CZ20013429A3

CZ20013429A3 - Taxany substituované v poloze C7 karbonátem jako protinádorová činidla

Info

Publication number: CZ20013429A3
Application number: CZ20013429A
Authority: CZ
Inventors: Robert A. Holton
Original assignee: Florida State University Research Foundation, Inc.
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2002-04-17
Also published as: US20050165051A1; JP2003522170A; AU3479301A; RO121271B1; NO20014755D0; SK13702001A3; ZA200108051B; NZ514380A; TR200102857T1; UA74331C2; CA2368540A1; US7226944B2; WO2001057030A1; BR0104351A; US20020065304A1; GEP20043226B; HK1047934A1; HUP0200756A2; RU2265019C2; EP1165552A1

Description

(57) Anotace:

Taxany obsahující karbonátový substituent v poloze C-7 a hydroxylový substituent v poloze C-10 a řadu substituentů s postranním řetězcem v polohách C-2, C-9, C-13 a C-14.

CO -<

Pl/ c&w/-2pt?

Taxany substituované v poloze C7 karbonátem jako protinádorová činidla

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových taxanů, které mají výjimečné využití jako protinádorová činidla.

Dosavadní stav techniky

Taxanová rodina terpenů, jejíž členové jsou baccatin III a taxol, jsou předmětem zvláštního zájmu, jak v biologických tak chemických oblastech. Samotný taxol se používá jako chemoterapeutické činidlo proti rakovině a vykazuje široké spektrum aktivity při inhibici nádorů. Taxol má konfigurace 2'R, 3'S a má následující strukturní vzorec:

	AcO
CgHsCONH 0	\ JL/°
JL J-L		OH
G5H5 z O¹	'( γ/ Y—
OH	\__/ '>/ Γ Hor\
	BzO. Λ AcO	-0

kde Ac je acetyl

Colin a kol., v US patentu 4 814 470 uvádí, že určité taxolové analogy mají aktivitu podstatně větší než taxol. Jeden z těchto analogů, obecně uváděný jako docetaxel má následující strukturní vzorec: .

O

Ačkoliv jsou taxol a docetaxel užitečná chemoterapeutická činidla, existuji omezeni v jejich účinnostech, včetně omezené účinnosti proti některým typům rakovin a toxicitě při podáni subjektům v různých dávkách. Proto existuje potřeba pro další chemoterapeutická činidla se zlepšenou účinnosti a nižší toxicitou.

Podstata vynálezu

Mezi předměty předkládaného vynálezu patří zajištění taxanů, které vykazují, ve srovnání s taxolem a docetaxelem, lepší účinnost jako protinádorová činidla a s ohledem na toxicitu. Obecně, tyto taxany obsahují karbonátový substituent v poloze C-7 a hydroxylový substituent v poloze C-10 a řadu C(2), C(9), C(14) a C(13) substituentů s postranním řetězcem.

Stručně, předkládaný vynález je zaměřen na taxanové sloučeniny samotné, farmaceutické kompozice obsahující taxan a farmaceuticky přijatelný nosič a způsoby podání.

Další předměty a rysy předkládaného vynálezu budou zřejmé z popisu uvedeném dále.

Podrobný popis výhodných provedení.

V jednom provedení předkládaného vynálezu taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 1:

(D kde

R₂ je acyloxy;

• 9 • 9 • 99·*·** · · · · * * ··· 9 9 · < · · « 99 999 99 ····

R-7 je karbonát;

R₉ je keto, hydroxy nebo acyloxy;

Rio je hydroxy;

Ri4 je vodík nebo hydroxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo héterocylo, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;

X₅ je -COXio, -COOXio nebo -CONHXi₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo;

Ac je acetyl; a

R₇, Rg a Rio mají nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.

V jednom provedení, R₂ je ester (R_2aC (O) O-) , karbamát (R2aR₂bNC (O) O-) , karbonát (R_2aOC(O)O~) nebo thiokarbamát (R_2aSC (0) 0-) , kde R_2a a R_2b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. Ve výhodném provedení je R₂ ester (R_2aC(0)0-), kde R₂ je arylová nebo heteroaromatická skupina. V dalším výhodném provedení je R_2aester (R_2aC(O)O-), kde R_2a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. V jednom zvlášť výhodném provedení je R₂ benzyloxyskupina.

V jednom provedení je R₇ skupina R_7aOCOO-, kde R_7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až Cg alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až Cg alkynyl (přímý nebo rozvětvený) jako je ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty identifikované v tomto popisu pro substituovaný hydrokarbyl. Ve výhodném provedení R_7aje methyl, ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický butyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický hexyl, přímý nebo rozvětvený propenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl. V dalším provedení R_7a je substituovaný ethyl, substituovaný propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný propenyl (přímý nebo rozvětvený), substituovaný izobutenyl, substituovaný furyl nebo substituovaný thienyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherová část, nikoliv však část obsahující fosfor.

I když Rg je v jednom provedení vynálezu keto, v dalších provedeních může Rg mít alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, výhodně beta stereochemickou konfiguraci a může být například a- nebo β-hydroxy nebo a- nebo β-acyloxy. Například, když Rg je acyloxy, může být ester (R_9aC(O)O-), karbamát (R_9aR9bNC (0) 0-) , karbonát (R_9aOC(O)O-) nebo thiokarbamát (R_9aSC (0) O-) kde Rg_a a Rgb jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. Jestliže je Rg ester (R_9aC(O)O-), Rg_a je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina. Ještě výhodněji R_g je ester (R_9aC(O)O-), kde Rg_a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl.

V jednom provedení Rg je (R_9aC(O)O-, kde Rg_a je methyl, ethyl, propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentyl (přímý, rozvětvený nebo • · • · · · ··· • · ♦ · · ·· * ······· · * • ♦ · · ·· ·· · ·· ··· cyklický) nebo hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický). V dalším provedení Rg je (R_9aC(O)O-), kde Rg_a je substituovaný methyl, substituovaný ethyl, substituovaný propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo substituovaný hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherová část, nikoliv však část obsahující fosfor.

Příklady substituentů X₃ zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až Cg alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až Cg alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až Cg alkynyl, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroaromatickou skupinu obsahující 5 až 6 atomů v kruhu a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Výhodné příklady substituentů X₃ zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl, butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, izobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.

Příklady substituentů X₅ zahrnují -COX10, -COOX₁₀ nebo CONHX10/ kde X_xo je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatická skupina. Výhodné příklady substituentů X₅ zahrnují -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10, kde X10 je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl, jako substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický); (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až Cg alkenyl jako je substituovaný nebo nesubstituovaný ethenyl, propenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo hexenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický); (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl jako je ethynyl, propynyl (přímý nebo rozvětvený), butynyl (přímý nebo rozvětvený), pentynyl (přímý nebo rozvětvený) nebo hexynyl (přímý nebo rozvětvený); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituenty se vyberou ze skupiny, kterou tvoři heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherová část, nikoliv však část obsahující fosfor.

V jednom provedení taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 2:

(2) kde

R₇ je karbonát;

Rio je hydroxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocylo, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;

X₅ je -COXio, -COOXio nebo -CONHX₁₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrocarbyl nebo heterocyklo.

Například v tomto výhodném provedení, kde taxan odpovídá obecnému vzorci 2, R₇ může být R_7aOCOO-, kde R_7a je substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný methyl nebo ethyl a ještě • « výhodněji nesubstituovaný methyl nebo ethyl. Když se R_7a zvolí z této skupiny, v jednom výhodném provedení X₃ ze zvolí ze skupiny, kterou tvoři substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklo a ještě výhodněji heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Když R_7a a X₃se vyberou z této skupiny, v jednom provedení X₅ se zvolí z COXio, kde Xio je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl. Alternativně když R_7a a X₃ se zvolí z této skupiny, v jednom provedení X5 se zvolí z -COXio, kde X10 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde X10 je alkyl, výhodně terc-butyl. Mezi výhodnější provedení patří taxany odpovídající obecnému vzorci 2, kde (i) X5 je -COOXio, kde X10 je terc-butyl nebo X₅ je -COXio, kde X_i0 je fenyl, (ii) X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě výhodněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, a (iii) R_7a je nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl, výhodněji methyl nebo ethyl.

Mezi výhodná provedení patří taxany odpovídající strukturním obecným, vzorcům 1 nebo 2, kde R₇ je R_7aOCOO-, kde R_7a je methyl. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R_i4 je vodík.

* ·

V další alternativě tohoto provedeni X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarebonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4je vodík. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl· nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a Ri₄ je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a Ri₄ je vodík. V další alternativě tohoto provedeni X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl·, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzyl, Rg je acyloxy a R_i4 je vodík. V každé z alternativ tohoto provedeni když má taxan strukturu 1, R? a R_i0 může mít beta stereochemickou konfiguraci, R7 a R_i0 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco Ri₀ má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má alfa stereochemickou konfiguraci.

Mezi výhodná provedení patří také taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R? je R_7aOCOO-, kde R_7a je ethyl. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R14 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarebonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R14 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R14 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl· nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji • · ♦ 9 terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R_x4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbopyl;

R₂ je benzyl, Rg j e acyloxy a R₁₄ je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a Rio může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a Ri₀ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco Rio má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco Rio má alfa stereochemickou konfiguraci.

Mezi výhodná provedení patří taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R₇ je R_7aOCOO-, kde R_7a je propyl. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a Xs je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; Xs je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklylkarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R₁₄ je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarebonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R_s je keto a Ri₄je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; Xs je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R9 je keto a R14 je hydroxy. V dalši alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzyl, R_g je acyloxy a Ri₄ je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a R10 může mít beta stereochemickou konfiguraci, R? a R10 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má alfa stereochemickou konfiguraci.

Taxany mající obecný vzorec 1 se mohou připravit tak, že se na β-laktam působí alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a C13 substituent kovového oxidu za vzniku sloučenin majících β-amidový esterový substituent v C-13 (jak popsal podrobně Holton v US patentu 5 466 834) a následně odstraněním skupin chránících hydroxylovou skupinu, β-laktam má následující strukturní vzorec 3:

(3) kde P₂ je chránící skupina hydroxylové skupiny a X3 a X₅ mají význam definovaný shora a alkoxid má obecný vzorec 4:

(4) kde M je kov nebo amonium, Ρχ₀ je skupina chránící hydroxylovou skupinu a R₂, Rg, R? a Rn mají význam uvedený shora.

Alkoxid 4 se může připravit z 10-deacetylbaccatinu III (nebo jeho derivátu) selektivním chráněním C-10 hydroxylové skupiny a poté acylaci C-7 hydroxylové skupiny a následným zpracováním s kovovým amidem. V jednom provedení předkládaného vynálezu C(10) hydroxylová skupina 10-deacetylbaccatinu III se selektivně chrání silylovou skupinou za použití například silylamidu nebo bissilylamidu jako silylačniho činidla. Výhodná silylační činidla zahrnují tri(hydrokarbyl)silyltrifluormethylacetamidy a bis tri(hydrokarbyl)silyltrifluormethylacetamidy (s hydrokarbylovou části kterou je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo aryl) jako je N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, N,O-bis(triethylsilyl)trifluoracetamid, N-methyl-Ntriethylsilyltrifluoracetamid a N,O-bis(tercbutyldimethylsilyl)trifluoracetamid. Silylační činidla se mohou použít samotná nebo v kombinaci s katalytickým množstvím • ti titititi · ti ti ti·»· ti ··· ··· ··· ·· · *· ··· ·♦ ···· báze, jako je báze alkalického kovu. Zejména jsou výhodné amidy alkalických kovů, jako jsou lithiumamidové katalyzátory a lithiumhexamethyldisilazid. Jako rozpouštědlo pro selektivní silylační reakci se výhodně používá etherové rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran. Nicméně, alternativně se mohou použít další rozpouštědla, jako je ether nebo dimethoxyethan.

Teplota, při které se C(10) selektivní silylace provádí není přísně kritická. Obecně se provádí při teplotě 0 °C nebo vyšší.

