[go: up one dir, main page]

CZ20013887A3 - Farmaceutický prostředek v jednotkové formě obsahující kombinaci acetylsalicylové kyseliny a clopidogrel-hydrogensulfátu - Google Patents

Farmaceutický prostředek v jednotkové formě obsahující kombinaci acetylsalicylové kyseliny a clopidogrel-hydrogensulfátu Download PDF

Info

Publication number
CZ20013887A3
CZ20013887A3 CZ20013887A CZ20013887A CZ20013887A3 CZ 20013887 A3 CZ20013887 A3 CZ 20013887A3 CZ 20013887 A CZ20013887 A CZ 20013887A CZ 20013887 A CZ20013887 A CZ 20013887A CZ 20013887 A3 CZ20013887 A3 CZ 20013887A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aspirin
clopidogrel
hydrogen sulphate
pharmaceutical composition
clopidogrel hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20013887A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Abramovici
Jean Lheritier
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ20013887A3 publication Critical patent/CZ20013887A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku v jednotkové galenické formě obsahující kombinaci účinných látek s antiagregačním působením na krevní destičky, který sestává z aspirinu a clopidogrel-hydrogensulfátu. Jednotková galenická forma může být aplikována orálně a je s výhodou tvořena tabletou, želatinovou tobolkou nebo sáčkem s jedinou dávkou.
Dosavadní stav techniky
V prostředcích podle vynálezu je aspirin použit ve své kyselé formě a clopidogrel-hydrogensulfát může být použit buď ve svých polymorfních formách, které jsou dosud známé, a nazývají se forma 1 (Fl) nebo forma 2 (F2). Forma 1 clopidogrel-hydrogendulfátu je sůl popsaná v ΞΡ 281459 a forma 2 clopidogrel-hydrogensulfátu je sůl popsaná v patentové přihlášce FR 98/07464
Terapeutický zájem kombinovat aspirin a clopidogrel je popsán mimo jiné v patentové přihlášce WO 97/29(753.
Jsou zde uvedeny farmaceutické prostředky, avšak bez jakékoliv zmínky, že použitou farmaceuticky přijatelnou solí je hydrogensulfát clopidogrelu. Tento dokument však naznačuje, že prostředek může být použit parenterálně nebo orálně a že je možno aplikovat účinné látky čtyřmi způsoby podávání, tj. jak orálně, tak parenterálně, nebo jednu účinnou látku orálně a druhou parenterálně nebo naopak.
Není však popsán žádný farmaceutický prostředek, který • · · · « * · ·· • 4 4 · 44 4 4 ·« • · · · · · · 4
4 4 4 4 4 4 · 4 « 4 • β · · · · · by byl v jednotkové galenické formě a který by byl vhodný pro současné podávání aspirinu a clopidogrel-hydrogensulfátu.
Za předpokladu, že bylo jasně stanoveno, že dávky každé ze složek kombinace působících antiagregačně na krevní destičky mohou být předem spojeny a nemusí být přizpůsobeny jako funkce pacientů, kteří mají být léčeni, bylo zjištěno, že je užitečné a výhodné mít jedinou léčebnou formu, která může být aplikována orálně, a která obsahuje tyto dvě účinné látky.
Bylo provedeno několik kombinačních studií s aspirinem a jinými účinnými látkami, ale během výroby galenických forem se ukázalo mnoho nedostatků, zejména u tablet obsahujících aspirin kombinovaný se solemi účinné látky.
Tak publikace, která se objevila v International Journal of Pharmaceutics (Nizozemí) 1984, 18, 287 až 298, demonstruje inkompatibi1 itu mezi aspirinem a jinými pevnými účinnými látkami. Experimentální potvrzení těchto modelů bylo demonstrováno za použité aspirinu a mepyramin-maleátu. Přídavek mepyramin-maleátu k aspirinu snižuje jeho teplotu tání s výsledným účinkem na rychlost rozkladu aspirinu v této směsi. Bylo tedy pozorováno, že snížení teploty tání vede k degradaci účinných látek v tomto typu kombinace.
Všechny tyto nedostatky, které jsou dobře známé odborníku v oboru, by v důsledku toho nevedly k urychlené přípravě kombinace aspirinu a bazické soli jako clopidogren-hydrogensulfátu v stejné tabletě nebo ve stejné želat inové tobolce nebo v stejném sáčku.
Podstata vynálezu
Zcela neočekávaně a překvapivě bylo podle vynálezu možno připravit farmaceutický prostředek v jednotkové galenické formě, obsahuj ící aspirin v kombinaci s j inou účinnou látkou, která je tvořena bazickou solí, a to clopidogrel-hydrogen• · • · 4 • · · ·
4· > · sulfátem, použitím různých výrobních metod a různých technik, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru.
