CZ20011142A3

CZ20011142A3 - Léková forma pro perorální podání

Info

Publication number: CZ20011142A3
Application number: CZ20011142A
Authority: CZ
Inventors: Samuel Bruce Balik
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1998-09-28
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2001-09-12
Also published as: JP2002525328A; NO20011555D0; PE20001087A1; CA2345638A1; BR9914096A; MA26693A1; AU6087399A; AR022673A1; TR200100863T2; EP1117407A1; IL142054A0; CN1328459A; KR20010075385A; WO2000018406A1; HUP0103459A2; NO20011555L; PL346877A1

Description

(57) Anotace:

Toto řešení poskytuje samostatné orální lékové formy, typicky tablety nebo tobolky, obsahující (2S, 3S, 5R)-2-(3,5difluorfenyl)-3,5-dimethyl-2-morfolinol, nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl či solvát, nebo solvát uvedené sole, a účinné stabilizující množství kyseliny alginové. Tyto lékové formy jsou vhodné pro prevenci či léčbu hyperkinetické poruchy nedostatku pozornosti nebo deprese, a/nebo pro léčbu náklonnosti k výrobkům obsahujícím nikotin, zvláště výrobků obsahujících tabák, jako je pomoc při zanechání kouření.

CZ 2001 -1142 A3

Léková forma pro perorální podání

Oblast techniky

Vynález se týká samostatných orálních lékových forem jako jsou tablety a tobolky, obsahujících (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorfenyl)-3,5-dimethyl-2-morfolinol (aktivní činidlo), nebo jeho sole či solváty.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorfenyl)-3,5-dimethyl-2-morfolinol se nejtypičtěji připravuje a isoluje v podobě hydrochloridové sole, která může být zobrazena následovně:

H₃C

HC1

F

Tato sloučenina je, spolu s určitými farmaceutickými produkty z ní připravenými, popsána v patentu US 5 104 870 (Kelley se spol.). Ve WO99/253 55 je uvedeno použití této sloučeniny k léčbě závislosti na výrobcích s obsahem nikotinu a zvláště tabákových výrobcích.

Kyselina alginová je popsána v Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 10-11 (Američan Pharmaceutical Association 2. vydání, 1994).

Krátce, v jednom ohledu předkládaný vynález poskytuje samostatnou orální lékovou formu, obsahující terapeuticky aktivní množství (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluOrfenyl)-3,5-dimethyl-2-morfolinolu, nebo jeho

-2• · ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · · · · · • ··· · ···· · · · • · · · · · · · · · · · · ···· · · · · ·· · • · ·· ·· ·· ·· · · · farmaceuticky přijatelné sole či solvátu, anebo solvátu uvedené sole, a účinné stabilizující množství kaseliny alginové.

V jiném ohledu poskytuje předkládaný vynález způsob prevence nebo léčby hyperkinetické poruchy nedostatku pozornosti nebo deprese.

Depresivními stavy, k jejichž léčbě je samostatná orální léková forma podle tohoto vynálezu zvláště vhodná, jsou ty, klasifikované jako afektivní poruchy (affective disorders) v publikaci Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3. přepracované vydání, Američan Psychiatrie Association, Washington D.C. (1987) (DSM-III-R), včetně poruch nálady (DSM-III-R, 296.2X až 296.6X), jiných specifických afektivních poruch (301.13 a 300.40) a bipolárních a depresivních poruch, které nejsou jinak specifikované (296.70 a 311.00).

V jiném ohledu předkládaný vynález poskytuje způsob léčby závislosti na výrobcích obsahujících nikotin, zvláště výrobcích obsahujících tabák, přičemž tento způsob zahrnuje podávání samostatné orální lékové formy podle tohoto vynálezu.

V dalším ohledu poskytuje předkládaný vynález použití samostatné orální lékové formy, jak byla definována výše, k přípravě léčiva pro léčbu závislosti na výrobcích obsahujících nikotin a zvláště pak výrobcích obsahujících tabák.

Výrobky s obsahem nikotinu budou zahrnovat tabákové výrobky (například cigarety, doutníky, dýmkový tabák, žvýkací tabák a podobně) a výrobky nahrazující tabák, jako jsou nikotinové žvýkačky, spreje, náplasti a inhalátory a podobně. Léčba závislosti na takových výrobcích obsahujících nikotin zahrnuje jak Částečné, tak i úplné zmírnění závislosti. Tedy vzhledem k tabákovým výrobkům, stejně jako k zanechání aktivity, například kouření, bude léčba rovněž zahrnovat snížení úrovně nebo četnosti takové aktivity, například snížení počtu vykouřených cigaret v danném časovém úseku. Vzhledem k dalším

výrobkům s obsahem nikotinu bude léčba rovněž zahrnovat jak zanechání používaní takových výrobků, tak i snížení úrovně jejich používání.