Selektivní acylace C(7) hydroxylové skupiny C(10) chráněného taxanu za vzniku C(7) karbonátu se může provést za použití řady acylačních činidel, jako jsou halogenformiáty. Obecně acylace C(7) hydroxylové skupiny C(10) chráněného taxanu jsou selektivnější než jsou C(7) acylace 7,10dihydroxytaxanu, jako je 10-DAB; jinými slovy, jakmile je C(10) hydroxylová skupina chráněna, je zde podstatný rozdíl v reaktivitě zbývajících hydroxylových skupin C(7), C(13) a C (1). Tyto acylační reakce se mohou případně provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti aminové báze.

Deriváty 10-acylbaccatinu III mající alternativní substituenty v C(2), C(9) a C(14) a způsob jejich přípravy jsou známé ve stavu techniky. Taxanové deriváty mající acyloxylové substituenty jiné než benzyloxy v C(2) se mohou připravit například jak popsal Holton a kol., US patent č. 5 728 725 nebo Kingston a kol., US patent č. 6 002 023. Taxany mající acyloxylové nebo hydroxylové substituenty v C(9) místo ketoskupiny se mohou připravit například jak popsal Holton a kol., US patent č. 6 011 056 nebo Gunawardana a kol., US patent č. 5 352 806. Taxany mající beta hydroxylový substituent v C(14) se mohou připravit z v přírodě se vyskytujícího 14-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III.

Způsoby přípravy a štěpení β-laktamového výchozího materiálu jsou obecně dobře známé. Například β-laktam se může připravit jak popsal Holton, US patent č. 5 430 160 a vzniklé «Φ • · ♦ · ♦· ♦♦·· ··· · · ♦ · · · ······· · · · ♦ · · • · ··· ··· φ ♦ · ·♦· ♦ ♦ ♦··· enantiomerní směsi β-laktamů se mohou znovu štěpit stereoselektivní hydrolýzou za použití lipázy nebo enzymu, jak popsal Patel například v U.S. patentu č. 5 879 929, Patel v US patentu 5 567 614 nebo jaterního homogenátu, jak je popsáno například v přihlášce PCT č. 00/41204. Ve výhodném provedení, ve kterém β-laktam je furyl substituovaný v poloze C(4) se β-laktam může připravit jak je ilustrováno v následujícím reakčním schématu:

Stupeň B tolueny

NEt₃

Stupeň E

Stupeň C

Hovězí játra

Štěpení

Stupeň D

CAN, CH₃CN

Stupeň F

KOH

p-TsOH

II ^OMe

kde Ac je acetyl, NEt₃ je triethylamin, CAN je dusičnan ceritoamonný a p-TsOH je kyselina p-toluensulonová. Štěpení hovězích jater se může provést například smísením směsi enantiomerního β-laktamu se suspenzí hovězích jater (připravena například přidáním 20 g zmrazených hovězích jater

φ φ

φφφφ φ φ φ φ φ • φφ do mísiče a poté přidáním pufru o pH 8 v takovém množství, aby se získal celkový objem 1 1).

Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu jsou užitečné pro inhibici růstu nádoru u savců, včetně lidí a výhodně se podávají ve formě farmaceutické'kompozice obsahující účinné množství protinádorové sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelným nosičem. Nosič, také známý v oboru jako excipient, vehikulum, pomocná látka, adjuvant nebo ředidlo, je jakákoliv látka, která je farmaceuticky inertní, dodává kompozici vhodnou konzistenci nebo formu a nesnižuje terapeutickou účinnost protinádorových sloučenin. Nosič je „farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný jestliže nemá žádnou vedlejší, alergickou nebo jinou nežádoucí reakci po podání savci nebo člověku.

Farmakologické kompozice obsahující protinádorové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány jakýmkoliv konvenčním způsobem. Vlastní formulace závisí na vybrané cestě podání. Kompozice podle vynálezu může být formulována pro jakoukoliv cestu podání, pokud je cílová tkáň dostupná přes tuto cestu. Vhodné cesty podání zahrnují, nikoliv však s omezením, orální, parenterální (například intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální), topické (nasální, transdermální, intraokulární), intravezikální, intratekální, enterální, pulmonární, intralymfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, aurální, intramammární, bukální, ortotopické, intratracheální, intralezionálni, perkutánní, endoskopikální, transmukozální, sublinguální a intratestinálni podání.

Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v kompozicích podle vynálezu jsou odborníkovi dobře známé a jsou vybrány na řadě faktorů: konkrétní použité protinádorové sloučenině a *4

9

9 9

9999

9

*· ·· • · 9 9 99

9 99

9 9 99

9 99

9 9 9999 9 její koncentraci, stabilitě a zamyšlené biologické dostupnosti; nemoci, chorobě nebo stavu který má být kompozici léčen; subjektu, jeho věku, velikosti a obecném stavu; a cestě podáni. Vhodné nosiče odborník snadno určí (viz například, J. G.

Nairn: Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, vyd.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), str. 1492-1517).

Kompozice jsou výhodně formulovány jako tablety, dispergovatelné prášky, pilulky, kapsle, gelové kapsle, liposomy, granule, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry, pastilky, dražé, tabletky nebo jakákoliv dávková forma, která se může podávat orálně. Techniky a kompozice pro přípravu orálních dávkových forem jsou popsány v následujících odkazech: 7 Modern Pharmaceutics, kapitola 9 a 10 (vyd. Bankéř & Rhodes, 1979); Lieberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydání (1976).

Kompozice podle vynálezu pro orální podání obsahují účinné množství protinádorové sloučeniny podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Vhodné nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují cukry, škroby, a také konvenční látky, včetně láktozy, mastku, sacharózy, želatiny, karboxymethylcelulózy, agaru, manitolu, sorbitolu, fosforečnanu vápenatého, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, kaolinu, kyseliny alginové, akácie, kukuřičného škrobu, bramborového škrobu, sodného sacharihu, uhličitanu hořečnatého, tragantu, mikrokrystalické celulózy, koloidního oxidu křemičitého, sodné kroskarmelózy, stearátu hořečnatého a kyseliny stearové. Dále, pevné látkové formy mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami za účelem odložení jejich rozpadu a absorpce.

Protinádorové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také výhodně formulovány pro parenterální podání, například pro injekce intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, • #♦ ·· ·· · · ·· • · ·· • ♦ · ·· • · ·· • ·· ·· ···· intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální cestou. Kompozice podle vynálezu pro parenterální podáni obsahuji účinné protinádorové množství protinádorové sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Dávkové formy vhodné pro parenterální podání zahrnují roztoky, suspenze, disperze, emulze nebo jakoukoliv dávkovou formu, která se může podat parenterálně. Techniky a prostředky pro přípravu parenterálních dávkových forem jsou v oboru známé.

Vhodné nosiče používané při formulaci kapalných dávkových forem zahrnují nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, ethery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, rovněž voda, fyziologické roztoky, roztoky dextrózy (například DW5), elektrolytové roztoky nebo jakékoliv další vodné, farmaceuticky přijatelné kapaliny.

Vhodná nevodná, farmaceuticky přijatelná rozpouštědla zahrnují, nikoliv však s omezením, alkoholy (například formální α-glycerol, formální β-glycerol, 1,3-butylenglykol, alifatické nebo aromatické alkoholy obsahující 2 až 30 atomů uhlíku, jako je methanol, ethanol, propanol, izopropanol, butanol, terc-butanol, hexanol, oktanol, amylenhydrát, benzylalkohol, glycerin (glycerol), glykol, hexylenglykol, tetrahydrofurylalkohol, laurylalkohol, cetylalkohol, estery mastných alkoholů a mastných kyselin, jako jsou polyalkylenglykoly (například polypropylenglykol, polyethylenglykol), sorbitan, sacharóza a cholesterol); amidy (například dimethylacetamid (DMA), benzylbenzoát DMA, dimethylformamid, N-(β-hydroxyethyl)laktamid, N,Ndimethylacetamid amidy, 2-pyrrolidinon, l-methyl-2pyrrolidinon nebo polyvinylpyrrolidinon); estery (například 1methyl-2-pyrrolidinon, 2-pyrrolidinon, acetátové estery, jako monoacetin, diacetin a triacetin, alifatické nebo aromatické estery, jako ethylkaprylát nebo oktanoát, alkyloleát, benzylbenzoát, benzylacetát, dimethylsulfoxid (DMSO), estery »4 glycerinu, jako mono, di nebo tri-glycerincitráty nebo tartráty, ethylbenzoát, ethylacetát, ethylkarbonát, ethyllaktát, ethyloleát, estery mastné kyseliny a sorbitanu, estery mastné kyseliny odvozené od PEG, glycerylmonostearát, glyceridové estery, jako mono, di a triglyceridy, estery mastné kyseliny, jako izoproylmyristát, estery mastné kyseliny odvozené od PEG jako PEG-hydroxyoleát, PEG-hydroxystearát, N methylpyrrolidinon, pluronic 60, polyestery odvozené od polyoxyethylovaného sorbitolu a kyseliny olejové, jako póly (ethoxylovaný) ₃₀-6osorbitolpoly (oleát) ₂-o póly (oxyethylen) is-20 monooleát, póly (oxyethylen) ₁₅_₂₀ mono-12 hydroxystearát a póly (oxyethylen) i₅_₂₀ monoricioleát, polyoxyethylenové sorbitanové estery, jako polyoxyethylensorbitanmonooleát, polyoxyethylen-sorbitanmonopalmitát, polyoxyethylen-sorbitanmonolaurát, polyoxyethylen sorbitanmonostearát a Polysorbát® 20, 40, 60 nebo 80 od ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrrolidon, alkylenoxylové modifikované estery mastných kyselin, jako polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej, polyoxyethylované ricinové oleje (například roztok Cremophor® EL nebo roztok Cremophor® RH 40) , sacharidové estery mastných kyselin (například kondenzační produkt monosacharidu (například pentóz, jako ribóza, ribulóza, arabinóza, xylóza, lyxóza a xylulóza, hexóz, jako glukóza, fruktóza, galaktóza, manóza a sorbóza, trisóz, tetróz, heptóz a októz), disacharidu (například sacharóza, maltóza, laktóza a trehalóza) nebo oligosacharidu nebo jeho směsi s C4-C22 mastnými kyselinami (například nasycené mastné kyseliny, jako je kyselina kaprylová, kyselina kaprinová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová a kyselina stearová, a nenasycenými mastnými kyselinami, jako je kyselina palmitolejová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linoleová))nebo steroidní estery); alkyl, aryl nebo cyklické ethery obsahující 20 až 30 atomů uhlíku (například diethylether, tetrahydrofuran, dimethylisosorbid, diethylenglykolmonoethylether); glykofurol (tetrahydrofurylalkoholpolyethylenglykolether); ketony obsahující 3 až 30 atomů uhlíku (například aceton, methylethylketon, methylizobutylketon); alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky obsahující 4 až 30 atomů uhlíku (například benzen, cyklohexan, dichlormethan, dioxolany, hexan, n-dekan, N-dodekan, n-hexan, sulfolan, tetramethylensulfon, tetramethylensulfoxid, toluen, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo tetramethylensulfoxid); oleje minerálního, rostlinného, živočišného, esenciálního nebo syntetického původu (například minerální oleje, jako jsou alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky na bázi vosku, aromatické uhlovodíky, smíšené alifatické a aromatické uhlovodíky a rafinovaný parafinový olej, rostlinné oleje jako lněný, tungový, saflorový, sojový, ricinový, bavlněný, podzemnicový, řepkový, kokosový, palmový, olivový, kukuřičný, olej z kukuřičných klíčků, sezamový, a olej z podzemnice olejně, a glyceridy, jako jsou mono-, di- nebo triglyceridy, žovočišné oleje a rybí oleje, mořský olej, spermacetový olej, rybí tuk, skvalanový olej, skvalenový olej, olej ze žralocích jater, olejový olej a polyoxyethylovaný ricinový olej); alkyl nebo arylhalogenidy obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a případně více než jeden halogenový substituent; methylenchlorid; monoethanolamin; ropný benzin, trolamin, omega-3 polynenasycené kyseliny (například kyselina alfa-linoleová, ikosapentaneová kyselina, dokosapenteneová kyselina nebo dokosahexaneová kyselina); polyglykolester 12-hydroxystearové kyseliny a polyethylenglykolu (Solutol® HS-15 od BASF, Ludwigshafen, Německo); polyoxyethylenglycerol; laurát sodný; oleát sodný; nebo sorbitanmonooleát.