Tablety podle vynálezu mohou tedy být vyrobeny různými výrobními metodami, jako například:
- metodou přímého tabletování, při kterém se účinné látky a zvolené pomocné látky smísí. Získaná směs se proseje (kalibruje) na sítu o předem stanovené okatosti, aby se vyrovnala velikost částic složek. Znovu se provede míšení k zajištění dobré homogenity účinných látek. Mohou být přidány a smíšeny specifické pomocné látky (například kluzné látky) a lubrikant. Konečná získaná směs se pak tabletuje.
- metodou s předgranulací, při které granulace spočívá v kombinaci a zhuštění účinných látek a zvolených pomocných látek (složky vnitřní fáze), aby se získalo po kalibraci na daném sítě zrno tvořené částicemi, které jsou homogenní pokud jde o obsah účinné látky, který vyhovuje pro kompresi po přidání specifických pomocných látek (složky vnější fáze). Granulace umožňuje zlepšení Teologických vlastností směsi, která má být stlačena, a fyzických vlastností tablet, zejména v případě velkých dávek účinných látek. Když se v téže tabletě kombinují dvě účinné látky, je možno v závislosti na případu inkorporovat jednu z nich do vnější fáze.
Běžně se používají tři způsoby s granulací: granulace za vlhka, granulace za sucha (zhutňování) a granulace tavením za horka.
Granulace za sucha (zhutňování) spočívá v zajištění, aby se účinné látky a zvolené pomocné látky smísily, zkalibrovaly a pak znovu mísily. Směs se stlačuje mezi dvěma pohyblivými válci, točícími se v opačných směrech, čímž se získají podle vynaložených sil destičky dané mechanické síly. Tyto • · « · 9 9
9 9
9
9 9 • 9
9 destičky se kalibrují. Přidají se specifické pomocné látky a konečná směs se tabletuje.
a pak smísí na teplotu,
Granulace tavením za horka je granulační metoda, která může být použita, když se účinná látka rozkládá v přítomnosti vody. Účinné látky a zvolené pomocné látky se kalibrují Směs se přivede za současného pomalého míchání která je o málo vyšší než teplota tání pomocné látky, mísí se za současného rychlého míchání a pak se ochladí na teplotu místnosti. Získané zrno se kalibruje. Přidají se specifické pomocné látky a konečná směs se tabletuje. Příklad metody tavením za horka používající granulátoru s fluidním vzduchovým ložem je popsán níže. Účinné látky a zvolené pomocné látky kromě tavitelné pomocné látky se kalibrují a pak se přenesou do granulátoru s fluidním vzduchovým ložem. Vše se míchá fluidací s přívodem horkého vzduchu, až se dosáhne teploty směsi, která je mírně nižší nežli teplota tání granulační pomocné látky. Roztavená pomocná látka se pak rozpráší na fluidizovanou směs. Teplota fluidizačního vzduchu se sníží. Získané zrno se kalibruje. Přidají se specifické pomocné látky a konečná směs se tabletuje.
Želatinové tobolky a sáčky na jednotlivou dávku se připraví podle technik, které jsou dobře známé odborníkům v oboru.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se používají k léčbě chorob vyvolaných agregací krevních destiček včetně stabilní nebo nestabilní angíny, poruch kardiovaskulárního a cerebrovaskulárního systému, jako tromboembolických poruch spojených s aterosklerózou a s diabetem, jako nestabilní angíny, náhlé příhody mozkové, restenózy po angioplastice, endarterektomii nebo zavedení kovové endovaskulární protézy, nebo tromboembolických poruch spojených s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, s chorobami periferních tepen, s hemodialýzou, s fibrilací síní nebo během používání cévních protéz nebo koronárních arteriálních
99 9
9 »1 99 <9 9 9 9 r · · 9 ♦ 9 9 9 9
9 9 9
99 9 bypassů, nebo během radioterapie ke snížení jejích vedlejších účinků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se používají pro přípravu léčebného produktu určeného pro léčbu shora uvedených patologických stavů a umožňují léčbu těchto patologických stavů.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu jsou clopidogrel-hydrogensulfát a aspirin přítomny v molárním poměru clopidogrel-hydrogensulfát/aspirin mezi 2,5 a 11,5, s výhodou mezi 5 a 9.
