nebo disulfidového můstku mezi jejich postranními řetězci.
Podle dalšího výhodného aspektu vynálezu jsou poskytnuty nové dvojité cyklické analogy hPTH a jejich farmaceuticky přijatelné soli, mající aminokyselinovou sekvenci
RNH-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R8-His-Asn-Leu-Gly-R13-HisLeu-Asn-Rl7-R18-Glu-Arg-Val-R22-Trp-Leu-R25-R26-R27-Leu-Y (sekv. id. č. 9) kde,
R = atom vodíku nebo kterákoliv alkylová skupina, acylová skupina nebo arylová skupina, lineární nebo s rozvětveným řetězcem, • ·
R8 = Met nebo Nle,
R13 = Lys, Orn, Glu, Asp, Cys nebo Hcys,
R17 = Lys, Orn, Glu, Asp, Cys nebo Hcys,
R18 = Met nebo Nle,
R22 = Glu, Asp, Lys, Orn, Cys nebo Hcys,
R25 = Arg nebo His,
R26 = Lys, Orn, Glu, Asp, Cys nebo Hcys,
R27 = Lys, Leu, Nle nebo přirozeně se vyskytující hydrofobní nebo polární aminokyselina,
Y = X, Gln-X, Gln-Asp-X nebo Gln-Asp-Val-X,
X = OR nebo NHR, cyklizovaný mezi dvěma aminokyselinovými páry R13 a R17 a R22 a R26, každý aminokyselinový zbytek R13 a R17 má postranní řetězec, který umožní vytvoření buď laktamu nebo disulfidového můstku mezi jejich postranními řetězci a každý aminokyselinový zbytek R22 a R26 má postranní řetězec, který umožní vytvoření buď laktamu nebo disulfidového můstku mezi jejich postranními řetězci.
Příklady solí zahrnují soli anorganických kyselin, soli organických kyselin, jako je například mravenčí kyselina, octová kyselina, vinná kyselina a citrónová kyselina, soli anorganických bází, jako například sodné a amoniové, a soli organických bází, jako například triethylaminu, ethylaminu a methylaminu.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je cyklizace prováděn tvořením laktamů, zahrnující kondenzaci postranních řetězců vybraných aminokyselinových párů, jako například mezi zbytky 22 a 26. Jsou také zvažovány jiné typy cyklizace, jako « · • · δ
například vytvoření disulfidového můstku např. mezi Cys obsahující analogy, Cys22-Cys26.
Bylo zjištěno, že jsou také účinné substituce různých aminokyselin. Lys27 může být nahrazen Leu nebo různými jinými přirozeně se vyskytujícími hydrofobními nebo polárními zbytky. Dalším faktorem je, jak dobře je zbytek vhodný pro receptor. Ala není tak hydrofobní jako Leu. Lys a Tyr jsou obecně považovány za polární, ale nicméně mají hydrofobní interakce s receptorem. Lys se například může skládat tak, že hydrofobní část interaguje s hydrofobními zbytky nebo částmi zbytků v PTH receptoru, a jeho funkční skupina NH2 postranního řetezce zůstane exponována rozpouštědlu. Možné substituce za Lys, kromě výhodného Leu, zahrnují takové polární zbytky, jako je ornitin a citrulin a hydrofobní zbytky, jako je například alanin, norleucin, izoleucin a tyrosin, nebo kterákoliv alifatický α-aminokyselina, lineární nebo s rozvětveným řetězcem, mající 2 až 10 uhlíků v postranním řetězci a kterýkoliv takový analog mající polární nebo nabitou skupinu na konci alifatického řetězce. Příklady polárních nebo nabitých skupin jsou: aminoskupina, karboxylové skupina, acetamídoskupina, guanidoskupina a ureidoskupina. Ačkoli vypadá, že Leu27 je nej lepší substituce, jeví se také, že mnoho dalších substitucí v poloze 27 si podrží téměř plnou aktivitu a mohou také mít požadované vlastnosti, jako například zvýšenou próteolytickou stabilitu nebo rozpustnost ve vodě. Předpokládá se, že nejúčinnější jsou Ile, norleucin, Met a ornitin.
Původci ukázali, že i když každý analog obsahující alespoň 28 N-koncových zbytků PTH má adenylcyklázobou stimulační aktivitu (Neugebauer, W., Barbier, J.R., Sung, W.L., Whitfield, J.F., Willick, G.E. 1995, Solution structure and adenyl cyclase-stimulating activities of C-terminal truncated • · human parathyroid hormone analogues, Biochemistry, 34: 88358842), plná anabolická aktivita v lineární přírodní sekvenci potřebuje alespoň 31 N-koncových zbytků (Whitfield, J.F., Morley, P., Willick, G.E., Ross, V., Barbier, J.R., Isaacs, R.J., a Ohannessian, Barry L., 1996, Stimulation of the growth of femoral trabecular bone in ovariectomized rats by the novel parathyroid hormone fragment, hPTH(1-31)NH2 (Ostabolin) , Calcif. Tissue Int., 58: 81-87) a že anabolická stimulace byla možná s hPTH(1-30)NH2, ale pouze s použitím o hodně vyšších dávek, než byly použit pro (1-31) analog (Whitfield, J.F., Morley, P., Willick, G.E., MacLean, S., Ross, V., Barbier, J.R., a Isaacs, R.J., 1999, Stimulation of femoral trabecular bone in ovariectomized rats by human parathyroid hormone hPTH(1-30)NH2, Calc. Tiss. Int., 65: 143147) . Tak původci očekávali, že ještě kratší lineární analogy hPTH(l-28) a hPTH(l-29) by také měly mít pouze slabou anabolickou aktivitu. Nízká aktivita hPTH(1-28)NH2 je ukázána v následujícím příkladu.
Dále mají původci nyní důkaz, obsažený v příkladech, které následují, že substituce Lys-27 s Leu a vytvoření laktamu mezi zbytky 22 a 26, vynese adenylcyklázovou stimulační aktivitu na stupeň srovnatelný s hPTH(1=34) a také vynese anabolickou (stimulující růst kostí) aktivitu na stupeň srovnatelný se stupněm hPTH(1-34).
