CZ20014399A3

CZ20014399A3 - Farmaceutické preparáty obsahující morfin

Info

Publication number: CZ20014399A3
Application number: CZ20014399A
Authority: CZ
Inventors: Raja G. Achari; Charanjit R. Behl; Jorge C. Demeireles; Ramneik Dua; Vincent D. Romeo; Anthony P. Sileno
Original assignee: Nastech Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-05-23
Publication date: 2002-06-12
Also published as: NO20015931L; TR200103613T2; CA2374877C; EP1183027A1; WO2000076506A1; ES2197792A1; US6677346B1; NO20015931D0; GB2367005A; MXPA01012879A; HUP0201856A1; CA2374877A1; HRP20010926A2; DE10084709T1; DK200101859A; SE0104203L; LT4976B; KR20020016831A; AU5156100A; BR0012082A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutického preparátu pro intranazálni podání obsahující morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl o pH od zhruba 3,0 do zhruba 7,0. Preparáty, které jsou předmětem předkládaného vynálezu poskytují zvýšenou absorpci vedoucí k vyvolání analgetické nebo anestetické odpovědi u savců.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina morfin, neboli (-) 7,8- didehydro -4,5a-epoxy -17metylmorfinan -3,6a- diol, je fenantrénový derivát, který má následující obecný vzorec:

Vzorec A (viz strana před patentovými nároky)

Morfin je centrálně účinkující narkotické analgetikum, které účinkuje jako agonista primárně na mí, kappa a snad i delta receptorech v centrálním nervovém systému. Účinkem na tyto receptory způsobuje morfin analgezii a anestézii jako výsledek receptorem zprostředkovaného centrálního účinku na vnímání bolesti, spolu s receptorem zprostředkovaným modulačním účinkem na centrální přenos škodlivého vjemu. Některé vedlejší účinky způsobené morfinem zahrnují ospalost, respirační útlum a euforii.

Ve farmaceutickém oboru jsou známy různé morfinové soli. Morfin sulfát je například jedním z nej častěji předepisovaných morfinových preparátů. Další morfinové soli pro léčbu a prevenci bolesti nebo nocicepce, jako jsou například morfin tartarát a morfin laktát, jsou uvedeny v patentu US Patent č. 5880132, autor Hill, a v patentu US Patent č. 5378474, autoři Morella et al. Některé polární preparáty morfinu zahrnující • · · · · · · ....·· · · · ;

morfin -3- glukuronid a morfin -6- glukuronid jsou uvedeny v patentu US Patent 5629011, autor Illum.

Morfin je používán v celé řadě klinických indikací. Některé příklady takových indikaci zahrnují anaigezii pro léčbu akutní nebo chronické bolestí, anestézii během chirurgických výkonů a zmírnění úzkosti během akutního plicního edému.

K podávání morfinu je používáno několik způsobů.. Tyto způsoby zahrnují perorální, injekční, bukální a intranazální podání. Perorální a injekční morfin sulfát je například běžně předepisován pro nádorovou bolest. Perorální a injekční morfin sulfát jsou dostupné od společnosti Roxane Pharmaceuticals lne., USA.

Byly zkoumány i jiné vhodnější způsoby podání. Například u intranazální podání morfinu byl prokázán rychlý začátek a trvání účinku. Intranazální podání dále nabízí minimální zpoždění absorpce, není tak invazívní jako podání intravenózní, a je tímto způsobem podání dosahováno terapeuticky účinných množství léku v plazmě. Intranazální podání morfinu pro léčbu chronické a akutní bolesti je například popsáno v patentu US Patent č. 5629011, autor Illum, a v patentu US Patent č. 4464378, autor Hussain. Patenty US Patent č. 5629011 a US Patent č. 4464378 jsou zde tímto začleněny jako reference.

Při posuzování intranazálního způsobu podání léků je také často důležitá farmakokinetika. Je například domníváno, ζ.φ ionizace léku přímo ovlivňuje membránovou penefraci léku a tedy absorpční potenciál léku do krevního řečiště. Ionizace léku a tedy jeho absorpční potenciál jsou zejména určovány disociační konstantou léku, pK_a, stejně tak jako hodnotou pH roztoku, v kterém je lék rozpuštěn. Jak bylo zaznamenáno Mayersohnem v Modern Pharmaceutics, Bankéř a Rhodes, 1979, kap. 2, str. 40, jsou zásadité sloučeniny nejlépe absorbovány z alkalických roztoků, kde pH je vyšší než pK_a. Proto je obecně věřeno, že • · · ·

preparáty pro transport zásaditých léků, zejména intranazální preparáty, jsou nejlépe absorbovány do krevního řečiště, je-li zásaditý lék připraven v roztoku majícím pH vyšší než je disociační konstanta léku. Proto zásadité léky, jako je například morfin, jsou nejlépe absorbovány ze zásaditých roztoků, protože setrvávají v neionizovaném stavu.

Je například známo, že morfin je zásaditý lék s pK_a okolo 8. Aby se zajistila účinná membránová penetrace a absorpce intranazálním způsobem, měl by být morfin sulfát formulován v zásaditém roztoku majícím pH větší než zhruba 7,0.

U intranazálních preparátů s morfin sulfátem o pH pod 7,0 je více než 90% léku ionizováno. Takový stupeň ionizace léku vede k špatné intranazální absorpci. Proto je několik sprejových preparátů s morfinem připravováno s pH mezi 7-8,0. Například podle patentů US Patent č. 5629011, autor Illum, a US Patent č. 4464378, autor Hussain, jsou morfinové preparáty ve formě intranazálního spreje připravovány o pH 7,2+0,2. V těchto referencích je diskutováno přidání různých látek zvyšujících absorpci, aby bylo dosaženo terapeuticky účinných množství morfinu po intranazálním podání v tomto pH rozmezí.

Z tohoto důvodu bylo vyvinuto úsilí zaměřené na přidání látek zvyšujících absorpci k intranazálním preparátům s morfinem. Příklady takových látek zvyšujících absorpci zahrnují mikrokuličky chitosanu, kationické polymery, bioadhezivní látky, povrchově aktivní látky, mastné kyseliny, chelatační látky, mukolytické látky a cyklodextrin.

V závislosti výše uvedeném existuje potřeba morfinových preparátů, které poskytují zvýšenou absorpci po intranazálním podání. Předkládaný vynález proto poskytuje farmaceutický preparát pro intranazální podání obsahující morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl o pH od zhruba 3,0 do zhruba 7,0.

• · · ·

Takové preparáty poskytují terapeuticky účinná množství morfinu pro vyvolání analgetické a anestetické odpovědi.

Popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický preparát pro intranazální podání obsahující morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl o pH od zhruba 3,0 do zhruba 7,0.

V jedné formě vynálezu poskytuje předkládaný vynález způsob vedoucí k vyvolání analgetické a anestetické odpovědi u savce, kterýžto způsob zahrnuje nazální podání terapeuticky účinného množství morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli o pH od zhruba 3,0 do zhruba 7,0.

