CZ190692A3 - Compounds exhibiting renin-inhibiting properties, process of their preparation and their use - Google Patents
Compounds exhibiting renin-inhibiting properties, process of their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ190692A3 CZ190692A3 CS921906A CS190692A CZ190692A3 CZ 190692 A3 CZ190692 A3 CZ 190692A3 CS 921906 A CS921906 A CS 921906A CS 190692 A CS190692 A CS 190692A CZ 190692 A3 CZ190692 A3 CZ 190692A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- amino
- carbon atoms
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká sloučenin s vlastnostmi inhibice reninu, způsobu jejich výroby a jejich použití.
Dosavadní stav techniky . . - Z EP-A 370 454, EP-A 373 497, EP-A 394 853 a EP-A 417 698 jsou známy heterocyklicky substituované aminodiolové- deriváty s účinností inhibice reninu. V EP-A 365 992 jsou popsány na N-konci konformativně zakončené alkylalkoholové a statinové deriváty.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny, které výhodně obsahuj£ na N-zskončení nasycenou heterocyklickou skupinu, a na C zakončení heterocyklický substituent v molekule, jsou neobyčejně účinné a vysoce specifické inhibitory reninu, které mají podstatně, zlepšenou účinnost in vivo a které vykazují značně vyšší resopci.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I
/1/ _2ve které znamená
X ΙΓ, O nebo CH, βΐ není přítomen, znamená vodík, N-chránící skupinu, aryl, heterocyklus, nebo R?-Q, kde
1/ R znamená alkyl, amino, alky lamino, di alkyl ammo, /alkoxy alkyl//alkyl/amino, /alkoxy alkoxy alkyl//alkyl/amino, aryl, arylalkyl, aminoalkyl, N-chráněný aminoalkyl, alkoxyl vždy s krátkým řetězcem, substituovaný alkyl s krátkým řetězcem, substituovaný substituenty ze skupiny, zahrnující alkoxy, thioalkoxy, halogen, alkylamino, N-chráněnou/alkyl/amino: a di alkyl amino
kde mje 1 až 5 a R- znamená vodík, hydroxy, alkoxy, thia- alkoxy, alkoxyalkoxy, pólyalkoxy, amino, N-chráněnou amino, alkylamino, N-chráněnou alkylamino nebo dialkylamino
Hy Kkde znamená' □, S, S02, 0=C nebo Η^θΝ, kde znamená
-3vodík, alkyl s krátkým řetězcem nebo N-chránící skupinu,
2/ Q je C=0 nebo C^, přičemž je Σ vždy R, jestliže R1 znamená N-chránící skupinu,
R^^/O/g znamená amino, alkylamino, dialkylamino, alkyl s krátkým řetězcem, halogenalkyl, aryl, p-bifenyl, heterocyklickický nebo /R^/^p/O/ kde r!^ znamená alkoxy, alkylamino nebo dialkylamino,
A. e L nezávisle na sobě bu3 nejsou přítomny, nebo znamenají C=0, SOg nebo CIL,,
Y znamená N nebo CH,
R^ znamená vodík:, alkyl, s krátkým řetězcem, cykloalkyl alkyl, -C^-R13-/CH2/Q-R14, kde? q je 0, 1 nebo 2,
R-l^· bu5 není přítomen, nebo znamená O, NH nebo. S, jestliže q je 1 nebo 2,
R^4 není přítomen nebo znamená θ, NE nebo S, jestliže q je roven 1 nebo 2,
B? 4 znamená alkyl nebo heterocyklus,
Z. znamená vodík nebo -R^c/O/R^, -R^S/Q^R^ nebo -R^-c/s/R^ znamená NH, -N/R*7/- , kde:
7 znamená alkyl s krátkým řetězcem nebo benzyl,
CHg a.R^ znamená alkoxy, benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, aryl nebo je heterocyklický,
R3 znamená vodík, alkyl s krátkým řetězcem, alkenyl s krátkým řetězcem, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, alkoxy alkyl, thioalkoxyalkyl, /alkoxyalkoxy/alkyl,
-4/polyalkoxy/alkyl, arylalkyl nebo heterocyklicky substituovaný alkyl, n znamená 0 nebo 1,
R^ znamená vodík, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, /C2“Cg/-cykloalkyl-/C^C^/-alkyl, /Cg-C%/- aryl nebo /Cg-C^ 2/-ary1' /CrC4/-alkyl,
R^ znamená vodík, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, /Cg-C^2/-ary1-/0^-0^/-alkyl, hydroxy nebo amino, r6 znamená zbytek vzorce II /11/ kde
R18 znamená vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aalkylthio s 1 až 4 atomy uhlíku,, alkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy, azido nebo halogen, a
Het znamená 5 až .7 členný heterocyklický kruh, který »4že být benzanelován, být aromatický, částečně hydrogenován nebo plně hydrogenován, který jako heteroatomy může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné zbytky ze skupiny N, 0, S, NO, SO, S02 a který může být substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými zbytly ze skupiny, zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy, halogen, amino, mononebo di/Cj_4/«alkylamino a CP^ a s znamená 0, 1,2,3 nebo 4,
-5jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí.
Výhodné jsou přitom heterocyklické sloučeniny obecného vzorce !, nebo soli takových sloučenin, ve kterých symboly mají následující významy:
R isobutyl, benzyl nebo cyklohexylmethyl, vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, aryl se 6 až 10 atomy uhlíku, .aryl seů až 10 atomy uhlíku-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxy, g «o
S- znamená zbytek vzorce II, kde R představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s Važ 4 atomy uhlí ku, alkylthio s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy, azido nebo halogen, s znamená 0,1 nebo 2.
Zejména výhodné jsou následující významy symbolů:
X K nebo CH,
R1 není přítomen, vodík, benzyl, 2-pyridyl, piperazin-1-yl, /4-OMe/fenyl, terc.butyloxykarbonyl, isobutyl, benzyloxy karbonyl, Me^NC/O/-, 4-methyl-piperazin-1-yl-karbonyl, morfolin-1-yl-karbonyl, p-toluensulfonyl nebo 4-methylpiperazin-1-yl-sulfonyl,
A a I* nezávisle na sobě buď nejsou přítomny nebo znamenají ce2,
D C=0 nebo CH2,
Y vždy H,
-6.2
R vodík nebo benzyl,
Z' vodík, BOC-NH, CbZ-NH, p-toluensulfonylamino, 4-methylpiperazin-1-yl-sulfonylamino, 4-methylpiperazin-t-yl,
N-me thyl-N-/4-methyl-piperazin-1 -y 1-s ulf onyl/- amino,
R vodík, methyl, n-butyl, 4-imidazo3isthyl, 4-thiazolylmethy!, nebo N'-BOC-4-/imidazomethyl/ a
n. je nula.