NMR studie ukázaly, že dokonce modelový peptid, jehož struktura je podle CD vysoce šroubovicová, také zaujímá mnoho nešroubovicových konformací. Struktura peptidového hormonu navázaného na receptor, jako například PTH, nemůže být tedy spolehlivě odvozena od své volné struktury v roztoku. Pro omezení počtu konformačních stavů dosažitelných peptidem byly použity omezené analogy peptidových hormonů. Zkoumání sekvence hPTH odhalilo 3 možné solné můstky ve zbytcích 17 až 29, které ·· 4 · « · 4 4 · •44 44*4 44 ···· ·· ·» by mohly buď stabilizovat nebo déstabilizovat α-helix. Jsou mezi Glu22 a Lys26 a Lys26 a Asp30, o kterých se očekává, že Stabilizují α-helix, a mezi Lys27 a Asp30, o kterých se pčekává, že destabilizují α-helíx.4 tvorba laktamu mezi těmito páry zbytků by omezila konformace dostupné pro hPTH v tomto šroubovicovém úseku. Kromě toho, dva z těchto laktamů, Glu22Lys26 a Lys26-Asp30, o kterých se očekává, že stabilizují ašroubovicovou strukturu, jsou lokalizovány na polární přední části amfifilní části α-helixu. Třetí laktam, Lys27-Asp30, o kterém se očekává, že alespoň částečně destabilizuje α-helix a obsahuje zbytek, Lys27, který je na hydrofobní přední části amfifilního helixu vázaného zbytky 21-31. Cyklizace ve formě laktamu mezi polohami 25 a 29 může také nastat, jestliže Lys nebo Orn nahradí Arg v poloze 25 a jestliže Gin29 je nahrazen Glu nebo Asp.
Substituce Lys27 Leu má za následek více hydrofobní zbytek na hydrofobní přední části amfifilního helixu. To má za následék zvýšenou adenylylcyklázovou stimulační aktivitu v buněčné linii ROS. Odborníci ocení, že jiné takové substituce projednané výše mají pravděpodobně za následek analogy se Stejnými nebo zvýšenými aktivitami.
Očekává se, že spojený účinek substituce a tvorby laktamu stabilizuje α-helíx a zvyšuje biologickou aktivitu a chrání tento úsek molekuly před proteolytickou degradací. Přítomnost amidu na C-konci je výhodná v tom smyslu, že se dále předpokládá, že chráhí peptid proti exoproteolytické degradaci, ačkoli některé peptidážy je mohou hydrolyzovat. (Leslie, F.M. a Goldstein, A., 1982, Neuropeptides 2, 185196) .
Také bylo zjištěno, že mohou být prospěšné další substituce aminokyselin. Původci specificky nahradili na oxidaci citlivý Met zbytek v polohách 8,18 přirozeně se • « · · vyskytujícím hydrofobním zbytkem, Nle, jako v Japonské patentové publikaci 61-24598. Předpokládá se také, že další takové hydrofobní zbytky, jako je například Leu, ile, Val, Phe a Trp by také byly použitelné, jako v USP 5 393 869, Nakagawa et al.
Jsou také zvažovány reverzní laktamy. Původci například ukázali účinnost výměny 22-26, např. výměny Lys22-Glu26. Dá se proto předpokládat, že by mohly být užitečné podobné výměny mezi jinými laktamy, např. 13-17 laktamy.
V USP 5 393 869, Nakagawa et. Al., a USP 5 434 246, Fukuda et al., bylo publikováho, že některé substituované ahalogy hPTH měly značnou AC aktivitu a mohou mít specificky zvýšenou stabilitu při proteolytickém působení.
1. Ser-1 na Aib (α-aminoizomáselná kyselina).
2. Lys-27 na Gin (bylo publikováno, že má 2,5 x AC aktivita)
3. 2bytky 14, 15, 16, 17 na Lys, celkově nebo zčásti, bylo publikováno, že veltoi zvýšily aktivitu - až 8 χ. (To může být způsobeno zvýšením rozpustnosti ve vodě. In vivo se očekávám že jsou více labilnější k enzymům podobným trypsinu). Nárokovali tento tetrapeptid (zbytky 14-17, včetně) tak, že zde je alespoň jedna ve vodě rozpustná aminokyselina. Možnosti jsou His-14 nebo Lys-14; Leu-15, Lys-15 nebo Arg-15; Asn-16, Orn-16, fíci-16, Asp-16, Arg-16, Lys-16, D-DLys-16, Ser-16 nebo Gly-16; a Ser-17, Lys-17, Asp-17, Arg-17 nebo Glu-17. Protože laktamy původců, obzvláště s Leu nebo další hydrofobní aminokyselinou v poloze 27, se mohou stát poněkud nerozpustné, a také obtížně rozpustitelné, lze očekávat, že stejné substituce by byly použitelné pro laktamy původců.
4. Arg 25 za His pro minimalizaci působení proteáz. Odborníci také ocení, že ačkoli cyklický 1-28 hPTH může • · 9 * »··· * · · • · » 9 · * * · ««·· ··«· * j > «·· · · · * ««>···· ·· ··♦· ·· * * být výhodný, lze očekávat od dat předložených v tomto textu, že budou také účinné cyklické 1-29 fragmenty.
Konkrétně, v literatuře není žádný důkaz o tom, že přítomnost další aminokyseliny by ovlivnila biologické vlastnosti hormonu, konkrétně se zřetelem k průkazným datům o 1-30 až 134 zahrnutých v předchozí přihlášce Spojených Států poř. č. 08/904 760 původců, jejíž popis je v tomto textu zahrnut formou odkazu.
Také bylo zjištěno, že analogy mající dvě cyklizace jsou zcela účinné při stimulaci adenylcyklázy v buněčných kulturách. Jeden takový analog zahrnuje laktamovou cyklizaci mezi zbytky 22 a 26 a další mezi zbytky 13 a 17. Příkladem je hPTH molekula s dvěma oddělenými cyklizacemi, Glu22-Lys26 a Lys13-Glu17 a výhodný substituce Leu27. Takový analog, dokonce i když není účinnější při AC stimulaci, může být výhodný, například pro perorální aplikaci.
Analogy podle vynálezu mohou být připraveny známými postupy popsanými níže a mohou jsou použity pro stimulaci růstu kostí, pro obnovu kosti a pro podporu hojení kosti za různých okolností, jako například v léčbě osteoporózy a normálních fraktur.