V ještě další formě vynálezu poskytuje předkládaný vynález způsob vedoucí k vyvolání analgetické a anestetické odpovědi u savce, kterýžto způsob zahrnuje nazální podání terapeuticky účinného množství morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli o pH od zhruba 3,0 do zhruba 7,0 savci v kombinaci s nazálním transportním systémem.

Stručný popis obrázků

Na Obrázku 1 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 4,0 a obsahoval dihydrát citrátu sodného a kyselinu citrónovou jako pufry.

Na Obrázku 2 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 6,0 a obsahoval dihydrát citrátu sodného jako pufr.

Na Obrázku 3 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 6,0 a obsahoval Tween 20 jako látku zvyšující absorpci.

• * · · « · · · ·· · · _r «·· ·«·· »··· o ········ • ···· ···· · « · · ··· ··· ·· ··· ·· ··· ·· ····

Na Obrázku 4 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 6,0 a obsahoval salicylát sodný jako látku zvyšující absorpci.

Na Obrázku 5 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 6,0 a obsahoval polyoxol 40 stearát jako látku zvyšující absorpci.

Na Obrázku 6 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 3,5 a obsahoval Tween 20 a glyceryl monooleát jako látky zvyšující absorpci.

Na Obrázku 7 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 6,0 a obsahoval Tween 20 a glyceryl monooleát jako látky zvyšující absorpci.

Na Obrázku 8 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 6,0 a obsahoval Tween 20 a lecitin jako látky zvyšující absorpci.

Na Obrázku 9 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 6,0 a obsahoval Tween 20 a lauryl sulfát sodný jako látky zvyšující absorpci.

Na Obrázku 10 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 6,0 a obsahoval Tween 20 a kyselinu olejovou jako látky zvyšující absorpci.

··«· ·· · «*· ·· • · · ♦ · · · • · * · ·

Na Obrázku 11 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 3,5 a obsahoval Tween 20 a kyselinu olejovou jako látky zvyšující absorpcí.

Na Obrázku 12 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 6,0 a obsahoval Tween 20, salicylát sodný a .lauryl sulfát sodný jako látky zvyšující absorpci.

Na Obrázku 13 je uveden graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání morfin sulfátu intranazálním způsobem. Preparát měl pH 6,0 a obsahoval Tween 20, salicylát sodný a kyselinu olejovou jako látky zvyšující absorpci.

Detailní popis přednostních forem vynálezu

Předkládaný vynález se týká farmaceutického preparátu pro intranazální podání obsahující morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl o pH od zhruba 3,0 do zhruba 7,0. Jak je zde používáno, zahrnuje termín farmaceutický preparát farmaceuticky přijatelný nosič, který inkorporuje aktivní látku, tj. morfin, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Pro účely předkládaného vynálezu zahrnuje termín farmaceutický nosič nosní spreje, nosní kapky, gely, masti, krémy a podobně.

Morfin je (-) 7,8- didehydro -4,5a-epoxy -17- metylmorfinan 3,6a- diol. Jak je zde používáno, zahrnuje termín chemicky modifikované ekvivalenty preparáty, které mohou mít chemickou strukturu, která se odlišuje od morfinu, ale která účinkuje v těle podobným způsobem, jako jsou například proléky, analoga, biologicky aktivní fragmenty a podobně.

Chemicky modifikované ekvivalenty morfinu zahrnují oxymorfon, neboli (-)4,5a-epoxy -3,14- dihydroxy -17- metylmorfinan -6on, hydromorfon, neboli (-)4,5a-epoxy -3- hydroxy -177 metylmorfinan -6-on, levorfanol, neboli (-)-17- metylmorfinan 3-ol, nalbufin, neboli (-)-17- (cyklobutylmetyl) -4,5aepoxymorfinan -3,5-a,14-triol, naloxon, neboli (-) -17- alyl 4,5a-epoxy -3,14- dihydroxymorfinan -6-on, naltrexon, neboli (-) -17- (cyklopropylmetyl) -4,5a-epoxy -3,14dihydroxymorfinan -6-on, nalmefen, neboli 6-desoxo -6- metylen naltrexon, butorfanol, neboli (-) -17- (cyklobutylmetyl) morfinan 3,14 -diol, buprenorfin, neboli (-) -17(cyklopropylmetyl) -α- (1,1-dimetyletyl) -4,5- epoxy -18,19dihydro -3- hydroxy -6- metoxy -a- metyl -6,14- etenmorfinan 7- metanol, kodein, buprenorfin, nalorfin, hydrokodon, oxykodon, butorfanol a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Předkládaný vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli morfinu. Některé příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují kyseliny a zásady tvořící soli, které nezvyšují významněji toxicitu sloučeniny. Některé příklady vhodných solí zahrnují soli alkalických kovů, jako jsou například hořčík, draslík a amoniak. Soli minerálních kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, jodovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, metafosforečnou, dusičnou a sírovou, stejně tak jako solí organických kyselin, jako jsou například kyselina vinná, octová, citrónová, jablečná, benzoová, jantarová, arylsulfonová, například p-toluensulfonová, a podobně.

Konkrétní příklady přednostních farmaceuticky přijatelných solí morfinu zahrnují morfin sulfát, morfin-6-sulfát, morfin-3sulfát, morfin-6-glukuronid, morfin-3-glukuronid, morfin tartarát, morfin laktát, morfin hydrochlorid a jejich kombinace.

Podavatelé neočekávaně zjistili, že farmaceutické preparáty obsahující morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli o pH zhruba 3,0 až zhruba 7,0 mají zvýšenou nebo významnou absorpci, dokonce i u léku z větší části ionizovaného. Dále bylo • · · *

·» *· • * ♦ · • · * • · · • · · • · ♦ · · · zjištěno, že při pH, kdy lék je z větší části ionizován, je nazální absorpce citlivá na pH. Přednostně má morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pH od zhruba 4,0 do zhruba 7,0, přednostněji od zhruba 4,0 do zhruba 6,0 a nejpřednostněji od zhruba 5,0 do zhruba 6,0.

Jak je zde používáno, zvýšená nebo významná absorpce zahrnuje zvýšení plazmatických koncentrací volného morfinu o od zhruba 5% do zhruba 700%. Proto může být použito nižší množství léku k dosažení stejných terapeutických hladin, které vyvolávají analgetickou nebo anestetickou odpověď.

Morfin, chemické ekvivalenty morfinu a farmaceuticky přijatelné soli morfinu mohou být získány od různých výrobců. Morfin sulfát je například dostupný od společnosti Roxane Pharmaceuticals lne., USA.

Množství farmaceuticky přijatelné morfinové soli, jako například morfin sulfátu, které může být použito pro přípravu preparátů, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, se může lišit v závislosti na množství potřebném k dosažení analgezie nebo anestézie u savce. Množství použité morfinové soli je od zhruba 0,01% do méně než zhruba 50%, přednostněji od zhruba 1% do méně než zhruba 10%, a nejpřednostněji od zhruba 3% do méně než zhruba 5% váhově z celkové váhy preparátu(w/w). V každém případě je praktický lékař veden svými zkušenostmi a znalostmi a předkládaný vynález zahrnuje bez omezení množství morfinu, která jsou potřebná k dosažení popsaného efektu.

