CZ20013599A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013599A3 CZ20013599A3 CZ20013599A CZ20013599A CZ20013599A3 CZ 20013599 A3 CZ20013599 A3 CZ 20013599A3 CZ 20013599 A CZ20013599 A CZ 20013599A CZ 20013599 A CZ20013599 A CZ 20013599A CZ 20013599 A3 CZ20013599 A3 CZ 20013599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyp2d6
- drug
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- elimination
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/38—Clusiaceae, Hypericaceae or Guttiferae (Hypericum or Mangosteen family), e.g. common St. Johnswort
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího inhibitor CYP2D6 v kombinaci s lékem majícím metabolismus katalyzovaný CYP2D6 pro zlepšení farmakokinetického profilu léku.
Dosavadní stav techniky
Klírens léků u člověka probíhá několika mechanismy, jako je metabolizování, vylučování močí, žlučí a podobně. I přes velké množství mechanismů klírens je velká část léků eliminována u člověka cestou jaterního metabolismu. Jaterní metabolismus se může skládat z oxidačních reakcí (například hydroxylace, dealkylace heteroatomů) a konjugačních reakcí (například glukuronidace, acetylace atd.). Opět, i přes různé možné typy metabolických reakcí je většina léků metabolizována oxidační dráhou. Tak je primárním způsobem eliminace většiny léků oxidativní jaterní metabolismus.
Z enzymů podílejících se na oxidačním metabolizování léků jsou hlavními enzymy superrodiny cytochromu P-450 (CYP). CYP superrodina zahrnuje více než 200 enzymů, které mohou katalyzovat různé typy oxidačních reakcí (cestou hypotetického společného reakčního mechanismu) na mnoha xenobiotických substrátech. U člověka je CYP katalyzovaný metabolismus většiny léků prováděn jednou z pěti izoforem: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4, kde poslední tři uvedené enzymy jsou nejvýznamnějšími enzymy této skupiny.
Ze všech známých lidských izoforem CYP je nejlépe známá substrátová specificita pro CYP2D6. Tato izoforma se téměř • · · · ·· · ·· · • · · • · ··* ·· 99 • · ·
výlučně podílí na oxidačním metabolismu lipofilních aminových léčiv. Mezi dobře známé substráty CYP2D6 patří neuroleptika, antiarytmika typu IC, β-blokátory, antidepresiva (tricyklická antidepresiva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a inhibitory monoamin-oxidasy) a další léky, jako je kodein a dextrometorfan. Předpokládá se, že tato zřetelná specificita pro aminy jako substráty vzniká v důsledku přítomnosti kyselého aminokyselinového zbytku ve vazebném místě pro substrát. Tento zbytek může vytvářet iontové interakce s aminovými substráty za současného uložení míst pro oxidaci do správné polohy vzhledem k reaktivnímu Fe centru hernu CYP. Vztahy mezi strukturou a aktivitou pro CYP2D6 a metabolismu aminů vedly k vývoji prediktivního modelu pro tento enzym, který tvrdí, že pozice oxidace CYP2D6 substrátu je 5 až 7 A od bazického aminového dusíku. Také se předpokládají některé další sterické požadavky.
Mnoho ze sloučenin, pro které je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, vykazuje jednu nebo více nepříznivých charakteristik ve farmakokinetice u člověka. Těmito charakteristikami jsou: (1) zančná variabilita v expozici mezi jedinci majícími a nemajícími kopii CYP2D6 genu (rychlými a pomalými metabolizátory) ; (2) vysoká variabilita v expozici mezi rychlými metabolizátory; (3) náchylnost k nepředpokládatelným vztahům dávka-expozice; (4) časté interakce s léky; a (5) krátký poločas a špatná orální biologická dostupnost způsobená hepatální eliminací při prvním průchodu léku játry.
Ačkoliv ne všechny substráty CYP2D6 mají tyto charakteristiky, většina substrátů CYP2D6 má jednu nebo více z těchto charakteristik.
V polovině osmdesátých let byla zjištěna nerovnováha v expozici lékům v malých podskupinách populace. V některých případech byla vysoká expozice pozorovaná u menšiny jedinců také spojena s nežádoucími reakcemi. Tato pozorování vedla k objevu genetického polymorfismu v CYP2D6. Gen pro CYP2D6 je nepřítomen u 5-10% kavkazské populace (kde tyto jedinci jsou označováni jako pomalý metabolizátoři neboli PM). Takový jedinci mohou být odlišení od zbytku populace (rychlých metabolizátorů neboli EM) vyšetřením genotypu pomocí polymorfismu délky restrikčních fragmentů nebo pomocí určení fenotypu měřením poměru dextrorfanu/dextrometorfanu v moči po podání dextrometorfanu. Když jsou připraveny populační histogramy expozice prototypové sloučeniny vylučované CYP2D6, je pozorovány bimodální distribuce. Například, průměrný poločas terminální fáze propafenonu, dobře známé sloučeniny eliminované CYP2D6, je 5,5 hodiny pro rychlé metabolizátory a 17,2 hodiny pro pomalé metabolizátory. EP-PM rozdíl je obvykle exacerbován po orálním podání sloučenin eliminovaných CYP2D6 v důsledku značných rozdílů v efektu první pasáže. Expozice propafenonu po orálním podání je 4,2-krát vyšší u PM ve srovnání s EM. Proto mohou mít sloučeniny eliminované CYP2D6 vyšší incidenci nežádoucích účinků, v důsledku vyšší systémové expozice pozorované u PM.
Bez ohledu na genetický polymorfismus existuje vysoká variabilita v expozici sloučeninám eliminovaným CYP2D61 mezi jedinci považovanými za rychlé metabolizátory. Ačkoliv není důvod této variability v současnosti znám, nezdá se, že by jím bylo zvýšení počtu kopií CYP2D6 genu (ačkoliv byl v literatuře ve švédsku popsán jeden takový genotyp), ani se nezdá, že by to bylo způsobeno faktory prostředí, protože tato izoforma CYP nebyla nikdy popsána jako indukovatelná. Příkladem této variability je expozice antidepresivu imipraminu, jehož plasmatické koncentrace po orálním podáni jsou až 20-násobné. Pro sloučeniny s širokým terapeutickým indexem nemusí být taková variabilita problematická. Nicméně, pokud se terapeutický index pro sloučeniny eliminované CYP2D6 blíží 10, tak je obvykle pozorovaná vyšší incidence nežádoucích účinku.
