CZ176899A3

CZ176899A3 - Použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 jako antiangiogenních látek

Info

Publication number: CZ176899A3
Application number: CZ991768A
Authority: CZ
Inventors: Jaime L. Masferrer; Amiram Raz
Original assignee: G. D. Searle & Co.
Priority date: 1996-11-19
Filing date: 1997-11-19
Publication date: 1999-10-13
Also published as: WO1998022101A2; CA2270469A1; JP2001505564A; NO992309D0; EP0941080A2; PL333370A1; CN1247470A; IL129604A; NO992309L; IL129604A0; AU7298298A; KR20000053362A; PL191793B1; UA70294C2; ID21979A; BR9713522A; PL194717B1; RU2268716C2; WO1998022101A3; CA2270469C

Description

toužit i inhibitorů cyklooxygenázy-2 jako antiangíogenních látek

Oblast techniky

Vynález se týká prevence a léčby angiogeneze. Blíže se vynález týká použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 nebo jejich derivátů při prevenci a léčení poruch souvisejících s angiogenezí.

Dosavadní stav techniky

Prostaglandiny hrají důležitou roli v zánětlivých procesech a inhibice produkce prostaglandinu, zvláště produkce PGG2, PGH2 a PGE2, byla hlavním cílem výzkumu protizánétových léčiv. Avšak, běžné nesteroidní protizánětové léčiva (NSATD’s), které jsou účinné při snižování bolesti indukované prostaglandinem a otoku souvisejícího se zánětlivým procesem, jsou rovněž aktivní při ovlivňování dalších prostaglandinem regulovaných procesů, které nesouvisí se zánětlivým procesem. Proto použití vysokých dávek většiny běžných NSAID léčiv může způsobit nežádoucí vedlejší účinky, například život ohrožující vředy, což omezuje jejich terapeutický potenciál. Alternativou k NSAID léčiv je použití kortikosteroidů, které rovněž způsobuje nežádoucí účinky, zvláště při dlouhodobé terapii.

NSAID déčiva byly vyvinuty, aby zabránily produkci prostaglandinů pomocí inhibujících enzymů v lidské dráze kyselina-aráchidonová/prostaglandin zahrnující enzym cyklooxygenázu (COX). Nedávný objev indukovatelného enzymu sovisejícího se zánětem (nazvaného cyklooxygenáza-2 (COX-2) nebo prostaglandin G/H syntáza II) poskytuje životaschopný cíl inhibice, která účinněji redukuje zánět a poskytuje menší množství a méně drastických vedlejších účinků.

Angiogeneze je tvorba nových krevních žilek v tkáních nebo orgánech. Za normálních podmínek lze angiogenezí sledovat při hojení ran a embryonálním vývoji. Nekontrolovaná angiogeneze je spojována s neoplastickou nemocí, nádorovou metastází a s dalšími nemocemi souvisejícími s angiogenezí.

Zjistilo se, že glukokortikoidy, původně vyvinuté pro jejich protizánětové účinky, mají široké terapeutické použití. Například, mnoho steroidů s protizánětovým účinkem inhibuje angiogenezí (U.S. patent, číslo 5,646,136).

Sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2 byly popsány v U.S. patentech 5,380,738, 5,344,991, 5,393,790, 5,434,178, 5,474,995, 5,475,018, 5,510,368 a WO dokumentech W096/06840, WO95/21817, WO96/03388, WO96/03387, WO96/03392, •φ· φφφ

WO96/25405, WO96/24584, WO96/03385, WO96/16934, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, W095/00501, WO94/13635, W094/20480, a WO94/26731.

[Pyrazol-l-yl]benzensulfonamidy byly popsány jako inhibitory cyklooxygenázy-2 a vykazují slibné výsledky při léčení zánětu, arthritidy, a bolesti, s minimálními vedlejšími účinky v předklinických a klinických zkouškách. Jejich použití při prevenci rakoviny tlustého střeva bylo popsáno v U.S. patentu číslo 5,466,823. Avšak, jejich použití při léčení nebo prevenci nemocí souvisejících s angiogenezí dosud popsáno nebylo.

Existuje několik publikací popisujících výhody inhibice angiogeneze. WO patentová publikace číslo 96/19469 uvádí, že COX-2 inhibitory by byly užitečné při prevenci a/nebo léčení nádorové angiogeneze a diabetické retinopatie.

Vynález je zaměřen na použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 při léčení a prevenci nádorového růstu a metastází, které jsou závislé na angiogenních procesech. Navíc je zde zahrnuto lečem a prevence jiných než neoplastických poruch souvisejících s angiogenezí, jako je retinopatie a endometrióza.

Podstata vynálezu

Tento vynález uvádí způsob léčení nebo prevence poruch souvisejících s angiogenezí u pacienta, který toto léčení nebo prevenci potřebuje, způsob zahrnující léčení tohoto pacienta terapeuticky účinným množstvím inhibitoru cyklooxygenázy-2 nebo jeho derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Výše uvedený způsob by byl užitečný nejen pro léčení pacienta s poruchami souvisejícími s angiogenezí. Podle vynálezu jsou látky vzorce obecného I podávány pacientovi, který potřebuje inhibici angiogeneze. Způsob by byl úžitečný při léčení neoplazie, včetně metastáze; oftalmologické stavy, například odhojení rohovkového štěpu, okulámí neovaskularizace, retinální neovaskularizace včetně neovaskularizace po zranění nebo infekci, diabetická retinopatie, retrolentální fibroplazie a neovaskulární glaukom; vředovitá onemocnění jako je žaludeční vřed; patologické, ale nezhoubné stavy, například hemangiomas, včetně invantilního hemaginomas, angiofibrom nosohltanu a avaskulární nekróza kosti; a poruchy ženského reproduktivního systému, například endometrióza.

Termín léčení zahrnuje částečnou nebo úplnou inhibici angiogeneze, včetně neoplastického růstu, šíření nebo metastáze, stejně jako částečnou nebo úplnou destrukci neoplastických buněk.

Φφφ φ φ · · φ · ♦ φ φ · · φ φ ·· φ φ · · φφφφ φ *

ΦΦΦ ΦΦ V φφ ΒΦ

Termín prevence zahrnuje buď předcházení počátku klinicky evidentní angiogeneze, nebo předcházení počátku předklinicky evidentního stadia angiogeneze u ohroženého jedince. Do této definice lze rovněž zahrnout prevenci metastáze maligních buněk nebo zastavení nebo zvrácení vývoje maligních buněk. To zahrnuje profylaktické léčení ohrožených jedinců s rozvíjející se angiogenezí.

Termín terapeuticky účinný označuje množství každé látky, která způsobí zlepšení nemoci a frekvence jejího výskytu při léčení každou látkou samotnou, přičemž se vyvarujeme nežádoucích vedlejších účinků, které.zpravidla doprovázejí alternativní terapie.

Termín pacient pro účely léčeni označuje jakéhokoliv lidského nebo zvířecího jedince, který má jakoukoliv ze známých poruch souvisejících s angiogenezí. U metod prevence rozumíme pacientem jakéhokoliv lidského nebo zvířecího jedince, s výhodou lidského, který je ohrožen získáním některé poruchy související s angiogenezí, například metastáze. Pacient může být ohrožen z důvodu expozice karcinogenním látkám, může být geneticky predisponován, aby onemocněl angiogenezí a podobně. Tyto látky jsou nejen vhodné pro léčení lidí, ale rovněž jsou vhodné pro veterinární léčení savců, včetně domácích a chovných zvířat, například koně, psi, kočky, krávy, ovce a vepři. S výhodou se pacientem rozumí člověk.

Inhibitory cyklooxygenázové dráhy v metabolismu kyseliny arachidonové použité při prevenci a léčení angiogeneze mohou inhibovat enzymovou aktivitu několika mechanismy. Například, inhibitory použité ve zde popsaných metodách mohou přímo blokovat enzymovou aktivitu tak, že fungují jako substrát pro tento enzym. Použití inhibitorů selektivních na cyklooxygenázu-2 je velmi výhodné v tom, že minimalizuje vedlejší účinky na žaludek, které se mohou vyskytnout u neselektivních NSAID léčiv, zvláště tam, kde lze očekávat prodlouženou profylaktickou léčbu.

Termín “inhibitor cyklooxygenázy-2 ” označuje sloučeninu schopnou inhibovat cyklooxygenázu-2 bez zřetelné inhibice cyklooxygenázy-1. S výhodou sem patří sloučeniny, které mají IC50 cyklooxygenázy-2 menší než 0,2 μΜ, a rovněž mají poměr selektivity inhibice cyklooxygenázy-2 k inhibici cyklooxygenázy-1 alespoň 50 a výhodněji alespoň 100. Ještě výhodnější je, když sloučeniny mají IC50 cyklooxygenázy-1 větší než asi 1 μΜ, a ještě lépe větší než 10 μΜ.