V nejpřednostnější formě vynálezu je morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle pro intranazální podání. Vhodná rozpouštědla zahrnují vodu, alkohol, glycerol, propylen glykol a podobně. Přednostně je množství rozpouštědla dostatečně velké k rozpuštění morfinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Nejpřednostněji je morfin smíšen při pokojové teplotě a jedné atmosféře tlaku.

• 9 9 · « · · · · · · « »9 ·

V 9*9 99 ·

Intranazální podání

Předkládaný vynález zahrnuje nazální podání savci terapeuticky účinného množství morfinu nebo jeho farmaceuticky účinné soli. Jak je zde používáno, zahrnuje nazální podání morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na sliznice nosních cest nebo nosní dutiny savce.

V jedné formě poskytuje předkládaný vynález farmaceutický preparát obsahující terapeuticky účinné množství morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s nosním transportním systémem.

Jak je zde používáno, obsahují farmaceutické preparáty terapeuticky účinná množství morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Takové preparáty mohou být podány například jako nosní sprej, nosní kapky, suspenze, gel, mast, krém nebo prášek. Podání morfinových preparátů, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, může být provedeno také za použití nosních tampónů nebo nosní pěny obsahující morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Preparáty s nosním práškem mohou být připraveny smíšením morfinu nebo farmaceuticky přijatelné soli s excipientní látkou o požadované velikosti částic. Mohou být zvoleny i jiné způsoby přípravy vhodných práškových preparátů. Nejprve je připraven roztok morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s následnou precipitací, filtrací a pulverizací. Rozpouštědlo je možné také odstranit lyofilizací s následnou pulverizací prášku do částic o požadované velkosti za použití konvenčních technik známých ve farmaceutických oborech. Prášky mohou být podány za použití nosního insulfátoru nebo jakéhokoli jiného vhodného zařízení.

Prášky mohou být také podány takovým způsobem, že jsou umístěny do kapsle. Kapsle je umístěna do inhalačního nebo insuflačního zařízení. Kapsle je penetrována jehlou, takže dojde k vytvoření póru na vrcholu a na dně kapsle a vzduchem jsou vyfukovány částice prášku. Práškový preparát může být také podán tryskovým sprejem s inertním plynem nebo suspendován do tekutých organických tekutin.

Morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být také připraveny na viskózní bázi za použití konvenčně používaných systémů, například přirozených gum, metylcelulózy a derivátů, akrylových polymerů (karbopol) a vinylových polymerů (polyvinylpyrolidon). Farmaceutické preparáty, které jsou předmětem předkládaného vynálezu mohou zahrnovat mnoho dalších excipientních látek známých ve farmaceutických oborech, jako jsou například konzervační látky, surfaktanty, souběžně působící rozpouštědla, adhezívní látky, antioxidační látky, pufry, viskozitu a absorpci zvyšující látky a látky upravující pH a osmolaritu.

Morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jsou přednostně zkombinovány s vhodným transportním systémem pro absorpci nosní sliznicí savce. Nosní transportní systém zahrnuje farmaceuticky přijatelný pufr, zahušťující látku, zvlhčující látku, látku zvyšující absorpci a jejich kombinace. Tyto nosní transportní systémy mohou mít různé formy zahrnujících například vodné roztoky a nevodné roztoky.

Vodné roztoky zahrnují například vodné gely, vodné suspenze, vodné lipozómy, vodné emulze, vodné mikroemulze. Nevodné roztoky zahrnují například nevodné gely, nevodné suspenze, nevodné lipozómy, nevodné emulze, nevodné mikroemulze.

Různé formy nosních transportních systémů mohou obsahovat pufr k udržení pH morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky přijatelnou zahušťující látku, látku zvlhčující, látku zvyšující absorpci a jejich kombinace.

···· · ·» · · · · · « ·· · * * · · · » * • · · · ♦ · · ·

Jak je uvedeno výše, podavatelé neočekávaně zjistili, že farmaceutické preparáty obsahující morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli o pH zhruba 3,0 až zhruba 7,0 mají zvýšenou nebo významnou absorpci, dokonce i u morfinu z větší části ionizovaného. Hodnota pH nosního preparátu je zvolena, aby bylo dosaženo vhodné rovnováhy mezi stupněm absorpce léku, jeho stabilitou a rozpustností. Přednostně je morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl zkombinován s nosním transportním systémem při pH od zhruba 4,0 do zhruba 7,0, přednostněji od zhruba 4,0 do zhruba 6,0 a nejpřednostněji od zhruba 5,0 do zhruba 6,0.

Aby se udrželo pH preparátu pod 7,0, může nosní transportní systém obsahovat pufr s požadovanou pufrační kapacitou, jak je rozuměno osobou znalou oboru. Konkrétní pufr ovšem se může lišit v závislosti na konkrétním použitém nosním transportním systému, stejně tak jako specifickém vybraném morfinovém preparátu. Pufry, které jsou vhodné pro použití v předkládaném vynálezu, zahrnují například acetátové, citrátové, prolaminové, karbonátové fosfátové pufry a jejich kombinace. Obzvláště přednostní pufry jsou dihydrát citrátu sodného a kyselina citrónová.

S ohledem na nevodné a práškové preparáty uvedené výše mohou být zvoleny vhodné formy pufrujících látek, takže po dopravení preparátu do nosní dutiny savce je dosaženo zvoleného pH rozmezí po jeho kontaktu např. s nosní sliznicí.

Jak je uvedeno výše, mělo by být pH farmaceutického preparátu od zhruba 3,0 do zhruba 7,0. Proto farmaceutické preparáty, které jsou předmětem předkládaného vynálezu mohou obsahovat látku upravující pH. Příklady látek upravujících pH zahrnují trolamin, kyselinu sírovou, hydroxid sodný, ředěnou kyselinu chlorovodíkovou, a podobně. Přednostněji je k preparátu přidána látka upravující pH, aby se udrželo pH v rozmezí od zhruba 4,0 do zhruba 6,0, a nejpřednostněji oč zhruba 5,0 do zhruba 6,0.

Viskozita preparátů, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, může být udržována na požadované úrovni za použití přijatelných zahušťujících látek. Zahušťující látky, které mohou být použity ve shodě s předkládaným vynálezem, zahrnují například metylcelulózu, xantanovou gumu, karboxymetyl celulózu, hydroxypropyl celulózu, karbomer, polyvinylalkohol, algináty, akácii, chitosany a jejich kombinace. Takové látky budou také použity v konkrétních preparátech, které jsou předmětem předkládaného vynálezu. Koncentrace zahušťující látky bude záviset na vybrané látce a na požadované viskozitě. Nejpřednostnější zahušťující látkou je polyvinyl alkohol. Tato látka může být přítomna v preparátu v koncentraci od 0,1% do zhruba 20% váhově z celkové váhy preparátu.

Preparáty, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou také obsahovat látku zvyšující toleranci ke snížení nebo zabránění vysoušení sliznice a k zabránění iritace. Vhodné látky zvyšující toleranci, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, zahrnují látky zvlhčující, jako jsou například sorbitol, minerální olej, rostlinný olej, glycerol, glycerin, tišící látky, membránové kondicionéry, sladící látky a jejich kombinace. Koncentrace látky(ek) zvyšujících toleranci v předkládaném vynálezu se bude také lišit podle zvolené látky. Látka zvyšující toleranci může být přítomna v transportním systému v koncentraci v rozmezí od zhruba 0,01% do zhruba 20% váhově z farmaceutického preparátu.