Vynález zejména zahrnuje heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Z, ve kterém mají symboly následující význam*
R^ Isobutyl, benzyl nebo cyklohexylmethy!,
R vodík, nebo hydroxy,
K.6 zbytek vzorce II, ve kterém . ...
R představuje vodík nebo fluor·,
Het znamená 2-, 3- nebo. 4-pyridinový zbytek, 2-, 4- nebo: 5-imidazolový z by tede nebo 2-oxazolinový zbytek, přičemž uvedené heterocykly mohou vždy být substituovány jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny, zahrnující ethyl, propyl, alkyl, fluor, chlor, brom,
CF^ a methoxy a a je 0, 1 nebo 2 »
a ostatní zbytky a proměnné mají výše uvedený význam, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Centra chirality ve sloučeninách obecného vzorce I mohou mít konfiguraci R nebo S.
-7Výraz N-chránící skupina” označuje takové skupiny, které jsou vhodné k tomu, aby chránily atom dusíku během syntetických způsobů před nežádoucími reakcemi, bránily narušení exopeptidázami v konečných produktech nebo přispívaly ke zvýšení rozpustnosti. Pojem označuje takové skupiny jako např. acyl-, acetyl-, pivaloyl-, terč.butylacetyl-, trichlorethoxykarbonyl-, 1-butyloxykarbonyl- /BOC/, benzyloxykarbonyl- /CbZ/- nebo benzoylskupiny nebo L- nebo D-aminoacylový zbytek, který je naproti tomu sám stejným způsobem N-chráněn.
Výraz: alkyl s krátkým řetězcem představuje nerozvětve-? né nebó rozvětvené alkylové zbytky ε 1 až 7 atomy uhlíku jako je např. methyl·,, n>propyl, isopropyl, n-butyly isobutyl, sek.butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpěntyl, 2,2-dimethylpropyl nebo n-hexyL.
Výraz alkenyls krátkým řetězcem představuje alkylové zbytky s krátkým řetězcem uvedené výše, mající alesV porn jednu dvojnou vazbu.
Výraz alkylamino označuje -NE spojenou s alkylovým zbytkem s krátkým řetězcem.
Výraz aminoalkyl označuje -NEg, spojenou s alkylovým zbytkem s krátkým řetězcem.
Výraz cykloalkyl označuje alifatický kruh ze 3 až 7 atomů uhlíku.
Výraz aryl” označuje mono- nebo bicyklický uhlíkatý kruhový systém s jedním nebo více aromatickými kruhy jako je fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl a podobně. Výraz
-8aryl představuje rovněž heterocyklické, aromatické kruhové systémy. Arylové zbytky mohou být přitom nesubstituované nebo být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které nezávisle na sobě mohou být alkyl s krátkým řetězcem, halogenalkyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, hydroxy, halogen, merkapto, nitro, karboxyaldehyd, karboxy a karboxamiá.
Výraz polyalkoxy představuje -OR1^, kde znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový řetězec s 1-5 C -O-C vazbami, kde w a x nezávisle na sobě mohou být 1-3.
Výraz heterocyklický alkyl** představuje heterocyklus substituovaný alkylovým zbytkem s krátkým řetězcem jako např. imidazolylmethyl nebo thiazolylmethyl.
Jol alogen znamená fluor, chlor, brom nebo joď.
...../Cy-C|q/-alkyl je výhodně alkylový zbytek nebo odpovídající nenasycený zbytek s t-IG atomy uhlíku. Zbytek může mít přímý řetězec nebo být rozvětvený. Stejně je tomu u odvozených zbytků jako je např. alkoxy, alkylthio, alkylamino, alkanoyl a ar alkyl.
/GyCg/-cykloalkyl, je výhodně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. V případě, že tyto zbytky nesou více než jeden substituent, mohou tyto být ve vzájemné poloze cis nabo trans.
Pod heteroaromatickým zbytkem se rozumí zejména zbytek, který je šestičlenný, obsahuje aromatický kruh odvozený od benzenu, ve kterém je jedna nebo více CH skupin, nahrazen© N, nebo pětičlenný od benzenu odvozený aromatický
-9kruh, kde jedna nebo dvě CH skupiny jsou nahrazeny Q, S,
NH nebo S a kde popřípadě další CH-skupiny jsou. nahrazeny N.Tento heteroarylový zbytek je výhodně monocyklický nebo bicyklický, přičemž v posledním případě je kondenzován s. benzenovým, nebo jedním z výše uvedených pěti- nebo šestičlenných kruhů. Toto je platné také pro odvozené zbytky, jsko jsou heteroaromatické-alifatické zbytky heteroarylkyl, heteroaroyl neb© heteroaryloxy.
Zbytek Het ve smyslu uvedené definice je například heteroarylový zbytek jako je pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indoly!, chinolyl, isochinolyl, chinoxalinyl, /5 -karbolinyl neb© derivát těchto zbytků, kondenzovaný s benzenem, cyklopentanem, cyklohexanem nebo cykloheptaném, ^ento heterocyklus může být na atomu dusíku oxid©, /C^/g/-alkylem, např. methylem nebo ethylem, fenylem nebo fenyl-ZCjT^Aalkyleet, např. benzalemi a/neb© na jednom neb© více C-atomech /C-elkyleat, např. methylem, fenylem, fenyl-/C^_^/-alkylem, např. benzylem, halogenem, např. chlorem, hydroxy, /C^^Aalkoxy, např. methoxy, feny 1-/C^_^/alkoxy-, např. benzyloxy nebo oxo bis až trisubstituován a být částečně nasycen.
Příklady jsou: 2- nebo 3-pyrrolyl, fenyl-pyrrolyl, např. 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolyl, 2-furyl, 2-thienyl, 4imidazolyl, methyl-imidazolyl, např. 1-methy1-2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1,3-thiazol-2-yl, 2-,3- nebo 4-pyridyl, 1-oxido
2-, 3- nebo 4-pyridino, 2-pyrazinyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidyl, 2-, 3- nebo 5-indolyl, substituován# 2-indolyl, např.
1-methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy, 5-benzyloxy, 5-chlor- nebo 4,5-dimethyl-2-indolyl, 1-benzyl-2- nebo 3-indolyl, 4,5^,7tetrahydro-2-indolyl, cyklohepta/b/-5-pyrrolyl, 2-, 3- nebo
04-chinolyl, 4-hydroxy-2-chinolyl, 1-, 3- nebo 4-isochínolyl, 1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-chinoxalinyl,
2-benzof uranyl., 2-benzoxazolyl, 2- .benzthiazolyl, benz/C/· indol-2-yl nebo pj-karbolin-3-yl·
Částečně nebo plně hyčErogenované, heterocyklické kruhy jsou například, dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, např. 2-, 3- nebo 4-N-methylpyrrolidinyl, piperidinyl, pipera— zinyl, morfolino, thíomorfolino, tetrahydrothiofenyl.