U lidí se podává 1 až 500 mg za den clopidogrel-hydrogensulfátu a 1 až 500 mg za den aspirinu, přičemž dávky jsou vyjádřeny v ekvivalentním množství clopidogrelu ve volné formě .
S výhodou se podává 97,875 mg clopidogrel-hydrogensulfátu a 75 až 325 mg aspirinu.
Zvláště výhodné jsou prostředky obsahující 97,875 mg clopidogrel-hydrogensulfátu a 75 mg aspirinu.
Výhodné jsou rovněž prostředky obsahuj ící 97,875 mg clopidogrel-hydrogensulfátu a 375 mg aspirinu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tableta obsahující 75 mg báze clopidogrelu a 75 mg aspirinu • · • · ·
Příklad: způsob granulace zhutňováním
Složení jednotky
Složky Množství v mg
Clopidogrel-hydrogensulfát (odpovídající 75 mg báze) 97,875
Aspirin 75
Předželatinovaný kukuřičný škrob 30
Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2
Bezvodá beta-laktosa 324,625
Mikrokrystalická celulosa (90 jum) 30
Hydroxypropylcelulosa s nízkým stupněm substituce 30
Hydrogenovaný ricinový olej 10,5
Celkem 600
a) 97,875 g clopidogrel-hydrogensulfátu se smísí se 2 g bez
vodého koloidního oxidu křemičitého
b) 30 g předželatinovaného kukuřičného škrobu a 74,6 g bezvodé laktosy se přidá k a) a smísí se
c) směs b) se kalibruje a pak znovu mísí
d) směs se zhutní a pak se kalibruje na okatost 1000 mm
e) 75 g aspirinu, 250 g bezvodé laktosy, 30 g mikrokrystalické celulosy a 30 g hydroxypropylcelulosy s nízkým stupněm substituce se smísí s kalibrovaným zrnem • · • ftft • · ♦ · ft ftft » ftft
f) před konečným míšením se přidá 10,5 g hydrogenovaného ricinového oleje
g) finální směs se tabletuje při teoretické hmotnosti jednotky 600 mg +Bezvodá beta-laktosa může být nahrazena ekvivalentním množstvím mannitolu.
Příklad 2
Tableta obsahující 75 g báze clopidogrelu a 200 mg aspirinu
Příklad: metoda granulace zhutňováním
Složení jednotky
Složky Množství v mg
Clopidogrel-hydrogensulfát (odpovídající 75 mg báze) 97,875
Aspirin 200
Předželatinovaný kukuřičný škrob 30
Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2
Bezvodá beta-laktosa 199,625
Mikrokrystalická celulosa (90 jum) 30
Hydroxypropylcelulosa s nízkým stupněm substituce 30
Hydrogenovaný ricinový olej 10,5
Celkem
600
a) 97,875 g clopidogrel-hydrogensulfátu se smísí se 2 g bezvodého koloidního oxidu křemičitého
b) 30 g předželatinovaného kukuřičného škrobu a 74,6 g bezvodé laktosy se přidá k a) a smísí se
c) směs b) se kalibruje a pak znovu mísí
d) směs se zhutní a pak se kalibruje na okatost 1000 mm
e) 200 g aspirinu, 125 g bezvodé laktosy, 30 g mikrokrystalické celulosy a 30 g hydroxypropylcelulosy s nízkým stupněm substituce se smísí s kalibrovaným zrnem
f) před konečným míšením se přidá 10,5 g hydrogenovaného ricinového oleje
g) finální směs se tabletuje při teoretické hmotnosti jednotkové dávky 600 mg +Bezvodá beta-laktosa může být nahrazena ekvivalentním množstvím mannitolu.
Příklad 3
Tableta obsahující 75 mg báze clopidogrelu a 325 mg aspirinu
Příklad: metoda granulace zhutňováním
Složení jednotky
Složky
Množství v mg
Clopidogrel-hydrogensulfát (odpovídající 75 mg báze)
97,875 ·* • · • *« »· · ♦ ř ♦ · • · · • f ·
999 99
9 9
9
9 9
9
9
Složky Množství v mg
Aspirin 325
Předželatinovaný kukuřičný škrob 30
Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2
Bezvodá beta-laktosa 74,625
Mikrokrystalícká celulosa (90 jim) 30
Hydroxypropylcelulosa s nízkým stupněm substituce 30
Hydrogenovaný ricinový olej 10,5
Celkem 600
a) 97,875 g clopidogrel-hydrogensulfátu se smísí se 2 g bezvodého koloidního oxidu křemičitého
b) 30 g předželatinovaného kukuřičného škrobu a 74,6 g bezvodé laktosy se přidá k a) a smísí se
c) směs b) se kalibruje a pak znovu mísí
d) směs se zhutní a pak se kalibruje na okatost 1000 mm
e) 325 g aspirinu, 30 g mikrokrystalické celulosy a 30 g hydroxypropylcelulosy s nízkým stupněm substituce se mísí s kalibrovaným zrnem
f) před konečným míšením se přidá 10,5 g ricinového oleje
44 4 44 44
4 4 4 44 4 · 444
444 444 44 « 444 4 444444
4 4 4 4 4 4
4444 44 444 44 44 4
g) finální směs se tabletuje při teoretické hmotnosti jednotkové dávky 600 mg +Bezvodá beta-laktosa může být nahrazena ekvivalentním množstvím mannitolu.