Popis obrázků
| Obr. | 1 | ukazuj e | strukturu | přírodního hPTH, zbytky 1-34. |
| (sekv. id. | č | • 1) · | ||
| Obr. | 2 | ukazuj e | strukturu | přírodního hPTH-NH2, zbytky 1-31 |
| (sekv. id. | č | • 2), | ||
| Obr. | 3 | ukazuj e | strukturu | [Leu27] cyklo (Glu22-Lys26) -hPTH- (1- |
28)-14¾ (sekv. id. č. 3), to»* » ·♦ · · « ·· ♦ » ·
Obr. 4 ukazuje strukturu [Leu27] cyklo (Glu22-Lys26) -hPTH- (129)-NH2 (sekv. id. č. 4),
Obr. 5 ukazuje strukturu [Glu17,Leu27] cyklo (Lys13-Glu17, Glu22-Lys26)-hPTH-(1-31)-NH2 (sekv. id. č, 5),
Obr. 6 ukazuje strukturu [Glu17, Leu27] cyklo (Lys13-Glu17, Glu22-Lys26)-hPTH-(1-28)-NH2 (sekv, id. č. 6),
Obr. 7 Ukazuje anabolickou aktivitu (1-28) cyklických analogů podle vynálezu, vyjádřenou v terminech tloušťky trabekulárni kosti.
Obrázek 8 ukazuje cyklických analogů podle tloušťky trabekulárni kosti anabolickou aktivitu vynálezu, vyjádřenou v dvoj itých termínech
Příprava analogů hormonu
Technika syntézy peptidů na pevné fázi vyvinutá autory R.B. Merrifield (Solid-Phase Peptide Synthesis, Advances in Enzymology 32, 221-296, 1969), zahrnuta V tomto textu formou odkazu, je široko a úspěšně užívaná pro syntézu polypeptidů, ja)co například parathormonu. Strategie je založena na tom, že aminokyselina karboxylového konce peptidu je připojena k pevné fázi. Pak jsou postupně přidávány aminokyseliny s vysokým výtěžkem. N-koncová α-aminoskupina je chráněna tákovým způsobem, že tato chránící skupina může být odstraněna bez odstranění peptidu z pevné fáze. Chemická metoda zde použitá zahrnuje modifikaci originální Merrifieldovy metody, nazývané jako Pmoc postup. Fmoc (fluorenylmethoxykarbonylová) skupina může být odstraněna v mírných alkalických podmínkách, které ponechávají alkalicky stabilní chránící skupiny postranníčh řetězců a spojení k podpoře nedotčené. Tato technika je • · · ·
popsaná autory E. Atherton a R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis: a Practical Approach, IRL Press, New York, N.Y., zahrnuto v tomto textu formou odkazu.
Analogy podle předkládaného vynálezu mohou být podávány teplokrevnému savci, který to potřebuje, zejména člověku, parenterálním, topickým nebo rektálním podáváním nebo inhalací nebo perorální aplikací. Analogy mohou být obecné formulovány v parenterální lékové formě míchající přibližně 1 až přibližně 300 mg na jednotku dávky s obvyklým vehikulem, excipientem, pojivém, konzervačním činidlem, stabilizátorem, barvivém, nebo podobné, jak vyžaduje přípustná farmaceutická praxe.
Při parenterálním podáváním je zapotřebí podávat bezbolestné subkutánní injekce o objemu 1 až 2 ml ultratenkou injekční jehlou kalibru 30, ne více než jednou denně, jeden až 2 roky, v závislosti na závažnosti onemocnění. Injikovaná látka obsahuje analog podle předkládaného vynálezu ve vodném izotonickém sterilním roztoku nebo suspenzi (volitelně s konzervačním činidlem, jako je například fenol, nebo solubilizační činidlo, jako je například ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA)). Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, mírně acidifikovaná voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho jsou jako rozpouštědlo nebo médium pro suspenze běžně používané sterilní netuhnoucí směsi. Syntetické monoglyceridy, diglyceridy, mastné kyseliny (jako například kyselina olejová) nalezly použití jako netuhnoucí směsi v přípravě injekčních přípravků.
Pro rektální podávání mohou být analogy předkládaného vynálezu připraveny ve formě čípků smícháním s vhodným nedráždivým excipientem, jako je například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro topické použití mohou být analogy předkládaného • · · · vynálezu připraveny ve formě mastí, gelů, roztoků, suspenzí nebo kožních náplastí.
Co se týče inhalace, může být dosažena například prostředky popisovanými v PCT publikované přihlášce č. WO94/07514, popis které je v tomto textu zahrnut formou odkazu.
Denní dávka by neměla překročit 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti nebo přibližně 3,5 mg na člověka o hmotnosti 70 kg, v závislosti na aktivitě specifické sloučeniny, věku, hmotnosti, pohlaví a stavu ošetřovaného pacienta.
Jak je známo, množství účinné složky, které může být spojeno s nosiči za vzniku jedné dávky, se bude měnit v závislosti na ošetřovaném příjemci a konkrétním způsobu podávání.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
Syntéza [Leu27] c (Glu22-Lys26) hPTH (1-28) NH2 a [Leu27] c (Glu22-Lys26) hPTH(1-29)NH2
Tento peptid byl syntetizován tak, jak bylo popsáno v práci Barbier, J. R. , Neugebauer, W., Morley, P., Ross, V., Soška, M., Whitfield, J. F., and Willick, G. 1997, Bioactivities and secondary structures of constrained analogues of human parathyroid hormone: cyclic lactams of the receptor binding region. J. Med. Chem. 40, 1373-1380). Glu-22 a Lys-26, zbytky, které mají být cyklizovány, byly chráněny ortogonálně, jako allylester a alloc derivát, v daném pořadí.
• · · · • ··· ···· • · · · · ···· ·· · · · ··· ······· ·· ···· ·· ··
Cyklizace byla prováděna po přidání zbytku-17. Produkt byl purifikován z více než 97 % chromatograf ií na C18 křemičitanové koloně (Vydac), za eluce 1%/min. Gradientem acetonitrilu v 0,1% trifluoroctové kyselině ve vodě. Pozorované molekulové hmotnosti jsou ukázány v tabulce 1 níže.