Zde uvedený způsob se vztahuje na použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 nebo jejich derivátů při prevenci a léčení angiogeneze. S výhodou je inhibitor cyklooxygenázy-2 vybrán ze sloučenin ibecného vzorce I

kde A je substituent vybraný ze skupin oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, dihydrofuryl, furyl, pyrrolyi, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl;

kde R¹ je alespoň jeden substituent vybraný ze skupin heterocykly 1, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde je libovolně substituován v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více skupinami vybranými z alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogenalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfmyl, halogen, alkoxy a alkylthio;

kde R^ je methyl nebo amino; a kde R3 je vybraný ze skupin hydrido, halogen, alkyl, alkenyt, alkinyl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, aryl, halogenalkyl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylaiky 1, acyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, ary loxy alkyl, aralkylthio alkyl, aralkoxyalkyl, alkoxyaralkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, Nary lamino kar bony 1, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino. N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralky lamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-Naralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfmyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, N-alkyl-N-arylaminosulfonyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodná skupina sloučenin, které inhibují cyklooxygenázu-2 se skládá ze sloučenin obecného vzorce I, kde A je vybráno ze skupin oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, cyklopentenyl, fenyl, a pyridyl; kde R^ je vybráno ze skupin 5- a 6-členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a aryl vybraný ze skupin fenyl, bifenyl a naftyl, kde je libovolně substituován v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více skupinami vybranými z nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší halogenalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfmyl, halogen, nižší alkoxy a nižší alkylthio; kde R^ je methyl nebo amino; a kde R^ je vybraný ze skupin hydrido, oxo, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, halogen, nižší alkyl, nižší alkyloxy, nižší cykloalkyl, fenyl, nižší halogenalkyl, 5- nebo 6-členný heterocyklyl, nižší hydroxylalkyl, nižší aralkyl, acyl, fenylkarbonyl, nižší alkoxyalkyl, 5- nebo 6-členný heteroaryloxy, aminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonyl, nižší alkylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, fenyloxy, a nižší aralkoxy; nebo některá jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

ΦΦΦΦ • · · φ φφφ φφφ • · • φ · φ

Výhodnější skupina sloučenin, které inhibují cyklooxygenázu-2 se skládá ze sloučenin obecného vzorce I, kde A je vybráno ze skupin oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a cyklopentenyl; kde R^ je vybráno ze pyridylu, který je libovolně substituován v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více methyl skupinami, a fenyl, který je libovolně substituován v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více skupinami vybranými z methyl, ethyl, isopropyl, butyl, Arc-butyl. isobutyl, pentyl, hexyl, fluormethyl, difiuormethyl, trífluormethyl, kyano, karboxyl, metboxykarbonyl, ethoxy kar bony 1, hydroxyl, bydroxymethyl, trifluormethoxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, fenylamino, methoxymethyl, methylsulfmyl, fluor, chlor, brom, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, a methylthio; kde R^ je methyl nebo amino; a kde R^ je skupina vybraná z hydrido, oxo, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, karboxymethyl, karboxyethyl, kyanomethyl, fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, íerc-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, difiuormethyl, trífluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorethyl, difluorpropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl, pyrazinyl, hydroxylmethyl, hydroxylpropyl, benzyl, formyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, furylmethyloxy, aminokarbonyl, N-methylaminokarbonyl, N,N-dimethylaminokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, Ν,Ν-dipropylamino, Nbutylamino, N-methyl-N-ethylamino, aminomethyl, Ν,Ν-dimethylaminomethyl, N-methyl-Nethylaminomethyl, benzyloxy, a fenyloxy; nebo některá jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Skupina specifických sloučenin na něž je soustředěn zájem a které spadají do obecného vzorce I se skládá z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:

5-(4-fluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(trifíuormethyI)pyrazol;

4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-fenyl-3-(trifluormethyl)pyrazol;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid

4-(3,5-bis(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol-l -yl)benzensulfonamid;

4-(3,5-bis(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(5-chlor-2-thieny 1)-1 H-pyrazo 1-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(4-chlor-3,5-difenyl- ΙΗ-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4- [5 -(4- chlorfeny l)-3 -(difiuormethyl)-1 H-pyrazo 1-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [5 -(4-methylfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

0*0 0 « 0 «00* « 0 0 0 « * 0 00000» » 0 0 0 0 0 » 00000 0» 0 »0 00

4-[4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4- [3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid; 4-[3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid; 4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid; 4-[4-chlor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4- [5- (4-chlorfeny l)-3 -(hydroxymethy 1)-1 H-pyrazol-1 -y 1] benzensulfo namid;

4-[5-(4-(N_JN-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

2-methyl-4-[l-[4-(methylsulť6nyl)fenyl-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yl]pyridm;

2-methyl-6-[l-[4-(methylsulfonyl)fenyl-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yl]pyridin;

4- [2-(6-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yl] benzensulfonamid; 2-(3,4-difluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol; 4-[2-(4-methylfenyl)-4-(trífluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 2-(4-chlorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-methyl-lH-imidazol;

2-(4-chlorfenyl)-1 - [4-(methy lsulfonyl)fenyl] -4-fenyl-1 H-imidazol;

2-(4-chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-1 - [4-(methylsulfonyl) fenyl] -1 H-imidazol;

2-(3 -fluor-4-methoxyfenyl)-1 - [4-(methy lsulfonyl)feny l-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol;

1- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-4-trifluormethyl-lH’imidazol;

2- (4-methy lfenyl)-1 - [4-(methy lsulfo nyl) fenyl] -4-trifluormethyl-1 H-imidazo 1;

4-[2-(3-chlor-4-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 2-(3-fluor-5-methylfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol; 4-[2-(3-fluor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol- l-yl]benzensulfo namid; 2-(3-methylfenyl)-1 -[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol; 4-[2-(3-methylfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;

- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-(3-chlorfenyl)-4-trifluormethy 1-1 H-imidazo 1;

4-[2-(3-chlorfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[2-fenyl-4-trifluormethyl-1 H-imidazol-1 -yl]benzensulfonamid;

4- [2-(4-methoxy-3 -chlorfenyl)-4-trifluormethyl- lH-imidazol-1 -yl]benzensulfonamid;

-allyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol; 4-[l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-3-yl]benzensulfonamid; N-fenyl-[4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-lyl]acetamid;

Ethyl-[4-(4-fluorfenyl)-3 - [4-(methylsulfony l)fenyl]-5 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazo 1-1 yl]acetat;

4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-(2-fenylethyl)-lH-pyrazol;

4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-(2-fenylethyl)-5-(trifhiormethyl)pyrazol;

l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol;

• «44 44 4 4 4 · 4

4 4 4 4 4 444 444 · 4 4 φ 4 4

444 444 Mí t 44 44

-(4-fluorfeny l)-4-(4-methy lsulfony t feny l)-2-tri tluormethy 1-1 H-imidazo 1;

4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(2-tbiofenyl)-2-(trifluormethyl)-lH-imidazol;

5~difluormethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenylisoxazol;

4-[3-ethyl-5-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

4-[5-difluormethyl-3-fenylÍsoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

4- [5-hydroxymethyl-3 -fenylisoxazo 1-4-yl] benzensulfonamid;

4-[5-methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

-[2-(4-fluorfenyl)cykIopenten- l-yl]-4-(methylsuifonyl)benzen;

l-[2-(4-fluor-2-methylfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

l-[2-(4-chlorfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

- [2-(2,4-dichlorfenyl)cyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

l-[2-(4-trifluormcthylfenyl)cykloperiten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

l-[2-(4-methylthiofenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

l-[2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

4-[2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;

-[2-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

4-[2-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;

4- [2-(4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yl] benzensulfonamid;

4-[2-(4-chlorfenyl)cyklopenten-1 -yl]benzensulfonamid;

- [2- (4-methoxy feny l)cyklopenten-1 -yl] -4-(methv lsulfony l)benzen;

1- [2-(2,3-difíuorfenyl)cykIopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

4-[2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;

-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)cyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yl]benzensulfonamid;

4-[2-(2-methylpyridin-5-yl)cyklopenten- l-yl]benzensulfonamid;

ethyl 2-[4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl) fenyl]oxazol-2-yl]-2-benzylacetat;

2- [4-(4-fiuorfenyt)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol-2-yl]ethanová kyselina;

2- (teTť-butyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol;

4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyloxazol;

4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol; a

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-4-oxazolyl]benzensulfonamid,

Skupina specifických látek, na které je soustředěn zvýšený zájem a které spadají do obecného vzorce I, se skládá z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(triflUormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid;

4- [5-(4-methy lfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid;

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)- lH-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid;

3- [l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazol-2-yl]pyridin;

• »·· » · · · ·· ··· * · ·· ··

2-methyl-5-[ l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol-2-yl]pyridin;

4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

[2-trifluormethyl-5-(3,4-difluorfenyl)-4-oxazolyl]benzensulfonamid;

4-[2-methyl-4-fenyl-5-oxazolyl]benzensulfonamid; a ' 4-[5-(3-fluor-4-methoxy feny 1-2-trifluormethy l)-4-o xazolyl] benzensulfonamid.

Další skupina inhibitorů cyklooxygenázy-2 je vybrána ze sloučenin obecného vzorce II

kde je vybrána ze skupin hydrido, alkyl, halogenalkyl, alkoxykarbonyl, kyano, kyanoalkyl, karboxyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, karboxyalkylaminokarbonyl, karboxyalkyl, aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkoxykarbonylkyanoalkenyl a hydroxyalkyl;

kde R5 je vybrána ze skupin hydrido, alkyl, kyano, hydroxyalkyl, cykloalkyl, alkylsulfonyl a halogen; a kde R6 je vybrána ze skupin aralkenyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl a heterocyklické skupiny; kde je libovolně substituována v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více skupinami vybranými z halogen, alkylthio, alkylsulfonyl, kyano, nitro, halogenalkyl, alkyl, hydroxyl, alkenyl, hydroxyalkyl, karboxyl, cykloalkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkoxy, halogenalkoxy, sulfamyl, heterocyklické skupiny a aminoskupiny; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich derivát.

Skupina látek na něž je soustředěn zvláštní zájem se skládá ze sloučenin obecného vzorce II, kde R^ je vybrána ze skupin nižší halogenalkyl; kde je skupina hydrido; a kde R.6 je vybrána ze skupiny fenyl libovolně substituované v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více skupinami vybranými z halogen, nižší alkyl a nižší alkoxy; nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich deriváty.

Skupina specifických látek, na které je soustředěn zájem a které vyhovují obecnému vzorci I, se skládá z následujících sloučenin, jejich derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí:

• · ··

Β Β

ΒΒΒ ΒΒΒ

ΒΒ « « « Β

Β ΒΒΒ ΒΒΒ • Β

ΒΒ ΒΒ

4- [5-(4-chlorfenyl)-3 -(trífluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid;

4- [5-fenyl-3-(trifluormethy 1)-1 H-pyrazo 1-1 -yl] benzensulfonamid;

4- [5-(4-fluorfeny l)-3 -(trífluormethyl)-1 H-pyrazo 1-1 -y 1] benzensulfo namíd;

4- [5-(4-methoxyfenyl)-3 -(trífluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)- lH-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid;

4- [5 -(4-methylfenyl)-3 -(trífluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

- [ 3 -(difluormethyl)- 5-(4-methoxy feny 1)-1 H-pyrazo 1-1 -yl] benzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; a

I

4- [5 -(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3 -(trífluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid.

