CZ20012491A3 - Prostředek se zlepąeným dodáváním a způsob jeho výroby - Google Patents

Description

Předložené řešení se týká prostředku, který obsahuje farmaceuticky účinnou složku v hydroftlním, s vodou mísitelném, bezvodém rozpouštědle, přičemž farmaceuticky účinná složka ve své neionizované formě má procentuální hodnotu rozpustnosti v tomto rozpouštědle za teploty místnosti 0,075 nebo více % hmotn., a farmaceuticky účinná složka je ve své volné, neionizované formě monomolekulámí disperze v rozpouštědle a vodě. Řešení se týká také způsobu výroby tohoto prostředku. Tyto prostředky jsou užitečné pro léčení příznaků souvisejících s respiračními onemocněními.

Prostředek se zlepšeným dodáváním a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Předložený vynález se týká prostředku, který obsahuje farmaceuticky účinnou složku v hydrofilním, s vodou mísitelném, bezvodém rozpouštědle, který má zlepšené dodávání farmaceuticky účinných složek. Tyto prostředky mohou existovat ve formě kapalných elixírů umístěných do úst a eventuálně polykaných nebo se mohou dodávat jako pastilky naplněné kapalinou, gumy, dávkovači zařízení s odměřenou kapalinou, rozprašovače a jedlé tobolky uvolňující kapalinu. Tyto prostředky jsou zvláště užitečné pro léčení příznaků souvisejících s respiračními onemocněními.

Dosavadní oblast techniky

Mezi způsoby dodávání farmaceuticky účinných složek patří dodávání účinných složek intranazálním, pulmonámím, bukálním, sublinguálním, transdermálním a rektálním podáváním. Tyto cesty mají tendenci používat se kvůli vyhnutí se metabolismu prvního průchodu léčiv, která jsou polykána. Metabolismus prvního průchodu znamená uspořádání a pořadí umístění metabolizujících enzymů v těle člověka vzhledem k cestě, kterou procházejí látky, které vstupují do gastrointestinálního traktu polknutím a které jsou absorbovány do normálního krevního oběhu. Položky polknuté lidmi, včetně potravy, nápoje a léčiv, vstupují do žaludku a odtud procházejí do tenkého střeva. Mnohé chemikálie, které souvisejí s potravou, nápojem nebo léčivem, procházejí mukózními membránami v gastrointestinálním traktu a do krve v mezenterických cévách vycházejících z tenkého střeva. Krevní tok z mezenterických cév prochází do jater. Metabolizující enzymy mukózních membrán tenkého střeva a jater mohou chemicky měnit povahu látek procházejících z tenkého střeva do jater a do normálního krevního oběhu těla. Jelikož všechna polykaná léčiva jsou podrobena metabolizující kapacitě střevních mukózních membrán a jater před vstoupením do normálního krevního oběhu těla, často pouze malá část těchto látek prochází nemetabolizována a dosahuje normální krevní oběh.

• · · · · · · · •··· · ·· · ·· ···

Vyhnutí se metabolismu prvního průchodu může zvyšovat biologickou dostupnost nebo koncentraci podávané sloučeniny v těle. Metabolická tvorba metabolitů podávané sloučeniny však může ve stejné době poklesnout. Jestliže je tvorba metabolitů při metabolismu první cesty žádoucí, není výhodné vyhnout se metabolismu první cesty, protože to logicky vede k nižšímu množství metabolitů v krvi. Navíc, koncentrace účinné látky v krvi se může zvýšit, což vede k potenciální toxicitě nebo vedlejším účinkům připisovaným účinné složce jako takové. Snížení množství účinné složky v dávce kvůli vyhnutí se toxicitě současně snižuje hladiny účinného metabolitů v obíhající krvi. To vede ke snížení terapeutického účinku a nakonec příznivého vlivu na pacienta. Aby se dosáhlo toho, že léčení je účinné a že se tak lze vyhnout nechtěným vedlejším účinkům, musí být modifikován prostředek a prostředky pro jeho dodávání.

Respirační onemocnění pokrývají široký rozsah onemocnění, mezi něž patří virové infekce a alergické reakce na inhalované alergeny. Virové infekce v horním dýchacím traktu lidí vedou k onemocněním obvykle označovaným jako nachlazení nebo chřipka. Takové onemocnění je u populace zcela obvyklé a může způsobit významnou nepohodu a soužení. Také inhalace alergenů má negativní dopady na značnou část populace ve stejném nebo dokonce v ještě větším stupni než mají virové infekce.

Obecně neexistují požadované účinné a vhodné způsoby předcházení virovým infekcím nebo alergiím. V případě virových infekcí přirozené obranné mechanismy těla bojují s infekcí po dobu normálně v rozmezí od 3 dnů do 2 týdnů. Toto je případ, kdy nejobvykleji používaná léčiva léčí nepříjemné, problematické příznaky těchto respiračních onemocnění. Mezi tyto příznaky patří ucpaný nos a nos, ze kterého teče, bolestivost a zánět v nose a v krku, záchvaty kašle, celková bolest těla, teplota a bolení hávy. Z těchto příznaků je považováno za nejproblematičtější a nejnepříjemnější kašlání v nekontrolovatelných záchvatech. Kašlání přerušuje normální dýchání, vede ke zvýšeným bolestem hlavy a bolestem v krku stejně jako ke ztrátě spaní u toho, kdo jím trpí, ale i u dalších lidí žijících s tímto člověkem.