Metabolická eliminace je potenciálně saturovatelný proces. Vlastní klírens (ďint.), schopnost orgánu eliminovat sloučeninu bez přispění průtoku krve orgánem či vazby na plasmatické proteiny) je funkcí Michaelis-Mentenových parametrů:
Vmax
---------------- oc Cl Int = orální expozice Km + [S] kde Vmax a Km jsou konstanty a [S] znamená koncentraci léku v eliminujícím orgánu. Pro většinu léků jsou koncentrace léku obvykle dosahované in vivo pod Km a tak výše uvedený zlomek obvykle generuje konstantní hodnotu Km. Nicméně, pro mnoho reakcí katalyzovaných CYP2D6 jsou hodnoty Km obvykle nízké. Předpokládá se, že toto je způsobeno silnou (relativně ve srovnání s jinými CYP enzymy) iontovou vazbou mezi kationtovými aminovými substráty a aniontovými aminokyselinami ve vazebném místu pro substrát CYP2D6. Tak může pro sloučeniny eliminované CYP2D6 koncentrace léku dosáhnout a přesáhnout hodnotu Km, což vede k hodnotě vlastní klírens, která se snižuje se zvyšující se koncentrací léku. Protože koncentrace léku souvisí s dávkou, snižuje se klírens se zvyšující se dávkou. Při snižující se klírens se zvyšující se dávkou se expozice léku zvyšuje se zvyšující se dávkou. Takový vztah byl popsán ve vědecké literatuře pro propafenon a paroxetin, sloučeniny eliminované CYP2D6. Zajímavé je, že tento fenomén • ·· · není pozorován u pomalých metabolizátorů, protože u těchto jedinců není přítomna izoforma CYP2D6.
Parametr Km je komplexní funkcí rychlostí konstanty enzymu, která má, pro CYP, silnou složku vazebných konstant pro substrát. Existuje možnost, že kompetitivni inhibice metabolismu jednoho léku může proběhnout pomocí katalytické kompetitivni vazby druhého léku jako substrátu. Protože Km pro CYP enzymy se blíží vazebným konstantám, blíží se v mnoha případech hodnotám Ki. Pro CYP2D6 mohou nízké hodnoty Km pro obvyklé substráty také vést k nízkým hodnotám Ki pro stejné substráty jako kompetitivni inhibitory. Nízké hodnoty Ki odrážejí větší potenciál pro interakce lék-lék, protože nižší koncentrace a dávky léku jsou dostatečné pro inhibici. Tak je potenciál pro interakce lék-lék větší pro substráty CYP2D6 než pro jiné CYP substráty, v důsledku větších vazebných afinit substrátů CYP2D6. Protože hodnoty K± se obvykle podobají hodnotám Km, jde potenciál pro interakce lék-lék obvykle ruku v ruce s potenciálem pro přímo úměrné vztahy dávka-expozice.
Jak bylo uvedeno výše, klírens souvisí s výrazem Vmax/KM. Pro sloučeniny s podobnými hodnotami Vmax znamená nižší hodnota Km vyšší klírens. Protože má mnoho substrátů CYP2D6 velmi nízké hodnoty Km, je pro tyto sloučeniny pravděpodobnější, že budou mít vyšší hepatální klírens in vivo. Vyšší hepatální klírens vede ke kratšímu poločasu. Také vede k významnějšímu vyloučení játry při první pasáži, což snižuje orální biologickou dostupnost. Toto platí například pro sloučeniny (7S,9S)-2-(2pyrimidyl)-7-(sukcinamidomethyl)-prehydro-lH-pyrido-[1,2ajpyrazin) (sunipetron) (Km přibližně 1 μΜ, poločas u člověka přibližně 1 hodina), (2S,3S)-2-fenyl-3-(2-methoxyfenyl)methylaminopiperidin (Km přibližně 1 μΜ, poločas u člověka přibližně 4,7 hodiny), (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4·· ·· ♦ · <
• · ··· ·
hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol (Km přibližně 3-4 μΜ, poločas u člověka přibližně 3-4 hodiny), a (2S,3S)-2-fenyl-3(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-methylamino-piperidin (Km přibližně 1 μΜ, poločas u člověka přibližně 8 hodiny), což jsou všechno substráty CYP2D6. První dvě sloučeniny mají hodnoty Km okolo 1 μΜ. Poločasy u člověka pro tyto sloučeniny jsou 1,1 a 4,7 hodiny a orální biologická dostupnost u člověka pro tyto sloučeniny je 4,6 a 1,0%, v příslušném pořadí. Hodnoty klírens pro první dvě sloučeniny, měřené po intravenosním podání u člověka, jsou v rozmezí hodnot limitovaných průtokem krve, což naznačuje, že hepatální exkrece přesahuje 90%.
Existuje několik sloučenin, o kterých je známo, že inhibují CYP2D6 reakce, buď čistou inhibici nebo tím, že působí jako kompetitivní substráty. Oproti mnohým jiným CYP existují účinné inhibitory pro CYP2D6. Opět se předpokládá, že iontové interakce mezi kationtovou aminovou skupinou inhibitoru a aniontovým aminokyselinovým zbytkem CYP2D6 je alespoň částečně odpovědná za účinnost inhibitorů CYP2D6. Dva příklady účinných inhibitorů CYP2D6 jsou chinidin a ajmalacin:
O
N
OCH3 chinidin, Kt = 80 nM ajmalacin, Kt = 4,6 nM
| • 0 • 0 | ··· 0 • | 00 • * | • *»0 • | • 0 | 00 |
| * · « * • 0 | • 0 « 0 | • 0 • 0 φ φ | 000 0 | • 0 0 « • · 0 | 0 0 0 0 |
| • · | • | 00 | 0 • 00 | • · • · | 0 • 000 |
Chinidin je běžně používané antiaritmikum, zatímco ajmalacin je méně známá přirozená látka s vasodilatační aktivitou. Protože chinidin je běžně podávanou substancí, byly studie lékových interakcí provedeny in vivo pro tento lék a sloučeniny eliminované CYP2D6. Chinidin má ten účinek, že konvertuje rychlé metabolizátory na pomalé metabolizátory prostřednictvím inhibice CYP2D6.
Dále, nedávno bylo zjištěno, že extrakty z třezalky obsahují substance, které mají inhibiční aktivity pro CYP, včetně inhibice CYP2D6. Příklady substancí v extraktech z třezalky vykazujících inhibiční aktivitu vůči CYP jsou hyperforin, 13, II8-biapigenin a quercetin. Další neidentifikované složky mají také inhibiční aktivitu vzhledem k CYP.
Pro sloučeniny eliminované CYP2D6 je problémem, na který je často zaměřena pozornost, rozdíl mezi expozicí u pomalých a rychlých metabolizátorů a vysoká variabilita expozice u rychlých metabolizátorů. Nicméně, často je přehlížena skutečnost, že tyto sloučeniny mají obvykle velmi uspokojivou farmakokinetiku u pomalých metabolizátorů. U jedinců bez CYP2D6 enzymu mají sloučeniny eliminované CYP2D6: (1) obvykle dlouhé hodnoty T1/2 a vysokou orální biologickou dostupnost; a (2) nevykazují supraproporcionální vztahy dávka-expozice. Tím, že nemají CYP2D6 enzym, je dosaženo u pomalých metabolizátorů toho, že variabilita v expozici léku není větší než variabilita u léků nemetabolizovaných CYP2D6. Ačkoliv byly provedeny pokusy o spojení fenotypu pomalých metabolizátorů s náchylností k různým patologickým stavům, nebyly definitivní vztahy příčina-efekt doposud stanoveny. Protože tvoří pomalý metabolizátoři normální zdravý segment populace, tak se nepředpokládá, že by konverze rychlých metabolizátorů na ·« pomalé metabolizátory prostřednictvím podáni specifického inhibitoru CYP2D6 měla nějaké nežádoucí účinky související s inhibici tohoto enzymu.