V jiném ohledu poskytuje tento vynález způsob léčby jiných stavů, uvedených v patentu US č. 5 104 870, zahrnující podání samostatné orální lékové formy, jak byla definována výše. Takové stavy zahrnují následující, s klasifikacemi (tam, kde jsou uvedeny) schválenými DSM-III-R: úzkostlivé poruchy (anxiety disorders) včetně fobických neuróz (300.00, 300.21, 300.22, 300.23 a 300.29), úzkostlivé neurózy (300.01, 300.02 a 300.30) a posttraumatickou stresovou poruchu (309.89); poruchy nedostatku pozornosti (314.00 a 314.01); poruchy přijímání potravy (eating disorders) včetně anorexie (307.10) a bulimie (307.51); poruchy osobnosti včetně poruchy neurčité osobnosti (borderline personality disorder) (301.83); sexuální dysfunkce včetně poruchy hypoaktivní sexuální žádostivosti (302.71), poruchy ženského sexuálního vzrušení nebo mužské erektivní poruchy (302.72), inhibovaného ženského orgasmu (302.73), inhibovaného mužského orgasmu (302.74), předčasné ejakulace (302.75), bolesti při souloži (302.76), vaginismu (306,51) a jinak nespecifikované sexuální dysfunkce (302.70); bolesti hlavy včetně migrény, svalových stahů a směsných (tj. kombinace migrény a svalových stahů) bolestí hlavy; a syndrom narkolepsie-kataplexie, stav charakterizovaný nadměrnou spavostí (narkolepsie), často mající formu záchvatů spánku, příhod zdánlivě neodolatelné potřeby spát, trvajících obvykle asi 15 minut či méně, spolu s krátkými obdobími (trvajícími často méně než minutu) ztráty svalového napětí (kataplexie), nastávající ve spojení s vyjádřením vzrušení.

V upřednostňovaném ohledu poskytuje předkládaný vynález způsob prevence nebo léčby hyperkinetické poruchy nedostatku pozornosti, zahrnující podávání samostatné orální lékové formy podle tohoto vynálezu.

V jiném upřednostňovaném ohledu poskytuje předkládaný vynález použití samostatné orální lékové formy, jak byla definována výše, při výrobě léčiva pro prevenci nebo léčbu hyperkinetické poruchy nedostatku pozornosti.

V jiném ohledu může být samostatná orální léková forma dále použita v humání medicíně: k ulehčení abstinenčních příznaků vyplývajících ze zanechání nezákonného zneužívání drog; k posílení analgesie indukované morfinem nebo podobným opiátovým analgetikem, například v léčbě a v péči o pacienty s rakovinou v konečném stadiu onemocnění; k prevenci funkčního poškození a otupělosti po podání benzodiazepinového uklidňovacího prostředku působícího ospalost - vhodné indikace pro průvodní podávání uvedené sloučeniny nebo její sole a takového benzodiazepinu zahrnují: a) léčbu smíšené úzkosti a deprese v situacích, kde jsou funkční oslabení nebo netečnost nežádoucí a b) léčbu úzkosti v situacích, kde jsou funkční oslabení nebo netečnost nežádoucí; k prevenci ztráty paměti následující po podání benzodiazepinového uklidňovacího činidla; k obnovení mentální funkce akutně poškozené následkem požívání ethanolu; k potlačení uvolnění nebo sekrece prolaktinu, například v potlačení laktace post partům nebo v léčbě samovolného odtoku mléka (galaktorea), nadměrného vylučování mléka, amenorhey z nadměrného vylučování mléka a při rakovině prsu citlivé vůči prolaktinu; nebi k léčbě ztráty paměti a dalších nedostatků paměti, spojených s benigní senilitou.

Samostatnou orální lékovou formou podle tohoto vynálezu je typicky tableta nebo tobolka a může být vyrobena standardními postupy. Například tableta podle tohoto vynálezu může být vyrobena granulací za vlhka nebo přímým lisováním.

Samostatná orální léková forma podle tohoto vynálezu obsahuje léčebně účinné množství aktivního činidla nebo jeho fyziologicky přijatelné sole nebo jeho solvátu, anebo solvátu uvedené sole. Obecně se množství potřebné k tomu, aby bylo léčebně účinné, počítá na základě hmotnosti aktivního činidla samotného a nikoli na základě jakýchkoli připojených protiiontů nebo rozpouštědla. Aktivní činidlo se například typicky vyrábí ve formě své sole hydrochloridu, ale požadované množství je obvykle založeno na množství aktivního činidla bez zahrnutí hmotnosti průvodní HC1.

Aktiví činidlo (2S,3S,5R.)-2-(3,5-difluorfenyl)-3,5-dimethyl-2-morfolinol, je stejně jako jeho sůl v podobě hydrochloridu, známé a může být vyrobeno známými technikami, zejména podle popisu v patentu US č. 5 104 870 (Kelley se spol.).

Samostatná orální léková forma podle tohoto vynálezu obecně obsahuje alespoň 0,1 mg aktivního činidla, nebo jeho sůl či solvát, v množství počítaném k poskytnutí alespoň 0,1 mg aktivního činidla.

Obecně samostatná orální léková forma podle tohoto vynálezu obsahuje alespoň 0,1 % hmotn. kyseliny alginové vzhledem k celkové hmotnosti tablety nebo tobolky, s výhodou alespoň 2 % hmotnostní a nejlépe alespoň 5 % hmotn. kyseliny alginové. Zvláště upřednostňovanou formou kyseliny alginové je kyselina alginová v kvalitě podle národního lékopisu.