Skupina specifických látek, na které je soustředěn zvýšený zájem a které vyhovují vzorci I, se skládá z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich derivátů:

4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid; 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; a 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.

Deriváty zahrnují jakékoliv sloučeniny, které jsou strukturně podobné inhibitorům cykloxygenázy-2 nebo které mají v podstatě stejnou biologickou aktivitu. Například, tyto inhibitory mohou zahrnovat, ale nemusí, jejich proléčiva. Tyto sloučeniny se mohou tvořit in vivo, metabolickým mechanismem.

Termín hydrido označuje jeden vodíkový atom (H). Tento hydrido skupina může být například navázána na kyslíkový atom za vzniku hydroxylové skupiny nebo mohou být dvě hydridové skupiny navázány na uhlíkový atom za vzniku methylénové skupiny (-CH2-). Tam, kde je použit, buď samotný nebo v rámci jiného termínu jako je halogenalkyl. alkylsulfonyl, alkoxyalkyl a hydroxyalkyl, označuje termín alkyl lineární nebo rozvětvené skupiny, mající od jednoho do dvaceti uhlíkových atomů, nebo lépe, od jednoho do dvanácti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkylovými skupinami jsou nižší alkyly mající od jednoho do deseti uhlíkových atomů. Nevýhodnějšími jsou nižší alkylové skupiny mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady těchto skupin jsou: methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, řerc-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl a podobně. Termín alkenyl zahrnuje lineární nebo rozvětvené skupiny mající přinejmenším jednu • 444 • * 4 4 « 4 ·

4. · 4 4 * 44 4 >4 · ♦ · · 4 4 4

444444 «4 4 ·· 4 4' dvojnou vazbu uhlík-uhlík a od dvou do dvaceti uhlíkových atomů, nebo lépe, od dvou do dvanácti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkenylovými skupinami jsou nižší alkenylové skupiny mající dva až šest uhlíkových atomů. Příklady alkenylových skupin jsou: ethenyl, propenyl, allyl, propenyl, butenyl a 4-methylbutenyl. Termín alkinyl označuje lineární nebo rozvětvené skupiny mající dva až dvacet uhlíkových atomů, nebo s výhodou dva až dvanáct uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkinylovými skupiny jsou nižší alkinyíové skupiny mající dva až deset uhlíkových atomů. Nej výhodnějšími jsou nižší alkinyíové skupiny mající dva až Šest uhlíkových atomů. Příklady těchto skupin jsou propargyl, butinyl a podobně. Termíny alkenyl, nižší alkenyl, zahrnují skupiny mající cis a trans orientaci, nebo alternativně, Έ a Z orientaci. Termín cykloalkyl zahrnuje nasycené karbocyklické skupiny mající tři až dvanáct uhlíkových atomů. Výhodnějšími cykloalkylovými skupinami jsou nižší cykloalkylové skupiny mající tři až osm uhlíkových atomů. Příklady těchto skupin jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Termín cykloalkenyl zahrnuje částečně nenasycené karbocyklické skupiny mající tři až dvanáct uhlíkových atomů. Výhodnějšími cykloalkenylovými skupinami jsou nižší cykloalkenylové skupiny mající čtyři až osm uhlíkových atomů. Příklady těchto skupin jsou cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklopentadíenyl a cyklohexenyl. Termín halogen znamená halogeny, fluor, chlor, brom nebo jod. Termín halogenalkyl zahrnuje skupiny, ve kterých jeden nebo více uhlíkových atomů alkylu je substituováno výše definovaným halogenem. Specificky se to týká monohalogenalkylových, dihalogenalky lových a po lyhalogenalky lových skupin. Monohalogenalkylová skupina může například obsahovat jeden atom jodu, bromu, chloru nebo fluoru. Dihalogen a polyhalogenalkylové skupiny mohou obsahovat dva nebo více stejných halogenatomů nebo kombinaci různých halogen skupin. Nižší halogenalkyl zahrnuje skupiny mající 1 až 6 uhlíkových atomů. Příklady halogenalkylových skupin jsou: fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, díchlorethyl a dichlorpropyl. Termín hydroxyalkyl označuje lineární nebo rozvětvené alky lově skupiny, mající od jednoho do deseti uhlíkových atomů, z nichž kterýkoliv může být substituován jedním nebo více hydroxylovými skupinami. Výhodnějšími hydroxyalkylovými skupinami jsou nižší hydroxyalkyly mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů a jeden nebo více hydroxylových skupin. Příklady těchto skupin jsou : hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Termíny alkoxy a alkyloxy označují lineární nebo rozvětvené skupiny, které obsahují kyslík, mající od jednoho do deseti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkoxy skupinami jsou nižší • ♦»· * • · I *.' · « · · ·«· ♦ ·· ·*» « · * « • »«· ··· ·« ··' alkoxy skupiny mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady těchto skupin jsou : methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a řcrc-butoxy. Termín alkoxyalkyl označuje alkylová skupiny, mající jeden nebo více alkoxy skupin navázaných na alkylovou skupinu tak, že tvoří monoalkoxyalkylové a dialkoxyalkylové skupiny. Alkoxy skupiny mohou být dále substituovány jedním nebo více atomy halogenů, jako je fluor, chlor nebo brom, za vzniku halogenalkoxyskupin. Výhodnějšími halogenalkoxy skupinami jsou nižší halogenalkoxy skupiny mající jeden až šest uhlíkových atomů a jeden nebo více halogen skupin. Příklady těchto skupin jsou: fluormethoxy, chlormethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, fluorethoxy a fluorpropoxy. Termín aryl, samotný nebo v kombinaci, znamená karbocyklický aromatický systém obsahující jeden, dva nebo tři kruhy, kde tyto kruhy mohou být vzájemně navázány vazbami nebo mohou být kondenzovány. Termín aryl označuje aromatické skupiny jako jsou fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Arylové zbytky mohou být rovněž substituovány v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupin alkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxy, aralkoxy, hydroxyl, amino, halogen, nitro, alky lamino, acyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl, alkoxy karbony 1 a aralkoxykarbonyl. Termín heterocyklyl označuje nasycené, částečně nenasycené a nenasycené heteroatom obsahující skupiny kruhového tvaru, kde heteroatomy mohou být vybrány z dusíku, síry a kyslíku. Příklady nasycených heterocyklických skupin zahrnují nasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 4 dusíkové atomy (např. pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, atd.); nasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 kyslíkové atomy a 1 až 3 dusíkové atomy (například morfolinyl, atd.); nasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující I až 2 atomy síry a 1 až 3 dusíkové atomy (např,, thiazolidinyl, atd.). Příklady částečně nenasycených heterocyklických skupin jsou dihydrothiofen, dihydropyran, dihydroíuran a dihydrothíazol. Termín heteroaryl označuje nenasycené heterocyklické skupiny. Příklady nenasycených heterocyklických skupin, rovněž nazývaných heteroaryl” skupiny jsou nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 4 dusíkové atomy, například, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (například 4H-l,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazolyl, 2H-l,2,3-triazolyl, atd.) tetrazolyl (například ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, atd.), atd.; nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 5 dusíkových atomů, například, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl (například tetrazolo[l,5-b]pyridazinyl, atd.), atd.; nenasycené 3 až 6-členné • Ί ··· • ·,·! · · · · • · · · · * · «·· ···: »· * ·· ·· heteromonocyklické skupiny obsahující jeden kyslíkový atom, například, pyranyl, furyl, atd.; nenasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující jeden atom síry, například, thienyl, atd.; nenasycené 3- až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 kyslíkové atomy a 1 až 3 dusíkové atomy, například, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (například 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadíazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, atd.) atd.; nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 kyslíkové atomy a 1 až 3 dusíkové atomy (například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, atd.); nenasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 dusíkové atomy, například, thiazolyl, thiadiazolyl (například 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, atd.) atd.; nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 dusíkové atomy (například benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, atd.) a podobně. Tento termín rovněž označuje skupiny, kde heterocyklické skupiny jsou kondenzovány s arylovými skupiny. Příklady těchto kondenzovaných bicyklických skupin jsou benzofuran, benzothiofen a podobně. Zmíněné heterocyklické skupiny mohou mít 1 až 3 substituenty jako jsou skupiny alkyl, hydroxyl, halogen, alkoxy, oxo, amino a alkylamino. Termín alkylthio označuje skupiny obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový substituent, mající od jednoho do deseti uhlíkových atomů navázaný na dvoj vazný atom síry. Výhodnějšími alkylthio skupinami jsou nižší alkylthio skupiny mající alkylové skupiny obsahující od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady těchto nižších alkylthio skupin jsou : methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio a hexylthio. Termín alkylthioalkyl označuje skupiny obsahující jednu alkylthio skupinu navázanou přes dvojvazný atom síry na alkylovou skupinu, mající od jednoho do deseti uhlíkových atomů. Výhodnějšími alkylthioalkyl skupinami jsou nižší alkylthioalkyl skupiny mající alkylové skupiny obsahující od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příkladem takového nižšího alkylthioalkyl substituentu je methylthiomethyl. Termín alkylsulfinyl označuje skupiny obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový substituent, mající od jednoho do deseti uhlíkových atomů, navázaný na dvojvazný -S(=O)- substituent. Výhodnějšími alkylsulfinyl skupinami jsou nižší alkylsulfinyl skupiny mající alkyl skupiny obsahující od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylsulfinyl skupin jsou: methylsulfinyl, ethylsulfínyl, butylsulfinyl a hexylsulfinyl. Termín sulfonyl, ať použit sám nebo ve spojení s dalšími termíny jako alkylsulfonyl, označuje popřípadě dvojvazné skupiny -SO2-. Alkylsulfonyl označuje alkylové skupiny navázané na sulfonylovou skupinu, kde alkyl je definován výše. Výhodnějšími alkylsulfonylovými skupinami jsou nižší alkylsulfonyl skupiny mající jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady těchto nižších alkylsulfonylových skupin jsou methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl.