Další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití v předkládaném vynálezu jsou odborníkům známé a jsou identifikovány v The Chemotherapy Source Book (Williams &

♦ · 0 ·* • · 0 0· • · · υ ·· • 0 000C 0 ·9 • « · ·· · ·* • 00 · 9 04

0 0·

0Φ0·0

0 00 e·· >··»··

Wílkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical

Excipients, (Američan Pharmaceutical Association, Washington,

D.C. a The Pharmaceutical Society of Great Britain, Londýn, V.

Británie, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Bankéř a kol., 3.

vyd.)(Marcel Dekker, lne., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms (H. Lieberman a kol., vyd.,)(Marcel Dekker, lne. New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A Gennaro, vyd., 19. vyd.) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel a kol., a Use of Nonaequous Solvents in Parenteral Products, JOURNAL of PHARMACEUTICAL SCIENCES, díl 52, č. 10, str. 917927 (1963).

Výhodná rozpouštědla zahrnují ty, o kterých je známo, že stabilizují protinádorové sloučeniny, jako jsou oleje bohaté na triglyceridy, například saflorový olej, sojový olej nebo jejich směsi a alkylenoxylové modifikované estery mastných kyselin jako je polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyethylované ricinové oleje (například roztok Cremophor®

RH 40). Komerčně dostupné triglyceridy zahrnují emulgovaný sojový olej Intralipid® (Kabi-Pharmacia lne., Stokholm,

Švédsko) , emulsi Nutralipid® (McGaw, Irvine, Kalifornie) 20% emulzi Liposyn® II (20% mastný emulzní roztok obsahující 100 mg saflorového oleje, 100 mg sojového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů a 25 mg glycerinu na ml roztoku; Abbot Laboratories,

Chicago Illinosis), 2% emulzi Liposyn® III (2% mastný emulzní roztok obsahující 100 mg saflorového oleje, 100 mg sojového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů a 25 mg glycerinu na ml roztoku; Abbot Laboratories, Chicago Illinosis), přírodní nebo syntetické deriváty glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v úrovních mezi 25 % a 100 % hmotn., vzhledem • · • · · • · • · · • · · · ·

• ♦ · · • · · • · · • · · • · · · · · k celkovému obsahu mastné kyseliny (Dhasco® (od Martek Biosciences Corp., Kolumbie, MD) , DHA Maguro® (od Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® a Travemulsion®. Výhodné rozpouštědlo pro použiti k rozpuštěni protinádorové sloučeniny za vzniku roztoků, emulzi apod. je ethanol.

Do kompozic podle vynálezu mohou být začleněny pro různé účely známé ve farmaceutickém průmyslu další minoritní látky. Tyto složky budou propůjčovat vlastnosti, které zvyšuji pronikání protinádorové sloučeniny v místě podání, chránit stabilitu kompozice, regulovat pH, usnadňovat zpracování farmaceutické sloučeniny do farmaceutické formulace a podobně. Výhodně, každá tato složka je přítomná v množství menším než 15 % hmotnostních celkové kompozice, výhodněji menších než okolo 5 % hmotnostních, nejvýhodněji menších než okolo 0,5 % hmotn. celkové kompozice. Některé složky, jako plniva nebo ředidla mohou tvořit až 90 % hmotn. celkové kompozice, jak je dobře známo v oblasti formulace kompozic. Taková aditiva zahrnují kryoprotektivní činidla pro prevenci opětného srážení taxanu, povrchově aktivní činidla, smáčedla, emulgační činidla (například lecitin, polysorbát-80, Tween® 80, pluronic 60, polyoxyethylenstearát), konzervační činidla (například ethylp-hydroxybenzoát) , mikrobiální konzervační činidla (například benzylalkohol, fenol, m-krezol, chlorbutanol, kyselina sorbová, thimerosal a paraben), činidla k úpravě pH nebo pufrová činidla (například kyseliny, báze, octan sodný, sorbitanmonolaurát), činidla pro úpravu osmolarity (například glycerin), ztužovadla (například monostearát hlinitý, kyselina stearová, cetylalkohol, stearylalkohol, guarová guma, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearin, estery cetylového vosku, polyethylenglykol), barviva, toková činidla, netěkavé silikony (například cyklomethicon), jíly (například bentonity), adheziva, objemová činidla, aromáty, sladidla, adsorbenty, plniva (například cukry, jako je laktóza, sacharóza, manitol, celulóza nebo fosforečnan vápenatý), ···· ·· · ·· · • ······· · ♦ ·· · · * · · · · · ··· ·· · ·· ··· ·· ···· ředidla (například voda, fyziologický roztok, elektrolytové roztoky), pojivá (například škroby, jako je kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragantová guma, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, polyvinylpyrrolidon, cukry, polymery, akácie), dezintegrační činidla (například škroby, jako je kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob, nebo karboxymethylový škrob, síťovaný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její soli, jako je alginát sodný, sodná kroskarmelóza nebo krospovidon), mazadla (například oxid křemičitý, mastek, kyselina stearová nebo její soli jako je stearát horečnatý nebo polyethylenglykol), povlaková činidla (například koncentrované cukrové roztoky, včetně arabské gumy, mastku, polyvinylpyrrolidon, karbopolový gel, polyethylenglykol nebo oxid titaničitý) a antioxidanty (například disiřičitan sodný, siřičitan sodný, dextróza, fenoly a thiofenoly).

Ve vhodném provedení farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a protinádorovou sloučeninu mající rozpustnost v ethanolu alespoň okolo 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Aniž bychom se vázali na teorii, má se za to, že rozpustnost protinádorové sloučeniny v ethanolu může být v přímém vztahu k její účinnosti. Protinádorová sloučenina by také měla být schopná krystalizace z roztoku. Jinými slovy, krystalická protinádorová sloučenina jako je sloučenina 1393 může být rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a poté rekrystalována po odpaření, aniž došlo k tvorbě jakékoliv amorfní protinádorové sloučeniny. Je také výhodné, když má protinádorová sloučenina hodnotu ID50 (tj. koncentrace léčiva, produkující 50% inhibici tvorby kolonií) alespoň čtyřikrát, pětkrát, šestkrát, sedmkrát, osmkrát, devětkrát nebo desetkrát menší než paclitaxel, když se měří podle protokolu popsaném v pracovních příkladech.

• · · • · • ·· · · ·· • · · ·· • ♦ · · ·· ··· ······ _t · * ·· · · · ·· ····

Dávková forma podání těmito cestami může být kontinuální nebo přerušovaná, v závislosti například na fyziologickém stavu pacienta, bez ohledu na to, zda účelem podání je terapeutické nebo profylaktické působení, a ostatních faktorech, které jsou odborníkovi známé.

Dávka a režimy podání farmaceutické kompozice podle vynálezu odborník v oblasti léčby rakoviny snadno stanoví. Je třeba vzít úvahu, že dávka protirakovinových sloučenin bude závislá na věku, pohlaví, zdraví a hmotnosti příjemce, druhu konkurenční léčby, pokud je, frekvenci léčby a povaze žádaného efektu. Při kterémkoli způsobu podání bude skutečné množství dodávané sloučeniny a rovněž dávkový systém nezbytný k dosažení výhodných účinků popsaných v tomto dokumentu závislý také, částečně, na takových faktorech, jako je biologická dostupnost protinádorové sloučeniny, chorobě, která má být léčena, žádané terapeutické dávce a jiných faktorech, které jsou odborníkovi zřejmé. Dávka podání živočichovi, zejména člověku, v souladu s předkládaným vynálezem by měla být dostatečná, aby bylo dosaženo žádané terapeutické odezvy u živočicha během přijatelné doby. Výhodně je účinné množství protinádorové sloučeniny, když se podá orální nebo jinou cestou, jakékoliv množství, které vede k žádané terapeutické odezvě, když se podá touto cestou. Výhodně se kompozice pro orální podání připraví tak, že jedna dávka v jednom nebo více orálních preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu pacientova těla nebo alespoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m²tělesného povrchu pacienta, přičemž průměrný povrch povrchu těla u člověka je 1,8 m². Výhodně jedna dávka kompozice pro orální podání obsahuje od okolo 20 do okolo 600 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu pacientova těla, výhodněji od okolo 25 do okolo 400 mg/m², ještě výhodněji od okolo 40 do okolo 300 mg/m² a ještě výhodněji od okolo 50 do okolo 200 mg/m². Výhodně se kompozice pro parenterální podání • · · • · φ • * připraví tak, že jedna dávka v jednom nebo více orálních preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu pacientova těla nebo alespoň 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m² tělesného povrchu pacienta. Výhodně jedna dávka v jednom nebo více parenterálních preparátech obsahuje od okolo 20 do okolo 500 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu pacientova těla, výhodněji od okolo 40 do okolo 400 mg/m², ještě výhodněji od okolo 60 do okolo 350 mg/m². Nicméně dávky se mohou lišit v závislosti na dávkovacím systému, který může být upraven jak je nezbytné k dosažení žádaného terapeutického účinku. Je třeba poznamenat, že rozsah účinných dávek stanovených v tomto dokumentu nelze chápat jako omezení vynálezu a že tyto dávky představují výhodné dávkové rozsahy. Nejvýhodnější dávka bude upravena odborníkem bez přílišného experimentování.

Koncentrace protinádorové sloučeniny v kapalné farmaceutické kompozici je výhodně mezi okolo 0,01 mg a okolo 10 mg na ml kompozice, výhodněji mezi okolo 0,5 mg a 7 mg na ml, ještě výhodněji mezi okolo 0,5 mg do okolo 5 mg na ml a nejvýhodněji mezi okolo 1,5 mg a okolo 4 mg na ml. Obvykle jsou preferovány relativně nízké koncentrace, protože protinádorové sloučenina je nejrozpustnější v roztok při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevné farmaceutické kompozici pro orální podání je výhodně mezi okolo 5 % hmotn. a okolo 50 % hmotn., vzhledem k celkové hmotnosti kompozice, výhodněji mezi okolo 8 % hmotn. a okolo 40 % hmotn., a nejvýhodněji mezi okolo 10 % hmotn. a okolo 30 % hmotn.

V jednom provedení se roztoky pro orální podání připraví rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je schopné rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylenchlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, kterým je roztok, jako je roztok Cremophor® EL, se přidá k roztoku za míchání, přičemž vznikne

• ·	• ··	• ♦ ·
• 0	• · ♦	0 0 ·	•
• ·	• · · ·	• ·	•
• 0	00000· 0	0 0 0	0
• 0	0 · ·	0 0 0 0 ·

farmaceuticky přijatelný roztok vhodný pro podáni pacientovi. Pokud je to žádoucí, takové roztoky mohou být formulovány tak, aby obsahovaly minimální množství nebo byly prosté ethanolu, o kterém je známo, že způsobuje vedlejší účinky, když se podá při určitých koncentracích v orálních formulacích.

V dalším provedení se prášky nebo tablety pro orální podání připraví rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je schopné rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylenchlorid) za vzniku roztoku. Rozpouštědlo může být případně odpařitelné, když se roztok suší ve vakuu. K roztoku se může před sušením přidat další nosič, jako je roztok Cremophor® EL. Vzniklý roztok se suší ve vakuu za vzniku skla. Sklo se potom smísí s pojivém za vzniku prášku. Prášek se může smísit s plnivy nebo jinými tabletačními činidly a zpracovat do forma tablety pro orální podání pacientovi. Prášek se také může přidat k jakémukoliv kapalnému nosiči, jak je popsáno shora za vzniku roztoku, emulze, suspenze nebo podobně pro orální podání.

Emulze pro parenterální podání se mohou připravit rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je schopné rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylenchlorid) za vzniku roztoku. Potom se přidá k roztoku za míchání vhodné množství nosiče, jako je emulze Liposyn® II nebo Liposyn® III za vzniku farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterální podání pacientovi. Je-li to žádoucí, takové emulze se mohou formulovat tak, aby obsahovaly minimální množství, nebo byly prosté ethanolu nebo Cremophoru® EL, o kterých je známo, že způsobují vedlejší fyziologické účinky, když se podají při určitých koncentracích v parenterálních formulacích.