Jak jsou zde použity, znamenají výrazy % hmotnosti, hmotnostní %, % hmotn. nebo % hmotn./hmotn. či podobné výrazy procenta hmotnosti, vztažená k celkové hmotnosti směsi. Pokud není uvedeno jinak, jsou zde uváděné procentní údaje hmotnostními procenty vzhledem k celkové hmotnosti samostatné orální lékové formy.

Kyseliny alginová může být získána z jakéhokoli vhodného zdroje, jako od firmy Mendell. Obecně není molekulová hmotnost kritickým parametrem, ale typicky je v rozmezí od 20 000 do 200 000. Typickou hodnotou pH kyseliny alginové je 1,5 až 3,5 pro 3% (hmotn./objem) vodnou disperzi.

Samostatná orální dávkovači forma podle tohoto vynálezu s výhodou dále obsahuje standardní přídavné látky jako je pojivo, plnivo, lubrikační látka (mazivo), desintegrační činidlo nebo kluzná látka. Samostatné orální lékové formy podle tohoto vynálezu mohou rovněž obsahovat kromě kyseliny alginové i další stabilizátory.

Plnivem, někdy uváděným jako nosič, může být jakékoli vhodné plnivo. S výhodou je plnivo zvoleno ze skupiny, sestávající z mannitolu, sacharózy, laktózy a plniv na bázi mikrokrysatlické celulózy: Nejupřednostňovanější je laktóza a zvláště její monohydrát. Samostatné orální lékové formy obsahují s výhodou 40 až 95 hmotn. % a lépe 55 až 90 hmotn. % plniva.

Samostatné orální lékové formy podle tohoto vynálezu obsahují s výhodou 1 až 10 procent desintegračního činidla, jímž může být jakékoli vhodné dezintegrační činidlo. Upřednostňovanými desintegračními činidla jsou glukopyranózové sloučeniny. Vhodnými glukopyranózovými sloučeninami jsou typicky poly-cc- nebo poly-3~glukopyranózové sloučeniny, u nichž byly některé z hydroxylových skupin přeměněny na karboxyalkyletherové skupiny (např. karboxymethyl-). Některé z karboxyalkyletherových skupin mohou být ve formě farmaceuticky přijatelné sole (např. sodné sole). Glukopyranózová sloučenina je s výhodou sodným škrobovým glykolátem. Sodný škrobový glykolát je popsán v publikaci Handbook of Pharmaceutical Excipients” na str. 462 až 466 (Američan Pharmaceutical Association, 2. vydání, 1994). Glukopyranózová sloučenina je nejlépe ve formě glukopyranózové sloučeniny o nízkém pH. Nízkým pH se obecně myslí to, že 3,3% vodná disperze sloučeniny vykazuje pH od 1 do 5. Molekulární hmotnost není kritickým údajem, ale typicky je v rozmezí od 500 000 do 1 000 000. Příklad sloučeniny s vhodně nízkým pH je dostupný jako EXPLOTAB® LOW pH od firmy Mendell (Penwest Company, 2981 Routě 22, Patterson, NY, USA 12563-9970). Viz také brožura výrobku EXPLOTAB® LOW pH Sodium Starch Glycolate (Mendell 1996). Další vhodné glukopyranózové sloučeniny včetně sodné kroskarmelózy o nízkém pH viz například v Handbook of Pharmaceutical Excipients na str. 141.

Samostatné orální lékové formy podle tohoto vynálezu obsahují s výhodou 0,1 až 5 procent lubrikantu, maziva. Lubrikanty, které lze použít při provádění předkládaného vynálezu, zahrnují, ne všek výlučně, glycerylbehenát, stearát horečnatý a kyselinu stearovou. Přednost se dává glycerylbehenátu a staerátu horečnatému. Zvláště se upřednostňuje stearát hořečnatý.

·· ·· ·· *4 ·· 4 • · · · · · · 4 · 4 4 ; ; _β·\ _# ; · ·*\ . ♦ | ;

— ·4···4·····

- / - ·· ·4 44 ·· 44 444

Samostatná orální léková forma může být vyráběna jakoukoli vhodnou farmaceutickou metodou, zahrnující krok sdružení aktivního činidla, kyseliny alginové a jakýchkoli dalších přísad. Typicky se používá plnivo nebo nosič a je nejprve smíseno s kyselinou alginovou a s jednou nebo více z volitelně přidávaných přísad jako je mazivo, stabilizátor a/nebo dezintegrační činidlo. Obecně se prostředky podle vynálezu vyrábějí rovnoměrným a důkladným smísením hydrochloridové sole aktivního Činidla s pevným částicovým nosičem, kyselinou alginovou a volitelně přidávanými přísadami a poté, je-li to žádoucí, tvarováním výsledné směsi. Například tableta může být vyráběna slisováním nebo zformováním prášku nebo granulí s obsahem aktivní sloučeniny, s jednou nebo s větším počtem z aktivních přísad. Lisované tablety mohou být vyráběny ve vhodném stroji lisováním sloučeniny ve volně tekoucí formě, jako je prášek nebo granule volitelně smísené s pojivém, mazivem, inertním ředidlem a/nebo s povrchově aktivním/dispergujícím činidlem (činidly). Zformované tablety mohou být vyráběny tvarováním práškové sloučeniny, zvlhčené inertním kapalným pojivém ve formě, na vhodném stroji. Tobolky mohou být vyráběny plněním dvoudílné tvrdé želatinové tobolky aktivním činidlem, nosičem a přídavnými přísadami.