·· • · · · ··· ··· ♦, · • · · ·

Alkylsulfonyl skupiny mohou být dále substituovány jedním nebo více atomy halogenů, jako je fluor, chlor nebo brom, za vzniku halogenalkylsulfonylových skupin. Termín sulfamyr, aminosulfonyl a sulfonamidyl označuje NH2O2S-. Termín acyl označuje substituent, který vznikne odstraněním hydroxylu z organické kyseliny. Příklady těchto acyl substituentů jsou alkanoyl a aroyl. Příklady těchto nižších alkanoyl skupin jsou: formy 1, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, trifluoracetyl. Termín karbonyl, buď použit samostatně nebo ve spojení s dalšími termíny, jako je alkoxykarbonyl, označuje -(C=O)-. Termín aroyl označuje arylový substituent s výše definovaným karbonylovým substituentem. Příklady aroyl substituentu jsou benzoyl, naftoyl a podobně, a aryl v uvedeném aroylu může být navíc substituován. Termíny karboxy nebo karboxyl, buď použity samostatně nebo společně s dalšími termíny, jako je karboxyalkyl, označují -CO2H. Termín karboxyalkyl označuje alkylové skupiny substituované karboxy skupinou. Výhodnější jsou skupiny nižší karboxyalkyl, které označují výše definované nižší alkylové skupiny a mohou být navíc substituovány halogenem na alkylu. Příklady těchto nižších karboxyalkyl skupin jsou karboxy methyl, karboxyethyl a karboxypropyl. Termín alkoxykarbonyl označuje skupinu obsahující výše definovaný alkoxy substituent, navázaný přes kyslík na karbonylovou skupinu. Výhodnější jsou nižší alkoxykarbonyl skupiny s alkyly majícími 1 až 6 uhlíků. Příklady těchto nižších alkoxykarbonyl (ester) skupin jsou substituované nebo nesubstituované skupiny methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl. Termíny alkylkarbonyl, arylkarbonyl a aralkylkarbonyl označují skupiny obsahující výše definované alkyl, aryl a aralkyl skupiny, navázané na karbonylovou skupinu. Příklady těchto skupin jsou substituované nebo nesubstituované skupiny methylkarbonyl, ethylkarbonyl, fenylkarbonyl a benzylkarbonyl. Termín aralkyl označuje arylem substituované alkylové skupiny jako jsou benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl a difenylethyl. Aryl v uvedeném aralkylu může být navíc substituován skupinou halogen, alkyl, alkoxy, halogenalkyl a halogenalkoxy. Termíny benzyl a fenylmethyl jsou ’ zaměnitelné. Termín heterocyklylalkyl označuje nasycené a částečně nenasycené heterocyklylem substituované alkylové skupiny, jako je pyrrolidinylmethyl, a heteroarylem substituované alkylové skupiny, jako jsou pyridylmethyl, chinolylmethyl, thienylmethyl, furylethyl, a chino lylethyl. Heteroaryl v uvedeném heteroaralkylu může být navíc substituován skupinou halogen, alkyl, alkoxy, halogenalkyl a halogenalkoxy. Termín aralkoxy označuje aralkylové skupiny navázané přes kyslík na další skupiny. Termín aralkoxyalkyl označuje aralkoxy skupiny navázané přes kyslík na alkylovouskupinu. Termín aralkylthio označuje aralkylové skupiny navázané na atom síry.

999

9 9 9 9 9 9 · < B.l 9 · > * Β ΒΒ· ΒΒ«

Β · · · · Β Β

ΒΒ ΒΒΒ! BBt · Β Β

Termín aralkylthioalkyl označuje aralkylthio skupiny navázané přes síru na alkylovou skupinu. Termín aminoalkyl označuje alky lové skupiny substituované jedním nebo více amino skupinami. Výhodnější jsou nižší aminoalkyl skupiny. Příklady těchto skupin jsou aminomethyl, aminoethyl a podobně. Termín alkylamino označuje amino skupiny, které byly substituovány jedním nebo dvěma alkylovými skupiny. Výhodné jsou nižší Nalkylamino skupiny, které mají v alkylové části 1 až 6 uhlíkových atomů. Vhodnými nižšími alkylamino skupinami mohou být mono nebo dialkylamino skupiny, jako je N-methylamino, N-ethylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino nebo podobné. Termín arylamino označuje amino skupiny, které byly substituovány jedním nebo dvěma aryl skupinami, jako je N-fenylamino. Arylamino skupiny mohou být dále substituovány na arylovém kruhu. Termín aralkylamino označuje aralkylové skupiny navázané přes dusík aminoskupiny na další skupiny. Termíny N-arylaminoalkyl a N-aryl-N-alkyl-aminoalkyl označují amino skupiny, které byly substituovány jednou aryl skupinou nebo jednou aryl a jednou alkyl skupinou, a které mají amino skupinu navázanou na alkyl. Příklady těchto skupin jsou Nfenylaminomethyl a N-íěnyl-N-methylaminomethy!. Termín aminokarbonyl označuje amido skupinu vzorce -C(=O)NH2- Termín alkylaminokarbonyl označuje aminokarbonylovou skupinu, která byla substituována jedním nebo dvěma alkylovými skupinami na dusíku amino skupiny. Výhodné jsou N-alkylaminokarbonyl N,Ndialkylaminokarbonyl skupiny. Výhodnější jsou nižší N-alkylaminokarbonyl nižší N,Ndialkylammokarbonyl skupiny s nižší výše definovanou alkylovou částí. Termín alkylaminoalkyr označuje skupiny, které mají jeden nebo více alkylových skupin navázaných na aminoalkyl skupinu. Termín aryloxyalkyl označuje skupiny, které mají aryl skupinu navázanou na alkyl skupinu přes dvojvazný kyslíkový atom. Termín arylthioalkyl označuje skupiny, které mají aryl skupinu navázanou na alkyl skupinu přes dvojvazný atom síry. Sloučeniny používané ve způsobu podle vynálezu mohou být přítomny ve formě volných bází nebo jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí. Termín farmaceuticky přijatelné soli označuje soli běžně používané ve formě solí alkalických kovů a ty, které tvoří adiční soli volných kyselin nebo volných bází. Povaha soli není kritická, za předpokladu, že je farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I mohou být připraveny z anorganické nebo organické kyseliny. Příklady těchto anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány ze skupiny alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocyklických, karboxylových a sulfonových kyselin. Příkladem jsou kyseliny: mravenčí, octová, * 4 j »’ 4 A »••,444. »» «

AAA ···

A

A A A A propionová, jantarová, glykolová, glukonová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, aspartová, glutámová, benzoová, anthranilová, mesylová, 4-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandlová, embonová (pamoová), methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonóvá, pantothenová, 2-hydroxyethansulfonová, toluensulfonová, sulfanilová, cyklohexylaminosulfonová, stearová, algenová, βhydroxymáselná, salicylová, galaktarová a galakturonová. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bazickými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I jsou soli hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo organické soli připravené z N,N'dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, diethano laminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Všechny tyto soli mohou být připraveny konvenčními způsoby, například reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I s vhodnou kyselinou nebo bází.

« Φ.:

Φ Φ Φι ΦΦΦ/ • ’ * φ* r · φ φ «, « ·' φ « φ • φ φ φ, · ·- · φ φ • φ φ φ. φ φ «' φ φ φ φ Φ'

Obecné metody syntéz

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny, které plní funkci inhibitorů cyklooxygenázy-2, mohou být syntetizovány následujícími postupy schémat I-X, kde substituenty RJ-R^ jsou definovány stejně jako pro obecný vzorec I, pokud není dále uvedeno jinak.

Schéma I

Schéma syntézy I ukazuje přípravu inhibitorů cyklooxygenázy-2 tak, jak je popsána v U.S. patentu číslo 5,521,207 a WQ95/15316, které jsou součástí odkazu, a je upraveno pro vzorec I. V kroku 1 se na keton 1 působí bází, přednostně NaOMe nebo NaH, a esterem, nebo jeho ekvivalentem, za vzniku intermediátu diketonu 2 (v enol formě), který se použije bez dalšího čištění. V kroku 2 se vaří pod zpětným chladičem diketon 2 v bezvodém protickém rozpouštědle (absolutní ethanol nebo kyselina octová) s hydrochloridem soli nebo s volnou bází substituovaného hydrazinu za vzniku směsi pyrazolů 3 a 4. Rekrystalizací nebo chromatografický se získá 3 obvykle v podobě pevné látky. Podobné pyrazoly mohou být připraveny způsobmi popsanými v U.S. patentech číslo 4,146,721, 5,051,518, 5,134,142 a 4,914,121, které jsou rovněž součástí odkazu.

• 999 «

9 9 · 9 9 9 · 9’

9 9 9 ·

9 9' 9 9 9l 9.9 9 t * » 9 9

9« 9 i

Schéma II

7

Schéma II ukazuje čtyřstupňovou syntézu přípravy inhibitoru cyklooxygenázy-2, pyrazolů 8 z ketonů 5 jak je popsána v U.S. patentu číslo 5,486,534 (kde R^a je skupina hydrido nebo alkyl). V kroku 1, reaguje keton 5 s bází, jako je lithium bis(trimethylsilyl)amid nebo lithium diisopropylamid (LDA), za vzniku aniontů. V kroku 2, reaguje tento anion s acetylačním činidlem za vzniku diketonu 6. V kroku 3, reakcí diketonu 6 s hydrazinem nebo substituovaným hydrazinem, vzniká pyrazol 7. V kroku 4,je pyrazol 7 oxidován oxidačním činidlem jako je Oxone® (peroxosíran draselný), 3-chlorperoxybenzoová kyselina (MCPBA) nebo peroxid vodíku, za vzniku směsi požadovaného 3-(alkylsulfonyl)fenyl-pyrazolu 8 a izomeru 5-(alkylsulfonyl)fenyl-pyrazolu. Požadovaný pyrazol 8, obvykle bílá nebo světle žlutá pevná látka, se získá v čisté podobě buď chromato graficky nebo rekrystalizací.