• « · · · ···· • · · · ♦ ♦ ·

Prostředky používané pro léčení shora uvedených příznaků spadají obecně do jedné z následujících farmakologických klasifikací: antihistaminy, látky snižující překrvení, antitusika, expektorancia, mukolytika, analgetika a antipyretická a protizánětlivá činidla. Prostředky se vyrábějí v četných formách, nejobvyklejší jsou kapalné sirupy a elixíry pro polykání, ústní kapky a pastilky a rovněž inhalační prostředky a místní krémy nebo omývadla, která uvolňují těkavá činidla, která jsou inhalována nosem do dýchacího traktu. Tyto prostředky se typicky bezprostředně polykají nebo se pomalu rozpouštějí v ústech. Typicky obsahují účinné složky, jako je guaifenesin, který napomáhá tělu při odstraňování nadbytečného slizu nebo hlenu z dýchacího ústrojí, difenhydramin, který snižuje negativní účinky, mezi které patří kašlání a další příznaky, díky histaminu produkovanému v těle v přítomnosti virové infekce, a dextromethorfan, který působí v části mozku člověka při regulování reflexu kašlání. Pro zmírnění kašle je ve světě z těchto účinných složek nejobvykleji používán dextromethorfan.

Dextromethorfan, svojí povahou fyzikálněchemických a absorpčních vlastností a vlastností týkajících se jeho biologické dostupnosti, je velmi dobrým kandidátem pro zvýšení biologické dostupnosti jinými způsoby podávání než je polykání. V patentech a farmaceutické literatuře bylo například popsáno, že podstatné zvýšení biologické dostupnosti lze dosáhnout použitím intranazálních přípravků: viz H. Char a spol.: Nasal Delivery of 14-C Dextromethorphan in Rats, Journal of Pharmaceutical Sciences 1992, 81, 750.

Co nebylo dosud realizováno je to, že po pečlivém a pilném výzkumu farmaceutických, terapeutických a vedlejších účinků účinných sloučenin mohou být vyrobeny prostředky, které positivně zlepšují terapeutický účinek bez zvýšených vedlejších účinkú nebo toxicity.

• · ·φφφ φ · ···· φ φ φ φ φφ* · * · · φ φ φφφ φφφ φφφφφ φφ · φφ φφφ

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je tedy získat zlepšené prostředky pro léčení příznaků souvisejících s dýchacími obtížemi, zvláště minimalizování záchvatů kašle. Tyto prostředky jsou roztoky farmaceuticky účinných složek v malých množstvích bezvodých, hydrofilních kapalin, které poskytují rychlé dodávání farmaceuticky účinných složek obsahujících antitusika, antihistaminy (zahrnující nesedativní antihistaminy), činidla snižující překrvení, expektorancia, mukolytika, analgetika, antipyretická a protizánětlivá činidla a lokální anestetika pro léčení příznaků dýchacích onemocnění. Tyto prostředky mohou být dávkovány použitím rozmanitých forem produktů a nebo případných balení pro dodávání. Prostředky podle předloženého vynálezu poskytují požadovanou aktivitu, při čemž se minimalizují potenciální vedlejší účinky farmaceuticky účinné složky. Předmětem předloženého vynálezu je také získat způsoby dosažení rychlého transmukózního dodávání shora uvedených prostředků.

V další části popisu jsou uvedeny definice a pojmy, které jsou zde používány.

1. Transmukózní dodávání: transmukózní dodávání označuje aplikaci léčiv na mukózní membrány orální dutiny, zahrnující tvář, rty, dáseň, patro a jazyk, s cílem projití léčiva pokožkou pokrývající tato místa a vstoupení do krevního oběhu.

2. Terapeutická dávka: terapeutická dávka označuje takové množství látky, které bude při podání osobě ve vhodné formě produkovat žádaný účinek v těle s minimálními nežádoucími vedlejšími účinky.

3. Farmaceuticky účinná složka/účinná složka: farmaceuticky účinná složka/účinná složka znamená chemickou molekulu, která vykazuje žádaný účinek na tělo, jestliže se podává v příslušném množství a v příslušné formě.

4. Aktivní metabolity: aktivní metabolity znamenají chemické částice farmaceuticky účinné složky, které se vytvoří při tom, když účinná složka podléhá metabolismu.

• · ··· · · · • · · · · · · · · · · · ·

5. Monomolekulámí disperze: monomolekulámí disperze označuje skutečnost, že molekuly účinné složky jsou volné a nepřekážejí difúzi asociací do krystalických nebo amorfních pevných forem nebo polymolekulámí asociace.

6. Procentuální hodnota rozpustnosti: Procentuální hodnota rozpustnosti znamená mez rovnovážné rozpustnosti nebo maximální rozpustnost molekuly v rozpouštědle za obvyklé teploty místnosti, vyjádřenu jako hmotnostní procento molekul v prostředku.

V následující části tohoto popisu bude předložený vynález podrobně popsán.

Prostředky podle předloženého vynálezu obsahují farmaceuticky účinné složky zde také označované jako účinné složky pro léčení onemocnění, zvláště příznaků souvisejících s respiračními chorobami, jako je nachlazení, chřipka a také alergie. Mezi tyto účinné složky patří ty, které jsou nejčastěji používány pro léčení nejproblematičtéjších příznaků, mezi které patří ucpaný nos a nos, ze kterého teče, bolest a zánět v nose a krku, záchvaty kašle, celkové bolesti těla, teplota a bolest hlavy. V předloženém vynálezu, jestliže se účinné složky zkombinují s malými objemy bezvodých rozpouštědel, účinné složky dosahují zvýšeného transmukózního dodávání do krve. V tom případě, když účinné metabolity přispívají k žádanému terapeutickému účinku, tohoto zvýšeného dodávání se dosáhne bez zřetelného snížení množství odpovídajících aktivních metabolitů. Dále pak se množství účinné složky v krvi udržuje na hladině, která zamezí nechtěným vedlejším účinkům, ke kterým dochází při příliš vysokých hladinách účinné složky v krvi.

Prostředek obsahuje farmaceuticky účinnou složku v hydrofilním, s vodou mísitelném, bezvodém rozpouštědle, pň čemž farmaceuticky účinná složka v neionizované formě má procentuální hodnotu rozpustnosti v tomto rozpouštědle za teploty místnosti 0,075 nebo více % hmotn. a farmaceuticky účinná složka existuje ve volné, neionizované formě jako monomolekulámí disperze v rozpouštědle.