Orální lékové formy podle předkládaného vynálezu se hodí jako antidepresiva pro prevenci nebo léčbu depresí, obesity a poruchy nedostatku pozornosti, nebo pro pomoc při odvykání kouření u subjektů, zejména lidí, kteří to potřebují a pro všechny účely, popsané v patentu US č. 5 104 870.

Předkládaný vynález je ozřejměn následujícími pracovními příklady, kde NF znamená kvalita podle národního lékopisu (National formulary grade) a mg jsou miligramy.

Příklady provedení vynálezu

Hydrochloridová sůl aktivního činidla může být vyrobena podle popisu v patentu US č. 5 104 870.

•φ ·· φφ ·· φφ φ φφφφ φφφ φφφφ φ φ ·· φ φ φφ· φφφ φ · φ φφφ φφ φφφ φ φ

- 8φ· φφ φφ φφ φφ φφφ

Aktivní činidlo, (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorfenyl)-3,5-dimethyl-2-morfolinol, je nestálé v přítomnosti běžných přídavných látek, používaných při výrobě orálních lékových forem. Rychlost rozkladu aktivního činidla může být nepřijatelně vysoká. Stálost byla stanovována měřením (analyzováním) hmotnostního množství aktivní složky a množství nečistot množstvím % plochy v analýze za použití HPLC. Hmotnostní % zbývající aktivní složky jsou uváděna jako % označený díl (% label claim) nebo LC. Nestabilita je obecně vyjádřena hodnotami měření menšími než je 90 % označeného dílu a 3% nebo vyššími hladinami nečistoty. Prostředky budou s výhodou stálé déle 3 měsíce a ještě lépe déle než 6 měsíců.

Srovnávací příklad Cl

Byly připraveny tablety, obsahující ekvivalent 1 mg aktivního činidla. Hydrochloridová sůl jako aktivní činidlo byla navážena k poskytnutí vypočteného množství 1 mg volné base na tabletu. Tablety byly vyrobeny prosetím každé,složky, kromě stearátu horečnatého a oxidu křemičitého, sítem o velikosti síťoviny 20 ok sítě na 25,4 mm (20 mesh). Proseté složky byly přidány do mísiče s V pláštěm a míšeny 15 minut. Stearát horečnatý a oxid křemičitý byly prosety přes síto o velikosti síťoviny 20 ok sítě na 25,4 mm (20 mesh) a přidány do stejného mísiče. Obsah mísiče byl míšen po dobu dalších 5 minut. Směs byla lisována v rotačním tabletovém lisu, doplněném 8,6 mm okrouhlým nástrojem, opatřujícím horní povrch rýhou a uhlazující spodní část, v množství přibližně 250 mg na tabletu. Složení tablet je shrnuto níže v Tabulce 1.

Tabulka 1

složka	množství v tabletě, % hmotn.
aktivní činidlo, HC1	0,463
bezvodá laktóza	76,9
mikrokrystalická celulóza PH 102	20,0

-9♦ 0 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 ♦ 99 00 »00 09 * 0 000 00 9 9 9·

0 0 » 00·· 00 •0 00 00 00 00

0

stearát hořečnaý	0,400
crospovidon	2,0
oxid křemičitý	0,200

Tablety byly testovány vzhledem k % označeného dílu a nečistotám hned a po uplynutí 1 měsíce za tří různých podmínek: při 30°C, při 40°C a relativní vlhkosti 75 % a při 50°C. Výsledky stanovení stálosti jsou uvedeny níže v Tabulce 2.

Tabulka 2

testovací okamžik	označený díl, % hmotn.	celkové nečistoty , % plochy
počáteční	95,7	1,9
30°C	90,8	6,5
40°C/75% relat. vlhkosti	76,5	17,7
50°C	78,8	15,0

Údaje ukazují, že stálost těchto tablet je navyhovující.

Srovnávací příklady C2 a C3

Tablety, obsahující 1,25 mg aktivního činidla, byly připraveny jako ve srovnávacím Příkladu Cl jen s tím rozdílem, že jako mazivo a desintegrační činidlo byly použity kyselina stearová a sodný škrobový glykolát a srovnávací příklad C2 obsahoval 4,8 % hmotn. kyseliny askorbové a srovnávací příklad C3 obsahoval 4,8 % hmotn. kyseliny citrónové. Teoreticky by měly pH a/nebo antioxidační účinky těchto karboxylových kyselin stabilizovat prostředky. Výsledky stanovení stálosti jsou uvedeny níže v Tabulce 3.