Alternativně, lze diketon 6 získat reakcí ketonu 5 s bází, například s hydridem sodným, v rozpouštědle, například dimethylformamidu, a další reakcí s nitrilem za vzniku aminoketonu. Působením kyseliny na aminoketon vzniká diketon 6. Podobné pyrazoly mohou být připraveny postupy popsanými v U.S. patentu číslo 3,984,431, který je součástí odkazu.

· 4

F ’ 4 4 4 4

4*4 444 ·

4·

Schéma lil

Inhibitory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl thiofeny (kde T je S, a je alkyl) mohou být připraveny způsoby popsanými v U.S. patentech číslo 4,427,693, 4,302,461, 4,381,311, 4,590,205, a 4,820,827, a PCT dokumentech WO 95/00501 a WO94/15932, které jsou součástí odkazu. Podobné pyrroly (kde T je N), furanony a furany (kde T je O) mohou být připraveny způsoby popsanými v PCT dokumentech WO 95/00501 a WO94/15932, a v EP799,823.

» · 0 * • 0 0 0

000 4·0

0

00 *

Schéma IV v* v • 000 • · · • ·

000 000 • 0 00

R³COC1 báze

Inhibitory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl oxazoly mohou být připraveny způsoby popsanými v U.S. patentech číslo 3,743,656, 3,644,499 a 3,647,858, a PCT dokumentech WO 95/00501 a WO94/27980, které jsou součástí odkazu. Ekvivalentní oxazolové sloučeniny lze připravit pomocí WO96/19463 a WO96/19462.

• ·

Schéma V

1) ciso₃h

2) NH₄OH

Inhibitory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl isoxazoly mohou být připraveny postupy popsanými v United States číslo 5,633,272, PCT dokumentech WO92/05162, a WO92/19604, a European Publication EP 26928, které jsou součástí odkazu. Sulfonamidy 24 lze připravit dvoustupňovou syntézou z hydratovaného isoxazolu 23. Nejdříve se na hydratovaný isoxazol 23 působí při 0 °C dvěma nebo třemi ekvivalenty kyseliny chlorsulfonové za vzniku odpovídajícího sulfonylchloridu. V druhém kroku se na takto vzniklý sulfonylchlorid působí koncentrovaným amoniakem za vzniku derivátu sulfonamidu

24.

• · ♦ · · · · • · · ·· ···

Schéma VI

RjCN +	YO-	alkylalnmi mim činidlo - Rozpouštědlo	NH „A J
25	26		f

Alkylace; báze

Schéma VI ukazuje třístupňovou preparaci inhibitorů cyklooxygenázy-2, ímidazolů 29 tohoto vynálezu. V kroku 1, reakcí substituovaných nitrilů (R^CN) 25 s primárními fenylaminy 26 v přítomnosti alkylaluminiových činidel jako je trimethylaluminium, triethylaluminium, dimethylaluminiumchlorid, diethyl-aluminiumchlorid a v přítomnosti inertních rozpouštědel jako je toluen, benzen a xylen vznikají amidiny 27. V kroku 2, reakcí amidinu 27 s 2-halogenketony (kde X je Br nebo Cl) v přítomnosti bází jako je hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo chráněné terciární aminy jako je Ν,Ν'-diisopropylethylamin, vznikají 4,5-dihydroimidazoly 28 (kde R^ je alkyl). Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou isopropanol, aceton a dimethylformamid. Reakci lze provádět při teplotách od 20 °C do 90 °C. V kroku 3 lze 4,5dihydroimidazoly 28 dehydratovat účinkem kyselého katalyzátoru jako je kyselina 4toluensulfonová nebo minerální kyseliny, za vzniku 1,2-disubstituováných ímidazolů 29 tohoto vynálezu. Vhodnými rozpouštědly pro tento dehydratační krok je například toluen, xylen a benzen. Jako rozpouštědlo a katalyzátor pro tento dehydratační krok lze použít kyselinu trifluoroctovou.

• ··· • * » 4 • 4 · 4 *«· ··<

« 4 ·« ··

V některých případech (např., kde - methyl nebo fenyl) je intermediát 28 obtížně izolovatelný. Za výše popsaných podmínek poskytuje reakce zamýšlené imidazoly přímo.

Podobně lze imidazoly připravit tak, že se sulfonylfenylový zbytek naváže do pozice 2 a Rl se naváže na dusíkový atom v pozici 1. Diaryl/heteroaryl imidazoly lze připravit způsoby popsanými v U.S. patentu číslo 4,822,805, U.S. application Seriál číslo 08/282,395 a PCT dokumentu WO 93/14082, které jsou součástí odkazu.

Schéma VII « OTMS

TMSCN

-► r¹ I CN

Předmět vynálezu, imidazolové inhibitory cyklooxygenázy-2 36, mohou být syntetizovány dle uvedeného schéma VII. Aldehyd 30 lze přeměnit na chráněný kyanhydrin • φ

Φ·· » · * ΦΦΦ 4

Φ

Φ Φ 4 reakcí s trialkylsilylkyanidem, jako je trimethylsilylkyanid (TMSCN), v přítomnosti katalyzátoru jako je jodid zinečnatý (Znl2) nebo kyanid draselný (KCN). Reakcí kyanhydrinu 31 se silnou bází, po které následuje reakce s benzaldehydem 32 (kde je alkyl) a poté reakce s kyselinou, která je následována reakcí s bází, vzniká benzoin 33. Příklady silných bází vhodných pro tuto reakci jsou lithiumdiisopropylamid (LDA) a lithiumhexamethyldisilazan. Benzoin 33 lze přeměnit na benzil 34 reakcí s vhodným oxidačním činidlem, jako je oxid bismutitý nebo oxid manganičitý, nebo Swemovou oxidací za použití dimethylsulfoxidu (DMSO) a anhydridu kyseliny trifluoroctové. Benzil 34 lze získat přímo reakcí kyanhydrínového anionu 31 se substituovaným halogenidem kyseliny benzoové. Kteroukoliv ze sloučenin 33 a 34 lze použít jako intermediátu pro přeměnu na imidazoly 35 (kde R“ je alkyl) pomocí známých chemických postupů, které jsou popsány v M. R. Grimmett, Advances in Imidazole Chemistry v Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Konverze 34 na imidazoly 35 se provádí reakcí s octanem amonným a vhodným aldehydem (R^CHO) v kyselině octové. Benzoin 36 lze přeměnit na imidazoly 38 reakcí s formamidem. Navíc lze benzoin 36 přeměnit na imidazoly acylací vhodnou acyl skupinou (R^CO-), po které následuje reakce s hydroxidem amonným. Je známo, že oxidaci sulfidu (kde R^ je methyl) na sulfon lze provést kdykoliv během syntézy, počínaje sloučeninami 35 a končíce oxidací imidazolů 38, za použití například činidel jako je peroxid vodíku v kyselině octové, kyselina /«-chlorperoxybenzoová (MCPBA) a petoxosíran draselný (OXONE®).

Diaryl/heteroaryl imidazoly lze připravit způsoby popsanými v U.S. patentech číslo 3,707,475, 4,686,231, 4,503,065, 4,472,422, 4,372,964, 4,576,958, 3,901,908, U.S. application Seriál číslo 08/281,903 European publication EP 372,445, a PCT dokumentu WO 95/00501, které jsou součástí odkazu.

• * • « • · * φ φ • · φ φ φφφ φφφ ·« · φφ

Schéma VIII

Diaryl/heteroaryl cyklopentenové inhibitory cyklooxygenázy-2 lze připravit způsoby popsanými v U.S. patentu číslo 5,344,991, a PCT dokumentu WO 95/00501, které jsou součástí odkazu.

Podobně, schéma syntézy IX ukazuje postup přípravy 1,2-diarylbenzenových inhibitorů cyklooxygenázy-2.44 z 2-brom-bifenylových intermediátů 43 (připravených podobně jak bylo popsáno ve schéma syntézy VIII) a vhodně substituovaných kyselin fenylboritých. Za použití spojovacího postupu podobného tomu, který vyvinul Suzuki et al. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], se intermediáty 43 vaří pod zpětným chladičem s kyselinami boritými ve směsi toluen/ethanol v přítomnosti Pd° katalyzátoru, např., tetrakis(trifenylfosfm) palladium(O), a 2M uhličitanu sodného za vzniku odpovídajících 1,2diarylbenzenových protizánétových látek 44 tohoto vynálezu. Tyto terfenylové sloučeniny lze připravit způsoby popsanými v PCT patentovém dokumentu WO96/16934, který je součástí odkazu.

Schéma X

Diaryl/heteroaryl thiazolové inhibitory cyklooxygenázy-2 lze připravit způsoby popsanými v U.S. patentech číslo 4,051,250, 4,632,930, European Application EP 592,664, a PCT dokumentech WO96/03392 a WO 95/00501, které jsou součástí odkazu. Isothiazoly lze připravit tak, jak je popsáno v PCT dokumentu WO 95/00501.

Diaryl/heteroaryl pyridinové inhibitory cyklooxygenázy-2 lze připravit způsoby popsanými v U.S. patentech číslo 5,169,857, 4,011,328, 4,533,666, a WO96/24584 a WO96/24585, které jsou součástí odkazu.