Roztoky pro parenterální podání se mohou připravit rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je schopné rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylenchlorid) za vzniku roztoku. Potom se přidá k roztoku za míchání vhodné množství nosiče, jako je roztok Cremophoru® EL za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro parenterální podání pacientovi. Je-li to žádoucí, takové roztoky se mohou formulovat tak, aby obsahovaly minimální množství, nebo byly prosté ethanolu nebo Cremophoru® EL, o kterých je známo, že způsobují vedlejší fyziologické účinky, když se podají při určitých koncentracích v parenterálních formulacích.

Je-li to žádoucí, emulze nebo roztoky popsané shora pro orální nebo parenterální podání se mohou balit v balíčkách IV, lékovkách nebo jiných konvenčních zásobnících v koncentrované formě a zředit před použitím s farmaceuticky přijatelnou kapalinou, jako je fyziologický roztok, za vzniku přijatelné koncentrace taxanu, jak je známo ve stavu techniky.

Definice

Výraz „uhlovodík nebo „hydrokarbyl, jak se používá v tomto dokumentu popisuje organické sloučeniny obsahující výlučně atomy uhlíku a vodíku. Tyto části zahrnují alkylové, alkenylové, alkynylové nebo arylové části. Tyto části také zahrnují alkylové, alkenylové, alkynylové a arylové části substituované dalšími alifatickými nebo cyklickými uhlovodíkovými skupinami, jako je alkylaryl, alkenaryl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, tyto části obsahují výhodně 1 až 20 atomů uhlíku.

„Substituované hydrokarbylové části popsané v tomto dokumentu jsou hydrokarbylové části, které jsou substituované alespoň jedním atomem, který je jiný než uhlík, včetně částí, ve kterých je atom uhlíkového řetězce nahrazen heteroatomem, jako je dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, síra nebo halogen. Tyto substituenty zahrnují halogen, heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou • · • · hydroxyskupinu, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.

Pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny popsané v tomto dokumentu jsou výhodně nižší alkyl obsahující od jednoho do osmi atomů uhlíku v základním řetězci a až 20 atomů uhlíku. Mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické a zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, hexyl a podobně.

Pokud není uvedeno jinak, alkenylové skupiny popsané v tomto dokumentu jsou výhodně nižší alkenyl obsahující od dvou do osmi atomů uhlíku v základním řetězci a až 20 atomů uhlíku. Mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické a zahrnují ethenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, hexenyl a podobně.

Pokud není uvedeno jinak, alkynylové skupiny popsané v tomto dokumentu jsou výhodně nižší alkynyl obsahující od dvou do osmi atomů uhlíku v základním řetězci a až 20 atomů uhlíku. Mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické a zahrnují ethynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a podobně.

Výraz „aryl nebo „ar jak se používá v tomto dokumentu samotný nebo jako část další skupiny znamená substituované homocyklické aromatické skupiny, výhodně monocyklické nebo bicyklické skupiny, obsahující 6 až 12 atomů uhlíku v kruhové části, jako fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Výhodnější arylové skupiny jsou fenyl a substituovaný fenyl.

Výraz „halogen nebo „halo jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část další skupiny znamená chlor, brom, fluor nebo jod.

Výraz „heterocyklo nebo „heterocyklický jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část jiné skupiny znamená případně substituované, plně nasycené nebo nenasycené monocyklické nebo bicyklické, aromatické nebo nearomatické • 9 · ·· ··* 99 • ·· · · ·· 9 · ·· ···· · · · 9 9·

9 9999 9 9 9 9 9 9 ·· «·· 9 9 · · ·9

99 999 99 9999 skupiny, obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a výhodně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina výhodně obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, 1 nebo 2 atomy síry a/nebo 1 až 4 atomy dusíku v kruhu a může být vázána ke zbytku molekuly přes atom uhlíku nebo heteroatom. Příklady heterocyklů zahrnují heteroaromatické kruhy, jako furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněnou hydroxyskupinu, acyl, acyloxy, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.

Výraz „heteroaromatický, jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část další skupiny, znamená připadne substituované aromatické skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a výhodně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heteroaromatická skupina výhodně obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, 1 nebo 2 atomy síry a/nebo 1 až 4 atomy dusíku v kruhu a mohou být vázány ke zbytku molekuly přes atom uhlíku nebo heteroatom. Příklady heteroaromatických skupin zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněnou hydroxyskupinu, acyl, acyloxy, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.

Výraz „acyl, jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část další skupiny, znamená část, která vznikne odštěpením hydroxylové skupiny ze skupiny -COOH jakékoliv karboxylové kyseliny, například RC(O)-, kde R je R¹, R¹0-, R¹R²N- nebo R¹S-, R¹ je hydrokarbyl, heterosubstituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R² je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl.

Výraz „acyloxy, jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část další skupiny, znamená acylovou skupinu jak je popsána shora, vázanou přes kyslíkovou vazbu (-O-), například RC(O)O-, kde R má význam definovaný ve spojení s výrazem „acyl.

Pokud není uvedeno jinak, alkoxykarbonyloxylové části, popsané v tomto dokumentu obsahují uhlovodíkové nebo substituované uhlovodíkové části.

Pokud není uvedeno jinak, karbamoyloxylové části popsané v tomto dokumentu jsou deriváty karbaminové kyseliny, ve kterých jsou jeden nebo oba aminové vodíky případně nahrazeny hydrokarbylovou, substituovanou hydrokarbylovou nebo heterocyklickou částí.

Výraz „skupina chránící hydroxylovou skupinu a „skupina chránící hydroxyskupinu, jak se používá v tomto dokumentu znamená skupinu, která je schopná chránit hydroxylovou skupinu („chráněná hydroxylová skupina), která po reakci, pro kterou je chráněna, může být odstraněna, aniž by došlo k poškození zbytku molekuly. Řada různých chránících skupin pro hydroxylovou skupinu a jejich příprava může být nalezena v „Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser & Fieser. Příklady hydroxylovýxch chránících skupin zahrnují methoxymethyl, 1ethoxyethyl, benzyloxymethyl, (.beta.-trimethylsilylethoxy)methyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, tercbutyl (dif enyl) silyl, trialkylsilyl, trichlormethoxykarbonyl a 2,2,2-trichlorethoxymethyl.

Jak se používá v tomto dokumentu, „Ac znamená acetyl;

„Bz znamená benzoyl; „Et znamená ethyl; „Me znamená methyl; „Ph znamená fenyl; „iPr znamená izopropyl; „tBu a „t-Bu znamená terc-butyl; „R znamená nižší alkyl, pokud není ·« · 9· · ··· · v · 4 · · ·· · · · · • * · * ·· ··· · φ · ···· ··· ····· «·· · · · · · · • · · ·· · ·· · · ···· definováno jinak; „py znamená pyridin nebo pyridyl; „TES znamená triethylsilyl; „TMS znamená trimethylsilyl; „LAH znamená lithiumaluminiumhydrid; „10-DAB znamená 10desacetylbaccatin III; „ skupina chránící amin zahrnuje, nikoliv však s omezením, karbamáty, například 2,2,2trichlorethylkarbamát nebo terc-butylkarbamát; „chráněná hydroxyskupina znamená skupinu -OP, kde P je skupina chránící hydroxyskupinu; „tBuOCO a „Boc znamená terc-butoxykarbonyl; „tAmOCO znamená terc-amyloxykarbonyl; „2-FuCO znamená 2furylkarbonyl; „2th znamená 2-thienyl; „PhCO znamená fenylkarbonyl; „2-ThCO znamená 2-thienylkarbonyl; „2-PyCO znamená 2-pyridylkarbonyl; „3-PyCO znamená 3-pyridylkarbonyl; „4-PyCO znamená 4-pyrídylkarbonyl; „C4H7CO znamená butenylkarbonyl; „EtOCO znamená ethoxykarbonyl; „ibueCO znamená izobutenylkarbonyl, „iBuCO znamená isobutenylkarbonyl; „iBuOCO znamená izobutoxykarbonyl; „iPrOCO znamená izopropyloxykarbonyl; „n-PrOCO znamená n-propyloxykarbonyl; „nPrCO znamená n-propylkarbonyl; „ibue znamená izobutenyl; „THF znamená tetrahydrofuran; „DMAP znamená 4-dimethylaminopyridin; LHMDS znamená lithiumhexamethyldisilazanid.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

10-Triethylsilyl-10-deacetyl baccatin III.

K roztoku 1,0 g (1,84 mmol) 10-deacetylbaccatinu III v 50 ml THF se při teplotě -10 °C v atmosféře dusíku během 3 minut přidá 0,857 ml (2,76 mmol, 1,5 mol ekviv.) N,O-(bis)-TEStrifluoracetamidu. Poté se přidá 0,062 ml 0,89 M THF roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (0,055 mmol, 0,03 mol ekviv.). Po 10 minutách se přidá 0,038 ml (0,92 mmol, 0,5 mol ekviv.) methanolu a po dalších 5 minutách se přidají 4 ml (0,055 mmol, 0,03 mol ekviv.) kyseliny octové. Roztok se zředí 300 ml ethylacetátu a dvakrát se promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné vrstvy se extrahují 100 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 100 ml hexanu a pevná látka (1,23 g, 101 %) se sebere filtrací. Rekrystalizace pevné látky rozpuštěním ve vroucím ethylacetátu (20 ml, 17 ml/g) a ochlazení na teplotu místnosti poskytuje 1,132 g (94 %) bílé pevné látky, t.t. 242 °C [a]_D ²⁵ -60,4 (c 0,7, CHC1₃) ; ^XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (p.p.m) : 8,10 (2H, d, Jm = 7,5 Hz, Bzo) ,

7,60 (1H, t, Jm = 7,5 Hz, Bzp) , 7,47 (2H, t, Jo = 7,5 Hz,

Bzm) , 5,64 (1H, d, J3 = 6,9 Hz, H2), 5,26 (1H, s, H10),4,97 (1H, dd, J6p = 2,2 Hz, J6oc = 9,9 Hz, H5) , 4,85 (1H, dd, J14oc=

8,9 Hz, J14p - 8,9 Hz, H13) , 4,30 (1H, d, J20p = 8,5 Hz, H20cc),

4,23 (1H, ddd, J70H =4,5 Hz, J6oc =6,6 Hz, ύββ = 11,0 Hz, H7),

4,15 (1H, d, J20a = 8,5 Hz, Η20β), 4,00 (1H, d, J2 = 6,9 Hz,

H3), 2,58 (1H, ddd, J7 = 6,6 Hz, J5 = 9, 9 Hz, ύ6β = 14,5 Hz,

H6a) , 2,28 - 2,25 (5H, m, 4Ac, Η14α, Η14β), 2,02 (3H, s, 18Me), 1,97 (1H, d, J7 = 4,5 Hz, H70H), 1,78 (1H, ddd, J7 =

11,0 Hz, J5 = 2,2 Hz, J6a = 14,5 Hz, Η6β) , 1,68 (3H, s, 19Me),

1,56 (1H, s, OHI), 1,32 (1H, d, J13 = 8,8 Hz, OH13), 1,18 (3H, s, 17Me), 1,06 (3H, s, 16Me), 0,98 (9H, t, JCH₂(TES) = 7,3 Hz, CH₃(TES)), 0,65 (6H, dq, JCH₃(TES) =7,3 Hz, CH₂(TES)).

10-Triethylsilyl-10-deacetyl-7-methoxykarbonyl baccatin III.

K roztoku 9,3 g (14,1 mmol) 10-triethylsilyl-10deacetylbaccatinu III a 10,35 g (84,6 mmol) DMAP v 500 ml dichlormethanu se při 0 °C v atmosféře dusíku přidá 2,15 ml (22,7 mmol, 1,5 mol ekviv.) methylchlormravenčanu. Směs se 4 hodiny míchá při 0 °C, zředí se 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 500 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml solanky, suší se nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu a tak se získá.8,92 g (88 %) lO-triethylsilyl-lO-deacetyl-7-methoxykarbonylbaccatinu

III. t.t. 260 - 262 °C; [a]_D ²⁵ -54,3 (c 0,89, CHC13) ; ^XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 8,10 (2H, d, Jm = 8,5 Hz, Bzo) , 7,60 (1H, t, Jm = 8,5 Hz, Bzp) , 7,47 (2H, t, Jo = 8,5 Hz, Bzm) , φφ φ φ φ φφ

5, 64	(1H,	d,	J3 = 7,0 Hz, H2) , 5, 31	(1H, dd, J6cc	= 7,0	Hz, J63
= io,	0 Hz	, H7), 5,28 (1H, s, H10),	4,96 (1H, d, J6a = 8	,5 Hz,
H5) ,	4,86	(1H, t, J14a = 14,0 Hz, σΐ4β = 7,0 Hz,	H13) ,	4,31
(1H,	d, ύ20β	= 8,0 Hz, H20a) , 4,16	(1H, d, J20a =	8,0 Hz,
Η20β)	, 4,	06	(1H, d, J2 = 7,0 Hz, H3	), 3,77 (3H, s	, Ome)	, 2,65
(1H,	ddd,	J7	= 7,0 Hz, J5 = 8,5 Hz,	ύδβ = 10,0 Hz	, H6a)	, 2,29-
2,26	(5H,	m,	4Ac, Η14α, Η14β), 2,08	(3H, s, 18Me)	, 2,01	(1H, d
13OH)	, 1/	92	(3H, ddd, J7 = 10,0 Hz,	J5 = 2,3 Hz,	J6a =	10, 0
Hz, Η6β),	1,	80 (3H, s, 19Me), 1,18	(3H, s, 17Me),	1,05	(3H, s,
16Me)	, 0,	97	(9H, t, JCH₂(TES) =8,0	Hz, CH₃(TES)),	0, 59	(6H,

dq, JCH₃(TES) = 8,0 Hz, CH₂(TES)).

2'-O-MOP-3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-10-triethylsilyl-7-methoxykarbonyltaxoter.

K roztoku 495 mg(0,690 mmol) 10-triethylsilyl-10-deacetyl-7methoxykarbonylbaccatinu III v 4 ml bezvodého THF se v atmosféře dusíku při -45 °C přidá 0,72 ml (0,72 mmol) 1M roztoku LiHMDS v THF. Po 0,5 hod se přidá roztok 278 mg (0,814 mmol) b-laktamu ve 2 ml bezvodého THF. Směs se zahřívá na 0 °C a po 2 hodinách se přidá 0,5 ml nasyceného bezvodého roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí 50 ml ethylacetátu a dvakrát se promyje dvakrát 5 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a za sníženého tlaku se koncentruje a tak se získá slabě žlutá pevná látka. Pevná látka se rekrystalizuje jejím rozpuštěním ve 12 ml směsi 1:5 ethylacetátu a hexanu při zpětném toku a poté se ochladí na teplotu místnosti a tak se získá 679 mg (93 %) bílé krystalické pevné látky, která se použije přímo v další reakci.

3'-Desfenyl-3'-(2-thienyl)-7-methoxykarbonyltaxoter.

K roztoku 211 mg (0,199 mmol) 2'-O-MOP-3'-desfenyl-3' - (2thienyl)-10-triethylsilyl-7-methoxykarbonyltaxoteru v 1,7 ml pyridinu a 5,4 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá 0,80 ml (2,0 mmol) vodného roztoku obsahujícího 49% HF. Směs se 14 hodin zahřívá na teplotu místnosti a.poté se zředí 20 ml ethylacetátu a třikrát se promyje 2 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a poté 8 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a tak se získá 174 mg (100 %) bílé pevné látky. Surový produkt se krystalizuje se 2 ml rozpouštědla (směs CH₂C12:hexan = 1:1,7) a tak se získá 168 mg (97 %) bílých krystalků, t.t.

142,5 - 143 °C; [a]_D ²⁵ -25, 1 (c 0,53, CHC1₃) ; Anal. Vypočteno pro C43H53NO16S: C, 59,23; H, 6,13. Nalezeno: C, 58, 99; H, 6,25. A NMR (500 MHz, CDCI3) :

Proton	d (ppm)	Typ	J(Hz)
2	5,69	d	H3(6,5)
o-benzoát	8,12	d	m-benzoát (7,5)
m-benzoát	7,51	t	o-benzoát (7,5), p-benzoát (7,5)
p-benzoát	7,62	t	m-benzoát (7,5)
3	4,01	d	H2(6,5)
4Ac	2,39	s
5	4,93	d	H6a(8,0)
6a	2,53	ddd	H7(7,5), H5(9,5), H6b(15,0)

· • φ • φ

6b	2,00	ddd	H7(ll,0), H5(2,5), H6a(15,0)
7	5,29	dd	H6a(7,5), H6b(ll,0)
OMe	3,76	s
10	5,39	s
10-ΘΗ	4,06	br s
13	6,23	t	H14a(9,0), H14b(9,0)
14a+14b	2,34	m
16Me	1,11	s
17Me	1,23	s
18Me	1,93	s
19Me	1,86	s
20a	4,33	d	H20b(8,5)
20b	4,21	d	H20a(8,5)
2'	4,64	br
2ΌΗ	3,43	br
3'	5,51	br
3	7,10	d	H4(3,5)
4	7,01	dd	H5(5,0), H3(3,5)
5	7,28	d	H4(5,0)
NH	5,34	d	H3'(9,5)
(CH₃)₃C	1,35	s

Přiklad 2

Procedury popsané v příkladu 1 se opakují, ale další vhodně chráněné β-laktamy nahradí β-laktam z příkladu 1 a tak se připraví série sloučenin, které mají strukturní vzorec 13 a kombinace substituentů uvedené v následující tabulce.

(13)

0 • « ·*«·

Sloučenina	χ₅	X₃	Rt
4144	iPrOCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4151	iPrOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4164	ibueCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4188	PhCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4222	2-FuCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4234	tBuOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4244	ibueCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4262	tBuOCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4304	2-FuCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4355	ÍBuOCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4363	ÍBuOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4411	PhCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4424	2-ThCO	2-thienyl	MeOCOO-
4434	tBuOCO-	3-furyl	MeOCOO-
4455	2-ThCO	2-thienyl	EtOCOO-
4474	tBuOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
4484	tBuOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
4500	tBuOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
4515	ÍBuOCO-	3-thienyl	AcO-
4524	tBuOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
4533	tBuOCO-	2-furyl	MeOCOO-
4555	tBuOCO-	cyklopropyl	AcO-
4584	ÍBuOCO-	3-furyl	MeOCOO-
4566	tBuOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
4575	tBuOCO-	2-furyl	MeOCOO-
4624	ÍBuOCO-	3-furyl	EtOCOO-
4644	ÍBuOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
4656	ÍBuOCO-	2-furyl	MeOCOO-
4674	ÍBuOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
4688	ÍBuOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
4696	ÍBuOCO-	2-furyl	EtOCOO-
4744	tC₃H₅CO-	2-furyl	MeOCOO-

4766	tC₃H₅CO-	2-thienyl	MeOCOO-
5466	ibueCO-	2-furyl	BnOCOO-
6151	ibueCO-	2-furyl	EtOCOO-
6246	tAmOCO-	2-furyl	BnOCOO-
5433	tBuOCO-	2-furyl	BnOCOO-
4818	tC₃H₅CO-	2-furyl	EtOCOO-
6566	tC₃H₅CO-	2-thienyl	BnOCOO-
4855	tC₃H₅CO-	2-thienyl	EtOCOO-
4464	tBuOCO-	3-furyl	EtOCOO-
4904	tC₃H₅CO-	3-furyl	EtOCOO-
4877	tC₃H₅CO-	3-furyl	MeOCOO-
4979	iBuOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
4444	tBuOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
4999	tC₃H₅CO-	3-thienyl	EtOCOO-
4969	tC₃H₅CO-	3-thienyl	MeOCOO-
5225	iBuOCO-	cpro	EtOCOO-
5211	iBuOCO-	cpro	MeOCOO-
5165	tBuOCO-	cpro	EtOCOO-

Přiklad 3

Podle postupů popsaných v příkladu 1 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany, které mají strukturní vzorec 14 a kde R₇ je, jak uvedeno výše, včetně kde R₇ je R_7aOCOO- a R_7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až Cg alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až Cg alkynyl (přímý nebo rozvětvený), jako ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo ·« · · • · · • · nesubstituovaný heterocyklo, jako furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl nebo jakýkoliv substituent obsahující heteroatom, vybraný ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherové části, nikoliv však části obsahující fosfor.

X₅NH o

(14)

Xs	X₃	R-7
tBuOCO-	2-furyl	RaOCOO-
tBuOCO-	3-furyl	RaOCOO-
tBuOCO-	2-thienyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	3-thienyl	RaOCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
tBuOCO-	izobutenyl	RaOCOO-
tBuOCO-	izopropyl	RaOCOO-
tBuOCO-	cyklopropyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
tBuOCO-	fenyl	RaOCOO-
benzoyl	2-furyl	RaOCOO-
benzoyl	3-furyl	R_aOCOO-
benzoyl	2-thienyl	RaOCOO-
benzoyl	3-thienyl	R_aOCOO-
benzoyl	2-pyridyl	RaOCOO-

benzoyl	3-pyridyl	R_aOCOO-
benzoyl	4-pyridyl	RaOCOO-
benzoyl	izobutenyl	R_aOCOO-
benzoyl	izopropyl	RaOCOO-
benzoyl	cyklopropyl	RaOCOO-
benzoyl	cyklobutyl	RaOCOO-
benzoyl	cyklopentyl	R_aOCOO-
benzoyl	fenyl	RaOCOO-
2-FuCO-	2-furyl	RaOCOO-
2-FuCO-	3-furyl	RaOCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	RaOCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	RaOCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	RaOCOO-
2-FuCO-	izopropyl	RaOCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
2-FuCO-	fenyl	RaOCOO-
2-ThCO-	2-furyl	RaOCOO-
2-ThCO-	3-furyl	RaOCOO-
2-ThCO-	2-thienyl	RaOCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	RaOCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	R_aOCOO-
2-ThCO-	izopropyl	RaOCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	RaOCOO-

2-ThCO-	fenyl	RaOCOO-
2-PyCO-	2-furyl	R_aOCOO-
2-PyCO-	3-furyl	R_aOCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	RaOCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	R_aOCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	R_aOCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	RaOCOO-
2-PyCO-	izopropyl	RaOCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	R_aOCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
2-PyCO-	fenyl	RaOCOO-
3-PyCO-	2-furyl	R_aOCOO-
3-PyCO-	3-furyl	R_aOCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	RaOCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	RaOCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	R_aOCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	R_aOCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	RaOCOO-
3-PyCO-	izopropyl	RaOCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
3-PyCO-	fenyl	RaOCOO-
4-PyCO-	2-furyl	RaOCOO-
4-PyCO-	3-furyl	RaOCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	RaOCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	RaOCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	RaOCOO-

4-PyCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	RaOCOO-
4-PyCO-	izopropyl	RaOCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	R_aOCOO-
4-PyCO-	fenyl	RaOCOO-
C₄H₇CO-	2-furyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	3-furyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	2-thienyl	RaOCOO-
C4H7CO-	3-thienyl	RaOCOO-
C₄H₇CO-	2-pyridyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	3-pyridyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	4-pyridyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	izobutenyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	izopropyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	cyklopropyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	cyklobutyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	cyklopentyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	fenyl	RaOCOO-
EtOCO-	2-furyl	RaOCOO-
EtOCO-	3-furyl	RaOCOO-
EtOCO-	2-thienyl	RaOCOO-
EtOCO-	3-thienyl	RaOCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
EtOCO-	izobutenyl	RaOCOO-
EtOCO-	izopropyl	RaOCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
EtOCO-	fenyl	RaOCOO-

ibueCO-	2-furyl	R_aOCOO-
ibueCO-	3-furyl	R_aOCOO-
ibueCO-	2-thienyl	RaOCOO-
ibueCO-	3-thienyl	RaOCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
ibueCO-	izobutenyl	RaOCOO-
ibueCO-	izopropyl	R_aOCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
ibueCO-	fenyl	RaOCOO-
iBuCO-	2-furyl	RaOCOO-
iBuCO-	3-furyl	RaOCOO-
iBuCO-	2-thienyl	RaOCOO-
iBuCO-	3-thienyl	RaOCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	RaOCOO“
iBuCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
iBuCO-	izobutenyl	RaOCOO-
iBuCO-	izopropyl	RaOCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
iBuCO-	fenyl	RaOCOO-
iBuOCO-	2-furyl	RaOCOO-
iBuOCO-	3-furyl	RaOCOO-
iBuOCO-	2-thienyl	RaOCOO-
iBuOCO-	3-thienyl	RaOCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	RaOCOO-

··· ·· · ·· · · » · · · · · · · « · · « · · · ·· Λ t · 9 • ······· · * · · · · ·· · ·· ··· ·· ····

iBuOCO-	izobutenyl	R_aOCOO-
iBuOCO-	izopropyl	RaOCOO-
iBuOCO-	cyklopropyl	R_aOCOO-
iBuOCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
iBuOCO-	cyklopentyl	R_aOCOO-
iBuOCO-	fenyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	2-furyl	RaOCOO-
iPrOCO-	3-furyl	R_aOCOO-
ÍPrOCO-	2-thienyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	3-thienyl	R_aOCOO-
ÍPrOCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	4-pyridyl	R_aOCOO-
ÍPrOCO-	izobutenyl	R_aOCOO-
ÍPrOCO-	izopropyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	cyklopropyl	R_aOCOO-
ÍPrOCO-	cyklobutyl	R_aOCOO-
ÍPrOCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	fenyl	RaOCOO-
nPrOCO-	2-furyl	RaOCOO-
nPrOCO-	3-furyl	RaOCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	RaOCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	RaOCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	RaOCOO-
nPrOCO-	izopropyl	RaOCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
nPrOCO-	fenyl	RaOCOO-

nPrCO-	2-furyl	R_aOCOO-
nPrCO-	3-furyl	R_aOCOO-
nPrCO-	2-thienyl	R_aOCOO-
nPrCO-	3-thienyl	R_aOCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	R_aOCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	R_aOCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
nPrCO-	izobutenyl	R_aOCOO-
nPrCO-	izopropyl	RaOCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
nPrCO-	fenyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	2-furyl	EtOCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
tBuOCO-	izopropyl	EtOCOO-
tBuOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
tBuOCO-	fenyl	EtOCOO-
benzoyl	2-furyl	EtOCOO-
benzoyl	3-furyl	EtOCOO-
benzoyl	3-thienyl	EtOCOO-
benzoyl	2-pyridyl	EtOCOO-
benzoyl	3-pyridyl	EtOCOO-
benzoyl	4-pyridyl	EtOCOO-
benzoyl	izobutenyl	EtOCOO-
benzoyl	izopropyl	EtOCOO-
benzoyl	cyklopropyl	EtOCOO-
benzoyl	cyklobutyl	EtOCOO-
benzoyl	cyklopentyl	EtOCOO-

• · · · · · ·· · · • · · · · · · · φ ·· • · · · · φ « φ ·· • · ···· · · · ΦΦ··· • · · φφφ··· φ · φ ·· φφφ φφ ····

benzoyl	fenyl	EtOCOO-
2-FuCO-	2-furyl	EtOCOO-
2-FuCO-	3-furyl	EtOCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	EtOCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	.EtOCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	EtOCOO-
2-FuCO-	izopropyl	EtOCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
2-FuCO-	fenyl	EtOCOO-
2-ThCO-	2-furyl	EtOCOO-
2-ThCO-	3-furyl	EtOCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	EtOCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	EtOCOO-
2-ThCO-	izopropyl	EtOCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
2-ThCO-	fenyl	EtOCOO-
2-PyCO-	2-furyl	EtOCOO-
2-PyCO-	3-furyl	EtOCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	EtOCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	EtOCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	EtOCOO-

2-PyCO-	izopropyl	EtOCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
2-PyCO-	fenyl	EtOCOO-
3-PyCO-	2-furyl	EtOCOO-
3-PyCO-	3-furyl	EtOCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	EtOCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	EtOCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	EtOCOO-
3-PyCO-	izopropyl	EtOCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
3-PyCO-	fenyl	EtOCOO-
4-PyCO-	2-furyl	EtOCOO-
4-PyCO-	3-furyl	EtOCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	EtOCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	EtOCOO-
4-PyCO-	izopropyl	EtOCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
4-PyCO-	fenyl	EtOCOO-
C₄H₇CO-	2-furyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	3-furyl	EtOCOO-

c₄h₇co-	2-thienyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	3-thienyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	2-pyridyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	3-pyridyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	4-pyridyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	izobutenyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	izopropyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	cyklopropyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	cyklobutyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	cyklopentyí	EtOCOO-
c₄h₇co-	fenyl	EtOCOO-
EtOCO-	2-furyl	EtOCOO-
EtOCO-	3-furyl	EtOCOO-
EtOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
EtOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
EtOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
EtOCO-	izopropyl	EtOCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
EtOCO-	cyklopentyí	EtOCOO-
EtOCO-	fenyl	EtOCOO-
ibueCO-	3-furyl	EtOCOO-
ibueCO-	3-thienyl	EtOCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
ibueCO-	izobutenyl	EtOCOO-
ibueCO-	izopropyl	EtOCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	EtOCOO-

ibueCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
ibueCO-	fenyl	EtOCOO-
iBuCO-	2-furyl	EtOCOO-
iBuCO-	3-furyl	EtOCOO-
iBuCO-	2-thienyl	EtOCOO-
iBuCO-	3-thienyl	EtOCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
iBuCO-	izobutenyl	EtOCOO-
iBuCO-	izopropyl	EtOCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
iBuCO-	fenyl	EtOCOO-
iBuOCO-	3-furyl	EtOCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
iBuOCO-	izopropyl	EtOCOO-
iBuOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
iBuOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
iBuOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
iBuOCO-	fenyl	EtOCOO-
iPrOCO-	2-furyl	EtOCOO-
ÍPrOCO-	3-furyl	EtOCOO-
ÍPrOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
ÍPrOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
iPrOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
ÍPrOCO-	izopropyl	EtOCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-

iPrOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
iPrOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
iPrOCO-	fenyl	EtOCOO-
nPrOCO-	2-furyl	EtOCOO-
nPrOCO-	3-furyl	EtOCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
nPrOCO-	izopropyl	EtOCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
nPrOCO-	fenyl	EtOCOO-
nPrCO-	2-furyl	EtOCOO-
nPrCO-	3-furyl	EtOCOO-
nPrCO-	2-thienyl	EtOCOO-
nPrCO-	3-thienyl	EtOCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
nPrCO-	izobutenyl	EtOCOO-
nPrCO-	izopropyl	EtOCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
nPrCO-	fenyl	EtOCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
tBuOCO-	izopropyl	MeOCOO-

·«··

tBuOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
tBuOCO-	fenyl	MeOCOO-
benzoyl	2-furyl	MeOCOO-
benzoyl	3-furyl	MeOCOO-
benzoyl	3-thienyl	MeOCOO-
benzoyl	2-pyridyl	MeOCOO-
benzoyl	3-pyridyl	MeOCOO-
benzoyl	4-pyridyl	MeOCOO-
benzoyl	izobutenyl	MeOCOO-
benzoyl	izopropyl	MeOCOO-
benzoyl	cyklopropyl	MeOCOO-
benzoyl	cyklobutyl	MeOCOO-
benzoyl	cyklopentyl	MeOCOO-
benzoyl	fenyl	MeOCOO-
2-FuCO-	2-furyl	MeOCOO-
2-FuCO-	3-furyl	MeOCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	MeOCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	MeOCOO-
2-FuCO-	izopropyl	MeOCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
2-FuCO-	fenyl	MeOCOO-
2-ThCO-	2-furyl	MeOCOO-
2-ThCO-	3-furyl	MeOCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	MeOCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	MeOCOO-

	•	»9		9·	4)9
	•	• ·	*·	• «	« «
• 9	• ·	9 9	*	•	•
• ·	99	• · ·	•	9 · ·	•
• 9		4 ·	•	• ·	•
··	•	··	4··	« ·	9··9

2-ThCO-	izobutenyl	MeOCOO-
2-ThCO-	izopropyl	MeOCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
2-ThCO-	fenyl	MeOCOO-
2-PyCO-	2-furyl	MeOCOO-
2-PyCO-	3-furyl	MeOCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	MeOCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	MeOCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	MeOCOO-
2-PyCO-	izopropyl	MeOCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
2-PyCO-	fenyl	MeOCOO-
3-PyCO-	2-furyl	MeOCOO-
3-PyCO-	3-furyl	MeOCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	MeOCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	MeOCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	MeOCOO-
3-PyCO-	izopropyl	MeOCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
3-PyCO-	fenyl	MeOCOO-
4-PyCO-	2-furyl	MeOCOO-

4-PyCO-	3-furyl	MeOCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	MeOCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	MeOCOO-
4-PyCO-	izopropyl	MeOCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
4-PyCO-	fenyl	MeOCOO-
C4H7CO-	2-furyl	MeOCOO-
C4H7CO-	3-furyl	MeOCOO-
C4H7CO-	2-thienyl	MeOCOO-
C4H7CO-	3-thienyl	MeOCOO-
C4H7CO-	2-pyridyl	MeOCOO-
C4H7CO-	3-pyridyl	MeOCOO-
C4H7CO-	4-pyridyl	MeOCOO-
C4H7CO-	izobutenyl	MeOCOO-
C4H7CO-	izopropyl	MeOCOO-
C₄H₇CO-	cyklopropyl	MeOCOO-
C4H7CO-	cyklobutyl	MeOCOO-
C4H7CO-	cyklopentyl	MeOCOO-
C4H7CO-	fenyl	MeOCOO-
EtOCO-	2-furyl	MeOCOO-
EtOCO-	3-furyl	MeOCOO-
EtOCO-	2-thienyl	MeOCOO-
EtOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
EtOCO-	izobutenyl	MeOCOO-

EtOCO-	izopropyl	MeOCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
EtOCO-	fenyl	MeOCOO-
ibueCO-	2-furyl	MeOCOO-
ibueCO-	3-furyl	MeOCOO-
ibueCO-	3-thienyl	MeOCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
ibueCO-	izobutenyl	MeOCOO-
ibueCO-	izopropyl	MeOCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
ibueCO-	fenyl	MeOCOO-
iBuCO-	2-furyl	MeOCOO-
iBuCO-	3-furyl	MeOCOO-
iBuCO-	2-thienyl	MeOCOO-
iBuCO-	3-thienyl	MeOCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
iBuCO-	izobutenyl	MeOCOO-
iBuCO-	izopropyl	MeOCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
iBuCO-	fenyl	MeOCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-

iBuOCO-	izopropyl	MeOCOO-
iBuOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
iBuOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
iBuOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
iBuOCO-	fenyl	MeOCOO-
iPrOCO-	2-furyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	3-furyl	MeOCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
iPrOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
iPrOCO-	izopropyl	MeOCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
iPrOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
iPrOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
iPrOCO-	fenyl	MeOCOO-
nPrOCO-	2-furyl	MeOCOO-
nPrOCO-	3-furyl	MeOCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	MeOCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
nPrOCO-	izopropyl	MeOCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
nPrOCO-	fenyl	MeOCOO-
nPrCO-	2-furyl	MeOCOO-
nPrCO-	3-furyl	MeOCOO-
nPrCO-	2-thienyl	MeOCOO-

• · · · · • ti ti · ······· · ·« ti ·· • · * · • · ti • ti ·

nPrCO-	3-thienyl	MeOCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
nPrCO-	izobutenyl	MeOCOO-
nPrCO-	izopropyl	MeOCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
nPrCO-	fenyl	MeOCOO-

Přiklad 4

Podle postupů popsaných přihlášce se mohou připravit mající strukturní vzorec 15, v každé ze série „A až „K) uvedený shora, včetně kde R₇ substituovaný nebo nesubstituovaný (výhodně nesubstituovaný C₂až C₈ alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethyl, v příkladu 1 a jinde v této následující specifické taxany kde v každé z těchto sérií (tj . Rio j e hydroxy a R₇ má význam je R_7aOCOO- a R_7a je (i) propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl (přímý nebo rozvětvený), jako ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický zbytek, jako furyl, thienyl nebo pyridyl.

Ve sloučeninách série „A má Χχ₀ význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) a R₇ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „B mají Xio a R2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tercbutyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „C mají X₁₀ a Rg_a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_9a je výhodně substituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách sérií „D a „E má Xio význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), a R₇, R9 (série D pouze) a Ri₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „F mají X10, R_2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R9 a R10 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

• Φ Φ · · * · · · ·

I ' · · · · · · ♦♦ • · · · · · φ ·· φ · φ φ φ φ · φ · ·· ·· ·· · · · · ·φ •φ φ φφ φφφ Φ· φφφφ

Ve sloučeninách série „G mají X_i0 a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „H má Xio význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a Ri₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „I mají Χ_χο a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R_i0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „J mají Xi₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „K mají Xi_Oz R_2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená ·· · *· ··· ·· • · · · » · · · · ·· • · · · · · · ··· • ·«····· · · ·· ·· ··· · · · · ♦· ·· · ·· ··· ·· ···· substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) , R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Ri₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Kterýkoliv substituent z X₃, X5, R₂, R₇ a Rg může být hydrokarbyl nebo jakýkoli substituent obsahující heteroatom, vybraný ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, ester a etherové části, nikoliv však části obsahující fosfor.

(15)

Série	X₅	X₃	r₇	r₂	r₉	R_i4
Al	-COOX10	heterocyklo	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A2	-cox₁₀	heterocyklo	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A3	-CONHX10	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A4	-COOX10	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A5	-COX₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A6	-CONHX10	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A7	-COOX10	případně substituovaný C₂	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	0	H

	až Os alkenyl
A8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlaOCOO	C₆H₅COO-	0	H
A9	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlaOCOO-	c₆h₅coo-	0	H ..
A10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	Ri_aOCOO-	CgHsCOO-	0	H
All	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R-7_aOCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RvaOCOO-	c₆h₅coo-	0	H
B1	-COOXio	heterocyklo	Ri_aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B2	-COXio	heterocyklo	RlaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B3	-CONHXio	heterocyklo	RiaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₃ alkyl	RiaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RiaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RiaOCOO-	R_2aC00-	0	H
B7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RiaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B8	-COXio	případně substituovaný C₂	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	H '

		až C₈ alkenyl
B9	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
BIO	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
Bil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
Cl	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	RgaCOO“	H
C2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H_sCOO-	R_9aCOO-	H
C3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H₅C00-	R_9aCOO-	H
C4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	R_9aCOO-	H
C5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	RgaCOO“	H
C6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	Rg_aCOO-	H
C7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	Rg_aCOO-	H
C8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C9	-CONHXio	případně substituovaný C₂	R_7aOCOO-	C₆H₅C00-	RgaCOO-	H

Φ ·

	až C₈ alkenyl
C10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlaOCOO-	c₆h₅coo-	RgaCOO“	H
Cil	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	C₆H_sCOO-	RgaCOO-	H
C12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlaOCOO-	CgHgCOO-	RgaCOO-	H
Dl	-COOXio	heterocyklo	RiaOCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D2	-cox₁₀	heterocyklo	RiaOCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D3	-CONHXio	heterocyklo	RlaOCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlaOCOO“	c₆h₅coo-	OH	H
D5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	Ri_aOCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RiaOCOO-	C₆H₅C00-	OH	H
D7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlaOCOO-	C₆H₅C00-	OH	H
D8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	C₆H₅C00-	OH	H
D9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlaOCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D1O	-COOXio	případně substituovaný C₂	RlaOCOO-	C₆H₅C00-	OH	H

	až ’C₃ alkynyl
Dli	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
El	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
E2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
E3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
E5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	CsHsCOO-	0	OH
E6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	0	OH
E9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
Έ10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
Ell	-COXio	případně substituovaný C₂	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	0	OH

• ·

		až C₈ alkynyl
E12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
F1	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	R_gaCOO-	H
F3	-CONHX₁₀	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO~	Rg_aCOO~	H
F4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F5	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO~	H
F6	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aC00-	RgaCOO-	H
F8	-COX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F9	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
Fll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO	H
F12	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H

·

	až Cs alkynyl
G1	-COOXio	heterocyklo	RiaOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G5	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G6	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
Gll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
H1	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH

00 00

0 * · 0 • · · · ·Φ·· «

0 0 0 • 00 ·· 000« ·♦ • ·

H3	-CONHX₁₀	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H4	-COOX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H5	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H6	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H9	-CONHXj.0	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	C₆H_sCOO-	OH	OH
Hll	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
11	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
12	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
13	-CONHXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
14	-COOXio	případně substituovaný C₂	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH

• · • · • ·

	až Cg alkyl
15	-COX₁₀	případně substituovaný C₂až C_e alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
16	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	R_2acoo-	0	OH
17	-COOXio	případně substituovaný C₂až C_s alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
18	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
19	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
110	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
111	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
112	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
JI	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	R_2acoo-	OH	OH
J5	-COXio	případně substituovaný C₂	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH

6Ί • « · · · · ·· ·· • · · · · · · ···» • · · · · · · · · · • · ···· ♦ · · · · · · · €· · ·· ··· ·· ····

	až Cg alkyl
J6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J8	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	RzaCOO-	OH	OH
J10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
Jll	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
KI	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	RzaCOO-	RgaCOO-	OH
K4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	RzaCOO-		OH
K5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K6	-CONHXio	případně substituovaný C₂	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH

	až C₈ alkyl
K7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K8	-COX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO	OH
K9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RvaOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
Kil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K12	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH

Přiklad 5

Cytotoxicita in vitro měřená zkouškou na tvorbu buněčných kolonií

Čtyři sta buněk (HCT116) se umístí do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoyovo médium obsahující 10 % zárodečného hovězího séra a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Buňky se inkubují v CO₂inkubátoru při 37 °C po dobu 5 hodin, přičemž buňky ulpí na dně misky. Připraví se roztok sloučeniny podle příkladu 2 v čerstvém médiu v 10 násobné koncentraci než je finální koncentrace a poté se přidají 0,3 ml tohoto zásobního roztoku do 2,7 ml média na misku. Buňky se inkubují s léčivem 72 hodin

4 4 4 · · ·· 4 4 • · · 4 · · ····· • · · · 4 4 4 4 ·· *444444 4 · 44 ·4 • 4 4 444 *44 ·* · 44 ·44 44 *444 při 37 °C. Ke konci inkubace se médium obsahující léčivo dekantuje, misky se propláchnou 4 ml Hankova vyrovnávacího solného roztoku (HBSS), přidá se 5 ml čerstvého média a misky se vrátí do inkubátoru k tvorbě kolonií. Buněčné kolonie se spočítají po 7 dnech za použití čítače kolonií. Spočítají se buňky které přežily a pro každou sloučeninu se stanoví hodnoty ID₅₀ (koncentrace léčiva produkující 50% inhibici tvorby kolonií) .

Sloučenina	IN VITRO ID 50 (nm) HCT116
taxol	2/
docetaxel	0.6
4144	<1
4151	<1
4164	<1
4188	<10
4222	<1
4234	<1
4244	<1
4262	<1
4304	<10
4355	<1
4363	<10
4411	<1
4424	<1
4434	<1
4455	<1
4474	<1
4484	<1
4500	<1
4515	<10
4524	<1
4533	<1
4555	<1
4584	<10
4566	<1
4575	<1

4624	<10
4644	<10
4656	<1
4674	<1
4688	<10
4696	<1
4744	<1
4766	<1
5466	<1
6151	<1
6246	<1
5433	<1
4818	<1
6566	<10
4855	<1
4464	<1
4904	<10
4877	<1
4979	<10
4444	<1
4999	<1
4969	<1
5225	<10
5211	<10
5165	<1

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Taxan mající obecný vzorec:

kde

R₂ je acyloxy;

R₇ je karbonát;

R₉ je keto, hydroxy nebo acyloxy;

Rio je hydroxy;

Ri4 je vodík nebo hydroxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocylo;

Xs je -COXio, -COOXio nebo -CONHXi₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo;

Ac je acetyl.
2. Taxan podle nároku 1, kde R₇ je R_7aOCOO- a R_7a je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
3. Taxan podle nároku 2, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl,

3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.

• · · · · φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φφ φ · φ φ φ φ φ φ 9 · · 9 ·· • ······· 9 9 ·99 φ ·*· ···999 ·· 9 ·· ··* 9«9999
4. Taxan podle nároku 2, kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
5. Taxan podle nároku 2, kde Xs je -COXio a Xio je fenyl nebo X₅je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
6. Taxan podle nároku 2, kde Ri₄ je vodík.
7. Taxan podle nároku 6, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl,

3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
8. Taxan podle nároku 6, kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C_x - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl nebo X5 je -COOXio a Χχ₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
9. Taxan podle nároku 6, kde Xs je -COXio a X_i0 je fenyl nebo X₅je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
10. Taxan podle nároku 2, kde R₂ je benzoyloxy.
11. Taxan podle nároku 10, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
12. Taxan podle nároku 10, kde Xs je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2• Φ φ φ φ

ΦΦΦΦ Φ· φ φφ φ φ φφφφφφφ φ φ φφ φ φ

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ·· φ φφ ·Φ· ·· ΦΦΦΦ thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C_salkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný C_x - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
13. Taxan podle nároku 10, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X_xo je terc-butyl.
14. Taxan podle nároku 2, kde R_i4 je vodík a Rg je· keto.
15. Taxan podle nároku 14, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C_x - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
16. Taxan podle nároku 14, kde X₅ je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl nebo X5 j e -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný C_x - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
17. Taxan podle nároku 14, kde X₅ je -COX10 a Χ_χο je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X10 je terc-butyl.
18. Taxan podle nároku 2, kde R₂ je benzoyloxy a Rg je keto.
19. Taxan podle nároku 18, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C_x - C₈alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
20. Taxan podle nároku 18, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl nebo X5 je -COOXio a • •ti ti· · ···· ♦ •ti ♦··· 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 99

Xio j e substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
21. Taxan podle nároku 18, kde X5 je -COX10 a Χχ₀ je fenyl nebo X₅ je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
22. Taxan podle nároku 2, kde R14 je vodík a R₂ je benzoyloxy.
23. Taxan podle nároku 22, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C_x - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
24. Taxan podle nároku 22, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
25. Taxan podle nároku 22, kde X5 je -COX10 a X₁₀ je fenyl nebo X₅ je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
26. Taxan podle nároku 2, kde R14 je vodík, Rg je keto a R₂ je benzoyloxy.
27. Taxan podle nároku 26, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
28. Taxan podle nároku 2 6, kde X5 je -COX10 a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X5 je -COOX10 a • φ φ · * · ♦· φ φ φφφ · · · · φ φ · φ φφφφ φφ φ φφ φ φ φφφφφφφ φ φ φφ φ φ φφφ φφφ φφφ •Φ φ φφ φφφ φφ φφφφ

Χίο j θ substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
29. Taxan podle nároku 26, kde X5 je -COX10 a X₁₀ je fenyl nebo X₅ je -COOX10 a Χχ₀ je terc-butyl.
30. Taxan podle nároku 1, kde R₇ je R_7aOCOO- a R_7a je Ci - C₈alkyl.
31. Taxan podle nároku 30, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
32. Taxan podle nároku 30, kde X₅ je -COX10 a Χχ₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C_x - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
33. Taxan podle nároku 30, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl nebo X₅ je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
34. Taxan podle nároku 30, kde R14 je vodík.
35. Taxan podle nároku 34, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
36. Taxan podle nároku 34, kde X5 je -COX10 a Χχ₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl nebo X₅ je -COOX10 a

Χίο je substituovaný nebo nesubstituovaný C_x - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
37. Taxan podle nároku 34, kde Xs je -COXio a Xio je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
38. Taxan podle nároku 2, kde R₂ je benzoyloxy.
39. Taxan podle nároku 38, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
40. Taxan podle nároku 38, kde Xs je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C_galkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo Xs je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
41. Taxan podle nároku 38, kde Xs je -COXio a Xio je fenyl nebo X₅ je -COOXio a Χχ₀ je terc-butyl.
42. Taxan podle nároku 30, kde Rn je vodík, Rg je keto.
43. Taxan podle nároku 42, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
44. Taxan podle nároku 42, kde Xs je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo Xs je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
45. Taxan podle nároku 42, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl nebo

X₅ je -COOXio a X₁₀ je terc-butyl.
46. Taxan podle nároku 30, kde R₂ je benzoyloxy a R₉ je keto.
47. Taxan podle nároku 46, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
48. Taxan podle nároku 46, kde X₅ je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
49. Taxan podle nároku 46, kde Xs je -COXio a Xio je fenyl nebo X₅ je -COOXio a Χ_ϊ0 je terc-butyl.
50. Taxan podle nároku 30, kde R14 je vodík a R₂ je benzoyloxy.
51. Taxan podle nároku 50, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
52. Taxan podle nároku 50, kde Xs je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo Xs je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.