Použitým výrazem: “popřípadě substituovaný“ se· rozumí, že uvedený zbytek může být substituován jedním, dvěma nebo třemi, výhodně jedním: nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny ,/C^-Cg/-alkyl, /C^-Cg/-alkoxy, hydroxy, halogen, /C^-CgZ-alkanoyl, CI^,. /C^-Cg/-alkylamino, <fi-/Cj-Cg/-alky lamino, karbamoyl, /Cj-Cg/-alkoxykarbony! aisulfamoyl.
,........ Soli sloučenin, obecného vzorce I jsou zejména farmaceuticky přijatelné a netoxické soli.
Tyto soli se například získají se sloučeninami obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, např. karboxyskupiny, s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin jako je Na, K, Mg a Ca, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako je např., triethylamin.
Sloučeniny obecného vzorce I, které' obsahují bázické skupiny, např. aminoskupiny nebo; guanidinoskupinu, tvoří sole s anorganickými kyselinami jako je např. kyselina chlorovodníková nebo kyselina fosforečná a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami jako je např. kyselina octová, citrónová, benzoová, maleinová, fumarová, vinná nebo toluensulfonová.
-11Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin, obecného vzorce I, který, se vyznačuje tím,7 že se kopuluje fragment s koncovou karboxylovou skupinou, nebo jejím reaktivním, derivátem, s odpovídajícím, fragmentem s volnou aminoskupinou, popřípadě se. odštěpí odštěpí chránící skupina/y/ zavedená pra ochrana dalších funkčních, skupin a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji fyziologicky přijatelnou sůl.
“ragmenty sloučeniny obecného vzorce I s koncovou, karboxylovou skupinou mají následující obecný vzorec III
COQK /IH/ /Fragmenty sloučeniny obecného vzorce noskupinou mají následující obecný vzorec
I s koncovou amiIV
K NTK-R /IV/
I
OK _ Metody, které jsou.vhodné pro výrobu, amidové vazby jsou popsány např. v Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv.15/2, Bodanszky a spol., ^eptide áynthesis, 2.vyd. /Wiley Sons., New York 1976/ nebo Grass, Meilenhofer, The; Peptides, Analysis, Synthesis, Biology /Academie Press, New York 1979/. Výhodně lze použít následujících metod: metoda aktivního esteru s N-hydroxy-sukcinimidem nebo 1-hydroxybenz-12triazolem jako esterovou složkou, kopulace s karbodiimidem jako je dicyklohexylkarbodiimiď nebo s> anhydridem kyseliny propanfosforečné nebo anhydridem kyseliny methylethylfosfinové a metodu směsného anhydridu s pivaloylchloridem /M. Zaoral, Coll.Chem. Commun., 1962, 27, 1273/· Reakce se Výhodně provádějí v inertním: rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel; při teplotě mezi. -20 °C a teplotou varu reakční směsi·.
......Výroba karboxylové kyseliny obecného vzorce III se např. provádí podle EP-A 365992. Výroba opticky aktivníchaminů.vzorce IV, kde B*, R7 a R mají výše definovaný význam, používaných jako výchozích.sloučenin, se provádí.z. opticky aktivních /2)-aminokyselin, přičemž jejich centrum asymetrie zůstává zachováno. ^rota se znýmým způsobem, vyrobí.
K-chráněný aldehyd aminokyseliny, který se aldol-analogickou adici kopulují® na odpovídající.heteroarylalkylovou jednotku a po odštěpení'. N-chránící skupiny poskytne aminoalkohol. vzorce IV. V případě. R^OH slouží popřípadě: S-chráněný aldehyd aminokyseliny jako výchozí materiál, který se například převede aldol-analogickou adicí nenasycené sloučeniny, . zavedením, chránících skupin a následující epoxidacf přeměníha odpQyí-dajíéí meziprodukt. Získá se diastereomerní směs vzhledem k centrům, nesoucím OH skupiny, která se známými způsoby, například frakční krystalizací nebo chromatograficky rozdělí. Přezkoušení diastereomerní čistoty se provede pomocí HPLC; enantiomerní čistota může být přezkoušena známým způsobem převedením na Mosherovy deriváty /ff.S.Moshear a spol., <T.0rg,Chem.34/1969/2543/.
Výroba N-chráněných aldehydů aminokyselin se provádí podle R.Castra a spol. /Synthesis 1983, 676/.
Aldol-analogická adice na N-ehráněném aldehydu aminokyseliny /zejména N-terc,butylkarbonyl- a benzylocykarbonylchránící skupiny/ se provádí v rozpouštědle inertním vůči
-1 3bázi jako je ether, THF, toluen, DMP, DMSO nebo dimethoxyethan.
Jako báze pro deprotonizaci heteroarylalkylových kool·ponent mohou být použity alkoholáty alkalických kovů jako je O-terc.butylát draselný, methylát sodný, hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný nebo draselný, metaloorganické báze jako je n-butyllithium, sek.butyllithium, methyllithium nebo fenyllithium, amid sodný jakož i soli alkalických kovů organických dusíkatých bází jako je 1 i thiumdii s opr opy 1 amiď.
.. Operace, předcházející něho následující po výrobě sloučenin obecného vzorce I, jako je zavedení a odštěpení chránících, skupin jsou z literatury známé a jsou např. popsány v práci T.W.Greena, Protective Groups in Organic Synthesis· Soli sloučenin obecného vzorce I se solitvornými skupinami se vyrobí o sobě známým způsobem, při kterém se např. sloučenina obecného vzorce I smísí se stechiometrickým množstvím vhodné kyseliny, jestliže sloučenina vzorce I obsahuje bázickou skupinu.
Stereoisomerní směsi, zejména dáasteromerní směsi, které vznikají při použití racetnických derivátů karboxylových kyselin, se mohou známým způsobem, jako jě frakční krystalizace nebo chromatografie, rozdělit.