• ΦΦ Φ φ Φ Φ Β

ΦΦΦ · Φ φ Φ Φ * Φ • · Φ Φ Φ · Φφφ Φφφ •ΦΦΦ Φ Φ

ΦΦΦΦ ΦΦ» ·· «φ

Biologické vyhodnocení

Antiangiogenní zkouška

Ke stanovení účinku COX-2 inhibitorů na angiogenézi in vivo jsme testovali selektivní sloučeniny komeální mikrokapsovou zkouškou u myší a krys. Myší komeální neovaskularizační mikrokapsový model byl proveden pomocí materiálů, činidel a postupů tak, jak je popsáno v Muthukkauppah et aL, J. Nati. Cancer ItisL, 69, 699-708 (1982). Při této zkoušce byla peletka, obsahující základní fíbroblastový růstový faktor (FGF) implantována do komeální podpůrné vazivové tkáně myši a nově vzniklé žíly byly měřeny štěrbinovou lampou. U tohoto modelu je COX-2 vytlačován do endoteliálních buněk nově vznikajících krevních žil. COX-2 inhibitor, 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(dÍfluormethyl)-lH-pyrazol-lyljbenzensulfonamid inhiboval FGF-indukovaný angiogenezí u myši (70-90%) v dávce 6 mg/kg/den.

U krysí mikrokapsové zkoušky, 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-lyljbenzensulfonamid podaný pouze jednou, inhiboval FGF-indukovanou angiogenézi (-90%).

Určovali jsme rovněž účinky COX-2 inhibitoru (4-[5-(4-chlorfenyl)-3(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid) na myší rohovku použitím dalšího angiogenního stimulu, vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). U tohoto modelu byla angiogenéze inhibována (-50%), po podání látky v dávce 6 mg/kg.

Metastázový model

Zkouška na myší Lewisův plícní karcinom se udělá tak, jak je popsáno v I. Anderson et al [Can. Res., 56, 715 (1996)]. V tomto modelu je COX-2 inhibitor účinný při inhibici metastáze.

Vynález zahrnuje farmaceutické kompozice pro léčení angiogenních poruch, terapeuticky účinná množství látky vzorce I ve spojení s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvans nebo ředidlem (souhrne zde nazývaným jako nosič) a případně dalšími aktivními složkami. Aktivní látky tohoto vynálezu lze podávatjakýmkoliv známým vhodným způsobem, přednostně ve formě farmaceutické kompozice přijatelné pro tento způsob a v dávce účinné pro zamýšlenou léčbu. Aktivní látky a kompozice lze podávát například orálně, íntravaskulárně, intraperitoneálně, intranazálně, intrabronchiálně, podkožně, intramuskulárně nebo zevně (včetně aerosolu). Po lokalizaci angiogenéze je upřednostňováno

Φ · Φ Φ · • · Φ φ ·

Φ ΦΦΦ ΦΦΦ • Φ « ·Φ ΦΦ ·* · Φ • φφφ · • · ρ · • · Φ ·Φ· ΦΦΦ lokální podání před systémovým. Přípravu léčivých přípravků v lipidním vehikulu lze použít ke zvýšení biologické dostupnosti.

Podávat látky podle vynálezu lze za účelem buď prevence, nebo léčení. Zde použité metody a kompozice lze použít samostatně nebo ve spojení se známými přídavnými terapiemi pro prevenci a léčení angiogenéze. Alternativně, lze metody a kompozice zde popsané použít jako přídavnou terapii. Například, lze inhibitor cyklooxygenázy-2 podávat samostatně nebo ve spojení s dalšími antineoplastickými látkami nebo jinými růst inhibujícími látkami nebo dalšími léčivy nebo živinami.

Existuje velké množství antineoplastických látek dostupných komerčně, při klinickém vyhodnocování a v předklinickém výzkumu, které by mohly být vybrány pro léčení angiogenéze kombinační lékovou chemoterapií. Tyto antineoplastické látky patří do několika hlavních kategorií: látky typu antibiotik, alkylační látky, antimetabolity, hormonální látky, imunologické látky, látky mterferonového typu a kategorie různorodých látek. Alternativně, lze použít další antineoplastické látky, jako jsou inhibitory metalomatricových proteáz (MMP), například MMP-13 inhibitory, zahrnující batiastat, marimastat, Agouron Pharmaceuticals AG-3340, a Roche RO-32-3555 nebo D_VD3 inhibitory.

První skupina antineoplastických látek, které lze použít v kombinaci se selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2, se skládá z antineoplastických látek typu antimetabolitů. Vhodné antineoplastické látky typu antimetabolitů lze vybrat z následující skupiny: 5-FUfíbrinogen, kyselina akanthifoliová, aminothiadiazol, brequinar sodium, carmofur, CibaGeigy CGP-30694, cyklopentylcytosin, cytarabinfosfátstearát, cytarabin konjugáty, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyguanosin, didox, Yoshítomi DMDC, doxífluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabin, floxuridin, fludarabinfosfát, 5-fluoruracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO152, isopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexat, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, thioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, inhibitory tyrosinkinázy, inhibitory tyrosinproteinkinázy, Taiho UFT a uricytin.

Druhá skupina antineoplastických látek, které lze použít v kombinaci se selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2 se skládá z antineoplastických látek alkylačního typu. Vhodné antineoplastické látky alkylačního typu lze vybrat z následující skupiny: Shionogi 254-S, analogy aldofosfamidu, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, karboplatina, carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153,

9 9 « «

9·· 999

9 9 9

9, 9 A 9

9 9. 9 * 9 « 99 ·· · · 99 chlorambucil, cisplatina, cyklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatat, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustin, diplatinová cytostatika, deriváty Erba distamycinu, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, estramustinfosfát sodný, fotemustm, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolaktol, NipponKayakuNK-121, NCINSC-264395, NCINSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT119, ranimustin, semustin,. SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustin, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatin a trimelamol.

Třetí skupina antineoplastických látek, které lze použít v kombinací se selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2 se skládá z antineoplastických látek typu antibiotik. Vhodné antineoplastické látky typu antibiotik lze vybrat z následující skupiny: Taiho 4181-A, aclarubicin, aktinomycin D, aktinoplanon, Erbamont ADR-456, derivát aeroplysininu, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomyciny, anthracyklin, azinomycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers ΒΜΎ-27557, Bristol-Myers BMY28438, bleomycin sulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujísawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FŘ-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LLD49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC357704, oxalysin, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicín, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmacěutical SS-21020, SS Pharmaceuticaí SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicin.

V 4 ···♦» t* ······ 4» · 44 44

Čtvrtá skupina antineoplastických látek, které lze použít v kombinaci se selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2 se skládá z různorodé skupiny antineoplastických látek vybrané z následující skupiny: alfa-karoten, alfa-difluormethylarginin, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonin, amonafid, amfethinil, amsacrin, Angiostat, ankinomycin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidicolin glycinát, asparagináza, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemid, carmethizol hydrochlorid, Ajinomoto CDAF, chlorsulfaquinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenon, ICN compound 1259, ICN compound 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleate, dacarbazin, datelliptinium, didemnin-B, dihematoporfyrinether, dihydrolenperon, dinalin, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, elliptiniumacetát, Tsumura EPMTC, ergotamin, etoposid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR-57704, dusičnan gallitý, genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonin, hydroxymočovina, BTG ICRF-187, Ílmofosin, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, merbaron, deriváty merocyaninu, methylanilinoakridin, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafid, mitochidon, mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retmoyl)amino kyseliny, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylované dehydroalaniny, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivát nocodazolu, Normosang, NCI NSC145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotid, Ono ONO-112, ochizanocin, Akzo Org-10172, pankratistatin, pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhematoporfyrin, kyselina polypreiková, Efamol poríyrin, probiman, prokarbazin, proglumid, Invitron proteáza nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Bréweries RBS, restriktin-P, retelliptin, kyselina retinová, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, deriváty spirocyklopropanu, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory

A A »

A A ·

AAA

A A A

AA A

A A

A A A

AAA AAA

W ·

A AAA A A . A

A. ·'^

AAA AAA

A A

AA A A

SUN 2071, superoxiddismutáza, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastinsulfát, vincristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanolidy a Yamanouchi YM-534.

i

Příklady radioprotektivních látek, které lze použít v kombinační chemoterapii tohoto vynálezu jsou: AD-5, adchnon, analogy amifostinu, detox, dimesna, 1-102, MM-159, Nacylované dehydroalaniny, TGF- Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, ketoprofen transdermal, nabumeton, superoxiddismutáza (Chiron) a superoxiddismutáza Enzon.

Metody přípravy antineoplastických látek popsaných výše, lze naleznout v literatuře. Například, metody přípravy doxorubicinu, jsou popsány v U.S. patentech číslo 3,590,028 a 4,012,448. Metody přípravy inhibitorů metalomatrícových proteáz jsou popsány v EP 780386, WO97/20824, WO96/15096. Metody přípravy napodobenin SOD jsou popsány v EP 524,101. Metody přípravy Π_νΠ3 inhibitorů jsou popsány v WO97/08174.

Navíc, lze pro maximum bezpečnosti a účinnosti podávat selektivní COX-2 inhibitor ve spojení s dalšími protizánětovými látkami, včetně NSAID’s, selektivních COX-1 inhibitorů a inhibitorů leukotrienové dráhy, včetně inhibitorů 5-lipoxygenázy. Příkladem NSAID’s jsou indomethacin, naproxen, ibruprofen, deriváty kyseliny salicylové jako je aspirin, diclofenac, ketorolac, piroxicam, meloxicam, kyselina mefenamová, sulindac, tolmetin sodium, zomepirac, fenoprofen, fenylbutazon, oxyfenbutazon, nimesulide, zaltoprofen a etodolac.

Termín přídavná terapie (nebo “kombinovaná terapie”) u definice použití inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jedné nebo více farmaceutických látek, znamená podávání každé látky způsobem, který předepisuje dávkovači schéma, což poskytuje blahodárné účinky této kombinace léků, a současně znamená společné podávání těchto látek simultánním způsobem, to znamená, v podobě jediného přípravku, majícího stálý poměr těchto aktivních látek, nebo v podobě více samostatných přípravků, obsahujících jednotlivé látky.