Příklad 4
Tableta obsahující 75 g báze clopidogrelu a 75 mg aspirinu
Příklad: metoda s použitím přímého tabletování
Složení jednotky
Složky Množství v mg
Clopidogrel-hydrogensulfát (odpovídající 75 mg báze) 97,875
Aspirin 75
Kukuřičný škrob 30
Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2
Mannitol 300 DC 324,625
Mikrokrystalická celulosa (90 vUm) 60
Hydrogenovaný ricinový olej 10,5
Celkem 600
a) 97,875 g clopidogrel-hydrogensulfátu se smísí se 2 g bez
vodého koloidního oxidu křemičitého
b) 75 g aspirinu, 30 g kukuřičného škrobu, 324,6 g mannitolu • · ·· « 99 99
9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 · 99 999 9
9 9 9 9 9
999 99 99 a 60 g mikrokrystalické celulosy se přidá k a) a smísí se
c) směs b) se kalibruje a pak znovu mísí
d) k c) se přidá před konečným míšením 10,5 g hydrogenovaného ricinového oleje
e) finální směs se tabletuje při teoretické hmotnosti jednotkové dávky 600 mg +Mannitol může být nahrazen ekvivalentním množstvím bezvodé beta-laktosy.
Příklad 5
Tableta obsahující 75 g báze clopidogrelu a 325 mg aspirinu
Příklad: metoda s použitím přímého tabletování
Složení jednotky
Složky Množství v mg
Clopidogrel-hydrogensulfát 97,875
(odpovídající 75 mg báze)
Aspirin 325
Kukuřičný škrob 30
Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2
Mannitol 300 DC 124,625
Mikrokrystal ická celulosa (90 Jhm) 60
····
4· «·· ·
4· ·· ·
4··
1· • · • · • · ·· ·· · · ·
♦ · · • · ** *
Složky Množství v mg
Hydrogenovaný ricinový olej 10,5
Celkem 600
a) 97,875 g clopidogrel-hydrogensulfátu se smísí se 2 g bezvodého koloidního oxidu křemičitého
b) 325 g aspirinu, 30 g kukuřičnéhoho škrobu, 124,6 g mannitolu a 60 g mikrokrystalické celulosy se přidá k a) a smísí se
c) směs b) se kalibruje a pak znovu mísí
d) k c) se před konečným míšením přidá 10,5 g hydrogenovaného ricinového oleje
e) finální směs se tabletuje při teoretické hmotnosti jednotkové dávky 500 mg +Mannitol může být nahrazen ekvivalentním množstvím bezvodé beta-laktosy.
Příklad 6
Želatinová tobolka obsahující 75 g báze clopidogrelu a 75 mg aspirinu
Příklad: metoda s použitím prostého míšení
- 13 - ·· ·· · ·· ·· ··♦· · · · · · · ··· · · · ·· • · · · · ·· ··· · • · · · · · · ···· · · ··· ·· · ·
Složení jednotky
Složky Množství v mg
Clopidogrel-hydrogensulfát (odpovídající 75 mg báze) 97,875
Aspirin 75
Předželatinovaný kukuřičný škrob 5 0
Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2,5
Mannitol 300 DC 265,875
Hydrogenovaný ricinový olej 8,75
Celkem 500
a) 97,875 g clopidogrel-hydrogensulfátu se smísí se 2,5 g bezvodého koloidního oxidu křemičitého
b) 75 g aspirinu, 50 g předželatinovaného kukuřičného škrobu a 265,9 g mannitolu se přidá k a) a smísí se
c) směs b) se kalibruje a pak znovu mísí
d) k c) se přidá před konečným míšením 8,75 g hydrogenovaného
ricinového oleje
e) finální směs se rozdělí do želatinových tické hmotnosti jednotk 50ové dávky 500 mg tobolek při teore-
+Mannitol může být nahrazen ekvivalentním beta-laktosy. množstvím bezvodé
Příklad 7
Zelatinová tobolka obsahující 75 g báze clopidogrelu a 325 mg aspirinu
Příklad: metoda s použitím prostého míšení
Složení jednotky
Složky Množství v mg
Clopidogrel-hydrogensulfát (odpovídající 75 mg báze) 97,875
Aspirin 325
Předželatinovaný kukuřičný škrob 50
Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2,5
Mannitol 300 DC 15,875
Hydrogenovaný ricinový olej 8,75
Celkem 500
a) 97,875 g clopidogrel-hydrogensulfátu se smísí se 2,5 g bezvodého koloidního oxidu křemičitého
b) 325 g aspirinu, 50 g předželatinovaného kukuřičného škrobu a 15,9 g mannitolu se přidá k a) a smísí se
c) směs b) se kalibruje a pak znovu mísí
d) k c) se přidá před konečným míšením 8,75 g hydrogenovaného ricinového oleje
e) finální směs se rozdělí do želatinových tobolek při teoretické hmotnosti jednotkových dávek 500 mg +Mannitol může být nahrazen ekvivalentním množstvím bezvodé beta-laktosy.