Předkládaný vynález se týká kombinovaného přípravku nebo kombinovaného použití inhibitoru CYP2D6 a sloučeniny eliminované CYP2D6. Vynález místo eliminace lékových interakcí zahrnuje takovou interakci za účelem zlepšení farmakokinetiky terapeuticky použitelných sloučenin s nepříznivou farmakokinetikou. Takový postup je analogický s použitím prostředků se zpomaleným uvolňováním pro zlepšení farmakokinetiky léčiv. Nicméně, místo modulování eliminace léku pomocí ovlivnění rychlosti podávání využívá tento postup přímého modulování rychlosti eliminace. Dále, kromě prodloužení poločasu může inhibitor CYP2D6 zesilovat orální expozici v důsledku inhibice efektu první pasáže játry.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu podávání léků, pro které je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6 (tyto léky jsou zde také označovány jako terapeutické léky), nebi jejich farmaceuticky přijatelných solí, v kombinaci s inhibitorem CYP2D6, nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, kde tato kombinace je podávána člověku, který potřebuje farmaceutickou aktivitu takového léku, kde terapeutický lék a inhibitor CYP2D6 nejsou stejné sloučeniny. Výše uvedený způsob je zde také označován jako kombinovaný způsob.
Vynález se také týká kombinovaného způsobu, při kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, selektivní ·* ···· • · ·
·♦ • · ♦ • »999 • ·*4 • ·4 ··444 •4 44 • · *4 • ·4
4·
44 ··4444 inhibitor zpětného vychytávání serotoninu obsahující primární, sekundární nebo terciární alkylaminovou skupinu (jako je např. sertralin nebo fluoxetin).
Vynález se také týká kombinovaného způsobu, při kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, NMDA (Nmethyl-D-aspartát) receptorový antagonista obsahující primární, sekundární nebo terciární alkylaminovou skupinu.
Vynález se také týká kombinovaného způsobu, při kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, antagonista receptorů pro neurokinin-1 (NK-1) obsahující primární, sekundární nebo terciární alkylaminovou skupinu.
Vynález se také týká kombinovaného způsobu, při kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, tricyklické antidepresivum obsahující primární, sekundární nebo terciární alkylaminovou skupinu (například desipramin, imipramin nebo klomipramin).
Výhodné provedení vynálezu se týká kombinovaného způsobu, při kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, (2S, 3S)-2-fenyl-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)methylamino-piperidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodné provedení vynálezu se týká kombinovaného způsobu, při kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, sunipetron nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
• ♦ · · · ·
Sunipetron má následující vzorec:
kde Y je skupina vzorce:
O
O
Jiné výhodné provedení vynálezu se také týká kombinovaného způsobu, při kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Příklady léků, pro které je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, jsou: mequitazin (J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 437-442 (1998); tamsulosin (Xenobiotica, 28, 909-22 (1998); oxybutynin (Pharmacogen., 8, 449-51 (1998); ritonavir (Clin. PK, 35, 275291 (1998); iloperidon (J.Pharmacol. Exp. Ther., 286, 1285-93 (1998)),· ibogain (Drug Metab. Dispos., 26, 764-8 (1998); delavirdin (Drug Metab. Dispos., 26, 631-9 (1998)); tolteridin (Clin. Pharmacol. Ther. 63, 529-39 (1998); promethazin (Rinshovakon, 29, 231-38 (1998)); pimozid, J. Pharmacol. Exp. Ther., 285: 428-37 (1998)); epinastin (Res. Comm. Md. Path. Pharmacol., 98, 273-92 (1997)}; tramodol (Eur. J. Clin.
Pharm., 53, 235-239 (1997)); prokainamid (Pharmacogenetics, 7, • φ • · · φ φ φ φ φ φφφφφφ
381-90 (1997)); methamfetamin (Drug Metab. Dispos., 25, 105964 (1997)); tamoxifen (Cancer Res., 57, 3402-06 (1997)); nicergolin (Br. J. Pharm., 42, 707-11 (1996)); a fluoxetin (Clin. Pharmacol. Ther., 60, 512-21 (1996). Všechny uvedené citace jsou uvedené jako odkazy ve své úplnosti.
Příklady dalších léků, pro které je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, které jsou všechny, společně s příslušnými dráhami oxidační biotransformace zprostředkované CYP2D6 (např. 0demethylace, hydroxylace a pod.), uvedeny v M. F. Fromm et al. v Advanced Drug Delivery Reviews, 27, 171-199 (1997), jsou: alprenolol, amiflamin, amitriptylin, aprindin, brofaromin, buturalol, cinnarizin, klomipramin, kodein, debrisochin, desipramin, desmethylcitalopram, dexfenfluramin, dextromethorfan, dihydrokodin, dolasetron, encainid, ethylmorfin, flecainid, flunarizin, fluvoxamin, guanoxan, haloperidol, hydrokodon, indoramin, imipramin, maprotilin, methoxyamfetamin, methoxyfenamin, methylendioxymethamfetamin, metoprolol, mexiletin, mianserin, minaprin, prokodein, nortriptylin, N-propylajmalin, ondansetron, oxykodon, paroxetin, perhexilin, perfenazin, fenformin, promethazin, propafenon, propanolol, risperidon, spartein, thioridazin, timolol, tomoxetin, tropisetron, venlafaxin a zuclopenthixol.
Další výhodná provedení tohoto vynálezu se týkají kombinovaného způsobu, ve kterém je inhibitorem CYP2D6 (nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí), chinidin nebo ajmalacin nebo farmaceuticky přijatelná sůl jedné z těchto sloučenin.
Další výhqdná provedení tohoto vynálezu se týkají kombinovaného způsobu, ve kterém je inhibitor CYP2D6 (nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí), který je použit • · · · • · ···· ·· · · • · · · ··*· v takovém způsobu, vybrán z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí: sertralin (J. Clin.
Psychopharm. 18: 55-61 (1998)); venlafaxin (Br. J. Pharm. 43: 619-26 (1997)); dexmedetomidin (DMD, 25, 651-55 (1997)); tripennelemain, premethazin, hydroxyzin (Drug. Metab. Dispos. 26: 531-39 (1998)); halofrintat a chlorochin (Br. J. Clin. Pharm. 45: 315 (1988)); a moclobemid (Psychopharm. 135: 22-26 (1998)) .