- 10λ·· ·* ·♦ ▼ ? · « ♦ ί :·:

·· ·* ··

Tabulka 3

testovací okamžik	srovn. příklad C2	srovn. příklad C3
označený díl, % hmotn.	celkové nečistoty % plochy	označený díl, % hmotn.	celkové nečistoty % plochy
počáteční	85,2	2,96	90,1	2,89

Jak ukazují údaje, stálost v počátečním časovém okamžiku testování byla tak malá, že nebylo potřeba skladovat tablety v podmínkách rychlejšího rozkladu. Tyto směsi byly aktuálně méně stálé než směsi bez obsahu karboxylové kyseliny.

Příklady 1 až 4

Byly vyrobeny tablety, obsahující 4 různá množství aktivního činidla. Aktivní činidlo v podobě sole HC1 bylo naváženo tak, aby v příkladech 1 až 4 poskytlo 0,25 mg, 0,5 mg, 1,25 mg a 5 mg aktivního činidla na tabletu, při přeměně ze sole aktivního činidla na bázi aktivního činidla. Každá z tablet obsahovala 5 % hmotn. kyseliny alginové.

Hydrochloridová sůl aktivního činidla (HCl sůl aktivního činidla) byla nejprve proseta přes ruční síto o velikosti síťoviny 30 ok na 25,4 mm (30 mesh podle US Standardu) k odstranění jakýchkoli větších shluků. Poté byla HCl sůl aktivního činidla rozemleta v odstřeďovacím mlýnu, vybaveném síťovinou o rozměru 0,5 mm.

Požadované množství rozemleté HCl sole aktivního činidla pak bylo proseto na vibračním sítu doplněném síťovinou z nerezové oceli o rozměru 14 ok sítě na 25,4 mm (14 mesh dle US Standardu). HCl sůl aktivního činidla byla následně naplněna do V-mísiče. Při výrobě tablet s obsahem 1,25 mg aktivního α činidla byl použit mísič o obsahu 0,141 m (5 krychlových stop), zatímco pro výrobu tablet s obsahem 0,25 mg a 0,5 mg aktivního činidla byl použit mísič o ··

-11♦ · obsahu 0,084 m³ (3 krychlové stopy). Mísič o obsahu 0,0283 m³ (1 krychlové stopy) byl použit pro výrobu tablet s obsahem 5 mg aktivního činidla. Požadovaná množství monohydrátu laktózy, sušené modifikovaným rozprašováním, kyseliny alginové a sodného škrobového glykolátu s nízkým pH, byla rovněž proseta na vibračním sítu doplněném síťovinou z nerezové oceli o rozměru 14 ok sítě na 25,4 mm (14 mesh dle US Standardu) a přidána do mísiče. V-mísič se otáčel 20 minut. Správné množství glycerylbehenátu bylo proseto na vibračním sítu doplněném síťovinou z nerezové oceli o rozměru 14 ok sítě na 25,4 mm (14 mesh) a přidáno do mísiče. Ten se pak otáčel dalších 5 minut.

Tablety obsahující HC1 sůl aktivního Činidla byly lisovány na rotačním tabletovém lisu. Pro stlačení byl použit okrouhlý nástroj o průměru 5 mm, s rovnou čelní stranou, standardně vydutý. Cílová stlačená hmotnost byla 75 mg. Nakonec byl z tablet odloučen prach. Složení tablet je shrnuto níže v Tabulce 4.

Tabulka 4

složka	příklad 1	příklad 2	příklad 3	příklad 4
aktivní činidlo na tabletu (mg)	0,25	0,5	1,25	5,0
mletá HC1 sůl akt. činidla (% hmotn.)	0,383	0,767	1,92	7,67
mohohydrát laktózy, NF, sušený modifik. rozprašováním (% hmotn.)	87,61	87,23	86,08	80,33
kyselina alginová, NF, (% hmotn.)	5	5	5	5
sodný škrobový glykolát, NF, nízké pH (% hmotn.)	5	5	5	5
glycerylbehenát, NF, (% hmotn.)	2	2	2	2

Stálost tablet byla hodnocena v trojích různých podmínkách, při 25°C za

60% relativní vlhkosti (RH), při 40°C za 75% RH a při 50°C za vlhkosti okolí ·4 4« 44 44

4 4 4 444 4

4 44 4 4 444 4 4

44 444 44 444 4 «444 4444 · 4

44 4« 44 44 4

- 12(ΑΜΗ). Výsledky stanovení stálosti jsou shrnuty níže v Tabulce 5. Údaje pro označený díl, L.C. jsou v Tabulce 5 uvedeny v % hmotn.a údaje pro celkové nečistoty jsou uvedeny v % plochy.