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu vykazují enzym inhibující vlastnosti, zejména inhibují účinek přirozeného enzymu reninu. ^enin je proteolytický enzym ze třídy aspartylproteáz, který v.důsledku různých stimulů /deplece objemu, nedostatek sodíku,stimulace β -receptorů/ je secer
-14nován juxtaglomerulárními buňkami ledvin, do krevního, oběhu. Zde štěpí dekapeptid. angiotenzin: I vylučovaný v angiotensinogenech jater. Tento se převádí pomocí angiotensin converting enzyme1* /JCE/ na angiotensin. II.Angiatensin II hraje důležitou úlohu při regulaci krevního tlaku:, neboí zvyšuje přímo krevní tlak stažením cév. Dále stimuluje sekreci aldosteronu s nadledvinek a zvyšuje tímto způsobem inhibicí vylučování sodíku extracelulámí objem kapaliny, což též přispívá ke zvýšení krevního tlaku, inhibice enzymatické aktivity reninu působí snížení tvorby angiotensinu I, což . má za následek: snížení tvorby angiotensinu II, Snížení koncentrace těchto aktivních peptidových hormonů je přímou příčinou pro snížení tlaku, inhibicí reninu.
Účinnost inhibice reninu může být přezkoušena testy in vi tru,. Přitom se měřísnížení tvorby angiotensinu I v různých systémech /lidská plasma, přečištěný lidský renin/.
1. ^rincip testu
Napři. se lidská plasma, která obsahuje jak renin ták také angiotensinogen, inkubuje při 37 °C s testovanými sloučeninami, Přitom se působení^, reaíauuvdlnuje-áňgioteuelri •Xtf.pfcMS#' je možno měřit běžně dostupnou radioimunozkouškou. Toto uvolňování angiotensinu se potlačuje inhibitory reninu.
2. Získání plasmy
Krev se získá od dobrovolníků /asi. 0,5 1 na osobu, Bluko odběrový přístroj: fy.JSID Bonz unď Sohn, Unterschlei/3heim/ a zavede se do. částčně evakuovaných lahví za chlazení ledem. Srážení se zahrání přídavkem: EDTA Aonečná koncentrace 10 mM/. Po odstředění /Rotoř HS 4 /Sorvall/, 3500 ot.min ,
-150-4 °C, 15 min, opakováno v případě potřeby/, se plasma pečlivě odpipetujě a zmrazí ve vhodných podílech, při -30 °C. Pro test se.použije jen plasma s dostatečně vysokou aktivitou reninu. Plasma s nižší aktivitou reninu se aktivuje /prorenin —renin/ zpracováním chladem /-4 °C, 3 dny/.
3. Provedení testu
R
Angiotensiu Σ se stanoví pomocí Renin-^aia -Kitu /Šeřeno Diagnostics S.JL, Coinsins, švýcarsko/. Inkubace plasmy se provádí, podle přiloženého návodu.
Vsádka pro inkubaci: 1000 yul plasmy /roztátá při 0-4 °C/
100 ^uX fosfátového pifru /pK. 7,4/ přídavek 10”^ ramiprilatu/ yul PMSF-roztoku /uX 0,1 % Gen apel PPIC /uX DMSO popř. testovaného preparátu:
testovaný preparát se rozpustí obecně v 10“ M. v 100% dimethylsulfoxidu /EfóSO/a zředí se pomocí DMSO na odpovídající koncentraci, vsádka pro inkubaci obsahuje max 1 % DMSO.
^sádky se promísí v ledu a umístí na 1 hodinu na vodní lázeň /37 °C/ pro inkubaci. Z další vsádky bez inhibitoru se bez další inkubace odebere celkem 6 vzorků /vždy 100 yul/ pro stanoveni výchozího obsahu angiotensinu I v použité plasmě.
koncentrace testovaných preparátů se volí tak, že pokrývá zhruba rozsah 10-90 / inhibice enzymu /nejméně pět koncentrací/. Na konci každé inkubační doby se z každé vsádky odeberou tři 100 /til vzorky do předchlazenych Eppendorfovych nádobek /předchhhzeno na suchém ledu/ a uchovávají se při asi -25 °C pro stanovení angiotensinu I /průměr ze tří jednotlivých vzorků/ angiotensin 1-radioim.unozkoušxou /RIA/·
16£alibrační křivka zahrnuje oblast od 0,2 do 25,0 ng angiotensinu. I na ml. Základní obsah angiotensinu I v plasmě je odečten od všech měřených hodnot Plasmová aktivita reninu /PRA/ se vyjádří jako ng Aig I/ml x hodina. Hodnota PRA za přítomnosti testované substance je vztažena na vsádku bez inhibitoru. /« 100 %/ a vyjádřena jako. % zbytkové aktivity. Z vynesení % zbytkové aktivity proti koncentraci /M/ testovaného preparátu /logaritmická stupnice/ se odečte IC^Q-hodnota.
Sloučeniny obecného vzorce,. I podle předloženého vynálezu vykazují v in vitro testu- inhibiční; účinnost při koncentracích od asi 10”^ do 10^ mol/l·.
.Anhibitory renánn působf. pokles krevního tlaku u zvířat při nedostatku soli..Jelikož se lidský renin odlišuje od reninu jiných druhů, byli pro in vitro, test inhibitorů, reninu zvoleni primáti /kosmani, rhesus-opice/.
Renin primátů a lidský renin jsou. dalekosáhle ve svých sekvencích homologní. I.v. injekcí furosemidu se iniciuj® endogenní vylučování reninu. *otom se použijí testované sloučeniny a měří se jejich vliv na krevní tlak a srdeční frekvenci. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné v rozsahu dávky od asi 0,1 do 5 mg/kg i.v., při intraduodenální aplikaci gastroskopem v rozsahu dávky od asi 1 dé 50 mg/kg. Sloučeniny obecného vzorce i podl® předloženého vynálezu mohou být použity jako antihypertenziva i k léčbě srdeční nedostatečnosti.
HIT-proteáza se autokatalyticky vyštěpuje z GA3-POLpolypeptidu a štěpí potom předchozí peptid p55 v júdruvfkifcáti genjr p17,p24 a p14. He proto podstatným enzymem, jehož: inhibice přerušuje životní cyklus viru a jeho rozmnožování.
-17V biologických testech se ukázalo, že sloučeniny podle vynálezu působí inhibici enzymu a také potlačují virový entym jako je HIY-proteáza. Zvláštní význam má. působení, inhibující HIV proteázu, které činí sloučeniny podle vynálezu zejména vhodnými pro terapii a profylaksi onemocnění způsobených infekcí HIV. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I prokázaly v použitých in vitro testech inhibiční působení při koncentracích, asi 10”^ až 10“8 mol A.
K podstatě vynálezu dále patří použití sloučenin: obecného vzorce 1 k výrobě léčiv pro léčbu vysokého krevního tlaku a léčbě kongestivní srdeční nedostatečnosti, jakož i pro terapii a profylaxi virových onemocnění, zejmé na onemocnění, která jsou způsobena HIV, včetně uvedených léčiv.
farmaceutické preparáty, obsahují// účinné množství účinné látky obecného vzorce I spolu a anorganickým nebo organickým farmaceuticky přijatelným nosičem. Použití může být intranasální, intravenozní, subkutánní nebo perorální. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, na tělesné hmotnosti, stáří a na způsobu aplikace.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrobí známými rozpouštěcími, směšovacími, granulačními nebo dražovacími postupy.