Příklad 8
Sáček obsahující 75 g báze clopidogrelu a 75 mg aspirinu
Příklad: metoda s použitím prostého míšení
Složení jednotky
Složky Množství v mg
Clopidogrel-hydrogensulfát (odpovídající 75 mg báze) 97,875
Aspirin 75
Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2,5
Mannitol 300 DC 824,625
Celkem 1000
a) 97,875 g clopidogrel-hydrogensulfátu se smísí se 2,5 g bezvodého koloidního oxidu křemičitého
b) 75 g aspirinu a 824,6 g mannitolu se přidá k a) a smísí se
c) směs b) se kalibruje a pak znovu mísí • · · · • · · · · • · · • · · · ·
d) směs se rozdělí do sáčků při teoretické hmotnosti jednotkových dávek 1 g + Ke směsi se může přidat práškový aromatizační prostředek.
Příklad 9
Sáček obsahující 75 g báze klopidogrelu a 325 mg aspirinu
Příklad: metoda s použitím prostého míšení
Složení jednotky
Složky Množství v mg
Copidogrel-hydrogensulfát (odpovídající 75 mg báze) 97,875
Aspirin 325
Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2,5
Mannitol 300 DC 574,625
Celkem 1000
a) 97,875 g clopidogrel-hydrogensulfátu se smísí se 2,5 bez
vodého koloidního oxidu křemičitého
b) 325 g aspirinu a 574,6 g mannitolu se přidá k a) a smísí se
c) směs b) se kalibruje a pak znovu mísí
d) směs se rozdělí do sáčků při teoretické hmotnosti jednotkových dávek 1 g • · · · · · 9
+ Ke směsi se může přidat práškový aromatizační prostředek.
Příklad 10
Tableta obsahující 75 g báze clopidogrelu a 75 mg aspirinu
Příklad: metoda granulací horkým tavením
Složení jednotky
Složky Množství v mg
Clopidogrel-hydrogensulfát (odpovídající 75 mg báze) 97,875
Aspirin 75
Makrogol 6000 97,5
Kukuřičný škrob 32,5
Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2
Mannitol 300 DC 273,625
Mikrokrystalická celulosa (50 jam) 65
Hydrogenovaný ricinový olej 6,5
Celkem 650
a) 97,875 g clopidogrel-hydrogensulfátu, 97,5 g macrogolu 6000, 32,5 g kukuřičného škrobu a 273,6 g mannitolu se smísí po kalibraci
b) teplota směsi se přivede v termostatovaném inkubátoru za • · · ft · • · · • · · · · • · ft · · · ftft ·
současného mírného míchání na 65 °C
c) směs se granuluje za současného intenzivního míchání, ochladí se na teplotu místnosti a pak se kalibruje
d) ke kalibrovanému zrnu se přidá 75 g aspirinu, 2 g bezvodého oxidu křemičitého a 65 g mikrokrystalické celulosy a smísí se
e) před konečným míšením se k d) přidá 6,5 g hydrogenovaného ricinového oleje
f) finální směs se tabletuje na teoretickou hmotnost jednotkové dávky 650 mg
Příklad 11
Tableta obsahující 75 g báze clopidogrelu a 325 mg aspirinu
Příklad: metoda granulací horkým tavením
Složení jednotky
Složky Množství v mg
Clopidogrel-hydrogensulfát (odpovídající 75 mg báze) 97,875
Aspirin 325
Macrogol 6000 97,5
Kukuřičný škrob 32,5
Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2
Složky Množství v mg
Mannitol 23,625
Mikrokrystalická celulosa (50jim) 65
Hydrogenovaný ricinový olej 6,5
Celkem 650
a) 97,875 g clopidogrel-hydrogensulfátu, 97,5 g macrogolu 6000, 32,5 g kukuřičného škrobu a 23,6 mannitolu se smísí po kalibraci
b) teplota směsi se přivede v termostatovaném inkubátoru za současného mírného míchání na 65 °C
c) směs se granuluje za současného intenzivního míchání, ochladí se na teplotu místnosti a pak se kalibruje