Farmaceuticky účinná složka podle předloženého vynálezu má molekulovou hmotnost menší než 500 gramů na mol, je schopna být ionizována, jestliže existuje ve vodném rozpouštědle, a má koeficient roztřepání mezi oktanol a vodu, jestliže existuje v neionizované formě, alespoň 100. Koeficient roztřepání mezi oktanol a vodu je popsán v A. Martin, P. Bustamante a A. H. C. Chun: Physical Pharmacy, čtvrté vydání, Lea and Febiger Publishers, Filadelfie, 1993, str. 237; zde je zahrnuta jako odkaz.

Mezi účinné složky, které obsahují prostředky podle předloženého vynálezu, patří účinné složky, které spadají do alespoň jedné z následujících farmakologických klasifikací: antitusika, antihistaminy, nesedativní antihistaminy, sloučeniny snižující překrvení, expektorancia, mukolytika, analgetika, antipyretická protizánětlivá činidla, lokální anestetika a jejich směsi. Mezi odkazy, která popisují použití takových účinných složek, patří J. G. Hardman: The Pharmacologic Basis of Therapeutics, deváté vydání, McGraw-Hill, New York 1995. Mezi antitusika užitečná podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ně, skupina sestávající z kodeinu, dextromethorfanu, dextrorfanu, difenhydraminu, hydrokodonu, noskapinu, oxykodonu, pentoxyverinu a jejich směsí. Mezi antihistaminy užitečné podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z akrivastinu, azatadinu, bromfeniraminu, chlorfeniraminu, klemastinu, cyproheptadinu, dexbromfeniraminu, dimenhydrinatu, difenhydraminu, doxylaminu, hydroxyzinu, meklizinu, feninaminu, fenyltoloxaminu, promethazinu, pyrilaminu, tripelennaminu, triprolidinu a jejich směsí. Mezi nesedativní antihistaminy užitečné podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z astemizolu, cetirizinu, ebastinu, fexofenadinu, loratidinu, terfenadinu a jejich směsí. Mezi látky snižující překrvení užitečné podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, efedrinu, fenylefrinu, oxymetazolinu a jejich směsí. Mezi expektorancia užitečná podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z chloridu amonného, guaifenesinu, ipekakového kapalného extraktu, jodidu draselného a jejich směsí. Mezi mukolytika užitečná podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z acetylcysteinu, ambroxolu, bromhexinu a jejich směsí. Mezi analgetická, antipyretická a protizánětlivá činidla

0000 0« 0000 00 · ·· 0 00 0 0 ♦ 0 0 00 0 0 0*00

0 0 0 0 0 000φ

0 Φ00*00

00Φ00 ΦΦ · *0000 užitečná podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z acetaminofenu, aspirinu, diklofenaku, diflunisalu, etodolaku, fenoprofenu, flurbiprofenu, ibuprofenu, ketoprofenu, ketorolaku, nabumetonu, naproxenu, piroxikamu, kafeinu a jejich směsí. Mezi lokální anestetika užitečná podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ni, skupina sestávající z lidokainu, benzokainu, fenolu, dykloninu, benzonotátu a jejich směsí.

Účinné složky v prostředcích podle předloženého vynálezu jsou rozpustné v bezvodém rozpouštědle. Koncentrace účinných složek v rozpouštědle je s výhodou 125 nebo méně % procentuální hodnoty rozpustnosti, výhodněji procentuální hodnota rozpustnosti farmaceuticky účinné složky nebo menší hodnota. Pro maximalizování příznivých účinků prostředků podle předloženého vynálezu existuje účinná složka s výhodou v roztoku jako monomolekulámí disperze. Účinné složky užitečné v předloženém vynálezu jsou přítomny v rozpouštědlovém systému v množství od 0,075 % do 25,0 %, s výhodou od 0,28 % do 10,0 % hmotn. z hmotnosti prostředku.

Je výhodné, že účinná složka existuje ve volné formě. V předloženém vynálezu existuje však užitečná účinná složka také ve formě soli. Bez ohledu na formu existuje účinná složka ve svém neionizovaném stavu jako monomolekulámí disperze v uvedeném rozpouštědlovém systému.

Zvláště užitečné účinné složky jsou ty složky, které zastavují nekontrolovatelné záchvaty kašle. Z dostupných antitusik je výhodným dextromethorfan. O dextromethorfanu je známo, že má farmakologickou akvititu jako činidlo typu antitusika a je popsán v USA patentu č. 5 196 436, Smith; je zde zahrnut jako odkaz. Jak se zde používá, dextromethorfan znamená racemethorfan, 3-methoxy-17-methylmorfman (dl-cis-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-6-methoxy-11 -methyl-2H-10,4a-iminoethanofenantren a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Prostředky podle předloženého vynálezu obsahující dextromethorfan s výhodou obsahují od 0,1 % do 9,3 %, výhodněji od 0,26 % do 6,2 % a nejvýhodněji od 1,16 % do 4,6 % hmotn. dextromethorfanu. V těchto ♦ Φ φφφφ ♦· Φ·Φ· ·· • φ φ ♦ · φφφφ • φ φφφ φφφ φ φφ φ φ φφ φ φφ φφφ prostředcích obsahujících dextromethorfan mohou být zahrnuta jiná bezpečná a efektivní množství jiných účinných léčiv kašle/nachlazení.

V prostředku podle předloženého vynálezu pro uživatele je hladina dávky dextromethorfanu dodávaná zákazníkovi od 6,85 mg do 30,83 mg na dávku. V případě, kdy je v prostředku sůl monohydrátu hydrobromidu dextromethorfanu, hladina dávky soli monohydrátu hydrobromidu dextromethorfanu dodávaná zákazníkovi je od 10,0 mg do 45 mg na dávku.