Pro orální podávám může být farmaceutická kompozice ve formě, například, tablety, kapsle, suspenze nebo kapaliny. Farmaceutická kompozice je přednostně vyráběna ve formě dávky, obsahující určité množství aktivní látky. Příkladem takových dávek jsou kapsle, tablety, prášky, granule nebo suspenze s konvenčními aditivy jako je laktosa, mannitol, kukuřičný Škrob nebo bramborový škrob; s pojivý jako je krystalická celulosa, deriváty • 444 »·»444 « 4 » « r« 4 • · 4 4 4 4 · • · · » 444 444 • ·, 4 4 4 ·· 4 44 44 celulosy, arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatina; s dezintegrátory jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo natrium- karboxymethyl-celulosa; a s mazivy jako je talek nebo stearat hořečnatý. Aktivní látku lze rovněž podávat injekcí jako kompozici, ve které lze jako vhodného nosiče použít například, fyziologický roztok, glukosu nebo vodu.

Pro intravenózní, intramuskulámí, podkožní nebo intraperitoneální podávání, lze látku kombinovat se sterilními vodnými roztoky, které jsou s výhodou izotonické s krví příjemce. Tyto přípravky lze připravovat rozpouštěním pevné aktivní látky ve vodě, obsahující fyziologicky kompatibilní substance, jako je chlorid sodný, glycin a podobně, a mající pufrované pH kompatibilní s fyziologickými podmínkami tak,.aby vznikl vodný roztok, který je možno sterilizovat. Přípravky mohou být v jednotlivých nebo vícedávkových kontejnerech, jako jsou zatavené ampule nebo lékovky.

Pokud je angiogenéze lokalizována v trávícím traktu, lze látku vyrobit s povlakem stálým vůči kyselinám a nestálým vůči zásadám, která se začíná rozpouštět při vysokém pH v tenkém střevě. Jsou preferovány přípravky zvyšující lokální farmakologícké účinky a redukující systémovou absorpci.

Přípravky vhodné pro parenterální aplikaci zahrnují sterilní vodné přípravky aktivní látky, které jsou přednostně vyráběny jako izotonické. Přípravky pro injekce lze rovněž vyrábět suspendováním nebo emulzifikováním těchto látek do nevodného rozpouštědla, jako je rostlinný olej, syntetické glyceridy alifatických kyselin, estery vyšších alifatických kyselin nebo propylenglykol.

Přípravky pro zevní použití zahrnují známé gely, krémy, oleje a podobně. Pro aerosolovou dodávku lze látky vyrábět se známými aerosolovými exipienty, jako je fyziologický roztok, a podávat pomocí komerčně dostupných zmlžovačů. Pro zvýšení biologické kompatibility lze použít pro přípravky zdroje mastných kyselin. Aerosolová dodávka je preferovanou metodou dodávky pro epitelíální angiogenézi plic při preventivní aplikaci.

Pro rektální podávání, lze aktivní látku vyrábět ve formě Čípků použitím základu, který je pevný při pokojové teplotě a taje nebo se rozpouští při tělesné teplotě. Běžně používanými základy je máslo z koky, glycerinovaná želatina, hydrogenovaný rostlinný olej, polyethylenglykoly různých molekulových hmotností a mastné estery polyethylenstearatu.

Dávkovači formu a množství lze snadno odhadnout odkazem na známé léčení nebo profylaktický režim. Množství podávané terapeuticky aktivní látky a dávkovači schéma pro léčení nemoci látkami a/nebo kompozicemi tohoto vynálezu závisí na množství faktorů, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotním stavu jedince, těžkosti nemoci, způsobu a • · ' · * * * ’ a ··· ♦·*.. ** · .· ., frekvenci podávání a na použité látce, na lokaci angiogenéze, stejně tak, jako na farmakokinetických vlastnostech léčeného individua, což se může velmi lišit. Dávka bude obecně nižší, jestliže látky budou podávány lokálně, místo systematicky, a preventivně místo léčebně. Léky lze podávat dle potřeby a v časových intervalech, které doporučí ošetřující lékař. Je zřejmé, že dávkovači schéma nebo terapeuticky účinné množství podávaného inhibitoru musí být optimalizováno pro každého jedince. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat účinnou látku v rozmezí od 0,1 do 2000 mg, s výhodou od 0,5 do 500 mg a nejlépe od 1 do 200 mg. Přiměřená bude denní dávka od 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku lze podávat v jedné až čtyřech dávkách za den.

Všechny dokumenty zde zmiňované jsou součástí odkazu.

Ačkoliv je tento vynález popsán s ohledem na specifické začlenění, detaily tohoto začlenění nelze považovat za limitující.

• .

• · toto ·' ·' ··« ··« • · to a »· · ·· · ·

1768-99 (opravené znění nároky pro průzkum)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití terapeuticky účinného množství inhibitoru cyklooxygenázy-2 obecného vzorce I kde A je substituent vybraný ze skupin oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, dihydrofuryl, ťuryl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl;

kde R¹ je nejméně jeden substituent vybraný ze skupin heterocyklyl, C3-C12cykloalkyk Cj-C^-cykloalkenyl a aryl, kde R¹ je libovolně substituován v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více skupinami vybranými ze skupin C|-Ci₂-alkyl, C|Cn-halogenalkyl, kyano, karboxyl, C|-Cio-alkoxykarbonyl, hydroxyl, Ci-Cio-hydroxyalkyl, Ci-Cio-halogenalkoxy, amino, Ci-Ci2-alkylamino, arylamino, nitro, C|-Cio-alkoxyalkyl, C|Cio-alkylsulfinyl, halogen, Ci-Cio-alkoxy a C(-Cio-alkylthio;

kde R^ je methyl nebo amino; a kde je vybraný ze skupin hydrido, halogen, Ci-C^-alkyl, C₂-Ci₂-alkenyl, C2-CÍ2alkinyl, oxo, kyano, karboxyl, C]-Ci2-kyanoalkyl, heterocyklyloxy, Ci-Cio-alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, C3-Ci2-cykloalkyl, aryl, Ci-Ci2-halogenalkyl, heterocyklyl, C3-C12cykloalkenyl, aryl-Ci-Ci 2-alkyl, heterocyklyl-Ci-Ci2-alkyl, acyl, Ci-Ci₀-alkylthio-Ci-C_l2alkyl, Ci-Cio-hydroxyalkyl, Ci-Oo-alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, aryl-Ci-Cn-alkylkarbonyl, aryl-C₂-Ci2-alkenyl, Ci-Cio-alkoxy-C]-Ci₂-alkyl, arylthio-Ci-Ci₂-alkyl, aryloxy-Ci-Ci₂-alkyl, aryl-Ci-Cio-alkylthioalkyl, aryl-Ci-Cio-alkoxyalkyl, Ci-Cio-alkoxyaryl-Ci-Ci₀-alkoxy-Ci-C|₂alkyl, Ci-Cio-alkoxykarbonyl-Ci-Ci₂-alkyl, amino-karbonyl, Ci-Ci₂-aminokarbonylalkyl, Cr Ci2-alkylaminokarbonyl, N-arylamino- karbonyl, N-(Ci-Ci₂-alkyl)-N-arylaminokarbonyl, CiCi2-alkylammokarbonyl-Ci-C]₂-alkyl, Ci-C|₂-karboxyalkyl, C]-C|₂-alkylamino, N-arylamino, N-(aryl-C,-C|₂-alkyl)-amino, N-(Ci-C₁₂-alkyl)-N-(aryl-C,-C,₂-alkyl)amino, N-(C_rC₁₂-alkyl)N-arylamino, Ci-Ci2-aminoalkyl, Ci-Cn-alkylamino-Ci-Cn-alkyl, N-arylamino-Ci-Ci₂-alkyl, N-(aryl-C 1 -C1₂-alkyl)amino-C j -C1₂-alkyl, N-(-Ci -C ] ₂-alkyl)-N-(ary 1-C1 -C1₂-alkyl)amino-C 1 C|₂-alkyl, N-(Ci-Ci₂-alkyl)-N-arylamino-Ci-Ci₂-alkyl, aryloxy, aryl-Ci-Cio-alkoxy, arylthio, aryl-Ci-Cio-alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-C^-alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, N-(-Ci-Ci₂-alkyl)-N-arylamino-sulfonyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl;

·' » · « * ·· · • «*> ··· • φ ·· ·· • >*« • · «I · · *

:.r pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci poruchy související s angiogenezí vybranou z metastáze, okulární neovaskularizace, retinální neovaskularízace, diabetické retinopatie, infantilního hemangiomas a poruch ženského reproduktivního systému, u jedince, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
2. Použití podle nároku 1, kde porucha související s angiogenezí je endometrióza.
3. Použití podle nároku 1, kde porucha související s angiogenezí je okulární neovaskularizace.
4. Použití podle nároku 1, kde A je vybrán ze skupin oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl; kde je vybrána ze skupin 5- nebo 6-členný heterocyklyl, C₂-C8-cykloalkyl, C^Cg-cykloalkenyl a aryl vybraný ze skupin fenyl, bifenyl a naftyl, kde Rj je libovolně substituován v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více skupiny vybranými ze skupin Ci-C/-alkyl. Ci-C₆-halogenalkyl, kyano, karboxyl, Ci-C₆alkoxykarbonyl, hydroxyl, CrCe-hydroxyalkyl, Ci-C₆-halogenalkoxy, amino, Ci-Cňalkylamino, fenylamino, Ci-Ců-alkoxy-Ci-Ců-alkyl, Ci-Cé-alkylsulfmyl, halogen, Ci-Cf,alkoxy a Ci-Cé-alky lthio; kde R-^ je methyl nebo amino; a kde je vybraný ze skupin hydrido, oxo, kyano, karboxyl, Ci-C₆.alkoxykarbonyl, Ci-C₆-karboxyalkyl, Ci-Cýkyanoalkyl, halogen, Ci-C₆-alkyl, Ci-Cs-alkyloxy, Cí-Cg-cykloalkyl, fenyl, Ci-Cďhalogenalkyl, 5- nebo 6-členný heterocyklyl, Ci-Ců-hydroxylalkyl, aryl-Ci-Ce-alkyl, formyl, fenylkarbonyl, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, 5- nebo 6-členný heteroaryloxy, aminokarbonyl, Ci-Ce-alkylaminokarbonyl, Ci-C₆-alkylamino, Ci-Cé-aminoalkyl, Ci-Cg-alkylamino-Ci-Cealkyl, fenyloxy a nižší arybC[-C_ň-alkoxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Použití podle nároku 4, kde A je vybrán ze skupin oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a cyklopentenyl; kde R^ je vybrán ze skupin: pyridyl, libovolně substituované v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více methyl skupinami a fenyl, libovolně substituované v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více skupinami vybranými ze skupin methyl, ethyl, isopropyl, butyl, řere-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, fenylamino, methoxymethyl, methylsuífmyl, fluor, chlor, brom, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy a methylthio; kde R^ je methyl nebo amino; a kde R^ je vybraný ze skupin hydrido, oxo, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, karboxymethyl, karboxyethyl, kyanomethyl, fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, férc-butyl, »· · 4 4 • ··· 4 · 4