Další výhodná provedení tohoto vynálezu se týkají kombinovaného způsobu, ve kterém je inhibitorem CYP2D6 (nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí), který je použit v takovém způsobu, extrakt ze třezalky nebo jeho složka.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje:
(a) terapeuticky účinné množství léku, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6 (kde tento lék je v uvedené přihlášce také označován jako terapeutický lék), nebo jeho farmaceuticky účinné soli;
(b) množství inhibitoru CYP2D6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pro léčbu onemocnění nebo poruchy, pro jejíž léčbu je určen terapeutický lék; a (c) farmaceuticky přijatelný nosič;
kde uvedený lék a uvedený inhibitor CYP2D6 nejsou stejné sloučeniny.
Výše uvedený farmaceutický prostředek je zde dále označován jako kombinovaný farmaceutický prostředek.
• · · · • · • ·
Výhodné provedeni vynálezu se týká kombinovaného farmaceutického prostředku, ve kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, (2S,3S)-2-fenyl-3-(2-methoxy5-trifluormethoxyfenyl)-methylamino-piperidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné provedení vynálezu se týká kombinovaného farmaceutického prostředku, ve kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, (lS,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné provedení vynálezu se týká kombinovaného farmaceutického prostředku, ve kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, sunipetron nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné provedení vynálezu se týká kombinovaného farmaceutického prostředku, ve kterém je lék, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, vybrán z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí: mequitazin (J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 437-442 (1998); tamsulosin (Xenobiotica, 28, 909-22 (1998); oxybutynin (Pharmacogen., 8, 449-51 (1998); ritonavir (Clin. PK, 35, 275-291 (1998); iloperidon (J.Pharmacol. Exp. Ther., 286, 1285-93 (1998));
• Φ ···· ·· ···· ···· • · · φ · φ φ · ·· • · φ · · · · · · ·· • · · · · · ΦΦ·· · ··· φφ ΦΦ·· ·· · ·· ··· ·· ···· ibogain (Drug Metab. Dispos., 26, 764-8 (1998); delavirdin (Drug Metab. Dispos., 26, 631-9 (1998)); tolteridin (Clin. Pharmacol. Ther. 63, 529-39 (1998); promethazin (Rinshovakon, 29, 231-38 (1998)); pimozid, J. Pharmacol. Exp. Ther., 285: 428-37 (1998)); epinastin (Res. Comm. Md. Path. Pharmacol., 98, 273-92 (1997)}; tramodol (Eur. J. Clin. Pharm., 53, 235239 (1997)); prokainamid (Pharmacogenetics, 7, 381-90 (1997)); methamfetamin (Drug Metab. Dispos., 25, 1059-64 (1997)); tamoxifen (Cancer Res., 57, 3402-06 (1997)); nicergolin (Br. J. Pharm., 42, 707-11 (1996}); a fluoxetin (Clin. Pharmacol. Ther., 60, 512-21 (1996). Všechny uvedené citace jsou uvedené jako odkazy ve své úplnosti.
Jiné výhodné provedeni vynálezu se týká kombinovaného farmaceutického prostředku, ve kterém je lék, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, vybrán z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou všechny, společně s příslušnými dráhami oxidační biotransformace zprostředkované CYP2D6 (např. O-demethylace, hydroxylace a pod.), uvedeny v M. F. Fromm et al. v Advanced Drug Delivery Reviews, 27, 171-199 (1997): alprenolol, amiflamin, amitriptylin, aprindin, brofaromin, buturalol, cinnarizin, klomipramin, kodein, debrisochin, desipramin, desmethylcitalopram, dexfenfluramin, dextromethorfan, dihydrokodin, dolasetron, encainid, ethylmorfin, flecainid, flunarizin, fluvoxamin, guanoxan, haloperidol, hydrokodon, indoramin, imipramin, maprotilin, methoxyamfetamin, methoxyfenamin, methylendioxymethamfetamin, metoprolol, mexiletin, mianserin, minaprin, prokodein, nortriptylin, Npropylajmalin, ondansetron, oxykodon, paroxetin, perhexilin, perfenazin, fenformin, promethazin, propafenon, propanolol, • · · · • · φ Φ· φ • φ risperidon, spartein, thioridazin, timolol, tomoxetin, tropisetron, venlafaxin a zuclopenthixol.
Jiné výhodné provedení vynálezu se týká kombinovaného farmaceutického prostředku, ve kterém je lék, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, vybrán z následující skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:sertralin (J. Clin. Psychopharm. 18: 55-61 (1998)); venlafaxin (Br. J. Pharm. 43: 619-26 (1997)); dexmedetomidin (DMD, 25, 651-55 (1997)); tripennelamin, premethazin, hydroxyzin (Drug. Metab. Dispos. 26: 531-39 (1998)); halofrintat a chlorochin (Br. J. Clin. Pharm. 45: 315 (1988)); a moclobemid (Psychopharm. 135: 22-26 (1998)).
Jiné výhodné provedení vynálezu se týká kombinovaného způsobu, ve kterém je použitým inhibitorem CYP2D6 třezalka nebo extrakt z této rostliny nebo jeho složka.
Vynález se také týká kombinovaného farmaceutického prostředku, ve kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu obsahující primární, sekundární nebo terciární alkylaminovou skupinu (jako je např. sertralin nebo fluoxetin).
Vynález se také týká kombinovaného farmaceutického prostředku, ve kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, NMDA (N-methyl-D-aspartát) receptorový •0 00·· 00 00 ♦ · 0 000 0000 00 0 0 0 0 0 0 00 · ·· · 00000 000000 antagonista obsahující primární, sekundární nebo terciární alkylaminovou skupinu.
Vynález se také týká kombinovaného farmaceutického prostředku, ve kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, antagonista receptoru pro neurokinin-1 (NK-1) obsahující primární, sekundární nebo terciární alkylaminovou skupinu.
Vynález se také týká kombinovaného farmaceutického prostředku, ve kterém je lékem, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, tricyklické antidepresivum obsahující primární, sekundární nebo terciární alkylaminovou skupinu (například desipramin, imipramin nebo klomipramin).
Termín léčba, jak je zde použit, označuje zvrácení, zmírnění, inhibici progrese nebo prevenci onemocnění nebo poruchy nebo jednoho nebo více příznaků onemocnění nebo poruchy. Termín léčení, jak je zde použit, označuje akt léčby.
Termín oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6 označuje oxidační reakce katalyzované CYP2D6 (například benzylová, aromatická nebo aliaftická hydroxylace, 0dealkylace, N-dealkylace, vedlejší řetězce, sulfoxidace), které jsou prováděny na léku, jenž je substrátem pro CYP2D6.