Tabulka 5

	příklad 1	příklad 2	příklad 3	příklad 4
25°C, 60% RH	celk. nečistoty	L.C.	celk. nečistoty	L.C.	celk. nečistoty	L.C.	celk. nečistoty	L.C.
počátek hodnoc.	0,53	99,0	0,44	100,0	0,27	98,0	0,18	98,0
1 měsíc	0,73	98,9	NT	NT	0,29	98,5	0,18	98,3
3 měsíce	0,68	98,9	NT	NT	0,30	98,5	0,25	98,3
5 měsíců	NT	NT	NT	NT	0,21	97,8	0,19	98,1
6 měsíců	0,46	99,1	NT	NT	0,25	97,3	0,24	98,7
9 měsíců	0,45	96,9	NT	NT	0,20	97,4	0,18	97,4
40°C, 75% RH
počátek hodnoc.	0,53	99,0	0,44	100,0	0,27	98,0	0,18	98,0
1 měsíc	0,31	98,5	NT	NT	0,19	97,5	0,15	97,2
3 měsíce	0,28	97,9	NT	NT	0,21	97,7	0,25	99,7
6 měsíců	0,20	99,3	NT	NT	0,30	98,2	0,16	97,7
50°C, AMH
počátek hodnoc.	0,53	99,0	0,44	100,0	0,27	98,0	0,18	98,0
1 měcíc	0,28	97,7	NT	NT	0,18	96,8	0,47	98,9
3 měsíce	0,22	97,7	NT	NT	0,19	98,2	0,20	98,4

NT = netestováno

Údaje ukazují, že kyselina alginová stabilizuje HC1 sůl aktivního činidla v těchto tabletách o různé síle aktivního činidla a za různých podmínek teploty a vlhkosti.

- 13 ·· ♦ « ·· ·· · ···· ··· · · · · • · ·· <*·«·« · * « • · · ··· · · ··· · · ·♦·♦ *·«· · · « ♦ · *· ·· 99 99 999

Příklady 5 a 6

Byly připraveny tablety obsahující 2 různá množství aktivního činidla.

Aktivní činidlo v podobě sole HCI bylo naváženo tak, aby v příkladech 5 a 6 poskytlo 0,25 mg a 0,5 mg aktivního činidla na tabletu. Každá z tablet obsahovala 10 % hmotn. kyseliny alginové.

Tablety byly vyrobeny stejně jako v příkladech 1 až 4, kromě toho, že byly za použití standardních technik povlečeny filmem. Povlakem v podobě tenkého filmu byl prostředek Opadry, White, YS-1-18034(patentovaný systém polymeru, změkčovadla, případně i pigmentu v podobě suchého koncentrátu).

Hmotnost tablety činila 75 mg. Složení tablet je shrnuto níže v Tabulce 6.

Tabulka 6

složka	příklad 5	příklad 6
aktivní činidlo na tabletu (mg)	1,25	5
mletá HCI sůl akt. činidla (% hmotn.)	0,383	7,66
mohohydrát laktózy, NT, sušený modifík. rozprašováním (% hmotn.)	87,61	80,84
kyselina alginová, NF, (% hmotn.)	10	10
glycerylbehenát, NF, (% hmotn.)	2	1,5

Stálost tablet byla hodnocena na počátku, po 2 týdnech a po uplynutí 1 měsíce, vždy při 40°C a při 75% RH. Oba tyty tablet (s rozdílným množstvím akt. látky) byly baleny ve folii/foliových blistrech. Stálost byla hodnocena stanovením hladiny celkových nečistot a obsahu aktivního činidla v obou typech tablet. Výsledky stanovení stálosti jsou shrnuty níže v Tabulce 7, údaje pro označený díl, L.C. jsou v Tabulce 7 uvedeny v % hmotn.a údaje pro celkové nečistoty jsou uvedeny v % plochy.

·· >4	·· ··	• 9 ·
• · · ·	• 9 ·	t ·	• 9
• · ··	• « 999	• ·	9

9 · · ·	·» «·	9·	99 9

Tabulka 7

	příklad 5	příklad 6
40°C, 75% RH	celkové nečistoty	L.C.	celkové nečistoty	L.C.
počátek hodnocení	0,21	107	0,19	100
2 týdny	0,60	110	0,26	99
1 měsíc	1,48	105	0,33	99

Příklady 7 a 8

Byly připraveny tablety obsahující 2 různá množství aktivního činidla. Aktivní činidlo v podobě sole HC1 bylo naváženo tak, aby v příkladech 7 a 8 poskytlo 10 mg a 5 mg aktivního činidla na tabletu. Každá z tablet obsahovala

2,5 % hmotn. kyseliny alginové.

Tablety byly vyrobeny stejně jako v Příkladech 1 až 4, kromě toho, že průměr byl zvětšen na 6,5 mm a hmotnost tablety byla zvětšena na 150 mg pro Příklad 7 a na 135 mg pro Příklad 8. Tablety nebyly povlečeny filmem. Složení tablet je shrnuto níže v Tabulce 8.

-15 φφ «· φφ φφ φφ ·

Β · · Β Φ Φ φ φΦφφ • · ·Φ · Φ ΦΦΦ ΦΦΦ

Φ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ φφφ Φ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ

ΦΦ ·· ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ

Tabulka 8

složka	příklad 7	příklad 8
aktivní činidlo na tabletu (mg)	10	5
mletá HC1 sůl akt. činidla (% hmotn.)	7,66	4,26
mohohydrát laktózy, NF, sušený modifikovaným rozprašováním (% hmotn.)	83,84	57,74
mikrokrystal. celulóza PH 113, NF, (% hmotn.)	0	30
kyselina algmová, NF, (% hmotn.)	2 5	2,5
sodný škrobový glykolát, NF, o nízkém pH (% hmotn.)	5	5
stearát hořečnatý, NF, (% hmotn.)	1	0,5

Tablety byly skladovány v otevřených a v zavřených lahvičkách pro stanovení stálosti v obou uspořádáních. Výsledky stanovení stálosti jsou shrnuty níže v Tabulce 9, údaje pro označený díl, L.C. jsou uvedeny v % hmotn.a údaje pro celkové nečistoty jsou uvedeny v % plochy.