Příklad 2
Syntéza [Glu17, Leu27] c (Lys13-Glu17, Glu22-Lys26) hPTH (1-31) NH2
Tato syntéza byla prováděna podobným způsobem k analogům z příkladu 1. Lys-13 byl chráněn alloc skupinou a Glu-17 jako allylester. První cyklizace byla dokončena po přidání zbytku-17 a cyklizace mezi zbytky 13 a 17 byla uskutečněna po dokončení celé syntézy, ale před štěpením od nosné pryskyřice a deprotekcí vedlejších skupin kromě Lys-13 a Glu-17. Pozorované molekulové hmotnosti jsou ukázány v následující tabulce 1.
Tabulka 1
| Hmotnosti syntetických analogů hPTH | ||
| Analog | Μ + 1 (očekávaná) | Μ + 1 (pozorovaná) |
| [Leu27] c (Glu22-Lys26) hPTH (1-29) NH2 | 3471,2 | 3470,6 (±0,8) |
| [Leu27] c (Glu22-Lys25) hPTH (1-28 ) NH2 | 3343,1 | 3342,6 (±0,5) |
| [Glu17, Leu27] c (Lys13-Glu17, Glu22- Lys26) hPTH (1-31) NH2 | 3709,5 | 3709, 3 (±0,6) |
• ·
Příklad 3
Aktivační aktivita adenylylcyklázy:
Aktivita adenylylcyklázy 4 až 5 denních kultur buněk ROS 17/2 na 24 jamkových destičkách byla hodnocena z rychlosti tvorby [3H]-cAMP z buněčné zásoby ATP, který byl značen [3H]~ adeninem před vystavením působení hPTH nebo jejich analogů podle práce autorů Jouishomme, H., Whitfield, J. F., Gagnon, L., Maclean, S., Isaacs, R. , Chakravarthy, B., Durkin, J. ,
Neugebauer, W., Willick, G., Rixon, R. H., Further Definition of the Protein Kinase C Activation Domain of the Parathyroid Hormone. J. Bone Miner. Res. 1994, 9, 943-949. Aktivita adenylylcyklázy, jako koncentrace analogu požadovaného pro dosažení poloviny maximální aktivity (ED50%) , je ukázána v tabulce 2 níže.
Tabulka 2
| AC-stimulační aktivita syntetických analogů hPTH | |
| Analog | AC-stimulace (ED50%, nM) |
| hPTH (1-29) NH2 | 24 |
| hPTH(1-28)NH2 | 24 |
| [Leu27] c (Glu22-Lys26) hPTH (1-29) NH2 | 8,4 |
| [Leu27] c (Glu22-Lys26) hPTH (1-28 ) NH2 | 9,6 |
| [Glu17, Leu27] c (Lys13-Glu17, Glu22- Lys26) hPTH (1-31) NH2 | 13,2 |
Příklad 4
Anabolická aktivita [Leu27] c (Glu22-Lys26) hPTH (1-28) NH2 v modelu osteoporózy laboratorních potkanů s provedenou ovariektomií
Normální, falešně operované (sham-OVXed) a s provedenou ovariektomií (OVXed) samice laboratorních potkanů kmene Sprague-Dawley (3 měsíce, pohlavně zralé) byly zakoupeny od firmy Charles River Breeding Laboratories (St. Constant, QC, Kanada). Byly náhodně rozděleny do skupin po 7 až 8 zvířatech (falešně operované s injekcí vehikula, OVXed s injekcí vehikula, OVXed s injekcí 5 nmol hPTH-(1-28)NH2/100 g tělesné hmotnosti, OVXed s injekcí 25 nmol hPTH-(1-28)NH2/100 g tělesné hmotnosti a OVXed s injekcí 5 nmol [Leu27]cyklo(Glu22Lys26)hPTH-(1-28)NH2/100 g tělesné hmotnosti). Zvířata byla krmena potravou Purina pro laboratorní potkany (1,0% vápník, 0,6% fosfor) a měla volný přístup k vodě.
Tento experiment používal preventivní protokol, podle kterého bylo podávání subkutánních injekcí peptidu rozpuštěného v kyselém fyziologickém roztoku (0,15M NaCl ve vodě obsahující 0,001 HC1) počato na konci 2. Týdne po OVX, předtím než mohla nastat významná ztráta trabekul, a pak byla injekce podávána jednou denně, 6 dnů v týdnu dalších 6 týdnů (tj. až do konce 8. Týdne po OVX).
Na konci experimentu byly utraceným zvířatům odstraněny femury a obratle L5 a vyčištěny. Obratle a distální poloviny femurů bez jejich epifýz byly fixovány v 10% formalinu pufrovaném acetátem po dobu 1 týdne, a pak demineralizovány mícháním v 5% trichloroctové kyselině po dobu 9 až 12 dnů, dehydratovány, a zality parafínem. Řadové příčné řezy o tloušťce 8 pm z dehydratovaných, vyčištěných, do parafínu zalitých těl obratlů L5 a podélné řezy o tloušťce 10 μιη z distálních polovin femurů do parafínu zalitých byly krájeny na mikrotomu Leica RM-2035 a barveny po dobu 2 minut v 55°C Sandersonovým rychlým barvením kostí (Surgipath Medical Industries lne., Winnipeg, MB, Kanada).
Schopnost hPTH fragmentů stimulovat růst trabekul v obratlích a distálních femurech byla hodnocena měřením průměrné tloušťky trabekul (oblast [pm2]/obvod [pm] z přibližně 80 měření na kost). Trabekulární oblasti a obvody byly měřeny zobrazovacím systémem M4 od firmy Imaging Research lne (St. Catherines, ON, Kanada). Software použitý pro tuto analýzu byl morfometrický program Imaging Research verze 3.01.7. Všechna histomorfometrická měření byla prováděna stejným „slepým pozorovatelem (který neznal zařazení do skupin) pro každý z distálních femurů nebo L5 obratlů.
Data z měření kostí byla vyjádřena jako průměry ± SEM. Statistické srovnání bylo prováděno jednofaktorovou analýzou variace (ANOVA). Schefeho test byl použit pro mnohonásobné srovnání a p < 0,05 byla považována za významnou.
Obrázek 7 ukazuje tloušťky trabekul falešně operovaných, OVXed a OVXed ošetřených 5 nmol/100 g tělesné hmotnosti lineárního hPTH(1-28)NH2 (lineární (1-28)) nebo [Leu27] c (Glu22-Lys26) hPTH (1-28) NH2 (cyclic (1-28 ) ) . Obnova kosti lineární molekulou vyžadovala mnohem vyšší dávku, 25 nmol/100 g tělesné hmotnosti (data nejsou ukázána) než s cyklizovanými analogy.
Přiklad 5
Schopnost [Glu17, Leu27] cyklo (Lys13-Glu17, Glu22-Lys26) hPTH (1-31) NH2 stimulovat růst trabekul v distálních femurech laboratorních potkanů s provedenou ovariektomií (OVX)
Samicím laboratorních potkanů byla provedena ovariektomie (OVXed, OVX) nebo byly falešně operovány (shamOVXed) a byly jim podávány denně podkožní injekce vehikula mezi koncem 9. Týdne a koncem 15. Týdne po OVX. Množství látky v injekci bylo 5 nmol/100 g tělesné hmotnosti. OVXed samice laboratorního potkana dostávaly denně subkutánní injekce: vehikulum (OVX), hPTH (1-31) NH2, 5 nmol (lineární), [Leu27] cyklo (Glu22-Lys26) hPTH (1-28) NH2, 5 nmol (cyklický) nebo [Glu17, Leu27] cyklo (Lys13-Glu17, Glu22-Lys26) hPTH (1-31, ) NH2, 5 nmol (dvojitě cyklický). Femury byl demineralizovány a obarveny Sandersonovým rychlým barvením kostí. Jak lze vidět na obrázku 8, dvojitý cyklický analog, [Glu17, Leu27] cyklo (Lys13-Glu17, Glu22Lys26) hPTH (1-31) NH2 , byl lepší než jeho monocyklický protějšek, [Leu27] cyklo (Glu22-Lys26) hPTH (1-31) NH2 a oba byly významně lepší než lineární molekula, hPTH(1-31)NH2, ve zvyšování tloušťky zbývajících trabekul. Toto zvýšení nekoreluje s jejich relativní AC-stimulační aktivitou, ale pravděpodobně vyplývá z větší stability k proteolytickému působení a větší schopnosti transportu z místa injekce.
Očekává se, že také dvojité cyklické analogy hPTH(l28)NH2, hPTH (1-29) NH2 a hPTH(1-30)NH2 mají zvýšenou biologickou aktivitu ve srovnání s lineárními a monocyklickými formami.
• · · ·
Následující publikace jsou zahrnuty v předkládané přihlášce formou odkazu:
(1) Caulfield, Μ. P., McKee, R. L., Goldman, Μ. E., Duong, L. T., Fisher, J. E., Gay, C. T., DeHaven, P. A. , Levý, J. J. , Roubini, E., Nutt, R. F. , Chorev, Μ. , Rosenblatt, Μ. , The Bovine Renal Parathyroid Hormone(PTH) Receptor Has Equal Affinity for 2 Different Amino Acid Sequences - The Receptor. Binding Domains of PTH and PTH-Related Protein Are Located Within the 14-34 Region. Endocrinology 1990, 927, 83-87.
(2) Neugebauer, W., Barbier, J.-R., Sung, W.L., Whitfield, J.F., Willick, G.E. Solution Structure and Adenylyl Cyclase Stimulating Activities of C-Terminal Truncated Human Parathyroid Hormone Analogues, Biochemistry 1995, 34, 88358842.
(3) Gardella, T. J., Wilson, A. K., Keutmann, Η. T., Oberstein, R., Potts, J. T., Kronenberg, H.M., and Nussbaum, S. R., AnaLysis of Parthyroid Hormones Principal ReceptorBinding Region by Site-Directed Mutagenesis and Analog Design. Endocrinology 1993, 932, 2024-2030.
• · · · • · · » · ·
Seznam sekvencí
| <210> 1 <211> 34 <212> PRT <213> Homo Sapiens | |
| <400> | 1 |
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn .Leu. Gly Lys His Leu Asn
5 10 15
Ser Met. Glu Arg Vál Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Phe <210> 2 <211> 31 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220>
<223> Tato sekvence má aminoskupinový c-konec (NH2) · <4Q0> 2 ......
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn .
5 '10 15
Ser , Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val 20 '25 30 <210> 3 <211> 28 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220>
<223> Cyklo Glu22-Lys 26 a tato sekvence má aminoskupinový c-konec (NH2) .
<400> 3 ’
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Ásn
5 .10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu 20 . 25.
• · * ·
<210> 4 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<223> Cyklo Glu22-Lys26 a tato sekvence má aminoskupinový c-konec (NH2) .
<400> 4
Ser Val Ser Glu Ile Gin Beu Met His Asn Leu Gly Bys His Leu Asn 1 . 5 . . 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Bys Leu Leu Gin 20 25 <210> 5 <211> 31 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220>
<223> Cyklo Lys13-Glu17, cyklo Glu22-Lys 26 a tato sekvence má aminoskupinový c-konec (NH2) .
<400> 5
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 .5 10 .15
Glu Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu. Gin Asp Val 20 25 30 <210> 6 <211> 28 <212> PRT <213> Homo Sapiens <220>
<223> Cyclo Lys13-Glu17, cyklo Glu22-Lys26 a tato sekvence má aminoskupinový c-konec (NH2) .