• · · • · »· ♦ ·· • 9 999

9 9 9 9 9 9 9 9 ·9 • 9 9999 999 99999

9 9 9 9 9 9 9 99

99 · ·· ··· ······
53. Taxan podle nároku 50, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
54. Taxan podle nároku 30, kde R_i4 je vodík, R₉ je keto a R₂ je benzoyloxy.
55. Taxan podle nároku 54, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
56. Taxan podle nároku 54, kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C_salkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo Xs je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
57. Taxan podle nároku 54, kde Xs je -COXio a Xio je fenyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
58. Taxan podle nároku 1, kde R₇ je R_7aOCOO- a R_7a je methyl nebo ethyl.
59. Taxan podle nároku 58, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci -. C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
60. Taxan podle nároku 58, kde Xs je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo Xs je -COOXio a Xio j θ substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.

*0 * • · ·
61. Taxan podle nároku 58, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl nebo

X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
62. Taxan podle nároku 58, kde R_i4 je vodík.
63. Taxan podle nároku 62, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
64. Taxan podle nároku 62, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl nebo X₅ je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
65. Taxan podle nároku 62, kde X5 je -COXio a Χ_χο je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X10 je terc-butyl.
66. Taxan podle nároku 58, kde R₂ je benzoyloxy.
67. Taxan podle nároku 66, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
68. Taxan podle nároku 66, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
69. Taxan podle nároku 66, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.

9 * 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9999 «9 9

9 9 9 9 9

9« 9 9·
70. Taxan podle nároku 58, kde R₁₄ je vodík a Rg je keto.
71. Taxan podle nároku 70, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
72. Taxan podle nároku 70, kde X₅ je -COXio a Χ_ϊ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
73. Taxan podle nároku 70, kde X₅ je -COXio a Χ₂₀ je fenyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
74. Taxan podle nároku 58, kde R₂ je benzoyloxy a Rg je keto.
75. Taxan podle nároku 74, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
76. Taxan podle nároku 74, kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
77. Taxan podle nároku ,74, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl nebo Xs je -COOXio a Xio je terc-butyl.
78. Taxan podle nároku 58, kde R_i4 je vodík a R₂ je benzyloxy.

·· · ·· · ·· ·· • · · · ·· · · ·· ··· · · · · ·· ······· · · ·· ·· ·· · · ···· •· · ·· · · · ·· ····
79. Taxan podle nároku 78, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2- thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
80. Taxan podle nároku 78, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOX10 a

Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₉ alkynyl.
81. Taxan podle nároku 78, kde X5 j e -COX10 a Χχ₀ je fenyl nebo X₅ je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
82. Taxan podle nároku 58, kde R14 je vodík a Rg je keto a R₂ je benzyloxy.
83. Taxan podle nároku 82, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
84. Taxan podle nároku 82, kde X5 j e -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
85. Taxan podle nároku 82, kde X₅ je -COX10 a X10 je fenyl nebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
86. Taxan podle nároku 82, kde X₅ je -COOX10 a Χ_ϊ0 je tercbutyl .
87. Taxan podle nároku 86, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.

88 . Taxan podle nároku 86, kde X₃ je furyl nebo thienyl. 89. Taxan podle nároku 86, kde X₃ je 2-furyl. 90. Taxan podle nároku 86, kde X₃ je 2-thienyl. 91. Taxan podle nároku 86, kde X₃ je cykloalkyl.
92. Taxan mající vzorec

R₂ je benzyloxy;

R₇ je R_7aOCOO-;

Rio j e hydroxy;

Ri4 je vodík nebo hydroxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocylo;

X₅ je -COXio, -COOXio nebo -CONHXio;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo; a

R_7a je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo, kde uvedený hydrokarbyl nebo substituovaný • « · · · • · · · • Φ · · · • · · · • · · · · · hydrokarbyl obsahuje atomy uhlíku v alfa a beta polohách vzhledem k atomu uhlíku jenž je substituován skupinou R_2a; a

Ac je acetyl.
93. Taxan podle nároku 92, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
94. Taxan podle nároku 93, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl nebo X₅ je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
95. Taxan podle nároku 93, kde X₅ je -COX10 a X10 je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
96. Taxan podle nároku 92, kde X₃ je furyl nebo thienyl.
97. Taxan podle nároku 96, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C_x - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
98. Taxan podle nároku 96, kde X5 je -COX10 a Χ_ί0 je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X10 je terc-butyl.
99. Taxan podle nároku 93, kde X₃ je cykloalkyl.
100. Taxan podle nároku 99, kde X₅ je -COX10 a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2• · thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
101. Taxan podle nároku 99, kde X₅ je -COXio a X_i0 je fenyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
102. Taxan podle nároku 93, kde X₃ je izobutenyl.
103. Taxan podle nároku 102, kde Xs je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo Xs je -COOXio a Xio j e substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
104. Taxan podle nároku 102, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X_xo je terc-butyl.
105. Taxan podle nároku 92, kde R₇ je R_7aOCOO- a R_7a je methyl, ethyl nebo propyl.
106. Taxan podle nároku 105, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
107. Taxan podle nároku 106, kde Xs je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo Xs je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.

• φφφφ f*

108 . Taxan podle nároku 106, kde X₅ je -cox₁₀ a X10 je fenyl nebo Xs je —COOX10 a X10 je terc-butyl. 109. Taxan podle nároku 105, kde X₃ je furyl nebo thienyl. 110. Taxan podle nároku 109, kde X₅ je -COX10 a X10 je

substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný C_x - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
111. Taxan podle nároku 109, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl nebo X₅ je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
112. Taxan podle nároku 105, kde X3 je cykloalkyl.
113. Taxan podle nároku 112, kde X5 je -COX10 a Χχ₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.

114 . Taxan podle nároku 112, kde X₅ je -COX₁₀ a X10 je fenyl nebo X₅ je -COOX10 a X10 je terc-butyl. 115. Taxan podle nároku 105, kde X₃ je izobutenyl. 116. Taxan podle nároku 115, kde X₅ je -COX₁₀ a X10 je

substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl nebo X₅ je -COOX10 a • · • · · ·

Χίο je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
117. Taxan podle nároku 115, kde Xs je -COXio a X_i0 je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
118. Taxan podle nároku 92, kde X₃ je furyl nebo thienyl, R_7a je methyl nebo ethyl a Xs je -COXio a Xio je fenyl nebo X₅ j e COOXio a Xio je terc-butyl.
119. Taxan podle nároku 92, kde X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, R_7a je methyl nebo ethyl a Xs je -COXio a Xio je fenyl nebo Xs je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
120. Taxan podle nároku 92, kde X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, R_7a je methyl nebo ethyl a Xs je -COXio a Xio je fenyl nebo Xs je -COOXio a Xio je terc-butyl.
121. Taxan podle nároku 92, kde X₃ je izobutenyl, R_7a je ethyl a Xs je -COXio a X10 je fenyl nebo Xs je -COOXio a X10 je tercbutyl .
122. Taxan podle nároku 92, kde X₃ je alkyl, R_7a je methyl nebo ethyl a X₅ je -COXio a X10 je fenyl nebo Xs je -COOXio a X10 je terc-butyl.
123. Taxan podle nároku 92, kde X₃ je 2-furyl nebo 2-thienyl,

R_7a je methyl nebo ethyl a X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
124. Taxan podle nároku 92, kde X₃ je 2-furyl, R_7a je methyl nebo ethyl a X₅ je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.

nebo ethyl a X₃ je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
125. Taxan podle nároku 92, kde X₃ je 2-thienyl,

R_7a je methyl
126. Taxan podle nároku 92, kde X₃ je izobutenyl, X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
127. Taxan podle nároku 92, kde X₃ je cykloalkyl, R_7a je methyl nebo ethyl a X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
128. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
129. Farmaceutická kompozice podle nároku 128, vyznačující se tím, že X₃je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,

Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
130. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
131. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X₅ je -COXio a X_i0 je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X10 je terc-butyl.
132. Farmaceutická kompozice podle nároku 128, vyznačující se tím, že R_7a je methyl, ethyl nebo propyl.
133. Farmaceutická kompozice podle nároku 132 vyznačující se tím, že X₃ je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
134. Farmaceutická kompozice podle nároku 133, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - C₉ alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
135. Farmaceutická kompozice podle nároku 133, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a X_i0 je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X10 je terc-butyl.
136. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X₃ je furyl nebo thienyl, R_7a je methyl nebo ethyl a X5 je -COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
137. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, R_7a je methyl nebo ethyl a X5 je COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
138. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, R_7a je methyl nebo ethyl a X₅ je -COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
139. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, ·· « ·· ··· ·· ···· vyznačující se tím, že X₃ je izobutenyl, R_7aje methyl nebo ethyl a X₅ je -COXio a Xio je fenyl nebo X₅ j e COOXio a Xio je terc-butyl.
140. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X₃ je alkyl, R_7a je methyl nebo ethyl a X5 je -COXio a X_i0 je fenyl nebo X₅ je COOXio a X10 je terc-butyl.
141..Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X₃ je 2-furyl nebo 2thienyl, R_7a je methyl, X₅ j e -COOXio a X10 je terc-butyl.
142. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X₃ je 2-furyl, R_7a je ethyl a X₅ je -COOXio a X10 je terc-butyl.
143. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X₃ je 2-thienyl, R_7a je ethyl a X₅ je -COOXio a X10 je terc-butyl.
144. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznač.u jící se tím, že X₃ je izobutenyl, X₅ je -COOXio a X10 je terc-butyl.
145. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X₃ je cykloalkyl, R_7aje methyl nebo ethyl a X5 je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
146. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
147. Farmaceutická kompozice, vyznačuj ící tím, že obsahuje taxan podle nároku 96 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
148. Kompozice pro orální podání, vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
149. Kompozice podle nároku 148, vyznačující se tím, že X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
150. Kompozice podle nároku 149, vyznačující se tím, že X₅ je -COXio a Χχ₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.
151. Kompozice podle nároku 149, vyznačující se t í m, že X5 je -COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
152. Kompozice podle nároku 148, vyznačující se tím, že R.7a je methyl, ethyl nebo propyl.
153. Kompozice podle nároku 152, vyznačující se tím, že X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C_s alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
154. Kompozice podle nároku 153, vyznačuj ící tím, že X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo ·· nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.
155. Kompozice podle nároku 153, vyznačující se t i m, že X₅ je -COXio a X10 je fenyl nebo X₅ j e -COOXio a X10 je terc-butyl.
156. Kompozice pro orální podání, vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
157. Kompozice pro orální podání, vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 96 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
158. Způsob inhibice růstu nádoru u savce, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje orální podání terapeuticky účinného množství kompozice obsahující taxan podle nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
159. Způsob podle nároku 158, vyznačující se tím, že X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
160. Způsob podle nároku 159, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a.Xio je substituovaný • ti • ti • ti • ti • ti ti • · ti · ti • ti ·· ·· • ti ·· • ·ti • ti ti ti •· ti • ······ nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
161. Způsob podle nároku 159, vyznačující se t i m, že X₅ je -COXio a Χ_χο je fenyl nebo X5 je -COOX10 a Χ_χ0 je terc-butyl.
162. Způsob podle nároku 158, vyznačující se tím, že R?a je methyl, ethyl nebo propyl.
163. Způsob podle nároku 162, vyznačující se tím, že X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C_x - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
164. Způsob podle nároku 163, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný C_x - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.
165. Způsob podle nároku 163, vyznačující se t i m, že X₅ je -COXio a X_x0 je fenyl nebo X5 j e -COOX10 a X_xo je terc-butyl.
166. Způsob inhibice růstu nádoru u savce, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje orální podání terapeuticky účinného množství farmaceutické kompozice obsahující taxan podle nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
167. Způsob inhibice růstu nádoru u savce, μ · · · · ·· · · · ·