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález se týká jak kombinovaného způsobu, jak byl definován výše, ve kterém jsou terapeutický lék, nebo jeho • · ··· · ···· ···· • · · · ♦ · I ♦ »» • · · · · ··· 9 99 ··· · · · » φ 9 99 farmaceuticky přijatelná sůl, a inhibitor CYP2D6, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podány současně v jednom farmaceutickém prostředku, a také kombinovaného způsobu, ve kterém jsou tato dvě aktivní činidla podána samostatně ve vhodném dávkovacím režimu za zisku příznivých účinků kombinované terapie.
Vhodný dávkovači režim, velikost každé podané dávky a specifické intervaly mezi dávkami každého aktivního činidla budou záviset na konkrétním léčeném pacientovi a na příčině a závažnosti obtíží. Obecně, při provádění způsobů podle předkládaného vynálezu, je terapeutický lék podáván v dávce o jeden řád nižší než je dávka, o které je známo, že je účinná a terapeuticky přijatelná při použití terapeutického léku samotného (t.j. jako jediného aktivního činidla) až v dávce, o které je známo, že je účinná a terapeuticky přijatelná při použití terapeutického léku samotného. Například, (2S,3S)-2fenyl-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)methylaminopiperidin bude obvykle podán dospělému člověku s průměrnou hmotností (přibližně 70 kg) v dávce od přibližně 5 do přibližně 1500 mg na den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek, výhodně v dávce od přibližně 0,07 do přibližně 21 mg/kg. (1S,2S)-1-(4hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl bude obvykle podán dospělému člověku s průměrnou hmotností v dávce od přibližně 0,02 do přibližně 250 mg na den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek, výhodně v dávce od přibližně 0,15 do přibližně 250 mg/kg. Sunipetron bude obvykle podán dospělému člověku s průměrnou hmotností v dávce od přibližně 2 do přibližně 200 mg na den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek. Jiné dávky mohou být použity v závislosti na fyzickém stavu léčeného pacienta a jeho nebo její individuální odpovědi na uvedený lék, stejně jako v závislosti na typu farmaceutického *0 ··♦·
0 ·♦·9 ♦ · prostředku a na době a intervalu mezi takovými aplikacemi.
V některých případech mohou být vhodné dávky nižší než je výše uvedený limit, zatímco v jiných případech mohou být použity dávky vyšší bez toho, že by způsobily jakékoliv škodlivé účinky, s podmínkou, že takové vyšší dávky jsou nejprve rozděleny do několika menších dávek, které jsou podány během
Terapeutické léky, například (7S,9S)-2-(2-pyrimidyl)-7(sukcinamidomethyl)-prehydro-lH-pyrido-(1,2-a)pyrazin (sunipetron), (2S,3S)-2-fenyl-3-(2-methoxy-fenyl)methylaminopiperidin, (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol, (2S,3S)-2-fenyl-3-(2methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)methylaminopiperidin, a sloučeniny inhibující CYP2D6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli (terapeutické léky a inhibitory CYP2D6, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou zde souhrnně označovány jako „aktivní činidla) mohou být podávány samostatně nebo dohromady, každý nebo oba v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly v jedné dávce nebo ve více dávkách. Přesněji, taková činidla mohou být podána v různých dávkových formách, t.j. mohou být kombinována s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči za zisku tablet, kapslí, pastilek, oplatek, medicinálních bonbonů, prášků, sprejů, krémů, obkladů, čípků, želé, gelů, past, pleťových vod, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů a podobně. Mezi takové nosiče patří pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla, atd. Dále mohou být orální farmaceutické prostředky vhodně oslazeny a/nebo dochuceny. Obecně, každé z výše uvedených aktivních činidel je přítomno v takové dávkové formě v koncentraci od přibližně 5,0% do přibližně 70% hmotnostních.
··· · » · • · ·· • ·
• · ·♦· · • · · · • · · • · · 9 ·· ··· ·
Pro orální podání mohou být použity tablety obsahující různé přísady, jako je mikrokrystalická celulosa, natriumcitrát, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin, spolu s různými činidly podporujícími rozpadavost, jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a některé komplexní silikáty, společně s pojivý pro granulování, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská klovatina. Dále jsou pro tabletování často velmi užitečná kluzná činidla, jako je magnesium-stearát, lauryl síran sodný a talek. pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako náplně do kapslí z tuhé želatiny; výhodnými materiály v tomto směru jsou laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Když jsou pro orální podání použity vodné suspenze a/nebo elixíry, tak může být aktivní činidlo kombinováno s různými sladidly nebo chuťovými korigens, barvivý a - pokud je to vhodné - emulgačními a/nebo suspendačními činidly, stejně jako s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podání mohou být použity roztoky jednoho nebo obou aktivních činidel, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být vhodně pufrované (výhodně na pH vyšší než 8) (pokud je to vhodné) a měly by být izotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenosní injekce. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a podkožní injekce. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek se provede standardními farmaceutickými technikami dobře známými odborníkům v oboru.
·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · ·· · * • · ♦ · · ··· · ·· οβ · · · o o o ooooo ών · · · 0 0 O 0 09
O OO OOO OO 0000
Dále, je také možné podat jedno nebo obě aktivní činidla, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, lokálně při léčbě zánětlivých onemocnění kůže, a tato aplikace může být provedena za použití krémů, želé, gelů, past, náplastí, mastí a podobně, podle standardní farmaceutické praxe.
To, zda je jedinec „rychlý metabolizátor nebo „pomalý metabolizátor, může být určeno měřením koncentraci léku dextrometorfanu a jeho metabolitu dextrorfanu v krvi, moči nebo slinách jedince za určitou dobu po podání léku. Poměr dextrometorfan/dextrorfan menší než 0,3 definuje rychlé metabolizátory, zatímco stejný poměr vyšší nebo rovný 0,3 definuje pomalé metabolizátory. Vhodná doba pro stanovení po podání tohoto léku za účelem fenotypizace je: od přibližně 4 do 8 hodin pro testování moči, od 2 do 8 hodin pro testování plasmy a od 3 do 8 hodin pro testování slin. Tento způsob je popsán v Schmidt et al., Clin. Pharmacol. Ther. 38: 618, 1985.
Následující protokol může b ýt použit pro stanovení vlivu současného podání inhibitoru CYP2D s terapeutickým lékem na farmakokinetiku terapeutického léku.
Způsob:
1. Jedinců, o kterých se ví, že jsou rychlými metabolizátory (EM; jedinci s funkční CYP2D6 aktivitou) se podá orální dávka testované sloučeniny a inhibitoru CYP2D6.
2. Současně, nebo v předem určené době po podání inhibitoru CYP2D6, se těmto jedincům podá dávka léku, o kterém je známo, že je primárně eliminován metabolismem zprostředkovaným CYP2D6.
3. V čase 0 (před aplikací dávky) a v předem určených časech po podání sloučeniny eliminované CYP2D se od každého ·· 9999 ·«· · ·♦ ·· • · · jedince odeberou vzorky krve. Přiklad časů odběru vzorků je 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 a 72 hodin.