<400> 6
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met. His Asn Leu Gly Lys' His Leu Asn 1 5 10 15
Glu Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu. Leu 20 25 * 9 » 9 ·» • · ·»»· » t «
9 9 · · · « • · » » «·«· · • · ♦ * »*·· <210> 7 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<222> (1) <223> Ser, Ala nebo Aib <220>
<222> (8) <223> Met, Nle nebo přirozeně se vyskytující hydrofobní aminokyselina <220>
<222> (13) <223> Lys, Orn, Glu, Asp, Cys nebo Hcys <220>
<222> (14) <223> His nebo aminokyselina rozpustná ve vodě <220>
<222> (15) <223> Leu nebo aminokyselina rozpustná ve vodě <220>
<222> (16) <223> Asn nebo aminokyselina rozpustná ve vodě <220>
<222> (17) <223> Ser, Glu, Asp, Lys, Orn, Cys, Hcys nebo aminokyselina rozpustná ve vodě <220>
<222> (18) <223> Met, Nle nebo přirozeně se vyskytující hydrofobní aminokyselina <220>
<222> (22) <223> Glu, Lys, Orn, Cys, Asp nebo Hcys <220>
<222> (25) <223> Arg nebo His <220>
·· · · · * * « ···· • · * · · * · · • * « * ♦ · « * »·· * « · · ··· ·· A · · * »· «· <222> (26) <223> Lys, Orn, Glu, Cys, Asp nebo Hcys <220>
<222> (27) <223> Lys, Leu nebo přirozeně se vyskytující hydrofobní nebo polární aminokyselina <220>
<223> Tento peptid může také obsahovat sekvenci, kde c-konec končí Gin nebo Gln-Asp a tato sekvence může také mít ckoncovou skupinu NHR (R = atom vodíku nebo kterákoliv alkylová skupina, acylová skupina nebo arylová skupina, lineární nebo s rozvětveným řetězcem).
<400> 7 ·
Xaa Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Xaa' Xaa Xaa Xaa
15· . 10 15
Xaa Xaa Glu Argr Val Xaa Trp· Leu Xaa Xaa Xaa Leu Gin Asp Val 20 25 .30 <210> 8 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<222> (8) <223> Met nebo Nle <220>
<222> (18) <223> Met nebo Nle <220>
<222> (22) <223> Glu, Asp, Lys, Orn, Cys nebo Hcys <220>
<222> (25) <223> Arg nebo His <220>
<222> (26) <223> Glu, Asp, Lys, Orn, Cys nebo Hcys <220>
• · • · • · · <222> (27) <223> Lys, Leu, Ala nebo Nle <220>
<223> Tento peptid může také obsahovat sekvenci, kde c-konec končí Leu a tato sekvence může také mít c-koncovou skupinu NHR (R = atom vodíku nebo kterákoliv alkylová skupina, acylová skupina nebo arylová skupina, lineární nebo s rozvětveným řetězcem).
<400> 8
Ser- Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 .5 10 . 15'
Ser Xaa Glu Arg Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Leu Gin 20 25 <210> 9 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<222> (8) <223> Met nebo Nle <220>
<222> (13) <223> Lys, Orn, Glu, Asp, Cys nebo Hcys <220>
<222> (17) <223> Lys, Orn, Glu, Asp, Cys nebo Hcys <220>
<222> (18) <223> Met nebo Nle <220>
<222> (22) <223> Glu,' Asp, Lys, Orn, Cys nebo Hcys <220>
<222> (25) <223> Arg nebo His <220>
<222> (26) <223> Lys, Orn, Glu, Asp, Cys nebo Hcys <220>
<222> (27) <223> Lys, Leu, Nle nebo přirozeně se vyskytující hydrofobní nebo polární aminokyselina.
<220>
<223> Tento peptid může také obsahovat sekvenci, kde c-konec končí Gin nebo Gln-Asp a tato sekvence může také mít ckoncovou skupinu NHR (R = atom vodíku nebo kterákoliv alkylová skupina, acylová skupina nebo arylová skupina, lineární nebo s rozvětveným řetězcem).
<400> 9
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Xaa His Leu Asn 1 .5 10 15
Xaa Xaa Glu Arg Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Leu Gin Asp Val 20 25 30
Claims (22)
1. Analog humánního parathormonu (hPTH) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, mající aminokyselinovou sekvenci R-NH-Rl-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R8-His-Asn-Leu-GlyR13-R14-Rl5-R16-R17-Rl8-Glu-Arg-Val-R22-Trp-Leu-R25-R26-R27Leu---Y (sekv. id. č. 7) kde,
R = atom vodíku nebo kterákoliv alkylová skupina, acylová skupina nebo arylová skupina, lineární nebo s rozvětveným řetězcem,
RI = Ser, Ala nebo Aib,
R8 = Met, Nle nebo přirozeně se vyskytující hydrofobní aminokyselina,
R13 = Lys, Orn, Glu, Asp, Cys nebo Hcys,
R14 = His nebo aminokyselina rozpustná ve vodě,
R15= Leu nebo aminokyselina rozpustná ve vodě,
R16 = Asn nebo aminokyselina rozpustná ve vodě,
R17 = Ser, Glu, Asp, Lys, Orn, Cys, Hcys nebo aminokyselina rozpustná ve vodě,
R18 = Met, Nle nebo přirozeně se vyskytující hydrofobní aminokyselina,
R22 = Glu, Lys, Orn, Cys, Asp nebo Hcys(homocystein),
R25 = Arg nebo His,
R26 = Lys, Orn, Glu, Cys, Asp nebo Hcys,
R27 = Lys, Leu nebo přirozeně se vyskytující hydrofobní nebo polární aminokyselina,
Y = X, Gln-X, Gln-Asp-X nebo Gln-Asp-Val-X,
X = OR nebo NHR, • ttt za předpokladu, že když Y = X nebo Y = Gln-X, cyklizovaný mezi jedním nebo dvěma aminokyselinovými páry R13 a R17 a R22 a R26, a když Y = Gln-Asp-X nebo Y = Gln-Asp-Val-X, cyklizovaný mezi dvěma aminokyselinovými páry R13 a R17 a R22 a R26, každá aminokyselina v aminokyselinových párech má postranní řetězec umožňující vytvoření buď laktamu nebo disulfidového můstku mezi jejich postranními řetězci.
2. Analog podle nároku 1, kde cyklizace je ve formě laktamu.
3. Analog podle nároku 2, včetně R22-R26 laktamu.
4. Analog podle nároku 3, včetně Glu22-Lys26 laktamu.
5. Analog podle nároku 1, kde R je H a X je NH2.
6. Analog podle nároku 5, kde R27 je Lys nebo Leu.
7. Analog humánního parathormonu hPTH nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, mající aminokyselinovou sekvenci
R-NH-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R8-His-Asn-Leu-Gly-Lys-HisLeu-Asn-SerR18-Glu-Arg-Val-R22-Trp-Leu-R25-R26-R27-Leu—Y (sekv. id. č. 8), kde
R = atom vodíku nebo kterákoliv alkylová skupina, acylová skupina nebo arylová skupina, lineární nebo s rozvětveným řetězcem,
R8 - Met nebo Nle,
R18 = Met nebo Nle,
R22 = Glu, Asp, Lys, Orn, Cys nebo Hcys,
R25 = Arg nebo His,
R26 = Glu, Asp, Lys, Orn, Cys nebo Hcys,
R27 = Lys, Leu, Ala nebo Nle,
Y = X nebo Gln-X, a
X = OR nebo NHR, cyklizovaný mezi aminokyselinovými páry R22 a R26, přičemž každá aminokyselina v aminokyselinových párech má postranní řetězec umožňující vytvoření buď laktamu nebo disulfidového můstku mezi jejich postranními řetězci.
8. Analog podle nároku 7, kde R27 je Lys nebo Leu.
9. Analog podle nároku 8, zahrnující Glu22-Lys26 laktam.
10. Analog podle nároku 7, mají sekv. id. č. 3.
11. Analog podle nároku 7, mají sekv. id. č. 4.
12. Analog humánního parathormonu (hPTH) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které mají aminokyselinovou sekvenci RNH-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R8-His-Asn-Leu-GlyR13-His-Leu-Asn-Rl7-Rl8-Glu-Arg-Val-R22-Trp-Leu-R25-R26-R27Leu-Y (sekv. id. č. 9), kde
R = atom vodíku nebo kterákoliv alkylová skupina, acylová skupina nebo arylová skupina, lineární nebo s rozvětveným řetězcem, • · · ·
R8 = Met nebo Nle,
R13 = Lys, Orn, Glu, Asp, Cys nebo Hcys,
R17 = Lys, Orn, Glu, Asp, Cys nebo Hcys,
R18 = Met nebo Nle,
R22 = Glu, Asp, Lys, Orn, Cys nebo Hcys,
R25 = Arg nebo His,
R26 = Lys, Orn, Glu, Asp, Cys nebo Hcys,
R27 = Lys, Leu, Nle nebo přirozeně se vyskytující hydrofobní nebo polární aminokyselina,
Y = X, Gln-X, Gln-Asp-X nebo Gln-Asp-Val-X,
X= OR nebo NHR, cyklizovaný mezi dvěma aminokyselinovými páry R13 a R17 a R22 a R26, přičemž každý aminokyselinový zbytek R13 a R17 má postranní řetězec, který umožní vytvoření buď laktamu nebo disulfidového můstku mezi jejich postranními řetězci a každý aminokyselinový zbytek R22 a R26 má postranní řetězec, který umožní vytvoření buď laktamu nebo disulfidového můstku mezi jejich postranními řetězci.
13. Analog podle nároku 12, kde R27 je Lys nebo Leu.
14. Analog podle nároku 13, zahrnující Glu22-Lys26 laktam
15. Analog podle nároku 12, mají sekv. id. č. 5.
16. Analog podle nároku 12, mají sekv. id. č. 6.
17. Přípravek pro podávání teplokrevnému živočichovi, který to potřebuje, vyznačující se tím, že obsahuje analog humánního parathormonu (hPTH) podle nároku 1, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.
18. Způsob léčení teplokrevného živočicha, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství analogu humánního parathormonu (hPTH) podle nároku 1 tomuto teplokrevnému živočichovi.
19. Způsob podle nároku 18 analog má sekv. id. č. 3.
vyznačuj se tím že
20. Způsob podle nároku 18 analog má sekv. id. č. 4.
že se tím
21. Způsob podle nároku 18 analog má sekv. id. č. 5.
vyznačuj se tím že
22. Způsob podle nároku 18 analog má sekv. id. č. 6.
vyznačuj ící se tím
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/406,813 US6316410B1 (en) | 1999-09-22 | 1999-09-22 | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021026A3 true CZ20021026A3 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=23609550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021026A CZ20021026A3 (cs) | 1999-09-22 | 2000-09-21 | Analogy parathormonu pro léčbu osteoporózy |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6316410B1 (cs) |
| EP (2) | EP1214348A2 (cs) |
| JP (1) | JP4620309B2 (cs) |
| CN (1) | CN1377371A (cs) |
| AU (1) | AU7398000A (cs) |
| BR (1) | BR0016306A (cs) |
| CA (1) | CA2384341A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021026A3 (cs) |
| IL (1) | IL148654A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02002977A (cs) |
| SK (1) | SK4042002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001021643A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202162B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ553800A0 (en) * | 2000-02-10 | 2000-03-02 | Cole, Martin Terence | Improvements relating to smoke detectors particularily duct monitored smoke detectors |
| US20040023882A1 (en) * | 2002-05-16 | 2004-02-05 | Peri Krishna G. | PTH derivatives resistant to skin proteases |
| WO2003105772A2 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Analogs of parathyroid hormone and pth-related protein as bone anabolic agents |
| US7635477B2 (en) | 2002-07-25 | 2009-12-22 | The General Hospital Corporation | Parathyroid hormone receptor activation and stem and progenitor cell expansion |
| US7429383B2 (en) * | 2002-07-25 | 2008-09-30 | The General Hospital Corporation | Parathyroid hormone receptor activation and hematopoietic progenitor cell expansion |
| AU2002951372A0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-09-26 | St Vincent's Institute Of Medical Research | Parathyroid hormone-like polypeptides |
| US8088734B2 (en) * | 2003-01-21 | 2012-01-03 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides |
| CN1822853A (zh) * | 2003-07-15 | 2006-08-23 | 加拿大国家研究委员会 | 用于治疗特征在于过度增殖皮肤细胞的疾病的人类甲状旁腺激素环状类似物 |
| EP1557176A1 (en) * | 2004-01-26 | 2005-07-27 | Ferring B.V. | Treatment of bone metastases by means of PTH receptor agonists |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
| US20090047347A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-02-19 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for Drug Administration |
| US20060046962A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