Ke zvýšení absorpce morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nosní sliznicí je do nosního transportního systému přidávána terapeuticky přijatelná látka zvyšující absorpci. Vhodné látky zvyšující absorpci, které mohou být použity ve shodě s předkládaným vynálezem, zahrnují například lauryl sulfát sodný, salicylát sodný, kyselinu olejovou, lecitin, dehydratovaný alkohol, Tween, Spán, polyoxyl 40 stearát, polyoxyetylén 50 stearát, edetát disodný, propylen glykol, * · · · · ·· · 99 99 «·« · · 99 · 9 · · • · · · · 9 9 » » · · « » 9 · « · · «·« · » 9 9 9 9

999 99 999 99 9999 glycerol monooleát, fusieáty, soli žlučových kyselin, octoxynol a jejich kombinace. Jak je zde používáno, zahrnuje Tween všechny Tweeny, jako jsou například Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80, a podobně. Spán zahrnuje všechny Spaný, jako jsou například Spán 20, Spán 40, Spán 80, a podobně. Vhodné látky zvyšující absorpci zahrnují neiontové, anionické a kationické surfaktanty. Tyto látky zvyšující absorpci mohou být přítomny v transportním systému v koncentraci v rozmezí od zhruba 0,01% do zhruba 50% váhově z celkové váhy preparátu.

Například přednostní koncentrace salicylátu sodného, lauryl sulfátu sodného a edetátu disodného mohou být v rozmezí od zhruba 0,01% do zhruba 5% váhově z celkové váhy preparátu. Přednostní koncentrace polyoxyl 40 stearátu, lecitinu, dehydratovaného alkoholu mohou být od zhruba 0,1% do zhruba 10% váhově z celkové váhy preparátu. Přednostní koncentrace olejové kyseliny může být od zhruba 0,01% do zhruba 5% váhově z celkové váhy preparátu. Přednostní koncentrace propylen glykolu a Tween 20 může být od zhruba 0,1% do zhruba 25% váhově z celkové váhy preparátu.

Látky zvyšující absorpci, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, zvyšují plazmatické hladiny volného morfinu nad hodnoty pozorované bez použití látky zvyšující absorpci. Koncentrace volného morfinu jsou přednostně zvýšeny od zhruba 5% do zhruba 700%. Proto může být použito menší množství léku k dosažení stejných terapeutických hladin, které vyvolávají analgetickou nebo anestetickou odpověď.

V předkládaném vynálezu mohou být do nosního transportního systému inkorporovány také další volitelné složky za předpokladu, že neinterferují s účinkem morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, nebo že významněji nesnižují absorpci nosní sliznicí. Tyto složky mohou zahrnovat například farmaceuticky přijatelné excipientní látky a konzervační látky.

Tyto excipientní látky, které mohou být použity ve shodě s předkládaným vynálezem, zahrnují například bioadhezívní a/nebo bobtnající/zahušťující látky a jejich kombinace.

Aby se prodloužila trvanlivost, mohou být k předkládaným preparátům přidány konzervační látky. Vhodné konzervační látky, které mohou být použity v předkládaných preparátech, zahrnují například benzylalkohol, parabeny, thimerosal, chlorobutanol, benzalkonium a jejich kombinace, kdy benzalkonium chlorid je preferován. Typicky je konzervační látka přítomna v preparátech v koncentraci od zhruba 0,001% do zhruba 5% váhově z celkové váhy preparátu. Přesná koncentrace konzervační látky se však liší v závislosti na zamýšleném použití a může být snadno zjištěna osobou znalou oboru.

Mohou být přidány i jiné složky, které prodlužují trvanlivost, jako jsou například antioxidační látky. Některé příklady antioxidačních látek zahrnují metabisulfit sodný, metabisulfit draselný, askorbylpalmitát, a podobně. Antioxidační látka bude typicky přítomna v preparátech v koncentraci od zhruba 0,01% do zhruba 5% váhově z celkové váhy preparátu.

Neočekávaně bylo zjištěno, že farmaceutické preparáty obsahující morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli o pH mezi zhruba 3,0 až zhruba 7,0 mají zvýšenou nebo významnou absorpci a mohou být použity k vyvolání analgetických nebo anestetických účinků, jak je pozorováno u morfinu s vyšším rozmezí pH. Dále bylo zjištěno, že pří rozmezí pH, kde lék je většinou ionizován, je nosní absorpce citlivá na pH.

Terapeuticky účinná množství

Jak je zde používáno, je terapeuticky účinné množství morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli takové množství, které je schopno vyvolat analgetickou· nebo anestetickou odpověď. Morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou například vést ke zmírnění nebo paliaci akutní, chronické nebo náhle vzplanuvší bolesti. Morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná ··♦· • 9 9 ·

9 9 · 9 9 9 sůl jsou přednostně podávány v množství, které omezuje výskyt většiny běžných vedlejších účinků, jako jsou respirační útlum, konstipace a letargie.

Minimální dávka morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je nejnižší dávka, která vyvolává analgezii nebo anestézii u savce. Morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být podávány v minimální dávce přednostně od alespoň zhruba 0,01 mg/kg do zhruba 4 mg/kg tělesné váhy, přednostněji od alespoň zhruba 1 mg/kg do zhruba 4 mg/kg tělesné váhy a nejpřednostněji od alespoň zhruba 2 mg/kg do zhruba 4 mg/kg tělesné váhy.

Maximální dávka pro savce je nejvyšší dávka, která vyvolává analgezii nebo anestézii, která nevyvolává nežádoucí nebo netolerovatelné vedlejší účinky, jako je například respirační útlum. V každém případě je praktický lékař veden zkušenostmi a znalostmi v oboru a předkládaný vynález zahrnuje bez omezení dávky, které jsou účinné k dosažení popsaného efektu u savce.

Jak je zde používáno, zahrnuje analgezie nebo analgetická odpověď zmírnění bolesti u savce způsobení ztráty vědomí. Typicky mohou být použity k vyvolání analgezie pro léčbu akutní a chronické bolesti použity morfin nebo jeho farmaceuticky účinná sůl. Morfin nebo jeho farmaceuticky účinná sůl mohou být také použity pro anestézii nebo anestetickou odpověď u savce. Typicky dochází u savce ke ztrátě pocitů nebo vnímání, zejména pocitů bolesti, aby bylo umožněno provedení chirurgického výkonu nebo jiných bolestivých postupů. Proto je-li indukována analgezie, dochází u savce ke ztrátě vědomí.

Termín savci zahrnuje například člověka, stejně tak jako domácí zvířata, jako jsou například psi a kočky, laboratorní zvířata, jako jsou například potkani a myši, a zemědělská zvířata, jako jsou například koně a krávy.