Tabulka 9

	příklad 7, otevř. lahvička	příklad 7, zavř. lahvička	příklad 8, otevř. lahvička	příklad 8, zavř. lahvička
40°C, 75% RH	celk. nečistoty	L.C.	celk. nečistoty	L.C.	celk. nečistoty	L.C.	celk. nečistoty	L.C.
počátek hodn.	0,39	100,1	0,39	100,1	0,51	98,0	0,51	99,7
2 týdny	0,34	99,3	0,44	99,3	0,36	98,5	0,48	100,0
1 měsíc	0,31	99,9	0,45	99,8	0,35	98,5	0,53	97,8
3 měsíce	0,35	98,9	0,46	99,7	0,37	97,8	0,64	98,8

- 16·♦ ·· ·· ·· φφ · ···· · · φ φφφφ • · ·· · · φφφ · · φ • φ φ · φ · · · φφφ · φ • · · · φφφφ φφ φ ·♦ ♦♦ ·* 99 ·· φφφ

Příklady 9 a 10

Byly připraveny tablety obsahující 2 různá množství mikrokrystalické celulózy. Aktivní činidlo v podobě sole HC1 bylo naváženo tak, aby v příkladech i 10 poskytlo 7,5 mg aktivního činidla na tabletu. Každá z tablet obsahovala 5 % hmotn. kyseliny alginové.

Tablety byly vyrobeny stejně jako bylo uvedeno výše, průměr tablety byl

6,5 mm a hmotnost 135 mg. Tablety nebyly povlečeny filmem. Složení tablet je shrnuto níže v Tabulce 10.

Tabulka 10

složka.	příklad 9	příklad 10
aktivní činidlo na tabletu (mg)	7,5	7,5
mletá HC1 sůl akt. činidla (% hmotn.)	6,39	6,39
mohohydrát laktózy, NF, sušený modifikovaným rozprašováním (% hmotn.)	78,11	73,11
mikrokrystal. celulóza PH 102 NF, (% hmotn.)	5	10
kyselina alginová, NF, (% hmotn.)	5	5
sodný škrobový glykolát, NF, o nízkém pH (% hmotn.)	5	5
stearát hořečnatý, NF, (% hmotn.)	0,5	0,5

Tablety byly skladovány v otevřených a v zavřených lahvičkách pro stanovení stálosti v obou uspořádáních. Výsledky stanovení stálosti jsou shrnuty níže v Tabulce 11, údaje pro označený díl, L.C. jsou uvedeny v % hmotn.a údaje pro celkové nečistoty jsou uvedeny v % plochy.

♦ ♦ ♦· ·· ·« ·· φ

Φφφφ φφφ. φφφφ • · φφ φ · φφφ φφφ • φφ φφφ ·Φ ΦΦΦ φ · ··♦· ···· φφ φ ♦ · φφ ·· φφ φφ φφφ

Tabulka 11

	příklad 9, otevř. lahvička	příklad 9, zavř. lahvička	příklad 10, otevř. lahvička	příklad 10, zavř. lahvička
40°C, 75% RH	celk. nečistoty	L.C.	celk. nečistoty	L.C.	celk. nečistoty	L.C.	celk. nečistoty	L.C.
počátek hodn.	0,04	100,9	0,04	100,9	0,06	98,9	0,06	98,9
1 měsíc	0,05	100,0	0,08	100,4	0,05	97,3	0,07	98,7
3 měsíce	0,12	99,5	0,13	100,6	0,14	98,8	0,19	98,5

Příklady 11 a 12

Byly připraveny tablety obsahující 2 různá množství mikrokrystalické celulózy. Aktivní Činidlo v podobě sole HC1 bylo naváženo tak, aby v příkladech 11 i 12 poskytlo 1,25 mg aktivního činidla na tabletu. Každá z tablet obsahovala 5 % hmotn. kyseliny alginové.

Tablety byly vyrobeny stejně jako bylo uvedeno výše, průměr tablety byl

6,5 mm a hmotnost 135 mg. Tablety nebyly povlečeny filmem. Složení tablet je shrnuto níže v Tabulce 12.

Tabulka 12

složka	příklad 11	příklad 12
aktivní činidlo na tabletu (mg)	1,25	1,25
mletá HC1 sůl akt. činidla (% hmotn.)	1,06	1,06
mohohydrát laktózy, NF, sušený modifikovaným rozprašováním (% hmotn.)	83,44	78,44
mikrokrystal. celulóza PH 102 NF, (% hmotn.)	5	10

- 18·· «· • φ φ· •· ·· • φ φ· • · ·φ • Φ··

kyselina alginová, NF, (% hmotn.)	5	5
sodný škrobový glykolát, NF, o nízkém pH (% hmotn.)	5	5
stearát hořečnatý, NF, (% hmotn.)	0,5	0,5

Tablety byly skladovány v otevřených a v zavřených lahvičkách pro stanovení stálosti v obou uspořádáních. Výsledky stanovení stálosti jsou shrnuty níže v Tabulce 13, údaje pro označený díl, L.C. jsou uvedeny v % hmotn.a údaje pro celkové nečistoty jsou uvedeny v % plochy.