Neionizovaná forma farmaceuticky účinné složky se udržuje použitím bezvodého rozpouštědla. Bezvodé rozpouštědlo v prostředcích podle předloženého vynálezu představuje od 60 % do 99,975 %, s výhodou od 70 % do 99 % a nejvýhodněji od 85 % do 98 % hmotn. z hmotnosti prostředku.

Bezvodé rozpouštědlo podle předloženého vynálezu za teploty místnosti je normálně kapalina. Je ve vodě rozpustná nebo je s vodou mísitelná. Rozpouštědla podle předloženého vynálezu jsou s výhodou vybrána ze skupiny sestávající z propylenglykolu, ethanolu, poly(ethylenglykolu) nebo PEG, propylenuhličitanu, monoethyletheru diethylenglykolu, poloxameru, glykofurolu, glycerolu a jejich směsí. Existují směsi těchto rozpouštědel, které jsou zvláště výhodné pro jisté formy produktu podle předloženého vynálezu. Například jestliže formou produktu je elixír, kapalná tobolka nebo pastilka obsahující kapalinu, rozpouštědlo znamená kombinaci propylenglykolu, ethanolu a PEG. Jestliže produkt tvoří sprej, rozpouštědlo je kombinací propylenglykolu, ethanolu, PEG a obvykle propylenkarbonátu. Množství každého rozpouštědla, které tvoří tyto směsi, je částečně závislé na estetických příznivých vlastnostech, které chce dosáhnout ten, kdo přípravek připravuje.

Případné složky: Se zde popsanými farmaceutickými účinnými složkami se mohou používat složky, které normálně souvisejí s léčivy pro léčení nachlazení a chřipky. Takové složky jsou popsány v USA patentu č. 5 196 436, který je zde zahrnut jako odkaz. V předloženém vynálezu se mohou dále použít následující přísady:

9999 9 9 999··9 • 9 9 99 · · ·· • 9 999999

9··· 99 · 99999

Pufry a směsi pilířujících činidel, mezi které patří bazické pufry jako jednotlivé složky s pKa od 8 do 11, zahrnují triethanolamin, soli aminokyselin včetně alkalických solí glycinu, glycylglycinu, glutaminu nebo dalších aminokyselin, alkalické soli fosforečnanu a uhličitanu a jejich směsi. Pufry dodávají prostředku odolnost na změny pH po zředění prostředku slinami v rozmezí od 7 do 10, s výhodou od 8 do 10.

Sladidla zahrnují aspartam, sacharin a jeho soli, sladidlo Sucralose™ (prodávané firmou McNeil Specialty Products Co., New Brunswick, NJ.), Prosweet™ (prodávaný Virginia Dare Extract Co., New York, NY.), Magnasweet™ (prodávaný firmou MAFCO Worldwide Corp., Licorice Division, Camden, NJ.), glycyrrhizinát sodný, jeho soli, Talin™ (Thaumatin) a jeho zředěné produkty, jako je Talin GA90 (prodávaný Talin Food Company, Birkenhead, Anglie), Acesulfame K a jejich směsi.

Ochucovací činidla zahrnují anýz, silici máty pepmé, hřebíčkovou silici, blahovičníkovou silici, citron, limetky, medový citron, červené ovoce, mátu, grepfruit, pomeranč, třešňovou kolu a jejich směsi.

Smyslová činidla: V tomto vynálezu jsou užitečná také smyslová činidla vybraná ze skupiny sestávající z chladících činidel, sliny evokujících činidel a činidel vyvolávajících pocit tepla. Tato činidla jsou v prostředcích přítomna s výhodou v množství od 0,001 % do 10 %, s výhodou od 0,1 do 1 % hmotn. z hmotnosti prostředku.

Mezi vhodná chladící činidla patří karboxamidy, mentholy, thymol, kamfor, paprika, fenol, blahovičníková silice, benzylalkohol, salicylalkohol, ethanol, hřebíčková silice, hexylresorcinol, ketály, dioly a jejich směsi. Výhodnými chladícími činidly jsou paramenthan-karboxyamidová činidla, jako je N-ethyl-p-menthan-3-karboxamid (WS-3 dodávaný Sterling Organics), popsaný v USA patentu č. 4 136 163, vydaném 23. ledna 1979, Watson a spol., který je zde celý zahrnut jako odkaz. Jiným výhodným paramenthan-karboxyamidovým činidlem je N,2,3-trimethyl-2-isopropylbutanamid, známý jako WS-23, a směsi WS-3 a WS-23.

• 9 ··· · · ·· • · · · · 99 • 9 ··· · ♦9

99999 99 · 99999

Další výhodná chladící činidla jsou vybrána ze skupiny sestávající z mentholu,

3,1-menthoxypropan-1,2-diolu, známého jako TK-10, dodávaného Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japonsko, menthon-glycerol-acetálu známého jako MGA, vyráběného Haarmann and Reimer, menthyllaktátu známého jako Frescolat^(R), vyráběného Haarmann and Reimer, a jejich směsí.

Mezi další chladící činidla patří cyklické sulfony a sulfoxidy a další, všechna jsou popsána v USA patentu č. 4 032 661, vydaném 28. června 1977, Rowsell a spol., který je zde zahrnut jako odkaz.

Pojmy menthol a menthyl jsou zde používány tak, že zahrnují právo- a levotočivé isomery těchto sloučenin a jejich racemické směsi.

TK-10 je podrobně popsán v USA patentu č. 4 459 425, vydaném 10. července 1984, Amano a spol., a je zde zahrnut jako odkaz.

Činidla vyvolávající tvorbu slin podle předloženého vynálezu zahrnují činidlo Jambu^(R) vyráběné Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japonsko.

Mezi činidla vyvolávající pocit tepla patří paprika a nikotinátové estery, jako je benzylnikotinát.