d) ke kalibrovanému zrnu se přidá 325 g aspirinu, 2 g bezvodého oxidu křemičitého a 65 g mikrokrystalické celulosy a smísí se
e) před konečným míšením se k d) přidá 6,5 g hydrogenovaného ricinového oleje
f) finální směs se tabletuje na teoretickou hmotnost jednotkové dávky 650 mg
Příklad 12
Tablety obsahující 75 g báze clopidogrelu a 75 mg aspirinu
Příklad: metoda s použitím přímého tabletování
Složení jednotky
Složky Množství v mg
Clopidogrel-forma 2 (odpovídající 75 mg báze) 97,875
Aspirin 75,00
EmdexR 136,605
Hydrogenovaný ricinový olej 5,520
Celkem 315
Příklad 13
Složky Množství v mg
Clopidogrel-forma 2 (odpovídající 75 mg báze) 97,875
Aspirin 75,00
Cellalactosa 80 121,875
Hydrogenovaný ricinový olej 5,25
Celkem 300
99 9 *· ·♦ • ••9 «9*9 999 • 99 999 99
9999 99 99« 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 9
Postup pro příklady 12 a 13
Míšení účinných složek a ředidel se provádí 10 minut v přístroji mini-rhon.
Přidá se lubrikant (hydrogenovaný ricinový olej) a pak se provádí míšení přístrojem mini-rhon 5 minut.
Příklad 14
Tablety obsahující 75 g báze clopidogrelu a 75 mg aspirinu
Příklad: metoda s použitím přímého tabletování
Složení jednotky
Složky Množství v mg
Clopidogrel-forma 2 (odpovídající 75 mg báze) 97,875
Aspirin 75,00
EmdexR 10,00
Avicel PH 112 21,125
Pearlitol SD 200 24,00
Bezvodý koloidní oxid křemičitý 2,00
Hydrogenovaný ricinový olej 4,20
Celkem 420
·· • · · 4 · • · 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 ·
44 44 4
Postup :
Účinné látky se mísí s ředidly 10 minut pomocí přístroje mini-rhon.
Ke shora uvedené směsi se přidá koloidní oxid křemičitý a pak se provádí prosívání sítem o okatosti 0,315 mm.
Provádí se míšení přístrojem mini-rhon 5 minut.
Přidá se lubrikant (hydrogenovaný ricinový olej) a v míšení se pokračuje přístrojem mini-rhon 5 minut.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek v jednotkové galenické formě, který se může podávat orálně a který obsahuje kombinaci účinných látek clopidogrel-hydrogensulfátu a aspirinu.
  2. 2. Farmaceutický prostředek obsahující kombinaci účinných látek podle nároku 1 v kombinaci s farmaceutickou pomocnou látkou.
  3. 3. Farmaceutický prostředek obsahující kombinaci účinných látek podle nároků nebo 2, vyznačující se t í m , že se clopidogrel-hydrogensulfát používá v polymorfní formě 1.
  4. 4. Farmaceutický prostředek obsahující kombinaci účinných látek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že se clopidogrel-hydrogensulfát používá v polymorfní formě 2.
    5. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 a 4 ve formě tablet. 6. Farmaceutický želatinových tobolek. prostředek podle nároků 1 a 4 ve formě 7. Farmaceutický prostředek formě sáčků s jednotkovou dávkou. podle nároků 1 a 4 ve 8. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 7, vy-
    značující se tím, že clopidogrel-hydrogensulfát a aspirin jsou přítomny ve směsi clapidogrel-hydrogensulfátu s aspirinem v molárním poměru mezi 2,5 a 11,5.
  5. 9. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 8, v y •9 9· · 99 44 4 • 99 4 4 4 4 9 · 949
    499 999 94 9 • 9949 99 999 4 9
    9 9 999994
    9944 99 999 *4 94 999 značující se tím, že clopidogrel-hydrogensulfát a aspirin jsou přítomny ve směsi clapidogrel-hydrogensulfátu s aspirinem v molárním poměru mezi 5 a 9.