Pro orální formy použití se aktivní sloučeniny smísí s nosiči, stabilizátory nebo inertními ředidly běžně pro tento účel používanými a obvyklými metodami se zpracují na
-18dávkové formy, jako jsou tablety, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejovité suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejovité roztoky. Jako inertní nosiče mohou být například použity arabská guma, magnesie, uhličitan hořečAatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza, stearylfumarát hořečnatý nebo škroby, zejména kukuřičný škrob, ^řitom může být přípravek získán jak jako suchý tak jako vlhký granulát. uako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí například v úvahu rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej a rybí tuk.
- Pro subkutánní nebo intravenozní aplikaci se aktivní sloučeniny nebo jejich fyziologicky přijatelné sole;, po případě s přísadami pro.tyto účely obvyklými jako jsou látky usnadňující rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky převedou do roztoků,, suspenzí nebo emulzí. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu např.: voda, fyziologický roztok chloridu sodného* nebo alkoholy, např. ethanol, propandiol nebo glycerin, a taká cukerné roztoky jako je roztok glukózy nebo mannitu, nebo také směs různých výše uvedených rozpouštědel.
Vysvětlivky používaných zkratek:
Boc terc.butoxykarbonyl
BuLi n-butyllithium
DCC dicyklohexylkarbondiimid:
DCI desorpční chemická ionizace
DNP 2,4-dinitrofenyl
DME dimethoxyethan
DME dimethylformamid
EE ethylester kyseliny octové
FAB fast atom bombardement h hodina
-19HOBt, 1-hydroxybenzotriazol.
M molekulární pík
MS hmotové spektrum min minuty
NEM. N-ethylmorfolin to»», teplota místnosti.
THF tetrahydrofuran
Trt; trifenylmethyl
Následující příklady ilustrují vynález.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 .
N-Z2S-/” /3R-Benzyl-4—N-/morfolin-1 -yl-karbonyl/-piperazin-1 -y.l/ZZ-hexanoyl7-/2S, 3R, 4S/-1 -cyklohexyl-3,4dihydroxy-£-/2-pyridyl/-2-hexyl amin.
a/ /2S,3R,4S/-2-/terc .butyloxykarbonyl/amino-1 -cyklohexyl314-dihydroxy-6/2-pyridyl/-hexan.
186 mg· 2-pikolinu ve 20 ml THF se při -78 °C smísí s 2,8 ml n-butyllithia. Po ohřátí na teplotu místnosti se 30 minut míchá, potom se ochladí na -40 °C. Přidají se 2 mmol /2RS,3R,4S/-3-terč.butyldimethyl-silyloxy-4-/terč. butyloxykarbonyl/amino-5-cyklohexyl-1,2-oxopentanu /známý z EP-A 189203, příklad 6/ /rozpuštěné v 10 ml THF/. Po t0 h míchání při teplotě místnosti se zředí vodou a extrahuje methyl-terc.butyletherem. Surový produkt se po odpaření rozpustí v THF a míchá s 10 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v THF 1 h při 0 °C. Po zředění vodou, extrakci, pomocí EE a oddestilování se získá 300 mg /2S,3R>4S/ isomerů. MS/FAB/ 393 /M+H/ a 240 mg /2S,3S,4S/-isomeru
-20MS/EAB/ 393 /51 + B/ podle chromatografického dělení na silikagelu.
bf H-Z’’2S-/3R-Benzyl-4-N-/morfolin-l-yl-karbonyl/-piperazin-1 -yl/-hexanoyl7-/2S, 3B, 4S/-1 -cyklobexyl-3,4-dihydro6-/2-pyridyl/-2-hexylamin
200 mg /2S,3B,4S/-2-/terc.butyloxykarbonyl/amino-1cyklohexyl-3,4-dihydroxy-6-/2-pyridyl/-hex anu /slo učenina z příkladu 1 V se míchá se 3 ml kyseliny trifluoroctové ve 3 ml absolutního methylenchloridu po 2 hodiny při teplotě místnosti. 2?o odpaření.se vzniklý 2bytek vyjme do 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se třikrát extrahuje pomocí EE a EE-fáze se suší nad síranem sodným. Po odpaření se zbytek rozpustí ve 2 ml abs.EMP, přidá se k němu. 205,8 mg2-/3B-benzyl-4-N-/morfolin-1-yl-karbonyl/piperazin-1-yl/-hexanové kyseliny /známé z EP-A 365 992, příklad 38/, 104,2 mg -dicyklohexylkarbodiimidu a 103,4 mg 1-hydroxybenzotriazolu, pH roztoku se nastaví N-ethylmorfolinem na hodnotu 9 a při teplotě místnosti se míchá 48 hodin. Po filtraci se zředí pomocí EEa ještě jednou promyje vždy jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli, suší se nad síranem sodným a odpaří. Chromatografií na silikagelu se / s CHgClg/MeOH jako elučním činidlem/ získá 93,7 mg titulní sloučeniny.
MS/PAB/: 678 /to + B/
Příklad 2
N-/~2S-/3B-8enzyl-4-N-terc.butyloxykarbonyl-2-keto-piperazin1 -yl/-hexanoyl/-/2S, 3R, 4S/-1 -cyklohexyl-3,4-dihydroxy-6-/2pyridyl/-2-hexylamin
-21Titulní sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 1B ze 2- /3R-benzyl-4-N-terd.butyloxykarbonyl2- keto-piperazin>-1-yl/-hexanové kyseliny /známá z EP-A 365 992, příklad 43/ a sloučeniny z příkladu 1 <.
Ms/FAB/: 679 /Μ + H/
Příklad 3
N-/“3-/4-Imidazolyl/-2S-/3R-benzyl-4-N-terc.butyloxykarbonyl-2-keto-piperazin-1-yl/-propionyl7-/2S,3R,4S/-1cyklohexyl-3,4-dihydroxy-6-/2-pyridyl/-2-hexylamin
Titulní sloučenina se získá reakcí kyseliny 3-/4imidazolyl/-2S-/3R-;benzyl-4-N-terc. butyloxykarbonyl-2-keto-piperazin-1-yl/-propionové /vyrobená podle EP-A 365 992, příklad 45/ a sloučeniny z příkladu 1a podle způsobu uvedeného v příkladu 1b.