V další části spisu je popsán způsob použití. V pojmech způsobů dodávání účinné složky se obecně přijímá, že orální mukózní dodávání dovnitř úst musí být zacíleno na subliguální oblast, aby se dosáhl velmi rychlý terapeutický účinek; viz D. Harris a J. R. Robinson: Drug Delivery via the Mucus Membranes of the Oral Cavity, Journal of Pharmaceutical Sciences 1992, 81,1. Tyto formy dávkování jsou navrženy tak, aby se umístily pod jazyk, na spodek úst, a držely tam nějakou delší dobu. Autoři vynálezu však zjistili, že velkého zvýšení biologické dostupnosti s velmi rychlou absorpcí lze dosáhnout tehdy, jestliže se předmětné prostředky umístí proti mukózní membráně úst, dokonce i na jazyk a polknou se. Formou podle vynálezu je roztok ka• · · · · « • 9 · · · · « «·· ·· · φ · · ·· • · φ φ · φ · · ·φ • · · φ · · ·· ···· · φφ · ····· palného elixíru. Tento elixír je zamýšlen tak, že se aplikuje na jakoukoliv mukózní membránu v ústech. To lze dosáhnout použitím lékařského kapátka, které je kalibrováno tak, aby ukazovalo příslušné množství, které se má podávat, a nastříknutím elixíru na jazyk před spolknutím. Elixír může být rozprášen do úst a do krku a potom polknut. Může být uzavřen do tobolky do některého druhu obalu, což způsobuje, že je přenosný a vhodný pro dopravu a podávání bez toho, aby se měřilo množství kapalného elixíru. Mezi příklady obalu pro uzavření do tobolek patří tvrdé kandisy, které se používají pro pastilky, žvýkací humy, želatinové nebo neželatinové (např. na bázi škrobu) obaly. Elixír může být zabalen do malých ampulek pro okamžité použití, které lze snadno otevřít a nastříknout do úst celou nádobku obsahující přesně jednu terapeutickou dávku. Typické dávkové formy prostředku podle předloženého vynálezu obsahují ne více než 3 ml, s výhodou od 0,2 ml do 3 ml.

Jednou výhodnou formou je uzavřít kapalinu do tobolek z tvrdého kandisu nebo želatiny. Obal obsahuje látky pro předběžné ošetření mukózy a tedy zvýšení absorpce účinné složky z kapalného středu. K předběžnému ošetření dochází nasátím nebo žvýkáním materiálu obalu. Výhodné je časové oddělení léčení mukózy, ke kterému dochází nejdříve, následované přítomností účinné složky, která se má absorbovat. Příklady látek pro předběžné ošetření mukózních membrán jsou zesilovače pronikání membránou, které jsou obecně známy z oblasti techniky. Mezi příklady patří menthol, silice máty pepmé a povrchově aktivní činidla, jako je polysorbát 80 nebo poloxamer. Dalším příkladem předběžného ošetření mukózní membrány jsou pufry, jak jsou shora uvedeny, které by upravovaly mikrookolí pH kolem slinění na rozmezí od 8 do 10.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	dextromethorfanová báze	2,055
2	ethanol (100%)	10,000
3	polyethylenglykol 600	81,88
4	propylenglykol	5,000
5	sodná sůl sacharinu	0,300
6	Pro-Sweet Liquid K	0,700
7	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
8	anethol	0,0075

zelený odstín

0,003 celkem 100,000

Část ethanolu se přidá k účinné složce (dextromethorfanová báze) a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidají další rozpouštědla (propylenglykol, polyethylenglykol 600) a kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K). Materiály se míchají tak dlouho, dokud se všechny materiály nepřevedou do roztoku, kolem dvou hodin. Ve zbývající části ethanolu se připraví předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel a pňdá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfiltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota produktu 1,07 g/ml). Naplní se do nádobek z jantarového skla a uzavře se integrovaným uzávěrem/sestavou pro kalibrované dávkování léku po kapkách.

Na jazyk se nakape kolem 1,0 ml elixíru a potom se spolkne. Dextromethorfan se rychle absorbuje do krve.

Příklad 2

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	dextromethorfanová báze	2,055
2	ethanol (100%)	10,000
3	polyethylenglykol 600	78,285
4	propylenglykol	5,000
5	triethanolamin	3,740
6	Sucralose	0,150
7	Pro-Sweet Liquid K	0,700
8	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
9	ochucovací činidlo	0,015
10	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

Část ethanolu se přidá k účinné složce (dextromethorfanová báze) a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidají další rozpouštědla (propylenglykol, polyethylenglykol 600), kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K) a pufr (triethanolamin,

9· «···	• 9	9 99 9	9« 9
• · 9	9 9	•	9 9 9 9
• ·	• 9	9	9 9 9
• · « 9 ·	9 9	9	9 9 9 9 9

kapalina). Směs se míchá tak dlouho, dokud veškerý materiál nepřejde od roztoku, kolem dvou hodin. Ve zbývající části ethanolu se připraví předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel a pndá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfíltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota produktu 1,07 g/ml). Naplní se do nádobek z jantarového skla a uzavře se integrovaným uzávěrem/sestavou pro kalibrované dávkování léku po kapkách.

Na jazyk se nakape kolem 1,0 ml elixíru a potom se spolkne. Dextromethorfan se rychle absorbuje do krve.

Příklad 3

Kapalný sprej

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	dextromethorfanová báze	3,425
2	ethanol (100%)	5,350
3	polyethylenglykol 400	50,155
4	propylenuhličitan	40,000
5	Sucralose	0,300
6	Pro-Sweet Liquid K	0,700
7	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
8	ochucovací činidlo	0,015
9	Green Shade CSL-15689*	0,005
	celkem	100,000

získaná od Wamer Jenkins Co., St. Louis, Mo. USA

M 9999 9 9 9 9 9	•9 9*99 • * 9 • 9 ·	• «	V • 9 9
9 4	9 9
9 *	»49	9	♦	9
a · · a 4	• 9 4		• 4	99 9

Část ethanolu se přidá k účinné složce (dextromethorfanová báze) a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidají další rozpouštědla (propylenuhličitan, polyethylenglykol 400) a kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K). Směs se míchá tak dlouho, dokud veškerý materiál nepřejde do roztoku, kolem dvou hodin. Ve zbývající části ethanolu se připraví předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfiltruje sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota produktu 1,075 g/ml). Naplní se do ručně ovládané rozprašovací pumpičky a nádoby. Příklad se vyrábí Calmar-Albert GmbH, Mistette Mark II opatřeným sestavou se 16mm vysokoviskózní halvou, který dodává 0,2 ml/stisk.