  6. 10. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 9, v y značující se tím, že clopidogrel-hydrogensulfát a aspirin jsou přítomny v poměru 97,875 mg clopidogrel-hydrogensulátu a 75 mg aspirinu.
  7. 11. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že clopidogrel-hydrogensulfát a aspirin jsou přítomny v poměru 97,875 mg clopidogrel-hydrogensulátu a 375 mg aspirinu.
  8. 12. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 11 pro léčbu chorob vyvolaných agregací krevních destiček včetně stabilní nebo nestabilní angíny, poruch kardiovaskulárního a cerebrovaskulárního systému jako tromboembolických poruch spojených s aterosklerózou a giny, náhlé mozkové příhody, darteroktomii nebo zavedení s diabetem, jako nestabilní anrestenózy po angioplastice, enkovové endovaskulární protézy, nebo tromboembolických poruch spojených s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, s chorobami periferních tepen, s hemodialýzou, s fibrilací síní nebo během používání cévních protéz nebo koronárních arteriálních bypassů, nebo během radioterapie ke snížení jejích vedlejších účinků.
  9. 13. Použití prostředku podle nároků 1 až 12 pro přípravu léčiva určeného pro léčbu choroby vyvolané agregací krevních destiček.
  10. 14. Použití prostředku podle nároků 1 až 13 pro přípravu léčiva určeného pro léčbu choroby vyvolané agregací krevních destiček včetně stabilní nebo nestabilní angíny, poruch kardiovaskulárního a cerebrovaskulárního systému jako tromboembol ických poruch spojených s aterosklerózou a s diabetem, jako nestabilní angíny, náhlé příhody mozkové, restenózy po an25 • · · · • · · ♦ · * • ··♦ gioplastice, endarteroktomii nebo zavedení kovové endovaskulární protézy, nebo tromboembolických poruch spojených s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, s chorobami periferních tepen, s hemodialýzou, s fibrilací síní nebo během používání cévních protéz nebo koronárních arteriálních bypassů nebo během radioterapie ke snížení jejích vedlejších účinků.
CZ20013887A 1999-04-30 2000-04-25 Farmaceutický prostředek v jednotkové formě obsahující kombinaci acetylsalicylové kyseliny a clopidogrel-hydrogensulfátu CZ20013887A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9905497A FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 1999-04-30 Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013887A3 true CZ20013887A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=9545071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013887A CZ20013887A3 (cs) 1999-04-30 2000-04-25 Farmaceutický prostředek v jednotkové formě obsahující kombinaci acetylsalicylové kyseliny a clopidogrel-hydrogensulfátu

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1178809A1 (cs)
JP (1) JP2002543137A (cs)
KR (1) KR20020005735A (cs)
CN (1) CN1359294A (cs)
AR (1) AR023789A1 (cs)
AU (1) AU4303600A (cs)
BR (1) BR0010194A (cs)
CA (1) CA2371231A1 (cs)
CZ (1) CZ20013887A3 (cs)
EA (1) EA200100959A1 (cs)
EE (1) EE200100559A (cs)
FR (1) FR2792836B3 (cs)
HK (1) HK1041823A1 (cs)
HU (1) HUP0202329A2 (cs)
IL (1) IL145648A0 (cs)
IS (1) IS6084A (cs)
MX (1) MXPA01011071A (cs)
NO (1) NO20015295L (cs)
NZ (1) NZ514248A (cs)
PL (1) PL351923A1 (cs)
SK (1) SK15542001A3 (cs)
TR (1) TR200103039T2 (cs)
UY (1) UY26131A1 (cs)
WO (1) WO2000066130A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002217464B2 (en) 2000-12-25 2004-12-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing aspirin
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
JP4917255B2 (ja) * 2003-10-16 2012-04-18 第一三共ヘルスケア株式会社 サリチル酸類含有経口組成物
WO2005070464A2 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Biofarma Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet formulation of clopidogrel bisulphate
BRPI0611626A2 (pt) * 2005-06-13 2010-09-21 Elan Pharma Int Ltd formulações da combinação de nanopartìculas de clopidogrel e aspirina
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
US20080226579A1 (en) * 2005-09-21 2008-09-18 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel Resinate Complex of S-Clopidogrel and Production Method Thereof
KR20070044323A (ko) * 2005-10-24 2007-04-27 에스케이케미칼주식회사 보관안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용제제