4 4J ť 4 4' · * 4j 4 4 · «····· #· 4 ' 4 4 4

·. ·· 4 4 •44 444

4. 4 ·· 44 isobutyl, pentyl, hexyl, difluormethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorethyl, difluorpropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl, pyrazinyl, hydroxylmethyl, hydroxylpropyl, benzyl, formyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, furylmethyloxy, aminokarbonyl, Nmethylaminokarbonyl, N,N-dimethylaminokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, aminomethyl, N,Ndimethylaminomethyl, N-methyl-N-ethylaminomethyl, benzyloxy a fenyloxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Použití podle nároku 5, kde látka je vybrána z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:

5-(4-fluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol;

4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-fenyl-3-(trifluormethyl)pyrazol;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl) benzensulfonamid

4-(3,5-bis(4-methylfenyl)-l H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;

4-(3,5-bis(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamíd;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(5-chlor-2-thienyl)-1 H-pyrazo 1-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(4-chlor-3,5-difenyl-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -y ljbenzensulfonamid;

4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -y 11 benzensulfonamid;

4- [5-(4-fluorfeny l)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazo 1-1 -y 1] benzensulfonamid;

4- [5-(4-methoxyfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazoI-l-yl]benzensulfonamid;

4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluorrnethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4- [3 -(difluormethyl)-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid; 4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid; 4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4- [5 -(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazo 1-1 -y 1] benzensulfonamid;. 4-[4-chlor-5-fenyl- ΙΗ-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(hydroxymethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4- [5 -(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid; 2-methyl-4- [ 1 - [4-(methylsulfonyl)fenyl-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-2-yl]pyridin;

•ι · • · v v *

9 ··»!

« · «’ · ««< ··<

• · · » · ♦ »·· • «

2-methyl-6-[l-[4-(methylsulfonyl)fenyl-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(6-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensuIfonamid; 2-(3,4-difluorfenyl)-1 - [4-(methylsulfonyl)fenyl] -4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol;

4- [2-(4-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)r 1 H-imidazol-1 -yl] benzensulfonamid; 2-(4-chlorfenyl)-1 -[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-methyl-1 H-imidazol;

2-(4-chlorfenyl)-1 -[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-fenyl-l H-imidazol;

'2-(4-chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-lH-imidazol; 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1 - [4-(methylsulfony l)fenyl-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazo 1;

1- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazol;

2- (4-methylfenyl)-1 -[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol; 4-[2-(3-chlor-4-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 2-(3-fluor-5-methylfenyl)-1 -[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol; 4-[2-(3-fluor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)- ΙΗ-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid; 2-(3-methyIfenyl)-l-[4-(methylsuIfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-lH-Ímidazol;

4- [2-(3-methylfenyl)-4-trifluormethyl-1 H-imidazol-1 -yl]benzensulfonamid;

1 - [4-(methylsulfonyl)fenyl] -2-(3 -chlorfenyl)-4-trifluormethyl-1 H-imidazol; 4-[2-(3-chIorfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[2-fenyl-4-trifluormethyl-l H-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [2-(4-methoxy-3-chlorfenyl)-4-trifluormethyl-1 H-imidazol-1 -yl] benzensulfonamid; l-allyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trÍfluormethyl)-lH-pyrazol; 4-[l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazoI-3-yl]benzensulfonamid; N-fenyl- [4-(4-fluorfenyl)-3 - [4-(methylsulfonyl) fenyl] -5-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 yl]acetamid;

Ethyl-[4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-lyl]acetat;

4-(4-fluorfenyl)-3 - [4-(methylsuIfonyl) fenyl] -1 -(2-feny Iethyl)-1 H-pyrazo 1;

4- (4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-(2-fenylethyl)-5-(trifluormethyl)pyrazol; l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol;

5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethyl-lH-imidazol;

4- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(2-thÍofenyl)-2-(trifluormethyl)-lH-imidazoI;

5- difluormethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenylisoxazol;

4-[3-ethyl-5-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

4- [5-difluormethy 1-3 -fenylisoxazo 1-4-yl] benzensulfonamid;

4-[5-hydroxymethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

4-[5-methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

1-(2-(4- fluorfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

1 - [2-(4-fluor-2-methylfenyl)cyklopenten-1 -yl] -4-(methylsulfonyl) benzen;

1. [2-(4-chlorfenyl)cyklopenten-1 -yl] -4-(methylsulfonyl) benzen;

1 - [2-(2,4-dichlorfenyl)cyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

• ·»» t t 9 « « • ♦ ·' · · » «I ·«· ··· • » « · · · « • •«i «·» · ♦ · ·· »· l -[2-(4-trifluormethylfenyl)cyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl) benzen;

1 -[2-(4-methylthiofeny l)cyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

1 -[2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethy lcyklopenten-1 -yl] -4-(methylsulfonyl)benzen; 4-[2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;

1- [2-(4-chIorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyI)benzen;

4- [2-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethy lcyklopenten-1 -yl]benzensulfonamid;

_t 4- [2-(4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yl] benzensulfonamid; 4-[2-(4-chlorfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamíd;

1 [2-(4-methoxyfeny l)cyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfony l)benzen;

1 - [2-(2,3 -difluorfenyl)cyklopenten-1 -y l]-4-(methylsulfonyl)benzen; 4-[2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;

1 -[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)cykIopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl)benzen; 4-[2-(3-chlor-4-fIuorfenyI)cyklopenten-1 -yl] benzensulfonamid; 4-[2-(2-methylpyridin-5-yl)cyklopenten-1 -yl]benzensulfonamid; ethyl 2-[4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl) fenyI]oxazoI-2-yl]-2-benzyl-acetat;

2- [4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol-2-yl]ethanová kyselina; 2-(íerc-butyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol; 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyloxazol; 4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol; a 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-4-oxazolyl]benzensuIfonamid.
7. Použití terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Π kde ie je vybrán ze skupin hydrido, Ci-Ci2-alkyI, halogenalkyl, Cj-Cioalkoxykarbonyl, kyano, C|-Ci2-kyanoalkyl, karboxyl, aminokarbonyl, Ci-Cpalkylamínokarbonyl, Ca-C.^-cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, Ci-Ci2-karboxyalkylaminokarbonyl, Ci-Cn-karboxyalkyl, aryl-Ci-Cio-alkoxykarbonyl-CrCn-alkylaminokarbonyl, Ci-Ci2-aminokarbonylalkyl, Ci-Cio-alkoxykarbonylkyano-C2-C|₂-alkenyl a Ci-Ciohydroxyalkyl;

kde R.5 je vybrán ze skupin hydrido, Ci-Ci2-alkyl, kyano, Ci-Cio-hydroxyalkyh C3Ci2-cykloalkyl, C|-Ci2-alkylsulfonyl a halogen; a • *0«

JC

0 · • 0

0*0 00« • · 0 ř · ;

• · · V 000 ··· • · 0 0 0 0· «» kde R.6 je vybrán ze skupin aryl-C₂-C|₂-alkenyl, aryl, C3-Ci₂-cykloalkyl, C₃-Ci₂cykloalkenyl a heterocyklyl; kde R^ je libovolně substituován v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více skupinami vybranými ze halogen, Ci-Cio-alkylthio, C]-Ci2alkylsulfonyl, kyano, nitro, C|-Ci₂-halogenalkyl, Ci-Ci2-alkyl, hydroxyl, C2-Cf₂-alkenyI, Cr C|₂-hydroxyalkyl, karboxyl, C₃-Ci2-cykloalkyl, Ci-C₁₂-aIkylamino, di-Ci-Ci₂-alkylamino, , alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-Cio-alkoxy, halogenalkoxy, sulfamyl, heterocyklyl a amino skupin, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo derivát.
8. Použití podle nároku 7, kde R^ je vybrána ze skupin Ci-C₆-halogenalkyl; kde R$ je hydrido; a kde R^ je vybrána ze skupiny fenyl libovolně substituováné v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více skupinami vybranými ze halogen, Ci-Ce-alkyl a Ci -Ce-alkoxy skupin; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo derivát.
9. Způsob podle nároku 8, kde látka je vybrána z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trífluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4- [5-fenyl-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid;

4- [5 - (4- fluorfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazo 1-1 -y 1] benzensulfo namid;

4- [5- (4-methoxy feny l)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazo 1-1 -y 1] benzensulfo namid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfo namid;

4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-Hyl]benzensulfonamid;

4- [3 -(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-1 H-pyrazol-1 -y I] benzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazo l-1-yl] benzensulfo namid;

4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; a 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(triflúórinethyÍ)-lH-pyrazol- Γ-yl] benzensulfonamid. ¹
10. Způsob podle nároku 9, kde látka je vybrána z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:

4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; a

4-[5-(3-fluor'4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.