Do úst se rozpráší tři jednotlivé stisky. Dextromethorfan se rychle absorbuje do krve. Během rozprašování se část rozprášené kapaliny uvede do styku s oblastí hrdla, což poskytuje další příznivý efekt, jako je znecitlivění podrážděných receptorů kašle.

a· *··· o · · • 4	• •	• · • a	·· • · • ·	4 • · •
•	•	9	a *	i ·	•
• »· a	•		•		·· ·

Příklad 4

Kapalný sprej

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	dextromethorfanová báze	3,425
2	ethanol (100%)	5,350
3	polyethylenglykol 400	46,415
4	propylenkarbonát	40,000
5	triethanolamin	3,740
6	Sucralose	0,300
7	Pro-Sweet Liquid K	0,700
8	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
9	ochucovací činidlo	0,015
10	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

Část ethanolu se přidá k účinné složce (dextromethorfanová báze) a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidají další rozpouštdla (propylenkarbonát a polyethylenglykol 400), kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K) a pufr (triethanolamin, kapalina). Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechen materiál nepřevede do roztoku, kolem dvou hodin. Připraví se předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel ve zbývající části ethanolu a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfiltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota produktu 1,075 g/ml). Naplní se do ručně ovládané • t ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· • · ··· · · · ··>·· ·· · ·· ··· rozprašovací pumpičky a nádoby. Příklad se vyrábí Calmar-Albert GmbH, Mistette Mark II opatřeným 16mm sestavou s vysokoviskózní hlavou.

Do úst se rozpráší tři jednotlivé stisky. Dextromethorfan se rychle absorbuje do krve. Během rozprašování se část rozprášené kapaliny uvede do styku s oblastí hrdla, což poskytuje další příznivý efekt, jako je znecitlivění podrážděných receptorů kašle.

Příklad 5

Pastilky obsahující ve svém středu kapalinu

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	dextromethorfanová báze	2,055
2	ethanol (100%)	2,000
3	vyčištěná voda	5,000
4	polyethylenglykol 600	84,875
5	propylenglykol	5,000
6	Sucralose	0,300
7	Pro-Sweet Liquid K	0,700
8	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
9	ochucovací činidlo	0,015
10	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

Část ethanolu se přidá k účinné složce (dextromethorfanová báze) a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidají další rozpouštědla (propylenglykol a polyethylenglykol 600) a kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K). Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechen materiál nepřevede do roztoku, kolem dvou hodin. Připraví se předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel ve zbývající části ethanolu a vodě a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfiltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota produktu 1,07 g/ml). Obvykle používaným způsobem, jako je vytlačování lisováním, se vyrobí jednotlivé naplněné pastilky obsahující 1,0 ml kapaliny na pastilku.

Osoba si vloží pastilku naplněnou kapalinou do úst a saje pastilku tak dlouho, dokud se kapalná náplň neuvolní. Účinkem vysátí obalu pastilky dojde k jistému uvolnění kašle. Když se kapalný střed uvolní, dextromethorfan se rychle absorbuje do krve.

Příklad 6 ·· ···· · · ···· ·· · • · · ·· · ·*·· • · ··· · · · • · · · · · ··· · • · ··· ··· ····· ·· · ·· · · ·

Pastilky obsahující ve svém středu kapalinu

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	dextromethorfanová báze	2,055
2	ethanol (100%)	2,000
3	vyčištěná voda	5,000
4	polyethylenglykol 600	79,875
5	propylenglykol	5,000
6	glycinát sodný	5,000
7	Sucralose	0,300
8	Pro-Sweet Liquid K	0,700
9	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
10	ochucovací činidlo	0,015
11	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

Část ethanolu se přidá k účinné složce (dextromethorfanová báze) a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidají další rozpouštědla (propylenglykol a polyethylenglykol 600) a kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K). Připraví se vodná předsměs pufru (glycinát sodný) a přidá se do nádoby. Materiály se míchají tak dlouho, dokud se všechny materiály nepřevedou do roztoku, kolem dvou hodin. Připraví se předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel ve zbývající části ethanolu a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfiltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm (hustota pro• · e · · · · · · · · · 99 · 9 9 9 9 9 · · duktu 1,07 g/ml). Obvykle používaným způsobem, jako je vytlačování lisováním, se vyrobí jednotlivé naplněné pastilky obsahující 1,0 ml kapaliny na pastilku.

Osoba si vloží pastilku naplněnou kapalinou do úst a saje pastilku tak dlouho, dokud se kapalná náplň neuvolní. Účinkem vysátí obalu pastilky dojde k jistému uvolnění kašle. Když se kapalný střed uvolní, dextromethorfan se rychle absorbuje do krve a během 10 minut dojde k úlevě od kašle.

Příklad 7

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	dextromethorfanová báze	2,055
2	pseudoefedrinová báze	4,593
3	ethanol (100%)	10,000
4	polyethylenglykol 600	73,689
5	propylenglykol	5,000
6	triethanolamin	3,740
7	Sucralose	0,150
8	Pro-Sweet Liquid K	0,700
9	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
10	ochucovací činidlo	0,015
11	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

Prostředek se vyrobí podle návodu v příkladech 1 a 2.