WO2007113857A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Cadila Healthcare Limited Modified release clopidogrel formulation
EP1900358A1 (en) * 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
HUP0600839A3 (en) * 2006-11-14 2008-09-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Solid pharmaceutical composition containing polymorph i of clopidogrel hydrogensulfate and process for the preparation thereof
KR100949273B1 (ko) * 2008-02-22 2010-03-25 한올제약주식회사 복합제제
CN101695496A (zh) * 2009-10-15 2010-04-21 苏春华 一种含有三氟柳和氯吡格雷的药物组合物
JP2013032289A (ja) * 2009-10-28 2013-02-14 Daiichi Sankyo Co Ltd ワックス安定製剤
RU2484820C2 (ru) * 2011-02-24 2013-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Озон" Комбинированное лекарственное средство, являющееся ингибитором агрегации тромбоцитов
KR101675501B1 (ko) * 2011-11-02 2016-11-14 한국유나이티드제약 주식회사 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제
CN102406938A (zh) * 2011-11-29 2012-04-11 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种抗血栓的药物组合物
JP6004524B2 (ja) * 2012-07-11 2016-10-12 大原薬品工業株式会社 クロピドグレル硫酸塩含有錠剤の製造方法
JP5905165B2 (ja) * 2013-08-02 2016-04-20 サノフイ アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤
CN104434932B (zh) * 2014-12-18 2017-05-24 成都苑东生物制药股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物及其制备方法
WO2017037741A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Compact solid dosage form of aspirin and clopidogrel
CN115737578A (zh) * 2022-11-23 2023-03-07 石家庄四药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
US5576328A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Elf Sanofi Method for the secondary prevention of ischemic events
FR2744918B1 (fr) 1996-02-19 1998-05-07 Sanofi Sa Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique
FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Also Published As

Publication number Publication date
TR200103039T2 (tr) 2002-01-21
EP1178809A1 (fr) 2002-02-13
NZ514248A (en) 2003-06-30
CN1359294A (zh) 2002-07-17
NO20015295L (no) 2001-12-21
BR0010194A (pt) 2002-02-13
FR2792836B3 (fr) 2001-07-27
FR2792836A1 (fr) 2000-11-03
IL145648A0 (en) 2002-06-30
CA2371231A1 (en) 2000-11-09
WO2000066130A1 (fr) 2000-11-09
AU4303600A (en) 2000-11-17
AR023789A1 (es) 2002-09-04
HUP0202329A2 (en) 2002-10-28
UY26131A1 (es) 2000-12-29
IS6084A (is) 2001-09-25
SK15542001A3 (sk) 2002-02-05
EE200100559A (et) 2003-02-17
EA200100959A1 (ru) 2002-06-27
HK1041823A1 (zh) 2002-07-26
PL351923A1 (en) 2003-06-30
NO20015295D0 (no) 2001-10-29
JP2002543137A (ja) 2002-12-17
MXPA01011071A (es) 2002-07-22
KR20020005735A (ko) 2002-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013887A3 (cs) Farmaceutický prostředek v jednotkové formě obsahující kombinaci acetylsalicylové kyseliny a clopidogrel-hydrogensulfátu
JP3589977B2 (ja) 活性成分としてクロドロン酸塩および賦形剤としてケイ化微晶質セルロースを含む医薬製剤
CA2319201C (en) Celecoxib compositions
JP2021038242A (ja) ルカパリブの高投与力価錠剤
DE60018040T2 (de) Polymorphische kristalline formen von celecoxib
KR100911779B1 (ko) 모다피닐을 포함하는 고형 제약 제제
JP6051317B2 (ja) テモゾロミドを含む安定性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法
EP2331074A1 (en) Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
ZA200309289B (en) Oxcarbazepine dosage forms.
EA001958B1 (ru) Дигидрат эпросартана и способ его получения и готовая препаративная форма
JP6141580B2 (ja) ラノラジンおよびドロネダロンの医薬組成物
CZ20004056A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro orální podávání
PL208096B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca chlorowodorek tramadolu i sposób jej wytwarzania
US20080194560A1 (en) Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
KR101944085B1 (ko) 발사르탄 함유 고형 경구제형 및 그 제조방법
RU2289403C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе афобазола
RU2289422C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе ноопепта
JP2024531701A (ja) ベムペド酸医薬組成物
EP4321154A1 (en) A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with spray granulation
KR100798672B1 (ko) 니자티딘을 포함하는 건식 과립물과 속효성 정제 및 그제조방법
KR20130092184A (ko) 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법
SK285964B6 (sk) Liečivý prípravok obsahujúci fexofenadín hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
AU2007263016A1 (en) Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active substance