	• 9	9	9«	99
	» 9	9 ·	9 9	9
	9 9	9	9 9
	9 9	•	9 ·	9
• 9	9·	999	9«	999

Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci předkládaného vynálezu, stejně tak jako dosažených překvapivých výsledků. Tyto výsledky jsou poskytnuty pouze pro účely ilustrace a nejsou zamýšleny jako nikterak omezující vynález.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Preparáty s morfin sulfátem o pH 4,0-6,0

Na Obrázku 1 je graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání 10 mg morfin sulfátu zdravým dobrovolníkům intranazálním způsobem za použití Preparátu 1 (Tabulka 1). Tento preparát měl pH 4,0 a obsahoval citrát sodný dihydrát a kyselinu citrónovou jako pufry. Na Obrázku 2 je graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání 10 mg morfin sulfátu intranazálním způsobem za použití Preparátu 2 (Tabulka B). Tento preparát měl pH 6,0 a obsahoval citrát sodný dihydrát jako pufr. Průměrná vrcholová koncentrace (C_max) pro intranazální Preparáty 1 a 2 byla 6,58 ng/ml a respektive 10,3 ng/ml. Preparáty 1 a 2 neobsahovaly látku zvyšující absorpci. Bylo pozorováno, že průměrná C_max pro Preparát 2 je zhruba o 60% vyšší, pokud bylo zvýšeno na 6,0 ve srovnání se stejnou 10 mg dávkou morfin sulfátu s pH 4,0 (Preparát 1). Také rozpustnost morfin sulfátu při rozmezí pH 4,0 až 6,0 byla nezměněna vlivem pH. Tyto výsledky byly neočekávané, protože morfin sulfát je v rozmezí pH 4,0 až 6,0 převážně v ionizovaném stavu a měl by být špatně absorbován bez závislosti na pH. My jsme naopak zjistili významnou absorpci v rozmezí pH 4,0 až 6,0, kdy je lék převážně ionizován. Nosní absorpce je tedy závislá na pH v tomto pH rozmezí.

Příklad 2

Preparát s morfin sulfátem s Tween 20 jako látkou zvyšující absorpci

Na Obrázku 3 je graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání 9 mg morfin sulfátu zdravým dobrovolníkům intranazálním způsobem za použití Preparátu 3 (Tabulka 1) .

·« ··

I · · «

Tento preparát měl pH 6,0 a obsahoval zhruba 5% Tween 20 (polysorbát 20) jako látku zvyšující absorpci (Tabulka C). Průměrná vrcholová koncentrace (C_max) pro intranazální Preparát 3 byla 17,8 ng/ml. Bylo pozorováno, že použití Tween 20 při pH 6,0 zvýšilo nazální absorpci morfin sulfátu o zhruba 73% ve srovnání s použitím citrátového pufru bez žádné látky zvyšující absorpci při pH 6,0, jako je tomu u Preparátu 2 (Tabulka 2). Tyto výsledky byly neočekávané, protože morfin sulfát je v rozmezí pH 4,0 až 6,0 převážně v ionizovaném stavu a jeho absorpce by měla být špatná. My jsme naopak zjistili významnou absorpci v rozmezí pH 4,0 až 6,0, kdy je lék převážně ionizován. Také přidání látky zvyšující absorpci, jako je například Tween 20, zvýšilo intranazální absorpci a vrcholovou plazmatickou koncentraci morfinu, dokonce i když byla použita nižší dávka morfin sulfátu.

Příklad 3

Preparát s morfin sulfátem se salicylátem sodným jako látkou zvyšující absorpci

Na Obrázku 4 je graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání 10 mg morfin sulfátu zdravým dobrovolníkům intranazálním způsobem za použití Preparátu 4. Tento preparát měl pH 6,0 a obsahoval zhruba 1% salicylát sodný jako látku zvyšující absorpci (Tabulka D). Průměrná vrcholová koncentrace (Cmax) pro intranazální Preparát 4 byla 13,3 ng/ml. Bylo pozorováno, že použití salicylátu sodného při pH 6,0 zvýšilo nazální absorpci morfin sulfátu o zhruba 30% ve srovnání s použitím citrátového pufru bez žádné látky zvyšující absorpci při pH 6,0, jako je tomu u Preparátu 2 (Tabulka B) . Tyto výsledky byly neočekávané, protože morfin sulfát je v rozmezí pH 4,0 až 6,0 převážně v ionizovaném stavu a jeho absorpce by měla být špatná a neměla by být závislá na pH. My jsme naopak zjistili významnou absorpci v rozmezí pH 4,0 až 6,0, kdy je lék převážně ionizován. Také přidání látky zvyšující absorpci, jako je například salicylát sodný, zvýšilo intranazální absorpci a vrcholovou plazmatickou koncentraci morfinu.

»4 4 4« • 4 »4 «444

4· · 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 ♦ 4 «4· 94 4444

Příklad 4

Preparát s morfin sulfátem s polyoxyl 40 stearátem jako látkou zvyšující absorpci

Na Obrázku 5 je graf ukazující plazmatícké koncentrace volného morfinu po podání 7,4 mg morfin sulfátu zdravým dobrovolníkům intranazálním způsobem za použití Preparátu 5. Tento preparát měl pH 6,0 a obsahoval zhruba 10% polyoxyl 40 stearát jako látku zvyšující absorpci (Tabulka E). Průměrná vrcholová koncentrace (C_max) pro intranazální Preparát 5 byla 14,1 ng/ml. Bylo pozorováno, že použití polyoxyl 40 stearátu při pH 6,0 zvýšilo nazální absorpci morfin sulfátu o zhruba 37% ve srovnání s použitím citrátového pufru bez žádné látky zvyšující absorpci při pH 6,0, jako je tomu u Preparátu 2 (Tabulka B) . Dále, při použití polyoxyl 40 stearátu bylo absorbováno méně než u Preparátu 3, který obsahoval Tween 20 ve zhruba 5% koncentraci při pH 6,0. Tyto výsledky byly neočekávané, protože morfin sulfát je v rozmezí pH 4,0 až 6,0 převážně v ionizovaném stavu a jeho absorpce by měla být špatná. My jsme naopak zjistili významnou absorpci v rozmezí pH 4,0 až 6,0, kdy je lék převážně ionizován. Také přidání látky zvyšující absorpci, jako je například polyoxyl 40 stearát a Tween 20, zvýšilo intranazální absorpci a vrcholovou plazmatickou koncentraci morfinu, dokonce i když byla použita nižší dávka morfin sulfátu.