4. krev (nebo plasma nebo sérum) se analyzuje na sloučeninu eliminovanou CYP2D6 za použiti specifické bioanalytické metody (jako je HPLC s UV nebo MS detekcí).
5. Koncentrace sloučeniny eliminované CYP2D6 se vnesou do grafu v závislosti na času a z těchto dat se vypočte farmakokinetika. Měřenými farmakokinetickými parametry jsou plocha pod křivkou koncentrace vs. čas (AUC), maximální koncentrace (Cmax) , doba maximální koncentrace (Tmax) , klírens (CL) a poločas (ti/2) .
6. Ve druhém rameni pokusu je stejným jedincům podána sloučenina eliminovaná CYP2D6 za nepřítomnosti inhibitoru CYP2D6. Opakuji se kroky 3-5 (pořadí obou ramen testu není důležité, pokud se použije dostatečná eliminační pauza).
7. Srovnají se grafy koncentraci vs. čas a farmakokinetické parametry ze dvou ramen testu a tímto srovnáním se hodnotí účinek inhibitoru CYP2D6.
Claims (5)
1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) terapeuticky účinné množství léku, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;
(b) inhibitor CYP2D6 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství, které je účinné pro léčbu pro léčbu onemocnění nebo poruchy, pro jejíž léčbu je určen terapeutický lék; a (c) farmaceuticky přijatelný nosič;
kde uvedený lék a uvedený inhibitor CYP2D6 nejsou stejné sloučeniny.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že lék, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, je vybrán ze skupiny sestávající z (2S,3S)-2-fenyl-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)methylaminopiperidinu;
sunipetronu;
(1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)1-propanolu;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že lék, pro který je hlavním mechanismem eliminace u Člověka oxidační • · φ · · · · ······· Μ · · · · 23 ·· ···· biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, je vybrán ze skupiny sestávající z mequitazinu; tamsulosinu; oxybutyninu; ritonaviru; iloperidonu; ibogainu; delavirdinu; tolteridinu; promethazinu; pimozidu; epinastinu; tramodolu; prokainamidu; methamfetaminu; tamoxifenu; nicergolinu; fluoxetinu; alprenololu; amiflaminu; amitriptylinu; aprindinu; brofarominu; buturalolu; cinnarizinu; klomipraminu; kodeinu; debrisochinu; desipraminu; desmethylcitalopramu;
dexfenfluraminu; dextromethorfan; dihydrokodinu; dolasetronu; encainidu; ethylmorfinu; flecainidu; flunarizinu; fluvoxaminu; guanoxanu; haloperidolu; hydrokodonu; indoraminu; imipraminu; maprotilinu; methoxyamfetaminu; methoxyfenaminu;
methylendioxymethamfetaminu; metoprololu; mexiletinu; mianserinu; minaprinu; prokodeinu; nortriptylinu; Npropylajmalinu; ondansetronu; oxykodonu; paroxetinu; perhexilinu; perfenazinu; fenforminu; promethazinu; propafenonu; propanololu; risperidonu; sparteinu; thioridazinu; timololu; tomoxetinu; tropisetronu; venlafaxinu a zuclopenthixolu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že lék, pro který je hlavním mechanismem eliminace u člověka oxidační biotransformace zprostředkovaná CYP2D6, je vybrán ze skupiny sestávající z chinidinu; ajmalacinu; sertralinu; venlafaxinu; dexmedetomidinu; tripennelemainu; premethazinu; hydroxyzinu; halofrintatu; chlorochinu; a moclobemidu; a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitorem CYP2D6 je třezalka, nebo extrakt z třezalky nebo jeho složka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12813699P | 1999-04-07 | 1999-04-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013599A3 true CZ20013599A3 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=22433828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013599A CZ20013599A3 (cs) | 1999-04-07 | 2000-03-20 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030144220A1 (cs) |
| EP (1) | EP1242058A1 (cs) |
| JP (1) | JP3704290B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010104388A (cs) |
| CN (1) | CN1479628A (cs) |
| AP (1) | AP2001002290A0 (cs) |
| AR (1) | AR019507A1 (cs) |
| AU (1) | AU774923B2 (cs) |
| BG (1) | BG106075A (cs) |
| BR (1) | BR0009564A (cs) |
| CA (1) | CA2367052A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013599A3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3032A1 (cs) |
| EA (1) | EA005158B1 (cs) |
| EE (1) | EE200100524A (cs) |
| GE (1) | GEP20043251B (cs) |
| GT (1) | GT200000041A (cs) |
| HR (1) | HRP20010722A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0300535A2 (cs) |
| ID (1) | ID30355A (cs) |
| IL (1) | IL145451A0 (cs) |
| IS (1) | IS6083A (cs) |
| MA (1) | MA26728A1 (cs) |
| MY (1) | MY132882A (cs) |
| NO (1) | NO20014858L (cs) |
| NZ (1) | NZ514466A (cs) |
| OA (1) | OA11858A (cs) |
| PA (1) | PA8493401A1 (cs) |
| PE (1) | PE20010051A1 (cs) |
| PL (1) | PL359022A1 (cs) |
| SK (1) | SK13832001A3 (cs) |
| SV (1) | SV2002000049A (cs) |
| TN (1) | TNSN00071A1 (cs) |
| TR (1) | TR200102876T2 (cs) |
| UY (1) | UY26092A1 (cs) |
| WO (1) | WO2000059486A2 (cs) |
| YU (1) | YU70101A (cs) |
| ZA (1) | ZA200108158B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112697921A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-04-23 | 北京和合医学诊断技术股份有限公司 | 马普替林的检测方法 |
Families Citing this family (146)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| GB0102841D0 (en) * | 2001-02-05 | 2001-03-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1423104A1 (en) * | 2001-08-08 | 2004-06-02 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for the treatment of neurological disorders |
| AU2002332659A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-03-03 | Sepracor, Inc. | 2-substituted piperidines that are ligands for monoamine receptors and transporters |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| TWI326214B (en) * | 2002-07-17 | 2010-06-21 | Avanir Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| DE10319741A1 (de) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Basf Ag | Verfahren zur Verbesserung der Bedruckbarkeit von Papier und Papierprodukten beim Bedrucken mit Hilfe des Tintenstrahldruckverfahrens |
| EP1944042A1 (en) | 2003-10-27 | 2008-07-16 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Combinations for HCV treatment |
| JP2007519706A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-07-19 | ファイザー・インク | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤及びシトクロームｐ４５０酵素活性阻害剤を含んでなる組成物 |
| US8545881B2 (en) | 2004-04-19 | 2013-10-01 | Eurand Pharmaceuticals, Ltd. | Orally disintegrating tablets and methods of manufacture |
| EP2479290B1 (en) | 2004-09-30 | 2020-08-19 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Methods for the administration of iloperidone |
| US20100063093A1 (en) * | 2007-03-28 | 2010-03-11 | Curt Wolfgang | Methods for the administration of iloperidone |
| DE102004048927A1 (de) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische Kombination enthaltend Desoxypeganin und Cyp2D6 Inhibitoren |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| EP1802285B1 (en) | 2004-10-21 | 2013-02-27 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| TW201424733A (zh) | 2004-10-29 | 2014-07-01 | Vertex Pharma | 劑量型式 |
| GB2423928B (en) * | 2004-11-16 | 2008-04-09 | Efflux Technology Inc | Methods and compositions for treating pain |
| US20070087977A1 (en) * | 2004-11-16 | 2007-04-19 | Wendye Robbins | Methods and compositions for treating pain |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| EP2007789B1 (en) | 2006-04-11 | 2015-05-20 | Novartis AG | Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses |
| US20080031932A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Watson Laboratories, Inc. | Transdermal atomoxetine formulations and associated methods |
| US20080145318A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Midha Kamal K | Atomoxetine formulations and associated methods |
| AU2008329677B2 (en) * | 2007-11-28 | 2015-02-19 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450 2D6 |
| US20120053169A1 (en) * | 2008-10-30 | 2012-03-01 | Amanda Thomas | Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurological diseases, intractable and chronic pain and brain injury |
| EP2396028A2 (en) | 2009-02-12 | 2011-12-21 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir |
| US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
| US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
| EP2506836B1 (en) | 2009-12-02 | 2018-02-14 | Adare Pharmaceuticals S.R.L. | Fexofenadine microcapsules and compositions containing them |
| CN101824467B (zh) * | 2009-12-29 | 2012-07-18 | 广州益善生物技术有限公司 | Cyp2d6基因突变检测液相芯片及检测方法 |
| WO2012109646A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of hcv in hiv infection patients |
| JP6495191B2 (ja) * | 2013-03-07 | 2019-04-03 | マインドラブ・エルエルシー | 鎮痛薬の組合せおよびその使用 |
| US11285118B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-03-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11234946B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-02-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11298352B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US9763932B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-09-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
| US11096937B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-08-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11510918B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-11-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10105361B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-10-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
| US11534414B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-12-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10874663B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-12-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11007189B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-05-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11590124B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11576877B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as modulator of drug activity |
| US12194006B2 (en) | 2013-11-05 | 2025-01-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11344544B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-05-31 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11191739B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-12-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11020389B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-06-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US9861595B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-01-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
| US11617728B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-04-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10980800B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-04-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US9474731B1 (en) | 2013-11-05 | 2016-10-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
| US11433067B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-09-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10080727B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-09-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
| US11576909B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US20220233470A1 (en) | 2013-11-05 | 2022-07-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11123343B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-09-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11253492B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-02-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11357744B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-06-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US9700528B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-07-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
| US11253491B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-02-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11298351B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10799497B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-10-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression |
| US12109178B2 (en) | 2013-11-05 | 2024-10-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US9198905B2 (en) | 2013-11-05 | 2015-12-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for reducing dextrorphan plasma levels and related pharmacodynamic effects |
| US11969421B2 (en) | 2013-11-05 | 2024-04-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10894047B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-01-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US9457025B2 (en) | 2013-11-05 | 2016-10-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan |
| US10945973B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-03-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11596627B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-03-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US20160324807A1 (en) | 2013-11-05 | 2016-11-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11123344B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-09-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11426401B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-08-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US9707191B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
| US11273133B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-03-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11197839B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-12-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10966941B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-04-06 | Antecip Bioventures Ii Llp | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11185515B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-11-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US9402843B2 (en) | 2013-11-05 | 2016-08-02 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods of using threohydroxybupropion for therapeutic purposes |
| US11311534B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-26 | Antecip Bio Ventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11382874B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-07-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11541048B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-01-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10786469B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-09-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
| US10881657B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-01-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11419867B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-08-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10966974B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-04-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10813924B2 (en) | 2018-03-20 | 2020-10-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction |
| US11617747B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-04-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11497721B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-11-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10933034B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-03-02 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10772850B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-09-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11524007B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-12-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11291638B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11229640B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-01-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression |
| US10966942B2 (en) | 2019-01-07 | 2021-04-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US20200338022A1 (en) | 2019-01-07 | 2020-10-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11364233B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-06-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11285146B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-03-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10898453B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-01-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11439636B1 (en) | 2013-11-05 | 2022-09-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11207281B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-12-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10688066B2 (en) | 2018-03-20 | 2020-06-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction |
| US9457023B1 (en) | 2013-11-05 | 2016-10-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
| US10940124B2 (en) | 2019-01-07 | 2021-03-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11058648B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-07-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US9408815B2 (en) | 2013-11-05 | 2016-08-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11129826B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-09-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11141416B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-10-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11541021B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-01-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10105327B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-10-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphane and related pharmacodynamic effects |
| US11517543B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-12-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11273134B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-03-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11426370B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-08-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US9867819B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
| US11213521B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-01-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10864209B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10512643B2 (en) | 2013-11-05 | 2019-12-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
| US10780064B2 (en) | 2019-01-07 | 2020-09-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11571399B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US20160361305A1 (en) | 2013-11-05 | 2016-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan |
| US10874665B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-12-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US10874664B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-12-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11478468B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-10-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11090300B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-08-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11571417B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US9968568B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-05-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
| US10894046B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-01-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11147808B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-10-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Method of decreasing the fluctuation index of dextromethorphan |
| US11291665B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US11065248B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-07-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| EP2985036A3 (en) | 2014-08-14 | 2016-03-09 | Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | CYP2J2 antagonists in the treatment of pain |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| WO2020095979A1 (ja) * | 2018-11-08 | 2020-05-14 | 大日本住友製薬株式会社 | チペピジンを含む中枢性疾患の治療剤 |
| US10925842B2 (en) | 2019-01-07 | 2021-02-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
| US20220169668A1 (en) | 2019-04-17 | 2022-06-02 | Compass Pathfinder Limited | Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation |
| KR102272993B1 (ko) * | 2019-07-09 | 2021-07-06 | 충남대학교산학협력단 | 퀴니딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암보조제 |
| US20210386704A1 (en) * | 2020-06-15 | 2021-12-16 | Universitätsspital Basel | Mdma response prediction |
| KR102315103B1 (ko) * | 2021-01-21 | 2021-10-20 | 주식회사 뉴캔서큐어바이오 | 티오리다진 및 퍼헥실린을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| EP4398893A1 (en) * | 2021-09-10 | 2024-07-17 | atai Life Sciences AG | Ibogaine combination treatment |
| AU2023281232A1 (en) * | 2022-05-18 | 2024-10-24 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Prolonged-release injectable compositions for use in treatment with risperidone together with cyp2d6 enzyme inhibitors |
| US12036191B1 (en) * | 2022-06-30 | 2024-07-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Treatment of poor metabolizers of dextromethorphan with a combination of bupropion and dextromethorphan |
| US11717518B1 (en) | 2022-06-30 | 2023-08-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion dosage forms with reduced food and alcohol dosing effects |
| US11730706B1 (en) | 2022-07-07 | 2023-08-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Treatment of depression in certain patient populations |
| WO2024064825A1 (en) * | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Compounds and combinations thereof for treating neurological and psychiatric conditions |
| WO2024069050A1 (en) * | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Orion Corporation | Tasipimidine and cyp2d6 inhibitor combination treatment |
| US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166207A (en) * | 1991-06-17 | 1992-11-24 | Neurotherapeutics, Inc. | Method for enhancing the systemic delivery of dextromethorphan for the treatment of neurological disorders |
| US5470846A (en) * | 1994-01-14 | 1995-11-28 | Sandyk; Reuven | Treatment of neurological and mental disorders |
| US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| TW450807B (en) * | 1995-09-15 | 2001-08-21 | Pfizer | Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents |
-
2000
- 2000-03-20 HU HU0300535A patent/HUP0300535A2/hu unknown
- 2000-03-20 JP JP2000609050A patent/JP3704290B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-20 EA EA200100934A patent/EA005158B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-20 SK SK1383-2001A patent/SK13832001A3/sk unknown
- 2000-03-20 CZ CZ20013599A patent/CZ20013599A3/cs unknown
- 2000-03-20 ID IDW00200102150A patent/ID30355A/id unknown
- 2000-03-20 GE GEAP20006138A patent/GEP20043251B/en unknown
- 2000-03-20 CA CA002367052A patent/CA2367052A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-20 OA OA1200100253A patent/OA11858A/en unknown
- 2000-03-20 IL IL14545100A patent/IL145451A0/xx unknown
- 2000-03-20 AU AU31850/00A patent/AU774923B2/en not_active Ceased
- 2000-03-20 BR BR0009564-8A patent/BR0009564A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-20 PL PL00359022A patent/PL359022A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-20 WO PCT/IB2000/000304 patent/WO2000059486A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-20 YU YU70101A patent/YU70101A/sh unknown
- 2000-03-20 EP EP00909570A patent/EP1242058A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-20 CN CNA008056188A patent/CN1479628A/zh active Pending
- 2000-03-20 TR TR2001/02876T patent/TR200102876T2/xx unknown
- 2000-03-20 NZ NZ514466A patent/NZ514466A/en unknown
- 2000-03-20 KR KR1020017012749A patent/KR20010104388A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-20 EE EEP200100524A patent/EE200100524A/xx unknown
- 2000-03-20 AP APAP/P/2001/002290A patent/AP2001002290A0/en unknown
- 2000-03-21 US US09/528,978 patent/US20030144220A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-03 UY UY26092A patent/UY26092A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-05 AR ARP000101560A patent/AR019507A1/es unknown
- 2000-04-05 MA MA25947A patent/MA26728A1/fr unknown
- 2000-04-05 TN TNTNSN00071A patent/TNSN00071A1/fr unknown
- 2000-04-05 DZ DZ000063A patent/DZ3032A1/xx active
- 2000-04-05 GT GT200000041A patent/GT200000041A/es unknown
- 2000-04-05 PE PE2000000306A patent/PE20010051A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 SV SV2000000049A patent/SV2002000049A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-07 MY MYPI20001461A patent/MY132882A/en unknown
- 2000-06-06 PA PA20008493401A patent/PA8493401A1/es unknown
-
2001
- 2001-09-25 IS IS6083A patent/IS6083A/is unknown
- 2001-10-04 HR HR20010722A patent/HRP20010722A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-04 ZA ZA200108158A patent/ZA200108158B/en unknown
- 2001-10-05 NO NO20014858A patent/NO20014858L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-01 BG BG106075A patent/BG106075A/xx unknown
-
2003
- 2003-07-18 US US10/622,301 patent/US20040018253A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-21 US US10/624,123 patent/US20040028755A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112697921A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-04-23 | 北京和合医学诊断技术股份有限公司 | 马普替林的检测方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20013599A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| Correia | Drug biotransformation | |
| Skinner et al. | Duloxetine is both an inhibitor and a substrate of cytochrome P4502D6 in healthy volunteers | |
| Guo et al. | Metabolism and mechanism of human cytochrome P450 enzyme 1A2 | |
| Eap et al. | Interindividual variability of the clinical pharmacokinetics of methadone: implications for the treatment of opioid dependence | |
| Stage et al. | A comprehensive review of drug–drug interactions with metformin | |
| Malhotra et al. | The design and development of fesoterodine as a prodrug of 5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT), the active metabolite of tolterodine | |
| Scheen | Pharmacokinetics of dipeptidylpeptidase‐4 inhibitors | |
| Dostert et al. | Review of the pharmacokinetics and metabolism of reboxetine, a selective noradrenaline reuptake inhibitor | |
| Murray | Role of CYP pharmacogenetics and drug‐drug interactions in the efficacy and safety of atypical and other antipsychotic agents | |
| Andersson | Omeprazole drug interaction studies | |
| US9415034B2 (en) | Inhibitors and enhancers of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B (UGT2B) | |
| US10098880B2 (en) | Combination of nelfinavir, metformin and rosuvastatin for treating cancer caused by aberrations in PTEN/TP53 | |
| Malhotra et al. | Comparison of pharmacokinetic variability of fesoterodine vs. tolterodine extended release in cytochrome P450 2D6 extensive and poor metabolizers | |
| US20210369700A1 (en) | Concomitant administration of glucocorticoid receptor modulator relacorilant and paclitaxel, a dual substrate of cyp2c8 and cyp3a4 | |
| US20030166584A1 (en) | Cytochrome P450 3A inhibitors and enhancers | |
| US20060040875A1 (en) | Inhibitors and enhancers of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B (UGT2B) | |
| WO2006072203A1 (fr) | Inhibiteur ou promoteur de l’uridinediphosphate-glucuronosyltransferase2b (ugt2b) | |
| Ram et al. | Medicinal chemistry of drugs with active metabolites (N-, O-, and S-desalkylation and some specific oxidative alterations) | |
| MXPA01010106A (en) | Use of cyp2d6 inhibitors in combination therapies | |
| Jha et al. | Treatment of overactive bladder in the aging population: focus on darifenacin | |
| US20190183844A1 (en) | Methods for treating gaucher disease | |
| Cato III et al. | Pharmacokinetic interaction between ritonavir and didanosine when administered concurrently to HIV-infected patients | |
| Caldwell | The pharmacogenetic basis of adverse drug reactions | |
| Berecz | Pharmacogenetics of CYP2D6: Clinical Implications in Psychiatric Patients Treated With Antipsychotic Drugs |