| US8642564B2 (en) * | 2004-08-25 | 2014-02-04 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US9114069B2 (en) * | 2004-08-25 | 2015-08-25 | Aegis Therapeutics, Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US20060046969A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
| US20110046059A1 (en) * | 2005-09-06 | 2011-02-24 | Zelos Therapeutics, Inc. | Pharmaceutically acceptable formulations/compositions for peptidyl drugs |
| US20070099831A1 (en) * | 2005-09-06 | 2007-05-03 | Paul Morley | Parathyroid hormone analogues and methods of use |
| US7994129B2 (en) * | 2005-11-10 | 2011-08-09 | Michigan Technological University | Methods of using black bear parathyroid hormone |
| US20090022684A1 (en) * | 2006-05-09 | 2009-01-22 | Paul Morley | Methods for hematopoietic stimulation |
| US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| JP2010501476A (ja) * | 2006-07-31 | 2010-01-21 | ゼロス セラピューティクス， インコーポレイテッド | 副甲状腺ホルモン類似体およびその使用方法 |
| ATE469173T1 (de) * | 2006-10-13 | 2010-06-15 | Lilly Co Eli | Pegyliertes pth als pth-rezeptormodulatoren und ihre verwendung |
| EP1961765A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-08-27 | Zealand Pharma A/S | Truncated PTH peptides with a cyclic conformation |
| EP2271347B1 (en) | 2008-03-28 | 2016-05-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| RU2384894C1 (ru) * | 2008-10-27 | 2010-03-20 | Леонид Борисович Лазебник | Способ моделирования остеопороза |
| US8440631B2 (en) * | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| CN102448482A (zh) | 2009-03-27 | 2012-05-09 | 范安德尔研究所 | 甲状旁腺素肽和甲状旁腺素相关蛋白肽及使用方法 |
| JP2013512688A (ja) | 2009-12-07 | 2013-04-18 | ミシガン テクノロジカル ユニバーシティ | クロクマの副甲状腺ホルモン及びクロクマの副甲状腺ホルモンを使用する方法 |
| PT3415139T (pt) | 2011-06-14 | 2022-06-20 | Neurelis Inc | Administração de benzodiazepina |
| PL3122426T3 (pl) | 2014-03-28 | 2023-05-15 | Duke University | Leczenie raka sutka z zastosowaniem selektywnych modulatorów receptora estrogenowego |
| RU2737496C2 (ru) | 2015-04-29 | 2020-12-01 | Радиус Фармасьютикалз, Инк. | Способы лечения рака |
| CN105440126B (zh) * | 2015-12-31 | 2019-10-25 | 南京工业大学 | 治疗骨质疏松的α-螺旋多肽及其制备方法与应用 |
| PL3565542T3 (pl) | 2017-01-05 | 2024-07-29 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Postacie polimorficzne rad1901-2hcl |
| KR102792490B1 (ko) | 2018-07-04 | 2025-04-04 | 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Rad1901-2hcl의 다형 형태 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2126299C (en) * | 1994-06-20 | 2000-12-12 | Gordon E. Willick | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| US6110892A (en) * | 1994-06-20 | 2000-08-29 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| DE19508672A1 (de) | 1995-03-10 | 1996-09-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue cyclische Parathormonfragmente, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5717062A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Beth Israel Hospital Association | Cyclic analogs of PTH and PTHrP |
| CN1176947C (zh) | 1996-08-02 | 2004-11-24 | 加拿大国家研究委员会 | 用于治疗骨质疏松症的甲状旁腺激素类似物 |
| HUP0003349A3 (en) | 1997-05-14 | 2001-12-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc Co | Peptide parathyroid hormone analogs, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
-
1999
- 1999-09-22 US US09/406,813 patent/US6316410B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-21 WO PCT/CA2000/001083 patent/WO2001021643A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-21 CA CA002384341A patent/CA2384341A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-21 IL IL14865400A patent/IL148654A0/xx unknown
- 2000-09-21 JP JP2001525217A patent/JP4620309B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-21 EP EP00962120A patent/EP1214348A2/en not_active Ceased
- 2000-09-21 MX MXPA02002977A patent/MXPA02002977A/es unknown
- 2000-09-21 EP EP07008499A patent/EP1881006A1/en not_active Withdrawn
- 2000-09-21 BR BR0016306-6A patent/BR0016306A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-21 AU AU73980/00A patent/AU7398000A/en not_active Abandoned
- 2000-09-21 SK SK404-2002A patent/SK4042002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-09-21 CZ CZ20021026A patent/CZ20021026A3/cs unknown
- 2000-09-21 CN CN00813217A patent/CN1377371A/zh active Pending
-
2002
- 2002-03-15 ZA ZA200202162A patent/ZA200202162B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001021643A2 (en) | 2001-03-29 |
| ZA200202162B (en) | 2003-08-27 |
| MXPA02002977A (es) | 2004-09-06 |
| CN1377371A (zh) | 2002-10-30 |
| CA2384341A1 (en) | 2001-03-29 |
| JP4620309B2 (ja) | 2011-01-26 |
| SK4042002A3 (en) | 2002-12-03 |
| US6316410B1 (en) | 2001-11-13 |
| EP1881006A1 (en) | 2008-01-23 |
| JP2003510256A (ja) | 2003-03-18 |
| IL148654A0 (en) | 2002-09-12 |
| EP1214348A2 (en) | 2002-06-19 |
| BR0016306A (pt) | 2003-04-08 |
| WO2001021643A3 (en) | 2001-10-25 |
| AU7398000A (en) | 2001-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021026A3 (cs) | Analogy parathormonu pro léčbu osteoporózy | |
| JP4224111B2 (ja) | 骨粗鬆症の治療のための副甲状腺ホルモン類似体 | |
| US5955425A (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| US6541450B1 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| US7410948B2 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| US6544949B1 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| JPH11509201A (ja) | 副甲状腺ホルモンの類似体 | |
| CZ298937B6 (cs) | Peptid, který je variantou cásti parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, príbuzného parathyroidnímu hormonu | |
| JPH10512280A (ja) | ＰＴＨおよびＰＴＨｒＰの環式同族体 | |
| US20090226477A1 (en) | Pth2 receptor selective compounds | |
| EP1352912A1 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| HK1050906A (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| HK1059939A (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| CA2599885A1 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| CZ20003999A3 (cs) | Analog PTH, způsob selektivního navázání na receptor, způsob vyvolání agonistické a antagonistické odezvy, farmaceutický prostředek a způsob léčby |