Příklad 8

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	chlorfenirtaminová báze	0,263
2	pseudoefedrinová báze	4,593
3	ethanol (100%)	10,000
4	polyethylenglykol 600	79,224
5	propylenglykol	5,000
6	Sucralose	0,150
7	Pro-Sweet Liquid K	0,700
8	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
9	ochucovací činidlo	0,015
10	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

Prostředek se vyrobí podle návodu v příkladech 1 a 2.

Příklad 9 • · ···· ·· • · · ♦ ··*· • · · · · · · • · · · · · · · ·····> · · · ·· · · ·

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	acetaminofen	27,169
2	dextromethorfanová báze	1,195
2	pseudoefedrinová báze	2,671
3	ethanol (100%)	10,000
4	polyethylenglykol 1000 a PEG 600	25,019
5	polyethylenglykol 600	22,765
6	propylenglykol	4,350
7	polyvinylpyrrolidon K-17PF	2,170
8	triethanolamin	3,740
9	Sucralose	0,150
10	Pro-Sweet Liquid K	0,700
11	glycyrrhizinát monoamonný	0,050
12	ochucovací činidlo	0,015
13	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

Postup: V části alkoholu se rozpustí dextromethorfanová báze a pseudoefedrinová báze. Vyrobí se tak předsmés. V oddělené nádobce se zahřejí PEG 1000, PEG 600, PVP-K17pf a propylenglykol na 70 °C. Jakmile všechen materiál roztaje a vytvoří čirou kapalinu, přidá se acetaminofen a v zahřívání se pokračuje na 110 až 120 °C za kontinuálního míchání. Jakmile je kapalina čirá, odstraní se zahřívání. Směs se ochladí na teplotu místnosti. K předsměsi dextromethorfanu a pseudoefe«*«· ·· ·♦·♦ ·· • « ♦ ♦ ♦ · · * · • · « · ♦ ♦ · • · · · · · · · « · · · « 9· « ♦ · · · · dřinu se přidá směs. Přidá se také sladící činidlo (Pro-Sweet Liquid K) a pufr (triethanolamin).

Směs se míchá tak dlouho, dokud se všechen materiál nepřevede do roztoku. Připraví se předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel ve zbývající části alkoholu a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud není homogenní. Zfiltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm. Naplní se do nádobek z jantarového skla a uzavře se integrovaným uzávěrem/sestavou pro kalibrované dávkování léku po kapkách. Asi 1,84 g elixíru se nakape na jazyk a potom se spolkne. Pastilka obsahuje ve svém středu kapalinu s činidly v obalu pro předběžné ošetření mukózy.

Příklad 10

Pastilka obsahující ve svém středu kapalinu

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	monohydrát hydrobromidu dextromethorfanu	0,690
2	ethanol (100%)	10,0
3	vyčištěná voda	5,0
4	polyethylenglykol 600	74,16
5	propylenglykol	5,00
6	glycerin	5,00
7	Sucralose	0,10
8	Pro-Sweet Liquid K	0,03
9	glycyrrhizinát monoamonný	0,025
10	ochucovací činidlo	0,015
11	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

Část ethanolu se přidá k hydrobromidu dextromethorfanu a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidají další rozpouštědla (propylenglykol, polyethylenglykol 600, glycerin) a kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K). Materiály se míchají tak dlouho, dokud se všechny meteriály nepřevedou do roztoku, kolem dvou hodin. Připraví se předsmés ochucovacích činidel a barvících činidel ve zbývající části ethanolu a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfiltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm. Kapalný ♦ · ·♦· · ·♦ ·♦♦♦ · · ·· · · · · t · · • · · · · · · · *···* ·· · ♦ ♦ ·· roztok se pak obvykle používaným způsobem, například vytlačováním lisováním, naplní do jednotlivých plněných pastilek proti kašli obsahujících 1,5 ml kapaliny na pastilku. Vyrobí se tak pastilka proti kašli z kandisové hmoty, která v jedné pastilce obsahuje: 5 miligramů silice máty pepmé, 2,5 miligramu mentholu, 0,50 miligramu polysorbátu 80 a 5 miligramů glycinátu sodného.

Osoba si vloží pastilku naplněnou kapalinou do úst a saje ji. Mukózní tkáně úst se předem ošetří silicí máty pepmé, mentholem, polysorbátem 80 a glycinátem v obalu pastilky tak, že se dextromethorfan snadněji absorbuje po uvolnění kapalné náplně v ústech. Účinkem vysátí obalu pastilku dojde k jistému uvolnění kašle. Když se kapalný střed uvolní, dextromethorfan se rychle absorbuje do krve a během 10 minut dojde k úlevě od kašle.

♦ · ·· ···· ·· ·· · · • · · · · · · ···*· ·* · ♦♦ ♦

Přikladli

Kapalný elixír

položka č.	materiál	složení % (hmotn.)
1	monohydrát hydrobromidu dextromethorfanu	0,80
2	ethanol (100%)	10,00
3	polyethylenglykol 600	78,64
4	propylenglykol	5,00
5	vyčištěná voda	5,00
6	Sucralose	0,10
7	Pro-Sweet Liquid K	0,35
8	glycyrrhizinát monoamonný	0,04
9	ochucovací činidlo	0,015
10	barvící činidlo	0,005
	celkem	100,000

Část ethanolu se přidá k hydrobromidu dextromethorfanu a pevným sladícím činidlům (Sucralose, glycyrrhizinát monoamonný) a neustále se míchá za nízké teploty (30 °C). Do této nádoby se přidají další rozpouštědla (propylenglykol, polyethylenglykol 600) a kapalná sladidla (Pro-Sweet Liquid K). Materiály se míchají tak dlouho, dokud se všechny materiály nepřevedou do roztoku, kolem dvou hodin. Přidá se voda a krátce se promíchá. Připraví se předsměs ochucovacích činidel a barvících činidel ve zbývající části ethanolu a přidá se do nádoby obsahující téměř úplný roztok. Směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Zfiltruje se sítem o velikosti ok 0,149 mm. Naplní do skleněných lahví z jantarového skla a uzavře se.