MS/FAB/: 703 A + H/
Příklad 4
2S-/3-//Benzyloxykarbonyl/emino/-3-f enylmethyl-2-oxo1 -pyrrolidinyl/-3-/4-imidazolyl/propionyl7-/2S, 3R, 4S/-1 cyklohexyl-3,4-dihydroxy-6-/2-pyridyl/-2-hexylamin
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1b z kyseliny /2S/-//3R,3S/-/benzyloxykarbonyl/amino/3- fenylmethyl-2-oxo-1-p,yrrolidinyl/-3-/4-imidazolyl/propionové /známé z EP-A 365 992, příklad 62/ a ze sloučeniny z příkladu 1a.
MS/FAB/: 737 /& + H/
-22Příklad 5 N_Z 2S-/3S-/Benzyloxykarbonyl/amino/-3-fenylmethyl-2-oxo1 -piperidinyl/-3-/4-imidazolyl/propionyl7-/2S,3R,4S/-1cyklohexyl-3,4-dihydroxy-6-/2-pyridyl/-2-hexylamin tato sloučenina se vyrobí z lithné soli kyseliny /2S/-2-//1-terč.butyloxykarbonyl/-1-imidazol-4-yl-methyl/3-//3S/-//benzyloxykarbonyl// amino/-3-fenylmethyl-2-oxo1-piperidinyl/octové /známé Z.EP-A365 992, příklad 84/ a sloučeniny z příkladu 1 a postupem popsaným v příkladu 1b a potom se provede odštěpení chránících skupin v THP /1 ml/, kyselině octové /3 ml/ a vodě /1 ml/.
MS/PAB/í 753 /Μ + H/
Příklad. 6 . ......
N-/“3-/4-Thiazolyl/-2-/3R-benzyl-4-N-morf olin-1 -yl-karbpnyl-2-ke to-piper az in-1-yl/pro pionyl7-/2S,3R,4S/-1-cyklohexyl-3,4-dihydro-6-/2-pyridyl/-2-hexylamin
Titulní sloučenina se vyrobí z kyseliny 3-/4-thiazolyl/-2-/3R-benzyl-4-N-morfolin-1-yl-karbonyl-2-keto-pipeFrazin-1-yl/-propionové /známá z EP-A 365 991, příklad 129/ a sloučeniny z příkladu 1a podle způsobu uvedeného v příkladu 1b.
MS/PAB/: 733 /Μ + H/
Příklad 7
N-/*3-/4-Thiazolyl/-.2-/3R-benzyl-4-N-p^tolue4sulfonyl-2keto-piperazin-1-yl/-propiony17-/2S,3R,4S/-1-cyklohexyl-3,4dihydroxy-6-/2-pyridyl/-2-hexylamin
Titulní sloučenina se vyrobí z kyseliny 3-/4-thiazolylZ
-232-/3R-benzyl-4-N-toluensulfonyl-2-keto-piperazin-1-yl/propionové /známé z EP-A 365 992, příklad 130/ a sloučeniny z příkladu 1a způsobem podle příkladu 1b.
MS/FAB/: 774 /Μ + H/
Příklad 8
Ni-/“ 3-/4-^hi azolyl/-2-/3R-benzyl-4-N-/N-methylpiperazyl/sulfonyl-2-keto-piperazin-1-yl/-propionyl7 -/2S,3S,4S/-1cyklohexyl-3,4-dihydroxy-6-/2-pyridyl/-2-hexylamin
Titulnísloučenina se vyrobí z kyseliny 3-/4-thiazolyl/ 2-/3R-benzyl-4-N-/N-methylpiperazyl/-sulfonyl-2-keto-piperazin-1-yl/-propionové /známé z EP-A 365 992, příklad 141/ a sloučeniny z příkladu 1a postupem podle příkladu 1b. MS/FAB/: 782 /Μ + H/
Přiklaď 9..... ..
N-/”3-/4-7jaidazplyl/-2-/3R-benzyl-4-N-/N-methylpiperazyl/sulf onyl-2-keto-piperazin-1-yl/-propionyl7-/2S, 3R, 4S/-1cyklohexyl-3,4-dihydroxy-6-/2-pyridyl/-2-hexylamin
Titulní sloučenina se vyrobí z kyseliny 3-/1N-terc. butyloxykarbonyl-4-imidazolyl/-2-/3R-benzyl-4-řF-/N-methylpiperazyl/-sulfonyl-2_keto-piperazin-1-yl/-propionové /známé z EP-A 365 992, příklad 1 a 2/ a sloučeniny z příkladu 1a způsobem uvedeným v příkladu 1b s následujícím odštěpením chránících skupin pomocí CF^COOH v CH2CH2 a extrakčním zpracováním
MS/FAB/: 765 /Μ + H/
-24Příklad 10 /2S/-//3S/-/N-Methylpiperazinylsulf onyl/- amino-3fenylmethyl-2-oxo-1-piperidinyl/-3ů/4-thiazolyl/-propionyl/-/2S,3R, 4S/-1 -cyklohexyl-3,4-dihydroxy-6-/2-pyridyl/2-hexylaminTitulní sloučenina se vyrobí z kyseliny /2S/-//3S//N-methylpiperazinylsulfonyl/-amino-3-fenylmethyl-2-oxo-1 piperidinyl/-3-/4-thiazolyl/-propionové /známé z EP-A 365 992, příklad 151/ a sloučeniny z příkladu 1a způsobem uvedeným v příkladu 1b.
MS/PAB/: 796 /VL + H/
Přiklaď 11
Nl/~/2S/-3-/2ittid azol-4-yl/-3-//3S/-/4-Hie thylf enyls ulf onyl/-amino/-3-f enylmethyl-2-oxo-1-piperidinyl/-propionyl/ /23,3R,4S/-1-cyklohexal-3,4-dihydroxy-6-/2-pyridyl/-2hexylamin
Titulní sloučenina se vyrobí z kyseliny /2S/-2-//1terc-butyloxykarbonyl/-imidazol-4-yl-methyl/-3-//3S/-/4methylfenylsulfonyl/amino/-3-fenylmethyl-2-oxo-1-piperidinyl/octové /známé z EP-A 365 992, příklad 155/ a sloučeniny z příkladu 1a způsobem podle příkladu Ib a následu jícím odštěpením chránících skupin v THF/kyselina octová/ voda.