Tabulka 13

	příklad 11, otevřená lahv.	příklad 11, zavřená lahv.	příklad 12, otevřená lahv.	příklad 12, zavřená lahv.
40°C, 75% RH	celk. nečistoty	L.C.	celk. nečistoty	L.C.	celk. nečistoty	L.C.	celk. nečistoty	L.C.
počátek hodn.	0,05	980,	0,05	98,0	0,05	98,8	0,05	98,8
1 měsíc	0,04	99,3	0,19	98,3	0,06	99,8	0,16	98,4
3 měsíce	0,10	98,2	0,28	97,6	0,11	96,3	0,32	98,6

Předcházející Příklady jsou ozřejměním předkládaného vynálezu a nemají být chápány jako tento vynález omezující. Vynález je definován následujícími patentovými nároky, jejichž ekvivalenty je sem třeba začlenit.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Samostatná orální léková forma, vyznačující se tím, že obsahuje léčebně účinné množství (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorfenyl)-3,5-dimethyl-2-morfolinolu nebo jeho fyziologicky přijatelné sole či solvátu, nebo solvátu uvedené sole, a účinné stabilizující množství kyseliny alginové.
2. Samostatná orální léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou solí je hydrochloridová sůl.
3. Samostatná orální léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyzna- čující se tím že uvedené léčebně účinné množství je alespoň 0,25 mg.
4. Samostatná orální léková forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň 0,2 % hmotn. kyseliny alginové.
5.

Samostatná orální léková vyzná alginové.

t í m, forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, že zahrnuje alespoň 2 % hmotn. kyseliny
6. Samostatná orální léková vyznačující alginové.

t í m, forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, že zahrnuje alespoň 5 % hmotn. kyseliny forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, orální vyznačující se tím, že dále zahrnuje 40 až 95 % hmotn. plniva.
7. Samostatná léková
8. Samostatná orální léková forma podle nároku 7, vyznačující se t í m, že uvedené plnivo je zvoleno ze skupiny sestávající z mannitolu, sacharózy, laktózy a mikrokrystalické celulózy.

• A ti ·Μ9 9 ♦ ·· · · *«·· • 9 9 9 · · · » ·« ·

-20- .
9. Samostatná orální léková forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že dále zahrnuje 0,1 až 5 % hmotn. lubrikační látky.
10. Samostatná orální léková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedená lubrikační látka je zvolena ze skupiny sestávající z glycerylbehenátu, stearátu hořečnatého a kyseliny stearové.
11. Samostatná orální léková forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že dále zahrnuje 1 až 10 procent poly-a-glukopyranosové nebo poly-P-glukopyranosové sloučeniny o nízké hodnotě pH.
12. Samostatná orální léková forma podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedenou glukopyranosovou sloučeninou je sodný škrobový glykolát o nízké hodnotě pH.
13. Samostatná orální léková forma podle nároku 1, vyznačující se t í m, že obsahuje 0,1 až 25 mg hydrochloridu (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorfenyl)-3,5-dimethyl-2-morfolinolu, 40 až 95 % hmotn. plniva, 0,1 až 15 procent poly-a-glukopyranosové nebo poly-P-glukopyranosové sloučeniny o nízké hodnotě pH, u níž byly některé hydroxyskupinypřeměněny na karboxyalkylethery, 0,1 až 10 procent kyseliny alginové a 0,1 až 5 % hmotn. lubrikační látky.
14. Samostatná orální léková forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že touto formou je tableta.
15. Samostatná orální léková forma podle nároku 14, vyznačující se t í m, že uvedená tableta je tabletou, potaženou tenkým filmem.

4· • 4 4« • 4 44 4 • · • • 4 4 4 « 4 • 4 • · 4· 4 · 444 4 · 4 • · • 4 4 4 4 • 4 • 4 · • • · • 4 4 · • 4 • 4 • • 4 44 44 4 4 • 4 • 4
16. Samostatná orální léková forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že touto formou je tobolka.
17. Samostatná orální léková forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro použití k léčení.
18. Způsob prevence nebo léčby hyperkinetické poruchy nedostatku pozornosti, nebo deprese, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání samostatné orální lékové formy podle kteréhokoli z nároků 1 až 16.
19. Použití samostatné orální lékové formy podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 k přípravě léčiva pro prevenci nebo léčbu hyperkinetické poruchy nedostatku pozornosti, nebo deprese.
20. Způsob léčby náklonnosti k výrobkům obsahujícím nikotin, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání samostatné orální lékové formy podle kteréhokoli z nároků 1 až 16.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že výrobkem obsahujícím nikotin je výrobek obsahující tabák.
22. Použití samostatné orální lékové formy podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 k přípravě léčiva pro léčbu náklonnosti k výrobkům obsahujícím nikotin.
23. Použití podle nároku 22, vyznačující se tím, že výrobkem obsahujícím nikotin je výrobek obsahující tabák.