·♦ ♦ ·♦· ♦ ♦ φφφφ ·· · • φ φ φ · · · φ · φ • · · · · · · · • · · · · · « * · · φ · φ · · φ · φ φφφφφ φφ · φφ · φ ·

Polovina čajové lžičky (2,5 ml) se vezme do úst a spolkne se. Dextromethorfan se rychle absorbuje do krve.

♦1 9999

9999

9 · · 9 9 9 9

99999 99 · ·♦ 999

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (17)

1. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinnou složku v hydrofilním, s vodou mísitelném, bezvodém rozpouštědle, při čemž farmaceuticky účinná složka ve své neionizované formě má procentuální hodnotu rozpustnosti v tomto rozpouštědle za teploty místnosti 0,075 nebo více % hmotn. a farmaceuticky účinná složka je ve své volné, neionizované formě jako monomolekulámí disperze v rozpouštědle.

2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná složka má molekulovou hmotnost menší než 500 gramů na mol, je schopna být ionizována, jestliže existuje ve vodném rozpouštědle, a má roztřepávací koeficient mezi oktanol a vodu, jestliže je v neionizované formě, alespoň 100.

3. Prostředek podle nároků 1a 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinné složky jsou vybrány ze skupiny sestávající z antitusik, antihistaminú, nesedativních antihistaminú, sloučenin snižujících překrvení, expektorans, analgetických mukolytik, antipyretických protizánětlivých činidel, lokálních anestetik a jejich směsí.

4. Prostředek podle nároků 1až 3, vyznačující se tím, že koncentrace farmaceuticky účinných složek v rozpouštědle je 125 nebo méně % hmotn. procentuální hodnoty rozpustnosti účinné složky.

5. Prostředek podle nároků 1až4, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná složka je v rozpouštědle přítomna v množství od 0,075 % do 25,0 %, s výhodou od 0,28 % do 10,0 % hmotn. z hmotnosti prostředku.

6. Prostředek podle nároků 1až5, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná složka znamená dextromethorfan v koncentraci 0,1 % až 9,3

ΦΦ φφφφ φφ φφφφ ·· · φ φ φ φ · «φφφφ • φ φφφ φφφ φ φ φφφφ φφφ φ • · φφφ φφφ φ φφ φ φ φφ · φ* φφφ %, s výhodou od 0,26 % do 6,2 % a nejvýhodnéji od 1,16 % do 4,6 % hmotn. z hmotnosti prostředku.

7. Prostředek podle nároků 1 až 6, v y z n a č u j i c í se t í m, že hydrofilní, s vodou mísitelné, bezvodé rozpouštědlo je v prostředku obsaženo v množství od 60 % do 99,975 %, s výhodou od 70 % do 99 % hmotn. a nejvýhodněji 85 % až 98 % hmotn. z hmotnosti prostředku.

8. Prostředek podle nároků 1až7, vyznačující se tím, že hydrofilní, s vodou mísitelné, bezvodé rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z propylenglykolu, ethanolu, poly(ethylenglykolu) nebo PEG, propylenkarbonátu, monoethyletheru diethylenglykolu, poloxameru, glykofurolu, glycerolu a jejich směsí.

9. Prostředek podle nároků 1a 8, vyznačující se tím, že vedle farmaceuticky účinné složky, s výhodou dextromethorfanu, obsahuje další farmaceuticky účinné složky, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z antitusik, antihistaminú, nesedativních antihistaminů, sloučenin snižujících překrvení, expektorans, analgetických mukolytik, antipyretických protizánětlivých činidel, lokálních anestetik a jejich směsí.

10. Prostředek podle nároku 1 až 9, vyznačující se t í m, že dextromethorfan a další farmaceuticky účinné složky jsou v rozpouštědlu přítomny v množství od 0,075 % až 25,0 %, s výhodou od 0,28 % do 10,0 % hmotn. z hmotnosti prostředku.

11. Prostředek podle nároku 1 až 10, vyznačující se t í m, že další farmaceuticky účinná složka je vybrána ze skupiny sestávající z pseudoefedrinu, fenylpropylaminu, acetaminofenu, chlorfeniraminu, doxylaminu, fenindaminu, triprolidinu, jejich solí a jejich směsí.

♦ 0 000· ·0 t»·· ·♦· • 0 0 0 0 0 ♦ ♦ 0 0

0 0 000000

0 0 0 0 0000

0000 0 00 · «· 000

12. Prostředek podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že forma produktu je kterákoliv ze skupiny sestávající ze žvýkatelných tobolek, gum naplněných kapalinou, elixírů a pastilek.

13. Prostředek podle nároku 1 až 12, vyznačující se t í m, že produkt znamená žvýkatelnou tobolku, gumu naplněnou kapalinou nebo pastilku obsahující vnější obal obsahující prostředek pro předběžné ošetření mukózní tkáně.

14. Způsob výroby prostředku podle nároků 6 až 13, vyznačující se tím, že se prostředek používá pro orální podávání farmaceuticky účinné složky v dostatečném objemu prostředku, při čemž hladina dextromethorfanu dodávaného zákazníkovi je od 6,85 miligramů do 30,83 miligramů na dávku prostředku.

15. Způsob výroby prostředku podle nároků 6 až 13, vyznačující se tím, že se prostředek používá pro orální podávání farmaceuticky účinné složky v dostatečném objemu prostředku, při čemž hladina dextromethorfanu dodávaného zákazníkovi ze soli monohydrátu hydrobromidu dextromethorfanu je od 10,0 miligramů do 45 miligramů na dávku prostředku.

16. Způsob výroby podle nároku 14 a 15, vyznačující se tím, že se prostředek umístí proti jakékoliv orální mukózní tkáni v ústech.

17. Způsob výroby podle nároků 1 až 13, v y z n a č u j í c í se t í m, že se prostředek používá pro orální podávání farmaceutické účinné složky v celkovém objemu dávky ne větším než 3,0 ml.