MS /PAB/t 771 /Μ + H/ _ _ - . , ,;;λ · .Vr»»í «-·· .--5 > ? : ;
Claims (8)
1/ R znamená alkyl s amino., dialkylamino ,/alkoxy alky l//alkyl/amino, / alkoxy alkoxyalkyl//alky l/amino, aryl, arylalkyl, aminoalkyl, N-chráněný aminoalkyl, alkoxy, substituovaný alkyl s krátkým řetězcem se substituentem. ze skupiny, zahrnující alkoxy, thioalkoxy, halogen, alkylamino, N-chráněný /alkyl/amino a dialkylamino,
-26kde m zněměná 1-5 a g
R znamená vodík, hydroxy, alkoxy, thioalkoxy, alkoxyalkoxy, pólyalkoxy, amino, N-chráněný amino, alkylamino, N-chráněný alkylamino nebo di alkylamino, kde R^. znamená. O, S, SOg, O=C nebo R^N s představujícím vodík,. alkyl s krátkým řetězcem nebo N-chránící skupinu,
1 * I avgn
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, jv y n n-w ě u j Ϊ ní—s-e—t i m» ž<f symboly mají následující významy
R isobutyl, benzyl nebo cyklohexylmethyl,
R^ vodík, alkyl s 1až 5 atomy uhlíku, aryl se6 až 10 atomy uhlíku, /Cg-Cl0/-aryl-/C1-C4/-alkyl nebo hydroxy,
R znamená zbytek, vzorce II,. kde R znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthio s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy, azido nebo halogen, s znamená 0,1 nebo 2,
X znamená N nebo CH,
R1 není přítomen, znamená vodík, benzyl, 2-pyridyl, piperazin1-yl, /4-OMe/fenyl, terc.butyloxykarbonyl, isobutyl, benzyloxykarbonyl, Me2NC/O/_, 4-methyl-piperazin-1-yl-karbonyl, morfolin-1-yl-karbonyl, p-toluensulfonyl nebo 4-methylpiperazin-1-yl-sulfonyl,
-29Á a I* nezávisle na sobě buď nejsou přítomny nebo znamenají ch2,
D znamená C=0 nebo CE^,
Y znamená Π,
R vodík nebo benzyl,
Z vodík, BOC-NH, CbZ-NH, p-toluensulfonylamino, 4-methylpiperazin-1-yl-sulfonylamino, 4-methylpiperazin-1-yl, N-methyl-N-/4-methyl-piper azin-1 -yl-sulfonyl/ -amino, vodík, methyl, n-butyl, 4-imidazo3iethyl, 4-thiazolylmethyl nebo N-30C-4-/imidazomethyl/, n; má hodnotu nula, a ostatní zbytky mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné sole.
2/ Q znamená C=0 nebo CIL,, přičemž . v n i? i r· X je rovno N, je-li R^ N-chránící skupina,
R^S/O/g, kde R1 * zkamená amino, alkyl amino, dialkylamino, alkyl s krátkým řetězcem, halogenalkyl, aryl, p-bifenyl, heterocyklický nebo /R^/^p/O/ s.r''2 znamenajícím, alkoxy, alkylamino nebo dialkylamino,
A a L nezávisle na sobě bu5 nejsou přítomny, nebo znamenají C=0, SOg nebo CHg»
D znamená C=0, SO2 nebo CHg,
Y znamená N nebo CH,
R2 znamená vodík, alkyl s krátkým řetězcem, cykloalkylalkyl, -CI^-R1^-/CHg/q-R14, kde q je rovno 0,1 nebo 2, není přítomen nebo znamená 0, NH nebo S při q rovném 1 nebo 2 znamená alkyl nebo heterocyklus,
-27Z znamená vodík nebo -R^C/O/R1^, -R^s/o/gR1® nebo -R^-Q^/R1^ kde R15 znamená NH, -N/R17/- kde R17 představuje alkyl s krátkým řetězcem nebo benzyl, CH9 a 1 fi
R* je alkoxy, benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, aryl nebo je heterocyklický,
R3 znamená vodík, alkyl s krátkým řetězcem, alkenyl s krátkým řetězcem, cylkoalkylalkyl, cyklo alkenyl alkyl, alkoxyalkyl, thioalkoxyalkyl, /alkoxyalkoxy/alkyl, /pólyalkoxy'alkyl, arylalkyl nebo heterocyklicky substituovaný alkyl,
n. znamená 0 nebo 1,
R4 znamená vodík, alkyl s í až 10 atomy uhlíku, cyklo alkyl se .3 až 6. atomy uhlíku, /C^-Cg/-cykloalkyl-/C^C^/-alkyl, aryl se? 6 až 12 atomy uhlíku nebo /C6“C12^ θΓΥ1“/0 rC4//“ θ1^1»
R^ znamená vodík, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl se až 12 atomy uhlíku, /Cg-C^2/-aryl-/C^-C^/-alkyl, hydroxy nebo amino,
R^ znamená zbytek vzorce II /CH^-CHR18-Het /11/ kde 18
R znamená vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthio s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy, azido nebo halogen a Het představuje 5- nebo 7-členný heterocyklický kruh, který může být benzanelován,
-28aromatický, částečně nebo úplně hydrogenovaný, a může jako heteroatomy obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné zbytky ze skupiny 0, S, NO, SO, S02 a který může být substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny, zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy, halogen, amino, mono- nebo di-/C^-C^/alkylamino a CF^ a s znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
3. Sloučenina obecného vzorce 1 podle nároku 1 nebo 2, y y a n- q č u j—i o -£—a-e—t i m, žel symboly mají následující význam isobutyl, benzyl nebo cyklohexylmethyl,
R vodík nebo hydroxy,
R zbytek vzorce II, kde 1 8
R představuje vodík nebo fluor,
Het znamená 2-, 3- nebo 4-pyridinový zbytek, 2-, 4- nebo 5-imidazolový zbytek nebo 2-oxazolinový zbytek, přičemž uvedené heterocykly mohou být substituovány vždy jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny methyl, ethyl, propyl, alkyl, fluor, chlor, brom, CF3 a
-30a methoxjr a s znamená 0,1 nebo 2, a ostatní zbytky a proměnné mají význjua definovaný v nároku 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
4« Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle. nároku 1,vyznačující se.tím, že se fragment vzorce III s koncovou karboxylovou skupinou nebo jejím reaktivním derivátem, kopuluje s fragmentem obecného vzorce IV s volnou aminoskupinou /111/
H K-CH-CH-CH-R6 l
OS /IV/ popřípadě se odštěpí temporárně zavedené chránící skupiny/a/ zavedené pro ochranu dalších funkčních skupin a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky přijatelnou sůl.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo.
-316. Sloučenina obecného vzorce I. podle jednoho z nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo při léčbě vysokého krevního tlaku.
6 ΙΛ 6 L ; 9«®pQ
/.TOSCO
...... ·Γ*2
N-chránící skupinu, aryl, hetekde krátkým řetězcem, amino, alkylve kterém znamená
X », O nebo CH,
R^ není přítomen, vodík, rocyklický nebo R 7
7. farmaceutický přípravek, obsahující účinnou látku a popřípadě nosič a další přísady, vyznačující se t í m, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
8. . Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se účinná látka nebo látky uvedou spolu s fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě dalšími přísadami do vhodné dávkové formy.