Příklad 5

Preparáty s morfin sulfátem ve formě prášku s Tween 20 a glyceryl monooleátem

Na Obrázku 6 je graf ukazující plazmatícké koncentrace volného morfinu po podání 10 mg morfin sulfátu zdravým dobrovolníkům intranazálním způsobem za použití Preparátu 6 (Tabulka F) . Tento preparát měl pH 3,5 a obsahoval zhruba 5% Tween 20 a zhruba 5% glyceryl monooleát jako látky zvyšující absorpci. Na Obrázku 7 je graf ukazující plazmatícké koncentrace volného morfinu po podání 10 mg morfin sulfátu intranazálním způsobem

• «	9 9 9 9	»9	9 • 9 9	99	9« 9
9 9	9 9	9 9	9 9
•	9	9	9	9	9	9	9
	999	9·		999		9 9	9 9 9

za použití Preparátu 7. Tento preparát měl pH 6,0 a obsahoval zhruba 5% Tween 20 a zhruba 5% glyceryl monooleát jako látky zvyšující absorpci. Průměrná vrcholová koncentrace (C_max) pro intranazální Preparáty 6 a 7 byla 19,0 ng/ml a respektive 11,6 ng/ml. Co se týká Preparátu 6, vedlo použití 5% glyceryl monooleátu a 5% Tween 20 ke srovnatelné nosní absorpci morfin sulfátu při pH 3,5 ve srovnání s použitím zhruba 5,0% Tween 20 při pH 6,0 (Preparát 3). Tyto výsledky byly neočekávané, protože preparát při pH 3,5 by měl mít mnohem nižší absorpci morfinu. Dále co se týká Preparátu 7, zvýšilo použití 5% glyceryl monooleátu i 5% Tween 20 nosní absorpci morfin sulfátu při pH 6,0 ve srovnání s použitím citrátového pufru bez žádné látky zvyšující absorpci při pH 6,0, jako je tomu u Preparátu 2 (Tabulka B) . Dále, absorpce Preparátu 7 nebyla zvýšena ve srovnání s Preparátem 3, který obsahoval 5% Tween 20 také při pH 6,0.

Příklad 6

Preparáty s morfin sulfátem s Tween 20, lecitinem a/nebo lauryrsulfátem sodným jako látkami zvyšujícími absorpci Na Obrázku 8 je graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání 8,9 mg morfin sulfátu zdravým dobrovolníkům intranazálním způsobem za použití Preparátu 8 (Tabulka H). Tento preparát měl pH 3,5 a obsahoval zhruba 5% Tween 20 a zhruba 1% lecitin jako látky zvyšující absorpci. Na Obrázku 9 je graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání 9,4 mg morfin sulfátu zdravým dobrovolníkům intranazálním způsobem za použití Preparátu 9 (Tabulka I). Tento preparát měl pH 6,0 a obsahoval zhruba 5% Tween 20 a 1% lauryl sulfát sodný jako látky zvyšující absorpci. Průměrná vrcholová koncentrace (C_max) pro intranazální Preparáty 8 a 9 byla 13,1 ng/ml a respektive 52,2 ng/ml. Co se týká Obrázku 8, vedlo použití 1% lecitinu a 5% Tween 20 ke zvýšené nosní absorpci morfin sulfátu při pH 6 (Preparát 8) ve srovnání s použitím citrátového pufru při pH 6,0, jako je tomu u Preparátu 2 (Tabulka B). Preparát 8 nezvýšil absorpci ve ··«* * • ·· srovnání s Preparátem 3, který obsahoval 5% Tween 20 také při pH 6,0. Co se týká Obrázku 9, zvýšilo použití 1% lauryl sulfátu sodného a 5% Tween 20 při pH 6,0 (Preparát 9) nosní absorpci morfin sulfátu ve srovnání s Preparátem 3, který obsahoval 5% Tween 20 také při pH 6,0. Tato zvýšená absorpce byla při srovnání průměrných vrcholových koncentrací Preparátů 3 a 9 zhruba 300%. Tyto výsledky byly neočekávané, protože morfin sulfát je v rozmezí pH 4,0 až 6,0 převážně v ionizovaném stavu a jeho absorpce by měla být špatná. My jsme naopak zjistili významnou absorpci v rozmezí pH 4,0 až 6,0, kdy je lék převážně ionizován.

Příklad 7

Preparáty s morfin sulfátem s kyselinou olejovou a Tween 20 jako látkami zvyšujícími absorpci

Na Obrázku 10 je graf ukazující plazmatické koncentrace volného morflnu po podání 9,5 mg morfin sulfátu zdravým dobrovolníkům intranazálním způsobem za použití Preparátu 10 (Tabulka J) . Tento preparát měl pH 6,0 a obsahoval zhruba 0,25% kyseliny olejové a zhruba 5% Tween 20 jako látky zvyšující absorpci. Na Obrázku 11 je graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání 9,0 mg morfin sulfátu zdravým dobrovolníkům intranazálním způsobem za použití Preparátu 11 (Tabulka K) . Tento preparát měl pH 3,5 a obsahoval zhruba 0,25% kyselinu olejovou a zhruba 5% Tween 20 jako látky zvyšující absorpci. Průměrná vrcholová koncentrace (C_max) pro intranazální Preparáty 10 a 11 byla 31,9 ng/ml a respektive 27,5 ng/ml. Co se týká Obrázku 10, vedlo použití 0,25% kyseliny olejové a 5% Tween 20 ke zvýšené nosní absorpci morfin sulfátu při pH 6,0 ve srovnání s Preparátem 3, který obsahoval 5% Tween 20 také při pH 6,0. Co se týká Obrázku 11, vedlo použití 0,25% kyseliny olejové a 5% Tween 20 ke zvýšené nosní absorpci morfin sulfátu při pH 3,5 ve srovnání s Preparátem 3, který obsahoval 5% Tween 20 při pH 6,0. Tyto výsledky byly neočekávané, protože morfin sulfát je v rozmezí pH 3,5 až 6,0 převážně v ionizovaném stavu a jeho absorpce by měla být špatná. My jsme naopak zjistili významnou • 444 « < 44

44

4 4 absorpci v rozmezí pH 3,5 až 6,0, ionizován.

kdy je lék převážně

Příklad 8

Preparáty s morfin sulfátem s lauryl sulfátem sodným, Tween 20 a kyselinou olejovou nebo salicylátem sodným jako látkami zvyšujícími absorpci

Na Obrázku 12 je graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání 8,5 mg morfin sulfátu zdravým dobrovolníkům intranazálním způsobem za použití Preparátu 12 (Tabulka L) . Tento preparát měl pH 6,0 a obsahoval zhruba 5% Tween 20, zhruba 0,5% salicylát sodný a 0,5% lauryl sulfát sodný jako látky zvyšující absorpci. Na Obrázku 13 je graf ukazující plazmatické koncentrace volného morfinu po podání 9,4 mg morfin sulfátu zdravým dobrovolníkům intranazálním způsobem za použití Preparátu 13 (Tabulka M). Tento preparát měl pH 6,0 a obsahoval zhruba 5% Tween 20, zhruba 1% lauryl sulfát sodný a zhruba 0,5% kyselinu olejovou jako látky zvyšující absorpci. Průměrná vrcholová koncentrace (C_max) pro intranazální Preparáty 12 a 13 byla 25,6 ng/ml a respektive 51,7 ng/ml. Co se týká Obrázku 12, vedlo použití 0,5% lauryl sulfátu sodného, 0,5% salicylátu sodného a zhruba 5% Tween 20 ke zvýšené nosní absorpci morfin sulfátu při pH 6,0 ve srovnání s použitím 5% Tween 20 také při pH 6,0. Co se týká Obrázku 13, vedlo použití 1% lauryl sulfátu sodného, 0,5% kyseliny olejové a 5% Tween 20 ke zvýšené nosní absorpci morfin sulfátu při pH 6 ve srovnání s použitím 5% Tween 20 také při pH 6,0 (Preparát 3).

Souhrnem lze říci, že výše uvedené výsledky byly neočekávané, protože morfin sulfát je v rozmezí pH 3,-5 až 6,0 převážně v ionizovaném stavu a jeho absorpce by měla být špatná. My jsme naopak zjistili významnou absorpci v rozmezí pH 3,5 až 6,0, kdy je lék převážně ionizován. Také přidání látky zvyšující absorpci, jako jsou například Tween 20, lauryl sulfát sodný, salicylát sodný a kyselina olejová, zvýšilo intranazální absorpci a vrcholovou plazmatickou koncentraci morfinu.

1· ·· » • ·· · · ·· • * · · · • · » · · '* · · · · * ·· ··· ·· ··· ··»· ·· • · * • · • · · ·· ····

Při takto popsaném vynálezu bude samozřejmé, že se může lišit mnoha způsoby. Tyto odchylky nejsou považovány za odchýlení od ducha a rozsahu vynálezu, a všechny tyto modifikace jsou zamýšleny za zahrnuté do rozsahu následujících patentových nároků.

····

Tabulka A

Morfin sulfát

Preparát 1 (šarže 98083A)

č.	Složka	% množství w/w
Velikost šarže = 100 g PH « 4,0
1	Morfin sulfát, USP	5
2	Citrát sodný dihydrát, USP	1,27
3	Kyselina citrónová bezvodá, USP	1,17
4	Glycerin 96%, USP	5,0
5	Metabisulfit sodný, NF	0,10
6	Benzalkonium chlorid, 50% roztok, NF	0,04
7	Purifikovaná voda, USP QS do velikosti šarže	100

• · · ·

• * · · • · · • · · • · · • · ····

Tabulka B Moxfin sulfát

Preparát 2 (šarže 99002A)

č.	Složka	% množ štvi w/w
Velikost PH = 6,0	šarže w 100 g
1	Morfin sulfát, USP	5
2	Citrát sodný dihydrát, USP	0,29
3	Glycerin 96%, USP	5,0
4	Metabisulfit sodný, NF	0,10
5	Benzalkonium chlorid, 50% roztok, NF	0,040
6	Purifikovaná voda, USP QS do velikosti šarže	100

Tabulka C

Morfin sulfát

Preparát 3 (šarže 99020A a šarže 99024A)

č.	Složka	% množství w/w
Velikost pH = 6,0	šarže = 100 g
1	Morfin sulfát, USP	4,5
2	Polysorbát 20, NF (Tween 20)	5,0
3	Glycerin 96%, USP	5,0
4	Métabisulfit sodný, NF	0,10
5	Edetát sodný, USP	0,075
6	Trolamin, NF	TAP
7	Purifikovaná voda, USP QS do velikosti šarže	100

TAP = k úpravě pH

Tabulka D

Morfin sulfát • · ····

Preparát 4 (šarže 99006A)

č.	Složka	% množství w/w
Velikost pH = 6,0	šarže = 100 g
1	Morfin sulfát, USP	5,0
2	Citrát sodný dihydrát, USP	0,30
3	Salicylát sodný, USP	1,0
4	Glycerin 96%, USP	5,0
5	Metabisulfit sodný, NF	0,10
6	Purifikovaná voda, USP QS do velikosti šarže	100

TAP = k úpravě pH ···· · ·· ♦ ·· 99

999 9 999 9 99 9

Tabulka E

Morfin sulfát

Preparát 5 (šarže 99021A)

č.	Složka	% množství w/w
Velikost pH = 6,0	šarže — 100 g
1	Morfin sulfát, USP	3,70
2	Polyoxyl (40) Stearát, NF	8,70
3	Polysorbát 20, NF (Tween 20)	8,70
4	Glycerin 96%, USP	8,70
5	Métabisulfit sodný, NF	0,090
6	Edetát sodný, USP	0,065
7	Trolamin, NF	TAP
	Purifikovaná voda, USP QS do velikosti šarže	100

TAP = k úpravě pH • · ♦ · · ·♦ · ·· ·· ··· · ♦ ·· · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 • · 9 · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 99 9999

Tabulka F Morfin sulfát

Preparát 6 (šarže 99028A)

c.	Složka	% množství w/w
Velikost pH = 3,5	šarže = 100 g
1	Morfin sulfát, USP	10,0
2	Glyceryl Monooleát (GRAS)	5,0
3	Polysorbát 20, NF (Tween 20)	5,0
4	Glycerin 96%, USP	I Ul o
5	Kyselina sírová, NF	TAP
6	Purifikovaná voda, USP	100

TAP = k úpravě pH

444

44

4 4 4

4 4

4 4 • 4 444 4

Tabulka G Morfin sulfát

Preparát 7 (šarže 99029A)

č.	Složka	% množství w/w
Velikost pH = 6,0	šarže = 100 g
1	Morfin sulfát, USP	10,0
2	Glyceryl Monooleát (GRAS)	5,0
3	Polysorbát 20, NF (Tween 20)	5,0
4	Glycerin 96%, USP	5,0
5	Trolamin, NF	TAP
6	Purifikovaná voda, USP	100

TAP = k úpravě pH ·»·· · ·· · ·· ·· 9 99 · 9 99 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 99 9 99 99 9

Tabulka Η

Morfin sulfát

Preparát 8 (šarže 99022A)

č.	Složka	% množství w/w
Velikost šarže = 100 g pH = 6,0
1	Morfin sulfát, USP	4,45
2	Lecitin, NF	0,99
3	Polysorbát 20, NF (Tween 20)	4,95
4	Metabisulfit sodný, NF	0,099
5	Glycerin 96%, USP	4,95
6	Edetát dvojsodný	0,074
7	Trolamín, NF	TAP
8	Purifikovaná voda, USP	100

TAP = k úpravě pH

·»*· • • •	9 * · 4	9* • · • 4	4· 9 4 4
• · •	• · 44 • · 4

* ·	• · ·	« · ···	• 4	• 4 4 4

Tabulka I

Morfin sulfát

Preparát 9 (šarže 99015A)

——-——np———— c.	Složka	% množství w/w
Velikost pH » 6,0	šarže = 100 g
1	Morfin sulfát, USP	4,69
2	Laurylsulfát sodný, NF	1,02
3	Polysorbát 20, NF (Tween 20)	5,10
4	Metabisulfit sodný, NF	0,102
5	Edetát dvojsodný	0,0765
6	Trolamin, NF	TAP
7	Purifikovaná voda, USP	100

TAP = k úpravě pH

44*4	•9	«4 *	44	A4
•	• 4	4 · 44	9 4	9
4
4 4	4	4 4·	4 4	4
« 4	4 « ·	9· «44	4·	444

Tabulka J

Morfin sulfát

Preparát 10 (šarže 99014A)

č.	Složka	% množství w/w
Velikost pH = 6,0	šarže = 100 g
1	Morfin sulfát, USP	4,72
2	Kyselina olejová, NF	0,255
3	Polysorbát 20, NF (Tween 20)	5,10
4	Metabisulfit sodný, NF	0,10
5	Edetát dvojsodný	0,077
6	Trolamin, NF	TAP
7	Purifikovaná voda, USP	100

TAP = k úpravě pH

Tabulka K

Morfin sulfát

Preparát 11 (šarže 99025A)

č.	Složka	% množství w/w na šarži
Velikost pH = 3,50	šarže = 100 g
1	Morfin sulfát, USP	4,47
2	Kyselina olejová, NF	0,248
3	Polysorbát 20, NF (Tween 20)	4,98
4	Glycerin 96%, USP	4,98
5	Metabisulfit sodný, NF	0,10
6	Edetát dvojsodný	TAP
7	Purifikovaná voda, USP	100

• · · ·· ·

Tabulka L

Morfin sulfát

Preparát 12 (šarže 99008Ά)

č.	Složka	% množství w/w
Velikost šarže = 100 g pH = 6,0
1	Morfin sulfát, USP	4,25
2	Laurylsulfát sodný, NF	0,50
3	Salicylát sodný	0,50
4	Polysorbát 20, NF (Tween 20)	5,0
5	Metabisulfit sodný, NF	0,10
6	Edetát dvojsodný	0,075
7	Trolaxnin, NF	TAP
8	Purifikovaná voda, USP	100

TAP = k úpravě pH

Tabulka Μ

Morfin sulfát ·· ··· ·· ··· ·· ····

Preparát 13 (šarže 99007A)

č.	Složka	% množství w/w
Velikost	šarže = 100 g
pH = 6,0
1	Morfin sulfát, USP	4,7
2	Laury1sulfát sodný, NF	1,0
3	Kyselina olejová	0,50
4	Polysorbát 20, NF (Tween 20)	5,0
5	Metabisulfit sodný, NF	0,10
6	Edetát dvojsodný	0,075
7	Trolamin, NF	TAP
8	Purifikovaná voda, USP	100

TAP = k úpravě pH

WO 00/76506 ' - Λ * · • · · * • · 9999 • · ·

Λ· · »-» ·* • · 9 9

A · · • 99 »99 » · ·»·9

KOWSOO/141536

·· · · · ·♦ · ·*· ·· • · · · · · · * · · « • « · · · · « « • ···· ···· · • · · · · · · · ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický preparát pro intranazální podání obsahující morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl o pH mezi zhruba 3,0 až zhruba 7,0.
2. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 1 obsahující terapeuticky účinné množství morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro vyvolání analgetické nebo anestetické odpovědi u savce.
3. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 1 dále obsahující morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s nosním transportním systémem.
4. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 3, kde morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jsou rozptýleny ve vodném nebo nevodném preparátu.
5. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 4, kde morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jsou v koncentraci pod zhruba 50% w/w.
6. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 4, kde morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jsou v koncentraci pod zhruba 10% w/w.
7. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 4, kde morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jsou rozptýleny v suspenzích, roztocích, prášcích, gelech, mastech a krémech.
8. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 3, kde nosní transportní systém obsahuje pufr k udržení pH morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, zahušťující látku, zvlhčující látku, látku zvyšující absorpci a jejich kombinace.
9. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 8 dále obsahující jednu nebo více farmaceutických excipientních látek.
10. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 8 dále obsahující konzervační látku.

• ••9 · ·· · ««9 99 * · · 9 · · · 9 ·· «
11. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 8, kde pufr je vybrán ze skupiny obsahující acetát, citrát, prolamin, karbonát, fosfát a jejich kombinace.
12. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 8, kde zahušťující látka je vybrána ze skupiny obsahující metyl celulózu, xantanovou gumu, karboxymetylcelulózu, hydroxypropyl celulózu, karbomer, polyvinylalkohol, algináty, akácii, chitosan a jejich kombinace.
13. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 8, kde zvlhčující látka je vybrána ze skupiny obsahující sorbitol, glycerol, minerální olej, rostlinný olej a jejich kombinace.
14. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 8, kde látka zvyšující absorpci je vybrána ze skupiny obsahující laurylsulfát sodný, salicylát sodný, kyselinu olejovou, lecitin, bezvodý alkohol, Tween, Spán, polyoxyl 40 stearát, polyoxyetylén 50 stearát, edetát dvoj sodný, propylen glykol, glycerol monooleát, fusieáty, soli žlučových kyselin, oktoxynol a jejich kombinace.
15. Farmaceutický preparát podle Patentového nároku 8, kde látka zvyšující absorpci je vybrána ze skupiny obsahující anionické, kationické a neiontové látky zvyšující absorpci a jejich kombinace.
16. Způsob pro vyvolání analgetické nebo anestetické odpovědi u savce zahrnující nazální podání terapeuticky účinného množství morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli o pH od zhruba 3,0 do zhruba 7,0.
17. Způsob pro vyvolání analgetické nebo anestetické odpovědi u savce zahrnující nazální podání terapeuticky účinného množství morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli o pH od zhruba 3,0 do zhruba 7,0 savci v kombinaci s nosním transportním systémem.
18. Způsob podle Patentového nároku 17, kde morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jsou rozptýleny ve vodném nebo nevodném preparátu.
19. Způsob podle Patentového nároku 18, kde morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jsou v koncentraci pod zhruba 50% w/w.
20. Způsob podle Patentového nároku 18, kde morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jsou v koncentrací pod zhruba 10% w/w.
21. Způsob podle Patentového nároku 18, kde morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jsou rozptýleny v suspenzích, roztocích, prášcích, gelech, mastech a krémech.
22. Způsob podle Patentového nároku 17, kde nosní transportní systém obsahuje pufr k udržení pH morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, zahušťující látku, zvlhčující látku, látku zvyšující absorpci a jejich kombinace.
23. Způsob podle Patentového nároku 22 dále obsahující jednu nebo více farmaceutických excipientních látek.
24. Způsob podle Patentového nároku 22 dále obsahující konzervační látku.
25. Způsob podle Patentového nároku 22, kde pufr je vybrán ze skupiny obsahující acetát, citrát, prolamin, karbonát, fosfát a jejich kombinace.
26. Způsob podle Patentového nároku 22, kde zahušťující látka je vybrána ze skupiny obsahující metyl celulózu, xantanovou gumu, karboxymetylcelulózu, hydroxypropyl celulózu, karbomer, polyvinylalkohol, algináty, akácii, chitosan a jejich kombinace.
27. Způsob podle Patentového nároku 22, kde zvlhčující látka je vybrána ze skupiny obsahující sorbitol, glycerol, minerální olej, rostlinný olej a jejich kombinace.
28. Způsob podle Patentového nároku 22, kde látka zvyšující absorpci je vybrána ze skupiny obsahující laurylsulfát sodný, salicylát sodný, kyselinu olejovou, lecitin, bezvodý alkohol, Tween, Spán, polyoxyl 40 stearát, polyoxyetylén 50 stearát, edetát dvoj sodný, propylen glykol, glycerol monooleát, fusieáty, soli žlučových kyselin, oktoxynol a jejich kombinace.
29. Způsob podle Patentového nároku 22, kde látka zvyšující absorpci je vybrána ze skupiny obsahující anionické, kationické a neiontové látky zvyšující absorpci a jejich kombinace.