Vzorce pro anotaci /1, a/ λΛ3Γ80 ť ΑΣΞΊΫΝλΛύ:
: ávsn τβρ.ς l i o š i; (i f’3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4120510 | 1991-06-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ190692A3 true CZ190692A3 (en) | 1993-01-13 |
Family
ID=6434452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921906A CZ190692A3 (en) | 1991-06-21 | 1992-06-19 | Compounds exhibiting renin-inhibiting properties, process of their preparation and their use |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0519433A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05186461A (cs) |
| KR (1) | KR930000506A (cs) |
| CN (1) | CN1068112A (cs) |
| BR (1) | BR9202325A (cs) |
| CA (1) | CA2071744A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ190692A3 (cs) |
| FI (1) | FI922875A (cs) |
| HU (1) | HUT61744A (cs) |
| IE (1) | IE921995A1 (cs) |
| MX (1) | MX9203070A (cs) |
| NO (1) | NO922426L (cs) |
| PL (1) | PL294870A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA924522B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5888992A (en) | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| JPH07504654A (ja) | 1992-03-11 | 1995-05-25 | ナルヘックス リミテッド | オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体 |
| US6071895A (en) | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| ATE253050T1 (de) | 1992-03-11 | 2003-11-15 | Narhex Ltd | Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen |
| IL110898A0 (en) * | 1993-09-10 | 1994-11-28 | Narhex Australia Pty Ltd | Polar-substituted hydrocarbons |
| US6194435B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-02-27 | Cor Therapeutics, Inc. | Lactams as selective factor Xa inhibitors |
| US6063794A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-16 | Cor Therapeutics Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6262047B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-07-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6369080B2 (en) | 1996-10-11 | 2002-04-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6369063B1 (en) | 1997-04-14 | 2002-04-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| EP0977772A1 (en) | 1997-04-14 | 2000-02-09 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
| CA2285705A1 (en) * | 1997-04-14 | 1998-10-22 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor xa inhibitors |
| US6228854B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-05-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6333321B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-12-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6218382B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-04-17 | Cor Therapeutics, Inc | Selective factor Xa inhibitors |
| ECSP003707A (es) * | 1999-10-13 | 2002-05-23 | Novartis Ag | Diazepanes |
| US6399599B1 (en) | 1999-10-13 | 2002-06-04 | Novartis Ag | Substituted 2-oxo-1,4-diazacycloalkanes |
| WO2002060894A2 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa |
| WO2005070870A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Speedel Experimenta Ag | Amino alcohol derivatives and their use as renin inhibitors |
| CN1910135A (zh) | 2004-01-23 | 2007-02-07 | 斯皮德尔实验股份公司 | 氨基醇衍生物及其作为血管紧张肽原酶抑制剂的活性 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL81234A (en) * | 1986-01-16 | 1992-09-06 | Abbott Lab | Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| GB8707412D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds |
| IL87614A0 (en) * | 1987-09-16 | 1989-01-31 | Abbott Lab | Peptidylheterocycles |
| DE3856166T2 (de) * | 1987-09-29 | 1998-08-06 | Banyu Pharma Co Ltd | N-Acylaminosäurederivate und deren Verwendung |
| IL92011A0 (en) * | 1988-10-19 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Heterocyclic peptide renin inhibitors |
| DE3839559A1 (de) * | 1988-11-24 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Renin-hemmende aminodiol-derivate |
| DE3841732A1 (de) * | 1988-12-10 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
| DE3913272A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
-
1992
- 1992-06-11 PL PL29487092A patent/PL294870A1/xx unknown
- 1992-06-17 EP EP92110244A patent/EP0519433A1/de not_active Withdrawn
- 1992-06-18 FI FI922875A patent/FI922875A/fi unknown
- 1992-06-19 NO NO92922426A patent/NO922426L/no unknown
- 1992-06-19 MX MX9203070A patent/MX9203070A/es unknown
- 1992-06-19 CA CA002071744A patent/CA2071744A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-19 HU HU9202062A patent/HUT61744A/hu unknown
- 1992-06-19 ZA ZA924522A patent/ZA924522B/xx unknown
- 1992-06-19 BR BR929202325A patent/BR9202325A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-19 CZ CS921906A patent/CZ190692A3/cs unknown
- 1992-06-19 JP JP4160476A patent/JPH05186461A/ja active Pending
- 1992-06-19 KR KR1019920010653A patent/KR930000506A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-06-20 CN CN92104887A patent/CN1068112A/zh active Pending
- 1992-07-01 IE IE199592A patent/IE921995A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA924522B (en) | 1993-02-24 |
| HU9202062D0 (en) | 1992-10-28 |
| PL294870A1 (cs) | 1993-02-08 |
| HUT61744A (en) | 1993-03-01 |
| CN1068112A (zh) | 1993-01-20 |
| KR930000506A (ko) | 1993-01-15 |
| JPH05186461A (ja) | 1993-07-27 |
| FI922875A0 (fi) | 1992-06-18 |
| FI922875A (fi) | 1992-12-22 |
| EP0519433A1 (de) | 1992-12-23 |
| NO922426L (no) | 1992-12-22 |
| CA2071744A1 (en) | 1992-12-22 |
| NO922426D0 (no) | 1992-06-19 |
| BR9202325A (pt) | 1993-01-19 |
| MX9203070A (es) | 1992-12-01 |
| IE921995A1 (en) | 1992-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5116835A (en) | Enzyme-inhibiting urea derivatives of dipeptides, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof | |
| CZ190692A3 (en) | Compounds exhibiting renin-inhibiting properties, process of their preparation and their use | |
| US5374731A (en) | Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof | |
| FI89498C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider | |
| JPH02193997A (ja) | β‐アミノボロン酸誘導体 | |
| CA2015070A1 (en) | Dipetide derivatives having enzyme-inhibitory action | |
| US5185324A (en) | Enzyme-inhibiting amino acid derivatives, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof | |
| US5204357A (en) | Renin-inhibiting amino acid derivatives | |
| US5215968A (en) | Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action | |
| AU634188B2 (en) | Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action | |
| US5268361A (en) | Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors | |
| CZ187992A3 (en) | Heterocyclic compounds with renin-inhibiting properties, process of their preparation and their use | |
| EP0370454B1 (de) | Renin-hemmende Aminodiol-Derivate | |
| WO1992007845A1 (en) | Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use | |
| JPH02295999A (ja) | レニン阻害ジペプチドおよびその製法 | |
| US5360791A (en) | Renin-inhibiting aminodiol derivatives | |
| DD295377A5 (de) | Aminosaeurederivate mit reninhemmenden eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |