CZ119398A3

CZ119398A3 - Farmaceuticky účinné sloučeniny na bázi chinazolinu

Info

Publication number: CZ119398A3
Application number: CZ981193A
Authority: CZ
Inventors: Peter R. J. Hamley; Austen D. Pimm; Alan Ch. Tinker; Haydn G. Beaton; Thomas Mcinally
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1995-10-17
Filing date: 1996-10-14
Publication date: 1998-09-16
Also published as: BR9610988A; CA2235304A1; MX9802926A; NO981710L; US5883102A; IS4715A; TR199800697T2; AU7224396A; WO1997014686A1; AU704133B2; EE9800116A; EP0858451A1; HUP9900028A3; NZ319673A; SK45898A3; JPH11513679A; PL326353A1; HUP9900028A2; CN1204327A; ZA968767B

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových sloučenin, způsobu jejich přípravy, směsí, ve kterých jsou obsaženy a jejich využití jako farmaceutických přípravků

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu nabízíme sloučeninu, která má vzorec I:

kde R¹ a R¹⁹ nezávisle představují vodík, alkyl Cl až 6, skupiny alkoxy Cl až 6, alkylthio Cl až 6, halogen, hydroxyl nebo amino;

R³ představuje fenyl, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané jako O, N nebo S, kdy tento fenyl nebo heterocyklické aromatické jádro může být volitelně substituováno skupinami jako jsou alkyl Cl až 6, alkoxy Cl až 6, halogen, hydroxyl, alkylthio Cl až 6, kyano, triflůormethyl, nitro, hydroxymethyl, amino, skupina —(CH2)c . NHCO2R^!0, skupina —(CH2)_c - NR⁵R⁶ nebo skupina —C0₂R^H, nebo R³ představuje vodík nebo alkyl Cl až 8, kdy tato alkylová skupina může být volitelně substituována aminoskupinou nebo skupinou —NHCO₂R¹⁰; a

R⁴ představuje vodík nebo alkyl Cl až 6;

nebo R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH₂)_a . Z . (CH₂)_b;

c představuje celé číslo od 0 do 2;

a a b nezávisle představují celá čísla od 1 do 3;

♦ a ♦ ·	•	• a	• ·	• ·	a
• · ·	•	9	• ·	a a	a a
• · · »	a a	•	• a	a aa ·	a	a
« a	a	e	a a	a	a	•
	•	a	• a	aa	a a

Z představuje CH2, NH, skupinu >N(CH2)_nYR¹³, skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³, skupinu >NCSX(CH2)nYR¹³ nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYR¹³;

X představuje O, S nebo vazbu;

Y představuje O, S, SO, SO2, NR⁹ nebo vazbu; I' n představuje celé číslo od 0 do 6;

R¹³ představuje alky! Cl až 6, alkyl Cl až 6 substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, skupinu kyano, chinolyl, fenyl, naftyl, 6ti členné heterocykíické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, 5ti členné heterocykíické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S. nebo benzenové jádro kondenzované s 5tí členným heterocyklickým aromatickým jádrem obsahujícím 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S.

nebo R¹³ může splňovat definice uvedené výše, kromě toho, že pokud obsahuje jedno nebo dvě aromatická jádra, mohou být uvedená jádra volitelně substituována jednou nebo více skupinami zvolenými jako alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluorm ethyl; trifluormethoxy, methansulfonyl, sulfamoyl, —NR^R¹⁵, —COOR¹⁶ nebo —CONR⁷R^s;

nebo R¹³ může představovat fenylové jádro, 6ti členné heterocykíické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 5ti členné heterocykíické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané jako O, N a S substituované — skupinou benzyloxy nebo volitelně substituovaným fenylem, nebo volitelně substituované 5ti Členné heterocykíické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, Na S, kde volitelnými substituenty jsou alkyl Cl až 6, halogen, . skupiny kyano, nitro, hydroxy], alkoxy Cl až 6, trifluormethyl a < trifluormethoxy;

I *

* · nebo R¹³ může splňovat definice uvedené výše, kromě toho, že pokud obsahuje heterocyklické aromatické jádro obsahující alespoň jeden atom dusíku, může být uvedené jádro volitelně substituováno jednou nebo více oxo skupinami sousedícími s dusíkem, kdy jádro je připojeno ke zbytku molekuly prostřednictvím jednoho z atomů dusíku nebo jinak;

R², R⁵, R⁶, R¹¹, R⁹, R¹⁴, R¹⁵ a R^lů nezávisle představují vodík nebo alkyl Cl až 6;

kromě toho, pokud Y představuje NR⁹, může —NR⁹R¹³dohromady představovat pyrrolidinové nebo piperidinové jádro;

R¹⁰ představuje alkyl Cl až 6; a

R⁷ a R^s nezávisle představují vodík, alkyl Cl až 6 nebo fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými jako alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl a trifluormethoxy;

za předpokladu, že - (a) když R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b. kde Z představuje skupinu >NC0X(CH2)nYRskupinu >NCSX(CH2)nYR¹³ nebo skupinu >NCNHX(CH2)_nYR¹³, kde X ani Y nepředstavují vazbu, potom n představuje celé Číslo od 2 do 4; a (b) když R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH₂)_a.Z.(CH₂)b. kde Z představuje skupinu >NCOX(CH₂)_nYCN, skupinu >NCSX(CH₂)_nYCN nebo skupinu >NCNHX(CH2)nYCN, potom Y představuje vazbu a X buď také představuje vazbu, nebo X nepředstavuje vazbu a n představuje celé číslo od 1 do 4;

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která lze použít jako farmaceutický přípravek.

φφφφ φ · · φ · · · φφ φ φ φφφφ * φφφ φ φφφ φ φ φ φ * · φφφ · φ

Φ ο φφφφ · · · φφφ φφ ·Φ φφ φφ φφ i t t i

kde R^J představuje fenyl nebo benzyl, byly již popsány Finchem a kol. (1971), J. Org. Chem., 36, 14631465.

Podobné sloučeniny vzorce B:

kde R¹ představuje vodík nebo skupinu chloro, byly popsány Carringtonem (1955), Chem. Soc.. 2527-2528. Žádný z dokumentů neuvádí žádné farmaceutické vlastnosti těchto sloučenin.

Takto v dalším aspektu tohoto vynálezu uvádíme sloučeninu vzorce I:

kde —

R¹ a R¹⁹ nezávisle představují vodík, alkyl Cl až 6, alkoxy Cl až 6, alkylthio Cl až 6, halogen, hydroxyl nebo aminoskupinu;

R³ představuje fenyl, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N nebo S, kdy tento fenyl nebo heterocyklické aromatické jádro mohou být volitelně substituovány skupinami jako jsou alkyl Cl až 6, alkoxy Cl až 6, halogen, hydroxyl, alkylthio Cl až 6, kyano, trifluormethylem, nitro, hydroxymethyl, amino, skupina —(CH2)_c. NHCO2R¹ , skupina —(CH₂)_c.NR⁵R⁶nebo skupina - CO2R¹ nebo R³ představuje vodík nebo alkyl Cl až 8, kdy tato ; alkylová skupiny může být volitelně substituována aminoskupinou nebo skupinou — NHCO₂R¹⁰; a , R⁴ představuje vodík nebo alkyl Cl až 6;

nebo R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CHýla-Z, (CH₂)_b;

c představuje celé číslo od 0 do 2;

a a b nezávisle představují celá čísla od 1 do 3;

Z představuje CH₂, NH, skupinu >N(CH₂)_nYR¹³, skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³, skupinu >NCSX(CH2)_nYR¹³ nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYR'³;

X představuje O, S nebo vazbu;

Y představuje O, S, SO, SO₂, NR⁹ nebo vazbu;

n představuje celé číslo od 0 do 6;

R¹³ představuje alkyl Cl až 6, alkyl Cl až 6 substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, skupiny kyano, chinolyl, fenyl, naftyl, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, 5tí členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S, nebo benzenové jádro kondenzované s 5ti členným heterocyklickým aromatickým jádrem obsahujícím 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S. .

nebo R¹³ může splňovat definici uvedenou výše, kromě toho, že pokud obsahuje jeden nebo více aromatických jader, mohou být uvedená jádra volitelně substituována jednou nebo více skupinami zvolenými jako alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, *

4

hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl, trifluormethoxy, methansulfonyl, sulfamoyl, —NR^l4R^l!i, —COOR¹⁶ nebo —CONR⁷R⁸;

nebo R¹³ může představovat fenylové jádro, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S a substituované — skupinou benzyloxy nebo volitelně substituovaným fenylem, nebo volitelně substituované 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S, kde volitelnými substituenty jsou alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl a trifluormethoxy;

nebo R¹³ může splňovat definice uvedené výše, kromě toho, že pokud obsahuje heterocyklické aromatické jádro obsahující alespoň jeden atom dusíku, může být uvedené jádro volitelně substituováno jednou nebo více oxo skupinami sousedícími s dusíkem, kdy toto jádro je připojeno ke zbytku molekuly prostřednictvím jednoho z atomů dusíku nebo jinak;

R², R⁵, R⁶, R¹¹, R⁹, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují vodík nebo alkyl Cl. až 6;

kromě toho, když Y představuje NR⁹, může —NR⁹Rⁿdohromady představovat pyrrolidinové nebo piperidinové jádro;

R¹⁰ představuje alkyl Cl až 6; a

R⁷ a R⁸ nezávisle představují vodík, alkyl Cl až 6 nebo fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými jako alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl a trifluormethoxy;

za předpokladu, že - (a) když R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, kde Z představuje skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³, skupinu >NCSX(CH2)_nYR¹³ nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYR¹³, kde ani X ani Y nepředstavují vazbu, potom n představuje celé číslo od 2 do 4; a (b) když R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH₂)_a.Z.(CH₂)b, kde Z představuje skupinu >NCOX(CH₂)_nYCN, skupinu >NCSX(CH₂)_nYCN nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_itYCN, potom Y představuje vazbu a X buď také představuje vazbu nebo X nepředstavuje vazbu a n představuje celé číslo od 1 do 4;

(c) když R¹, R¹⁹, R² a R⁴ představuje vodík, R³ nepředstavuje fenyl; a (d) když R¹ představuje vodík nebo skupinu chloro, a R¹⁹ a R²představují vodík, R³ a R⁴ ani jeden z nich nepředstavuje methyl;

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Preferujeme, když R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b kde Z představuje skupinu >NCO(CH2)nR¹³, skupinu >NCS(CH2)_nR¹³ nebo skupinu >NCNH(CH₂)_nR¹³ a R¹³představuje volitelně substituovaný fenyl. furyl, thienyl,. thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl nebo pyrazinyl. V takovém případě preferujeme, když n je 0 a R¹³ představuje substituovaný fenyl, ve kterém substituent je v pozici para.

Preferujeme, když R¹ a R¹⁹ nezávisle představují vodík nebo halogen, ještě lépe když alespoň jeden z R¹ a R¹⁹ představuje skupinu fluoro nebo chloro. R¹ může především představovat 5-fluoro nebo 5-chloro, a především R¹ může představovat 5-fluoro a R¹⁹ 8-fluoro.

Když R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)_a-Z.(CH2)b. preferujeme, aby jak a, tak b byly 2.

Preferujeme, aby R² představoval vodík.

Když R⁴ představuje vodík, preferujeme, aby R³ byl ethyl, isopropyl, cyklopropyl nebo cyklobutyl; nebo furyl, thienyl nebo substituovaný fenyl, kde substituentem je skupina fluoro nebo hydroxyl.

Alternativně když R³ a R⁴ dohromady mohou představovat skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b. kde Z představuje skupinu >NCO2(CH2)nYR¹³ nebo >NCSO(CH2)nYR¹³. V takovém případě preferujeme, aby n bylo 0. Y byla vazba a R¹³ byl alkyl Cl až 6 nebo chloralkyl C3-6; nebo n může být 2, Y představovat kyslík a R¹³ může představovat volitelně substituovaný fenyl.

V jednom konkrétním aspektu tohoto vynálezu nabízíme sloučeninu vzorce IA:

N-COX (CH₂)_nYR

IA kde R¹ představuje vodík, alkyl Cl až 6, alkoxy Cl až 6 nebo halogen;

a a b nezávisle představují celé číslo od 1 do 3;

X představuje O, S nebo vazbu;

Y představuje O, S. NR⁹ nebo vazbu;

n představuje celé číslo od 0 do 4;

R’ představuje alkyl Cl až 6, skupiny kyano, trifluormethyl, ftalimido, chinolyl, fenyl, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S, nebo benzenové jádro kondenzované s 5ti členným heterocyklickým aromatickým jádrem obsahujícím l až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S;

nebo R¹³ může splňovat definice uvedené výše, kromě toho, že pokud obsahuje jedno nebo více aromatických jader, mohou být uvedená jádra volitelně substituována jednou nebo více skupinami vybranými jako alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxy, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl, trifluormethoxy, sulfonylmethyl, sulfonylamino, —NR^I4R¹⁵, —COOR¹⁶ nebo —CONR⁷R^S;

nebo R¹³ může představovat fenylové jádro substituované skupinou benzyloxy nebo volitelně substituovaným fenylem nebo volitelně substituované 5ti členné heterocykíické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S, kde volitelnými substituenty jsou alkyl Cl až 6, halogen, skupiny kyano, nitro, hydroxy, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl nebo trifluormethoxy;

R², R¹⁴, R^l? , R¹⁶ a R⁹ nezávisle představují vodík nebo alkyl Cl až 6;

kromě toho, když Y představuje NR⁹, může —NR⁹R¹³dohromady představovat pyrrolidinové nebo piperidinové jádro; a

R a R nezávisle představují vodík, alkyl Cl až 6 nebo fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými jako alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxy, alkoxy Cl až 6 a trifluormethyl;

za předpokladu, že- (a) pokud ani X, ani Y nepředstavují vazbu, potom n představuje celé číslo od 2 do 4;

(b) pokud R¹³ představuje kyano, potom Y představuje vazbu a X buď také představuje vazbu, nebo X nepředstavuje vazbu a n je celé číslo od 1 do 4;

a její farmaceuticky přijatelnou sůl.

V dalším aspektu tohoto vynálezu nabízíme sloučeninu vzorce IB:

kde9

44 · 4	•	• ·	• 4 4	•
• 4 4	♦	4	• 4·	4 9		4 4
4 44·	• *	♦	4 4	« 4 4 4	4	4
1 «	4	•	4 ·	4	4	4
• 4 4 · ·		• 4	4«	• 4		• 4

R¹ představuje vodík, alkyl Cl až 6, alkoxy Cl až 6, alkylthio Cl až 6 nebo halogen;

R představuje fenyl nebo 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující l až 3 atomy dusíku, kdy tento fenyl nebo heterocyklické aromatické jádro mohou být volitelně substituovány skupinami jako je alkyl Cl až 6, alkoxy Cl až 6, halogen, hydroxy, alkylthio Cl až 6, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxymethyl nebo skupina —NR⁵R⁶, nebo R představuje pětičlenné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N nebo S volitelně substituované alkylem Cl až 6 nebo halogenem, nebo R³ představuje vodík nebo alkyl Cl až 8; a

R², R⁴, R⁵ a R^ň nezávisle představují vodík nebo alkyl Cl až 6;

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kterou lze využit jako farmaceutický přípravek.

Podle tohoto vynálezu také nabízíme působ přípravy sloučeniny vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje tyto kroky:

(a) reakce sloučeniny vzorce II:

kde R¹, R²a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo její kyselé soli, se sloučeninou vzorce III:

kde R³ a R⁴ splňují definice uvedené výše, nebo jejím chráněným derivátem;

• · · · · • ·	• · ···	t · · • · • ·· »	9 9 · a •
4 · • 4	• · · 4 *
•	•
·· · 1»	*1	• »	* »	4·

(b) příprava sloučeniny vzorce I, kde R² představuje alkyl Cl až 6 alkylací odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R² je vodík;

(c) příprava sloučeniny vzorce I, ve které jeden nebo více substituentů obsahuje amino skupinu redukcí odpovídající nitro nebo azido sloučeniny;

(d) příprava sloučeniny vzorce L kde R¹³ obsahuje substituent — CONR⁷R⁸ reakcí sloučeniny vzorce I. ve které R¹³obsahuje substituent —COOH s aminem R⁷R⁸NH;

(e) příprava sloučeniny vzorce I, kde R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)aZ(CH2)ba Z představuje skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³ reakcí sloučeniny vzorce I, kde R³ a R⁴dohromady představují (CH2)_aZ(CH₂)_b a Z představuje >NH se sloučeninou vzorce IV;

R¹³Y(CH₂)_nXCOL IV

Ί kde R X, Y a n splňují definice uvedené výše a L je zbytková skupina;

(f) příprava sloučeniny vzorce I. kde R³ a R⁴ dohromady představují (CH2)a Z (CH2)b a Z představuje >NSO2R¹³ reakcí sloučeniny vzorce I, kde R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)_aZ(CH₂)b,a Z představuje skupinu >NH se sloučeninou vzorce V:

r^I3so₂l v kde R¹³ splňuje definici uvedenou výše a L je zbytková skupiny;

(g) příprava sloučeniny vzorce I, kde R³ nebo R¹³představují jádro substituované skupinou —COOR¹¹ , resp. — COOR¹⁶ , Rnebo R^lfi představují alkyl Cl až 6, esterifikací sloučeniny, kde R¹¹ nebo R¹⁶ představuje vodík;

(h) zbavení ochrany sloučeniny vzorce 1, kde jeden nebo více atomů je chráněných;’

• · . • . I	• · • ·· «	» • V 4 •	• » • ··· • · ♦ *	• « • · s	• • •	• ·· •
« · ·	« ·	•	«		··		««

(i) reakce sloučeniny vzorce XXII:

XXII kde R^l, R², R³, R⁴a R¹⁹ splňují definice uvedené výše a L” je zbytková skupiny, nebo jejího chráněného derivátu, s amoniakem nebo jeho derivátem zbaveným protonů;

(j) odkysličení tautomemích sloučenin vzorce XXVIII(a)

XXVIII(a)

XXVIII(b) kde R¹, R², R³, R⁴ a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jejich chráněného derivátu; nebo (k) příprava sloučeniny vzorce I, kde R² a R⁴ oba představují vodík redukcí sloučeniny vzorce XXIX:

w v v w	« ·	• «	«	•	•
• » ·	•	9		•
• »·«	*	9	• ♦ 9	·« 9	•	9
• ·	•	9	* *	9	•	•
»·♦ ··	··	··	99		99

XXIX kde R¹, R³ a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu;

a tam kde je to žádoucí nebo nezbytné přeměna výsledné sloučeniny vzorce í, nebo její další soli, na její farmaceuticky přijatelnou sůl; nebo vice versa.

V procesu (a) může být reakce sloučenin vzorců II a III provedena tím, že se míchají reagující látky v inertním rozpouštědle při teplotě pohybující se mezi pokojovou teplotou a bodem varu rozpouštědla, nebo bez rozpouštědla- při teplotě' pohybující se mezi pokojovou teplotou a 200°C po dobu 1 až 72 hodin, nebo dokud není dokončena reakce. Zjistili jsme, že je Často žádoucí používat karbonylovou sloučeninu III v chráněné formě jako acetal nebo ketal; zjistili jsme že ethylenketal je zejména vhodný pro ketony. Ethylenketaly mohou být tvořeny snadno kondenzací ketonu s ethylenglykolem za podmínek dobře známých v oboru.

V procesu (b) může být alky lační reakce provedena způsobem dobře známým v oboru. Například amin může reagovat s alky lhal ogenídem, zejména bromidem nebo jodidem.

í

V procesu (c) může být redukce provedena katalytickýmzpůsobem mícháním reagující látky v inertním rozpouštědle ve vodíkovém prostředí za přítomnosti kovového katalyzátoru, nebo například působením kovu nebo halogenidu kovu (např. železa, cínu nebo cín(II)chloridu) v kyselině, např. v kyselině chlorovodíkové.

V procesu (d) reakce kyseliny a aminu může probíhat v inertním rozpouštědle za přítomnosti kondenzačního činidla, např. MN-karbonyldiimidazolu nebo dicyklohexylkarbodiimidu, nebo kyselina může být před reakcí s aminem nejdříve aktivována přeměnou na např. acylchlorid.

• · · ·, *	«·*	• ·
• · a *	•	• ♦	·· ·	• a
• » · ·	•		•	* ♦
··· ·♦	ββ	··

V procesech (e) a (f) může být reakce provedena sloučením reagujících látek v inertním rozpouštědle při teplotě okolního vzduchu za přítomnosti zásady, např. pyridinu nebo triethylaminu. Ačkoliv vhodných by mohlo být několik zbytkových skupin L, my preferujeme, aby L byl halogen, zejména chlor nebo brom.

V procesu (g) může esterifíkační reakce probíhat za podmínek, které jsou dobře známé pracovníkům zkušeným v oboru. Například kyselina, která může být volitelně oživena (např. jako acylchlorid) může reagovat s příslušným alkoholem za podmínek kyselé nebo zásadité katalýzy.

V procesu (h) chránící skupiny pro aminy a hydroxylové skupiny zahrnují alkyl, aralkyl, acyl, alkoxyacyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl a trialkylsilyl. Když je skupinou alkyl, acyl nebo alkoxyacyl, může být tato skupina odštěpena hydrolýzou. Aralkylové skupiny mohou být odštěpeny hydrogenolýzou. Alkylsulfonylové nebo arylsulfonylové skupiny mohou být oštěpeny redukcí např. se zinkem a kyselinou octovou nebo sodíkem a amoniakem. Trialkylsilylové skupiny mohou být odštěpeny reakcí s fluoridem tetra-fí-butylamonnným. Další chránící skupiny a další podrobnosti procesu jejich odštěpení lze nalézt ve standardním textu „Chránící skupiny v organické syntéze“, 2. vydání (1991) od Greena a Wutse.

V procesu (i) zahrnují vhodné zbytkové skupiny L” chlor, alkoxy, alkylthio a trifluormethansulfonyloxy. Reakce může probíhat s amoniakem jako rozpouštědlem, nebo s kovovou amidovou solí.

V procesu (j) a (k) mohou být použity všechny vhodné způsoby redukce, jako je katalytická hydrogenace nebo reakce s hydridovým činidlem.

• i		• · ···	Φ «	*·
«			• ♦	♦ ···	• ·
•	♦	• *	« ·	«	• '·
·· ·	··	··		··	• ·

Soli sloučenin vzorce I mohou být vytvořeny reakcí volné zásady nebo její soli sjedním nebo více ekvivalenty příslušné kyseliny. Reakce může probíhat v rozpouštědle nebo v takovém prostředí, kde je sůl nerozpustná, např. v diethyletheru nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná, např. v dioxanu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo ve vodě, nebo ve směsi rozpouštědel, které mohou být odštěpeny ve vakuu nebo vysušením při teplotě pod bodem 0°C. Reakce může být podvojnou záměnou nebo může být provedena na ionexové pryskyřici.

Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny redukcí sloučenin vzorce VI:

kde R¹, R² a R¹⁹ splňují definice uvedené výše.

Tento reakční proces může proběhnout pomocí upravení sloučeniny Raneyovým niklem a vodíkovým plynem v polárním rozpouštědle, např. v ethanolu při zvýšené teplotě a tlaku, běžně 65°C a tlak 3 atmosféry. Alternativní reakční procedury, které jsou považovány za vhodné, zahrnují úpravu sloučeniny vzorce VI ve vodíkovém prostředí s palladiem ne dřevěném uhlí nebo rhodiem na kysličníku hlinitém.

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VII:

^rAy^hr! | vii

K kde R¹, R² a R¹⁹ splňují definice uvedené výše s hydroxylaminhydrochloridem.

999 ať a a 9a * *999 «9 99 > * 99 ··« 9 9

9 ·

99

V této reakci mohou být dvě reagující látky zahřívány za přítomnosti zásady, jakou je methylát sodný, v rozpouštědle, např. v methanolu.

Alternativní metody přípravy sloučenin vzorce II zahrnují reakci sloučeniny vzorce VII s chloridem amonným za přítomnosti trialkylhlinitého činidla, nebo reakci sloučeniny vzorce VII s primárním alkoholem, např. s ethanolem za přítomnosti kyseliny a s následným ošetřením chloridem amonným.

Sloučeniny vzorce II, kde R¹⁹ je 5-hydroxy, mohou být připraveny redukcí benzisoxazolových derivátů vzorce VIII:

VIII

kde R představuje —NO2 a výsledkem je sloučenina, kde R²představuje vodík nebo —NHR² a R¹ a R² splňují předcházející definice.

Při této reakci může být redukce provedena mícháním sloučeniny vzorce VIII s Raneyovým niklem za vodíkové atmosféry v polárním rozpouštědle, např. v ethanolu při zvýšené teplotě a tlaku, běžně 65°C a tlak 3 atmosféry.

Sloučeniny vzorce VIII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce IX:

CN

L' kde R a R¹ splňují definici uvedenou výše a L’ je zbytková skupiny, zejména halogen nebo nitro, s alkylesterem kyseliny Nhydroxykarbaminové. Tento proces preferovaně probíhá v aprotickém polárním rozpouštědle, např. v DMF se zásaditým

i» Φ		•	···	9 9	··
	♦	•	• ·	• ···	*
«' ·	* ·	9 ·	•	•	•
··· ·*	··	«·

JÉ katalyzátorem, např. s hydroxidem alkalického kovu. Zjistili jsme, že pro tento proces je zejména příznivý rerc-butylester kyseliny /V-hydroxykarbaminové.

Sloučeniny vzorce VII, kde R² představuje alkyl Cl až 6, mohou být připraveny alkylací odpovídajících sloučenin, kde R²představuje vodík. Alternativně může být sloučenina vzorce VII, kde R² představuje alkyl Cl až 6, připravena alkylací amidu vzorce VII’:

kde R^J a R¹⁹ splňují definice uvedené výše a R² představuje vodík, poté následuje hydrolýza amidu.

Alkylační reakce může být provedena úpravou sloučeniny vzorce VII nebo Vil’, kde R² představuje vodík, alkylhalogenidem v polárním rozpouštědle, např. v DMF, volitelně v přítomnosti zásaditého katalyzátoru, např. karbonátu alkalického kovu, hydroxidu, alkoxidu nebo hydridu. Hydrolytická reakce může být provedena za podmínek dobře známých těm, kteří mají zkušenosti v oboru.

Sloučeniny vzorce Víí a VIP, kde R² představuje vodík, a IX jsou bud’ známé nebo mohou být vyrobeny známými metodami.

Sloučeniny vzorce Ht, kde R³ a R⁴ dohromady představují (CH2)_aZ(CH2)b a Z představuje >NCOX(CH2)_nYR¹³ nebo >NSO2R¹³, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce X:

	···	• ·.	• f
• ··· ♦	Φ	• ♦	···	•	•
• · · ·	•	•	•	•	9
»·· ·· ··		« ·	··

kde a a b splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu, s reagující sloučeninou vzorce IV, resp. V.

Tento proces probíhá v inertním rozpouštědle, např.v ethylacetátu, dichlormethanu nebo DMF za přítomnosti zásady, např. pyridinu.

Sloučeniny vzorce III, kde R³ a R⁴ dohromady představují (CFhjaZÍCHíjb a Z představuje >NCOX(CH?)_nYR^b mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce X s imidazolovým derivátem vzorce XI:

Γί

N

I 13

COX(CH₂)_nYR¹³ kde R^l’ , X, Y a n splňují definice uvedené výše.

Tento proces může být prováděn sloučením reagujících látek v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo acetonitril.

Sloučeniny vzorce III, kde R³ a R⁴ dohromady představují (CH2)_aZ(CH2)b a Z představuje >NCONR⁹R¹³ mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce X s imidazolovým derivátem vzorce XIΓ:

Ό Hal

ΧΠ' conr⁹r¹³ kde R a R splňují definice uvedené výše, A představuje alkylovou skupinu a Hal představuje atom halogenu.

Tento proces může probíhat sloučením reagujících látek v inertním rozpouštědle, jako jsou dichlormethan nebo acetonitril. Kvartérní solná sloučenina vzorce ΧΙΓ může být připravena reakcí sloučeniny vzorce XII:

·' « ·	•	•	···	• ·.
• ···:	Φ ·	*	•	• ·	···	•	•
♦ ' 4	•	•	•	•	•	•	•
♦ ··	··		«·

conr⁹r¹³ kde R⁹ a R^b splňují definice uvedené výše, s alkylovým nebo aralkylovým halogenidem, např. methyljodidem nebo benzylbromidem v inertním rozpouštědle.

Sloučeniny vzorce XI , kde X představuje vazbu, mohou být vytvořeny reakcí kyseliny vzorce XIII:

R^,3Y(CH₂)_nCO₂H Xlll kde R^l’ , Y a π splňují definice uvedené výše, s /V.V-karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle.

Sloučeniny vzorce XI, kde X představuje kyslík, mohou být vytvořeny reakcí alkoholu vzorce XIV:

R^IJY(CH₂)_nOH XIV kde R¹³, Yan splňují definice uvedené výše, s XV-karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle.

Sloučeniny vzorce XII mohou být připraveny reakcí primárního nebo sekundárního aminu vzorce XV:

R¹³R^yNH

XV kde R⁹a R¹³ splňují definice uvedené výše, s AfV-karbonyldiimidázolem v inertním rozpouštědle.

Alternativně, sloučeniny vzorce XII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XVI:

XVI

• · 4	• 4	44»	4 ·	4 «
• ··· »	• 4	4 «	4 «4 4	4 4
• ·	• 4	4 4	4	4 4
«44 44	• 4	4 4	4»	4«

kde a a b splňují definice uvedené výše, A je alkylová nebo arylalkylová skupina a Hal je atom halogenu, nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce XV.

Tento proces může proběhnout sloučením reagujících látek v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo acetonitril.

Sloučeniny vzorce XVI mohou být připraveny reakcí alkylového nebo arylalkylového halogenidu (např. methyljodid nebo benzylbromid) se sloučeninou vzorce XVT:

kde a a b splňují definice uvedené výše.

Sloučeniny vzorce XVI’ mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce X nebo jejích chráněných derivátů s jV,V’-karbonyldiÍmidazolem v inertním rozpouštědle.

Sloučeniny vzorce III, kde R³ a R⁴ spolu představují (CH₂)_aZ(CH₂)_b a Z představuje >NCNHX(CH₂)_nYR¹³ mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce X se sloučeninou vzorce XVII:

NH ₁₃ -^¹¹

A—S X(CH₂)₃YR i O _{t t} kde R , X, Y a n splňují definice uvedené výše a A představuje atkylovou skupinu, nebo její solí.

Sloučeniny vzorce III, kde R³ a R⁴ spolu představují (CH₂)_aZ(CH₂)b a Z představuje >NCSX(CH₂),₁YR¹³ mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce X se sloučeninou vzorce XVIII:

	• ·	• 9		• ♦. ··
«	···: 9	• 4	• *	9 9999 9
•		4 «	4 ·	9 9 ♦
• 4 4	99	• 4	• 4	• 4 44

R^,3Y(CH₂)_nXCSL XVIII kde R¹³, X, Y a n splňují definice uvedené výše a L představuje zbytkovou skupinu.

Tento proces může proběhnout v protickém rozpouštědle, např. ve vodě. Sloučenina vzorce XVI může být snadno vytvořena in silu působením chlorovacího činidla, např. chlornanu sodného na sůl alkylxanthogenanu, XIX:

R^,3Y(CH₂)_nXCS₂M XIX kde R¹³, X, Y a n splňují definice uvedené výše a M je alkalický kov, např. sodík nebo draslík.

Sloučeniny vzorce III, kde R³ a R⁴ spolu představují (CH2)_aZ(CH₂)b a Z představuje >NCONHR¹³ nebo >NCSNHR¹³mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce X se sloučeninou vzorce XX, resp. XXI:

R¹³NCO XX R^I3NCS XXI kde R ‘ splňuje definice uvedené výše.

Tento proces může probíhat v inertním rozpouštědle, např. v benzenu nebo toluenu, při teplotě pohybující se mezi pokojovou teplotou a refluxní teplotou rozpouštědla.

Alternativně, mohou být sloučeniny vzorce III, kde R³ a R⁴dohromady představují (CH2)aZ(CH2)b a Z představuje ^CSXÍQ-DnYR¹³ , připraveny reakcí sloučeniny vzorce III, kde R³ a R⁴ dohromady představují (CH2)_aZ(CH₂)b a Z představuje >NCOX(CH₂)_nYR¹³, sthio činidlem, např. sirníkem fosforečným nebo Lawessonovým činidlem.

Sloučeniny vzorce XXII, kde L” představuje alkoxyl, mohou být připraveny tak, že sloučenina vzorce XXIII:

• · ♦	*	9	9··	« · 99
• ··· ♦	9	9	9	• «	• 4*9 9
• 9	•	9	9	•	• 9 «
9*9 ·	9 9	• 9	·· e*

XXIII kde R^l, R², R³, R⁴a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo její chráněný derivát, je upravena vhodným alkylačním činidlem, jako je Meerweinova sůl (trimethyloxoniumtetrafluorboritan), což dává sloučeninu, ve které L” představuje skupinu methoxy.

Sloučeniny vzorce XXII, ve kterých L” představuje skupinu trifluormethansulfonyloxy, mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce XXIII, kde R¹, R², R³, R⁴a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu, úpravou triflicanhydridem za přítomnosti vhodného katalyzátoru.

Sloučeniny vzorce XXIII mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce VII, kde R^l, R² a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu, reakcí se sloučeninou vzorce III, kde R³a R⁴ splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu, pomocí zásady, jako je methylát sodný, ve vhodném rozpouštědle. Alternativně může být sloučenina vzorce II nejprve hydrolyzována na odpovídající amid vzorce XXIV:

kde R¹, R²a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jeho chráněný derivát;

a krok uzavírající jádro, který dává sloučeninu vzorce XXIII, je proveden za pomoci sloučeniny vzorce III, kde R³ a R⁴ splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu; volitelně za přítomnosti kyselého katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle.

Sloučeniny vzorce ΧΧΠ, kde L” představuje skupinu alkylthio, mohou být připraveny tak, že sloučenina vzorce XXV:

• t ·	•	•	• ·»	• ·	íi
• »·· ·			4	•	• ···	•	•
• ·	a		•	»	•	•	•
a a · · ·	»4	4»		0 0

kde R^l, R², R³, R⁴a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo její chráněný derivát, je upravena vhodným alkylačním činidlem, jako je alkylhalogenid, volitelně za přítomnosti zásady, ve vhodném rozpouštědle.

Sloučeniny vzorce XXV mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce XXIII, kde R¹, R², R³, R⁴a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu, pomocí Lawessonova činidla nebo sirníku fosforečného v rozpouštědle. Alternativně mohou být sloučeniny vzorce XXV připraveny ze sloučeniny vzorce XXVI:

kde R¹, R² a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu, za podmínek analogických těm, které se používají při přeměně sloučenin vzorce XXIV na sloučeninu vzorce XXIII.

Sloučeniny vzorce XXVI mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce XXIV, kde R¹, R² a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu, pomocí Lawessonova činidla nebo sirníku fosforečného v rozpouštědle.

Sloučeniny vzorce XXII, kde L” představuje alkylthiovou skupinu vzorce R’S, mohou být také připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXVII:

f • · · · «··· · i ·· • ··· · · · · * · ·· · · • · · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· »s

nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce III, kde R a R⁴ splňují definice uvedené výše, nebo jejím chráněným derivátem. Reakce může být provedena zahříváním ve vhodném rozpouštědle, volitelně za přítomnosti kyselého katalyzátoru.

Sloučeniny vzorce XXVII mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce XXVI, kde R¹, R² a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu, úpravou vhodným alkylačním činidlem, jako je atkylhalogenid, volitelně za přítomnosti zásady, ve vhodném rozpouštědle.

Tautomerní sloučeniny vzorce XXVIII(a) a XXVIII(b) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VI, kde R¹, R² a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce III, kde R¹, R² a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jejím chráněným derivátem. Reakce může být provedena zahříváním ve vhodném rozpouštědle, volitelně za přítomnosti kyselého katalyzátoru. Přesné poměry dvou párů tautomerních druhů XXVIII(a) a XXVIII(b), které vzniknou, závisejí na rozpouštědle a na teplotě.

Sloučeny vzorce XXIX mohou být připraveny podle metody používaně D.Korbonitsem a kol. v Chem. Ber. 117, 1984, strana 3183, kdy je připravena sloučenina, ve které R¹ a R¹⁹představují vodík a R‘ představuje fenyl

Sloučeniny vzorce X, XIII až XV, XVII a XIX až XXI jsou buď známé sloučeniny nebo mohou být vyrobena známými metodami.

Meziprodukty mohou být používány v chráněné formě. Například jak bylo uvedeno výše, ketony mohou být používány jako ketaly. Další chránící skupiny a podrobnosti procesů jejich ··· 4 · ·P ·

4 odštěpení lze nalézt odkazem na standardní text „Chránící skupiny v organické syntéze“, 2, vydání (1991) od Greena a Wutse.

Sloučeniny vzorce I mohou existovat v enantiomemích formách. Proto tedy všechny enantiomery, diastereomery, racemáty a jejich směsi jsou zahrnuty v rámci tohoto vynálezu. Nejrůznější optické isomery mohou být izolovány separací racemické směsi sloučenin za pomoci běžných technik, např. frakční krystalizací nebo HPCL.

Meziprodukty mohou také existovat v enantiomemích formách a mohou být použity jako čištěné enantiomery, diastereomery, racemáty nebo směsi.

Sloučeniny vzorce I mohou existovat v alternativní tauto měrní formě IT:

NH

IT kde R¹, R², R’, R⁴a R¹⁹ splňují definice uvedené výše. Sloučeniny vzorce 1 jsou buď v tautomemí formě nebo jako jejich směs.

„Alkyl Cl až 6“ a „alkyl Cl až 8“ zahrnují přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Termín „alkoxy Cl až 6“ může být interpretován podobně.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou užitečné, protože jsou vlastníky farmakologické aktivity u zvířat. Zejména jsou sloučeniny aktivní jako inhibitory vyvolatelné isoformy enzymatické syntézy kysličníku dusnatého a jako u takových se očekává, že budou užitečné jako protizánětová činidla.

Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu byla testována následujícím způsobem:

• · ♦ ♦* • ·9

9·«

Aktivita sloučenin vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, může být zkoumána kvůli inhibiční aktivitě syntézy kysličníku dusnatého procesem, který vychází z práce Forstermanna a kol. (1992), Eur. J. Pharm. 225, 161-165. Syntéza kysličníku dusnatého mění [ H]-L-arginin na [' H]-L-citrullin, který lze odštěpit katexovou chromatografií a kvantifikovat pomocí kapalného scintilátoru.

Enzym je přípraven, po indukci, zkultivované buněčné řady myšího makrofágu J774A-1 (získané z laboratoří Imperiál Cancer Research Fund). Buňky J774A-1 jsou kultivovány vDulbeccos Modifíed Eagles Medium (DMEM) s přidáním 10% plodového hovězího séra, 4mM L-glutaminu a antibiotik (100 jednotek/ml penicilinu G, 100 pg/ml streptomycinu a 0,25 pg/ml amfotericinu B). Buňky obvykle rostou v baňce o objemu 225 cm³, která obsahuje 35 ml živného prostředku při teplotě 37°C a ve zvlhčené atmosféře obsahující 5% CChSyntézu kysličníku dusného provádějí buňky J774A-1 jako reakci na interferon-γ (IFNy) a lipopolysacharid (LPS). Živný prostředek z konfluentní kultivační baňky je odstraněn a nahrazen 25 ml (na baňku) čerstvého živného prostředku, který obsahuje 1 pg/ml LPS a 10 jednotek/ml IFNy. Po 17 až 20 hodinách kultivace se odebírají buňky tak, že se seškrábe vrstva buněk z povrchu baňky do kultivační půdy. Buňky jsou sbírány pomocí odstřeďování (lOOOg za 10 minut) a lyzát se připraví přidáním roztoku, který obsahuje 50 mM Tris-HCL (pH 7,5 při 20°C), 10% (v/v) glycerolu, 0,1% (v/v) Triton-X-100, 0,1 mM dithiothreitu a směs proteolytických inhibitorů obsahujících leupeptin (2pg/ml), tripsínový inhibitor sojového bobu (10 pg/ml), aprotonín (5 pg/ml) a fenylmethylsulfonylfluorid (50 pg/ml), k buněčnému sbalku.

A

Pro zkoušku je 25 μΐ živné směsi (50 mM Tris-HCl (pH 7,5 pří 20°C), 400 NADPH, 20 μΜ flavínadenindinukleotidu, 20 μΜ flavinmononukleotidu, 4 μΜ tetrahydrobiopterinu, 12 μΜ Largininu a 0,025 mCÍ L-[³H]-argininu) přidáno do kalíšků 96ti jímkové filtrační desky (0,45 μηι velikost otvoru) obsahujících 25 μΐ roztoku testované sloučeniny v 50 mM Tris-HCl. Reakce je nastartována přidáním 50 μΐ buněčného lyzátu (připravený viz výše) a po 1 hodinové inkubaci při pokojové teplotě je ukončena přidáním 50 μΐ vodného roztoku 3 mM nitroargininu a 21 mM EDTA.

Označený L-citrullín je oddělen od označeného L-argíninu pomocí Dowex AG-50W. 150 μΙ 25% vodné kaše Dowex 50W (forma NA⁺) je přidáno ke zkoušce, po které je vše přefiltrováno do 96ti jímkových desek. 75 μΙ filtrátu je vzato jako vzorek a přidáno do kalíšků 96ti jímkových desek obsahujících tuhý scintilant. Poté, co vzorky vyschnou, je množství L-citrullinu kvantifikováno pomocí scintilačního počtu.

V běžném pokusu je bazální aktivita 300 dpm na 75 μΐ vzorek, která je zvýšena na 1900 dpm v reagenčních regulátorech. Aktivita sloučeniny je vyjádřena jako ICsq (koncentrace léčivé látky, která dává při zkoušce 50 % enzymatickou inhibici) a aminoguanidin, který dává IC50 (50 % inhibiční koncentrace) u 10 μΜ je testován jako standard, který by měl ověřit tento postup. Sloučeniny jsou testovány pro různé koncentrace a ze získané inhibice jsou vypočteny hodnoty IC50- Sloučeniny, které inhibují enzym alespoň z 25% při 100 μΜ jsou klasifikovány jako aktivní a jsou znova podrobeny alespoň jednomu testu.

Ve výše uvedeném zkoumání byly sloučeniny testovány a většina z nich dala hodnoty ICso menší než 25 μΜ, což naznačuje, že by měly prokázat užitečnou léčebnou aktivitu.

Sloučeniny také ukázaly aktivitu proti lidské formě indukované syntézy kysličníku dusného,, jak lze prokázat na následující zkoušce.

Enzym je připraven, po indukci, zkultivované lidské buněčné řady adenokarcínomu tlustého střeva DLD1 (získané z Evropské sbírky zvířecích buněčných kultur - buněčná řada č. 90102540). Buňky DLD1 jsou kultivovány v živné půdě RPMI 1.640 doplněné 10% plodovým hovězím sérem, 4tnM L-glutaminu a antibiotiky (100 jednotek/ml penicilín G, 100 pg/ml streptomycin a 0,25 pg/ml amfotericin B). Buňky obvykle rostou v baňce o objemu 225 cm³, která obsahuje 35 ml živné půdy, pří 37°C a ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 % CO2.

Syntézu kysličníku dusného provádějí buňky jako reakci na interferon-γ (IFNy) interleukín-1 β (IL-Ιβ). Živný prostředek z konfluentní kultivační baňky je odstraněn a nahrazen 25 ml (na baňku) čerstvého živného prostředku^ který obsahuje 250 jednotek/ml IL-Ιβ a 1000 jednotek/ml IFNy. Po 17 až 20 hodinách kultivace se odebírají buňky tak, že se seškrábe monomolekulámí vrstva buněk z povrchu baňka do kultivační půdy. Buňky jsou sbírány pomocí odstřeďování (lOOOg za 10 minut) a lyzát se připraví přidáním roztoku, který obsahuje 50 mM Tris-HCL (pH 7,5 při 20°C), 10% (v/v) glycerolu, 0,1% (v/v) Triton-X-100, 0,1 mM dithiothreitu a směs proteolytických inhibitorů obsahující leupeptin (2pg/ml), trypsinový inhibitor sojového bobu (10 pg/ml), aprotonin (5 pg/ml) a fenylmethylsulfonyl fluorid (50 pg/ml), k buněčnému sbalku.

Pro zkoušku se 25 μ! živné směsi (50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 400 μΜ NADPH, 20 μΜ flavinadenindinukleotidu, 20 μΜ flavinmononukleotidu a 4 μΜ tetrahydrobiopterinu) přidáno do kalíšků 96ti jímkové filtrační desky. Testované sloučeniny jsou předem inkubovány s enzymem tak, že se přidají do 40 μΐ buněčného lyzátu (připravený viz výše) a probíhá 1 hodinová inkubace při 37°C, po uplynutí této doby je přidáno 10 μΐ 30 μΜ L-arganinu a 0,025 uCi L-[³H]-argininu v 50 mM Tris-HCl k nastartování enzymatické reakce. Inkubace pokračuje další 1.hodinu při 37°C. Reakce je ukončena přidáním 50 μΐ vodného roztoku 3 mM nitroargininu a 21 mM EDTA.

Označený L-citrullin je oddělen od označeného L-argininu pomocí Dowex AG-50W. 120 μΙ 25% vodné kaše Dowex 50W je přidáno do 96ti jímkových filtračních desek (velikost otvorů 0,45 pm). Do toho je přidáno 120 μΐ směsi ukončené zkoušky. 75 μΐ filtrátu je vzato jako vzorek a přidáno do kalíšků 96ti jímkových desek obsahujících tuhý scintilant. Poté, co vzorky vyschnou, je množství L-citrullinu kvantifikováno pomocí scintilačního počtu.

V běžném pokusu je bazální aktivita 300 dpm na 75 μΐ vzorek reagénčních regulátorů, která je zvýšena na 3000 dpm za přítomnosti enzymu. Aktivita směsi je vyjádřena jako IC?o (koncentrace léčivé látky, která dává 50 % enzymatickou inhibici při zkoušce) a L-NMMA, která dává hodnotu IC50 přibližně 0,4 μΜ je testováno jako standard, který by měl ověřit tento postup. Sloučeniny jsou testovány pro různé koncentrace a ze získané inhibice jsou vypočteny hodnoty IC50Ve výše uvedeném zkoumání byly sloučeniny z Příkladů 1, 3 až 7, 10 až 18, 20 až 23, 27 až 49, 52, 54 až 62, 64 až 67, 69 až 72, 74 až 82, 84 až 88, 90 až 93, 98 až 170, 173 až 180, 182 až 242, 245 až 251 a 253 až 257 testovány a daly hodnoty IC50 menší než 25 μΜ, což indikuje, že by měly prokázat užitečnou léčebnou aktivitu.

Sloučeniny jsou indikovány pro použití při léčení nebo profylaxi nemocí nebo stavů, na kteiých se podílí syntéza nebo přílišná syntéza syntázy kysličníku dusného. Zejména jsou sloučeniny indikovány pro léčbu zánětlivých stavů u savců, včetně člověka.

Stavy, které lze výslovně uvést, jsou:

osteoartróza, revmatická artróza, revmatický zánět obratlů (spondylitida), dnová artróza a další artritické stavy, záněty kloubů;

ekzém, lupenka, zánět kůže (dermatitida) nebo další zánětlivé stavy kůže jako je spálení od slunce;

zánětlivé stavy očí včetně zánětu uveálního traktu a očních spoj i vek;

plicní nemoci, při kterých probíhá zánět, např. astma, bronchitida, nemoci holubářů, farmářova plíce, syndrom akutní dýchací nedostatečnosti, bakteriémie, endotoxémie (septický šok) a zánět slinivky břišní (pankreatitida);

stavy gastrointestinálního (trávicího) traktu včetně aftózních vředů, zánětů dásní, Crohnovy nemoci (stav tenkého a někdy také tlustého střeva), atrofická gastritida (zánět žaludku) a gastritická varialoforme (stav žaludku), vředovitá kolitida (stav tlustého střeva a někdy tenkého střeva), celiakie (stav tenkého střeva), místní iletida (místní zánětlivý stav kyčelníku), peptické zvředovatění (stav žaludku a dvanáctníku) a syndrom střevního dráždění; bolest; poškození gastrointestinálního traktu následkem infekce, např. Helicobacter pylori, nebo léčení pomocí nesteroidních protizánětových léků; a další stavy spojené se zánětem.

Sloučeniny vzorce I mohou být také užitečné při léčení jiných nemocí nebo stavů kromě těch, které byly uvedeny výše. Například sloučeniny vzorce I mohou být vhodné pro léčení nízkého tlaku, který souvisí se septickým a/nebo toxickým šokem, při léčení poruchy činnosti imunitního systému, jako pomocná látka při krátkodobé imunosupresi při léčení při transplantaci orgánů, při léčení cévních komplikací při cukrovce a při společném léčení s cytokininy, např. TNF nebo interleuciny.

Takto podle jednoho aspektu vynálezu je zde nabídnutý způsob léčení nebo profylaxe jedné z výše uvedených nemocí, který zahrnuje podávání léčebně účinného množství sloučeniny vzorce 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pacientovi.

Zejména se zde nabízí způsob léčení nebo profylaxe zánětu, a tento způsob zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pacientovi, který trpí zánětlivým stavem nebo je k tomuto stavu náchylný.

Podle dalšího aspektu vynálezu nabízíme sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, pro použití jako léčebného přípravku při léčení nebo profylaxi výše uvedených nemocí nebo stavů.

Podle dalšího rysu tohoto vynálezu nabízíme využití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léků pro léčení nebo profylaxi výše uvedených nemocí a stavů.

o Pro výše uvedené terapeutické indikace se bude podávané množství léku samozřejmě lišit podle používané sloučeniny, způsobem podávání a v závislosti na žádoucí léčbě.

i Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být používány samy nebo ve formě příslušných farmaceutických směsí.

* ··· · * · • 4 » «4

4 · · ♦»·’ »

4 4«.· · ·· 4 ·♦·

Podle tohoto vynálezu se zde také nabízí farmaceutická směs obsahující preferovaně méně než 80 %, a ještě lépe méně než 50 % sloučeniny vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v příměsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Příklady těchto ředidel a nosičů budou, dobře známi všem, kteří mají zkušenosti v oboru.

Je zde nabídnutý také způsob přípravy těchto farmaceutických směsí, které vznikají po smíchání jednotlivých složek.

Sloučeniny vzorce I mají tu výhodu, že jsou méně toxické, mají vyšší účinnost, delší působnost, širší spektrum aktivity, jsou silnější, více selektivní, produkují méně vedlejších účinků a jsou snadněji absorbovány než sloučeniny, které mají podobnou strukturu, a nebo mají další užitečné farmakologické vlastnosti.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále popsán prostřednictvím následujících příkladů, které ovšem v žádném směru nejsou limitující:

Příprava meziproduktů

Příklad A

Dihydrochlorid 2-aminobenzamidinu *

I» (a) 2-aminobenzamidoxim

Suspenze 2-aminobenznitrilu (lOg, 0,084 mol), methylátu sodného (4,65 g, 0,084 mol) a hydrochloridu hydroxylaminu (5,88 g, 0,048 mol) v methanolu byla zahřívána za podmínek zpětného toku po dobu 18 hodin. Směs byla zkoncentrována na olej, který byl rozdělen mezi ethylacetát a 10 % roztok hydroxidu sodného. Zásaditá fáze byla oddělena a třikrát extrahována pomocí ethylacetátu. Chemicky vázaný, organický roztok byl třikrát .proplachován nasyceným solným roztokem a vysušen prostřednictvím síranu hořečnatého. Po odpaření rozpouštědla vznikl produktu ve formě oleje, který byl čištěn bleskovou sloupcovou chromatografíí na silikagelu a vypírán pomocí roztoku dichlormethan/ethanol jako eluentu, aby vznikl produkt ve formě oleje (7,3 g), MS (+ FAB) 152 ([Μ + H] +), I H NMR (CDC1₃) 7,3-6,7 (4H,m), 5,1-4,7 (4H, br.s.) (b) dihydrochloríd 2-aminobenzamidinu

Suspenze 2-aminobenzamidoximu (4,0 g, 0,026 mol) a vlhkého Raneyova niklu (cca 2 g) v ethanolu byla míchána při tlaku vodíku 3 atm a při teplotě 60°C po dobu 16 hodin. Katalyzátor byl zachycen filtrací, rozpouštědlo se odpařilo a vznikl produkt ve formě oleje,, který byl rozpuštěn v malém množství ethanolu. Roztok IN HC1 v etheru (60 ml) byl přidán za dalšího míchání a vytvořená tuhá látka byla zachycena filtrací, aby dala bíle zbarvený prášek (4,5 g), bod tání při 222 - 225 °C.

Příklad B

Dihydrochloríd 2-amino-6-chlorbenzamidinu (a) 2-amino-6-chIorbenzamidoxim

Tato sloučenina byla připravena podle způsobu z příkladu A, krok (a) a vznikla žlutá tuhá látka, MS (+CI) 188/186 ([Μ + H] +), 1H NMR (d₆-DMSO) 9,33 (1H, br.s), 7,02 (1H, t, J 8,1 Hz), 6,62 (1H, d, J 10,7 Hz), 6,59 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,76 (2H, s), 5,12 (2H, s).

íb) dihydrochloríd' 2-amino-6-chlorbenzamidinu

Tato sloučenina byla připravena podle způsobu z příkladu A, krok (b) a vznikl bíle zabarvený prášek, bod tání při 287-289°C (rozklad)

Příklad C

Dihydrochloríd 2-amino-6-fluorbenzamidinu (a) 2-amino-6-fluorbenzamidoxim

a · *	•	4	4 44		4 4
to ··*	« ·	4	4	4 4	44 4
» 4	«	4	4	to	4
v · « · ·	4 4	« 4		4 4

Tato sloučenina byla připravena podle způsobu z příkladu A, krok (a) a vznikla bílá tuhá látka, s bodem tání při 166-167°C.

_a (b) dihydrochlorid 2-amino-6-fluorbenzamidinu

Tato sloučenina byla připravena podle způsobu z příkladu v A, krok (b) a vznikly bledě žluté krystaly s bodem tání při 215 217°C (rozklad).

*

Příklad D

Dihydrochlorid 2-amino-6-hydroxybenzamidinu (a) 3-amino-4-nitrobenzMísoxazol

K hydroxidu draselnému (0,58 g, 10,3 mmol) a /erc-butyljV-hydroxykarbaminanu (1,38 g, 10,3 mmol) v DMF (30 ml) byt přidán 2,6-dinitrobenznitril (2,0 g, 10,3 mmol) a směs byla míchána po dobu 20 hodin. Ke směsi byla přidána voda. Celá směs byla extrahována etherem, ether byl vysušen (síran sodný) a odpařen. Blesková sloupcová chromatografie na silikagelu a propírání ethylacetátem/dichlormethanem dalo produkt (0.4g), MS (+ Cl) 180 ([M+H]+), 1H NMR (CDC1₃) 8,13 (lH,d), 7,78 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 5,43 (2H,s).

(b) dihydrochlorid 2-amino-6-hydroxybenzamidinu

Tato sloučenina byla připravena podle způsobu z příkladu A, krok (b) a vznikla tuhá látka (0,82 g), MS (+ ESI) 152 ([M+HJ+), 1H NMR (CDCh) 10,2 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,99 (1H, s), 7,30 (1H, dd), 6,35 (2H, 2d), 6,3 (1H, s).

, Příklad E

Dihydrochlorid 2-amino-6-methoxybenzamidinu (a) 2-amino-6-methoxybenzamidoxim

Tato sloučenina byla připravena, podle způsobu z příkladu A, krok (a) a vznikla bílá tuhá látka (0,4 g), MS (+ El) 182 ([M+HJ+), 1H NMR (dé-DMSO) 9,23 (1H, s), 6,97 (1H, dd), 6,29 (1H, d), 6,20 (1H, d), 5,55 (2H, s), 5,18 (2H, s), 3,67 (3H, s).

(b) dihydrochlorid 2-amino-6-methoxybenzamidinu

Tato sloučenina byla připravena podle způsobu z příkladu A, krok (b) a vznikla tuhá látka (0,2 g), MS (+ Cl) 166 ([M+H]+), 1H NMR (d₆-DMSO) 9,15 (2H, s), 8,92 (2H, s), 7,16 (1H, dd), 6,40 (1H, d), 6,31 (1H, d), 5,86 (3H, s), 3,73 (3H, s).

Příklad F

Dihydrochlorid 2-amino-6-(mcthylthio)benzamidinu

Trimethylhliník (2,0 M v toluenu, 9 mi) byl přidán k chloridu amonnému (0,98 g, 18 mmol) v toluenu (20 ml) při 5°C. Roztok byl míchán po dobu 2 hodin, do této doby ustoupla tvorba bublin. Přidán byl 2-amino-6-(methylthio)-benznitril (1,0 g, 6,1 mmol) a směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 20 hodin. Směs byla ochlazena a přidána k roztoku kysličníku hlinitého (30 g) v chloroformu (30 ml) a dalších 30' minut probíhalo míchání. Pak následovala filtrace přes celit, odpařeni a rozetření s etherem, abychom dostali meziprodukt uvedený v názvu, MS (+ FAB) 182 ([M+HJ+), 1H NMR (de-DMSO) 9,33 (1H, s), 9,26 (1H, s), 7,18 (1H, t), 6,63 (1H, d), 6,62 (IH, d), 5,48 (2H, s), 2,43 (3H,s).

Příklad G

Dihydrochlorid 2-amino-3,6-difluorobenzamidinu (a) 2-amíno-3,6-difluorobenznitril

2,3,6-Triflůorbenznitril (1,76 ml, 15,2 mmol) ve vodném roztoku čpavku (20 ml) a acetonitrilu byl míchán po dobu 7 dnů. Ke směsi byla přidána voda. Celá směs byla extrahována etherem, ether byl vysušen (síranem sodným) a odpařen. Následná blesková sloupcová chromatografíe na silikagelu a propláchnutí dichlormethanem dalo produkt (1,2 g), MS (+ El) 154 (M+), 1H NMR (CDC1₃) 7,07 - 7,16 (1H, m), 6,36 - 6,43 (1H, m), 4,62 (2H, s).

• · · · · · · · f* • * « « · *Φ· · φ ·· • ·ΦΦ 4 · · · * * ··· ··

Φ ·ΦΦ· φ « fc • Φ· ·· ·· '· ·ι *··· (b) 2-amino-3,6-difluorbenzamidoxim

Tato sloučenina byla připravena podle způsobu z příkladu A; krok (a) a vznikla tuhá látka (1,15 g), MS (+ El) 187 (M+), 1H NMR (CDCh) 6,9 (1H, s), 6,9 (1H, ddd), 6,36 (1H, ddd), 5,15 (4H,s).

(c) hydrochlorid 2-amino-3,6-difluorbenzamidinu

Tato sloučenina byla připravena podle způsobu z příkladu A, krok (b) a vznikla tuhá látka (1,12 g), MS (+ CI) 172 ([M+H]+), IH NMR (dó-DMSO) 9,48 (2H, s), 9,16 (2H, s), 7,25 (1H, ddd), 6,46 (IH, dt), 6,00 (2H,s).

Příklad H

Dihydrochlorid 2-amino-4,6-difluorbenzamidinu (a) 2-amino-4,6-difluorbenznitril

Tato sloučenina byla připravena podle způsobu z příkladu G, krok (a) a vznikla oranžová tuhá látka (1,5 g), MS (APCI-) 153 (M-H), 1H NMR (CDCh) 6,18-6,29 (2H, m), 4,70 (IH, s), 4,48 (lH,s).

(b) 2-amino-4,6-difluorbenzamidoxim

Tato sloučenina byla připravena podle způsobu z příkladu A, krok (a) a vznikla tuhá látka, MS (+ CI) 188 ([M+H]+), 1H NMR (CDCh) 6,33 (1H, s), 6,10-6,22 (2H, m), 5,17 (2H, s), 5,07 (2H, s).

(c) dihydrochlorid 2-amino-4,6-difluorbenzamidinu

Tato sloučenina byla připravena podle způsobu z příkladu A, krok (b) a vznikla bílá tuhá látka (0,64 g), MS (+ CI) 172 ([M+H]+), 1H NMR (dů-DMSO) 9,40 (2H, s), 9,11 (2H, s), 6,49 (1H, dt), 6,36 (1H, d), 5,01 (2H, s).

Příklad I

Dihydrochlorid 2-amino-3-chloro-6-fluorbenzamidinu

* · «		•	···	V ·	♦ ♦
• ♦ ·· ·	• *	« ·		• ·
• ·		•	• ·	«	• ·
·· · v v	··		Φ *

(a) 3-chloro-2,6-difluorobenzaldehyd

N-Butyllithium (1,43 M v hexanu, 20,2 mmol, 14,1 ml) byl přidáván po kapkách při teplotě 0°C do roztoku diisopropylaminu * (2,91 ml, 22,2 mmol) vTHF (80 ml). Po 30 minutách při teplotě ° 0°C byl roztok ochlazen na -78°C a po kapkách byl do něj přidáván l-chloro-2,4-difluorobenzen (3 g, 20,2 mmol) v THF (10 ml). Po 30 minutách byl přidán 4-formylmorfolin (4,1 ml) a směs byla po dobu 1 hodiny zahřívána na pokojovou teplotu, rozředěna 1N HC1, dvakrát extrahována ethylacetátem, extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny pomocí síranu sodného a odpařeny, a byl získán lehký žlutý olej (2,2 g) MS (+ El) 178/177/176/175 (M+), 1H NMR (CDCh) 10,34 (1H, s), 7,66-7,60 (1H, m), 7,00 (1H, dt, J 6,9 Hz, 1,2 Hz).

(b) 3-chloro-2,6-difluorbenzniírÍl

Suspenze 3-chloro-2,6-difluorobenzaldehydii (2,10 g, 11,9 mmol) a kyseliny hydroxylamin-d-sulfonové (1,9 g, 17 mmol) ve vodě (60 ml) byla zahřívána při teplotě 80°C po dobu 16 hodin, ochlazena, dvakrát extrahována ethylacetátem, extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny pomocí síranu sodného a odpařeny, Výsledkem byl produkt ve formě žluté tuhé látky (2,1 g), MS (+ El) 175/173 (M+); 1H NMR (CDCh) 7,39 (1H, dd, J 5,7, 9,0 Hz), 6,46 (1H, dd, J 8,4, 9,0 Hz), 4,95 (2H, br.s).

(c) 2-amino-3-chloro-6-fluorobenznitril . Vodný roztok čpavku (d 0,880, 2 ml) byl přidán do roztoku * 3-chloro-2,6-difluorobenznitrilu (1,93 g, 11,1 mmol) v acetonitrilu (10 ml) a směs byla zahřívána při teplotě 60°C po dobu 16 hodin.

• Výsledný hnědý roztok byl odpařován a čištěn bleskovou chromatografií a promýván 5 % roztokem ethylacetát/hexan, byl zvýšen gradient na 20 % ethylacetát/hexan a byla získána bílá tuhá látka (410 mg), MS (+ El) 173/171 (M+); 1H NMR (CDC1₃) 7,39 (1H, dd, J 5,7, 9,0 Hz), 6,46 (1H, t, J 8,7 Hz), 4,95 (2H, br.s).

« ·	*	*	··« * 4	• 4
··· ·	*	4	* 4 » ··	4
•	• 4	4 4 *	4 V
« «9	4«	4* 4«	44

(d) 2-amino-3-chloro-6-fluorobenzamidoxim

Tato sloučenina byla připravena z 2-amino-3-chloro-6fluorobenznitrilu způsobem podle příkladu A, krok (a) a byla získána bílá tuhá látka, MS (+ Cl) 206/204 (|M+H]+), 1H NMR (dé-DMSO) 9,61 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J 5,4, 8,7 Hz), 6,45 (1H, dd, J 9,0, 9,6 Hz), 5,93 (2H, s), 5,57 (2H, s).

(e) dihydrochlorid 2-amino-3-chloro-6-fluorobenzamidinu

Tato sloučenina byla připravena z 2-amino-3chloro-6-fluorobenzamidoximu způsobem podle příkladu A, krok (b) a byla Získána bíle zabarvená tuhá látka, MS (+ Cl) 190/188 ([M+HJ+), 1H NMR (dů-DMSO) 9,52 (2H, s), 9,26 (2H, s), 7,47 (1H, dd, J 6,0, 9,0 Hz), 6,57 (1H, t, J 9,0 Hz), 6,07 (1H, br.s), 3,56 (2H, br.s).

Přiklad J

Dihydrochlorid 2-(methyiamino)benzamidÍnu (a) N-(2-kyanofenyl)-2,2.2-trifluoracetamid

Anhydrid kyseliny trifluoroctové (5,9 ml, 0,04 mol) byl přidán do 2-aminobenznitrilu (5 g, 0,04 mol) v dichlormethanu (200 ml) a směs byla míchána po dobu 16 hodin. Ke směsi bylo přidáno 200 ml dichlormethanu a roztok byl promýván solným roztokem, vysušen (síran sodný) a odpařen, abychom dostali produkt ve formě bílé tuhé látky (8 g), MS (El) 214 (M+); 1H NMR (CDCh) 8,35 (2H, d), 7,71 (1H, s), 7,71 (ÍH, dd), 7,36 (1H, dd).

(b) /ý-(2-kyanofenvl)-2,2,2-trifluoro-7ý-methylacetamid /ý’(2-kyanofenyl)-2,2,2-trifluoracetamid (3 g, 0,014 mol) byl přidán do hydridu sodíku (60 % v oleji, 0,62 g, 0,026 mol) v THF (40 ml) v dusíkové atmosféře a vše bylo mícháno po dobu 4 hodin. Methyljodid (8,7 ml, 0,14 mol) byl přidán a míchání pokračovalo přes noc. Směs byla nalita do solného roztoku a

• •	• ♦	· ···.	9 9 v ···· ·
• ·	• ·
•		t ·	• b	• · ·
	* v		9 9

extrahována ethylacetátem, vysušena pomocí síranu sodného a odpařena, aby byl získán produkt (3 g), MS (+ El) 228 (M+); 1H NMR (CDC1₃) 7,8 (1H, d), 7,7 (1H, dd), 7,4 (1H, dd), 7,4 (1H, d), 3,43 (3H, s).

(c) 2-(methYlamino)benznitril

A-(2-kyanofenyl)-2,2,2-trifluoro-?/-methylacetamid (3 g, 0,01 mol) byl rozpuštěn ve směsi jedlá soda/voda/ethanol, směs byla reftuxována po dobu 5 hodin a odpařena. Ke směsi byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem, vysušena pomocí síranu sodného a odpařena tak, aby byl získán produkt (2,5 g), MS (+ El) 132 (M+); 1H NMR (CDCI3) 7,45 (2H, t), 6,69 (1H, d), 6,62 (1H, t). 6.19 (1H, s), 2,76 (3H, d).

(d) 2-(methylamino)benzamidoxim

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu A, krok (a) a vznikl hnědý olej (1,4 g) MS (+ El) 166 ([M+HJ+), 1H NMR (CDCI3) 9,66 (1H, s), 7,44 (2H, t), 7,1.6 (1H, t), 6,6 (2H, t), 5,78 (lH,d), 2,78 (3H,d).

(e) dihydrochlorid 2-(methylamino)benzamidinu

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu A, krok (b) a byla získána tuhá látka (1,14 g) MS (+ El) 149 (M+).

Příklad K

Dichlorhydrid 2-fluoro-6-(methylamino)benzamidinu (a) A^f-(2-kyano-3-fluorofenyl)-2,2.2-trifluoracetamid

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu J, krok (a) a byla získána bílá tuhá látka (10,6 g) s bodem tání při 134-136 °C.

(b) A-(2-kyano-3-fluorofenyl)-2,2.2-trifluoro-jV-methylacetamid . Tato sloučenina byla připravena Způsobem z příkladu J, krok (b) a byla získána nečistá hnědá tuhá látka (3,7 g), která byla použita surová, MS (+ El) obsahuje 246 (M+).

··« (c) 2- fluoro-6-(methylamino)benznitril

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu J krok (c) a byly získány bezbarvé destičky (2,0 g), MS (+ El) 150 (M+); 1H NMR (CDCh) 7,35 (1H, q), 6,42 (2H, m), 4,74 (1H, s), 2,94 (3H, d).

(d) 2-fluoro-6(methylamino)benzamidoxim

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu A, krok (a) a byla získána voskovitá tuhá látka (1,0 g) MS (+ El) 183 (M+), 1H NMR (CDCh) 7,18 (1H, q), 6,39 (2H, m), 5,07 (1H, d), 5,07 (1H, s), 2,82 (3H, s).

(e) dihydrochlorid 2-fluoro-6-(methylamino)benzamidinu

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu A, krok (b) a byly získány bezbarvé destičky (1,1 g) MS (+ Cl) 168 ([M+HJ+), IH NMR (dc-DMSO) 9,48 (2H, s), 9,38 (2H, s), 7,36 (1H, q), 6,51 (2H, m), 2,73 (3H, s).

Příklad L

2-(2-Azidoethyl)benzaldehydethylenacetal ía)2-vinylbenzaldehydethvlenacetal

Směs 2-vinylbenzaldehydu (2,9 g, 22 mmol) a trimethylsilylchloridu (11 ml) v ethylenglykolu (95 ml) byla míchána po dobu 16 hodin, zředěna nasyceným roztokem jedlé soli, extrahována etherem, vysušena pomocí síranu sodného a odpařena, aby byl získán bezbarvý olej (2,7 g), MS (+ El) 176 (M+), 1H NMR (CDCh) 7,57 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J 1,5, 7,5 Hz), 7,36-7,30 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J 11, 17,4 Hz), 6,04 (1H, s), 5,69 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,34 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 4,184,04 (2H, m), 3,77-3,65 (2H, m).

(b) 2-(2-hydtoxyethyl)benzaldehydethylenacetal

Komplex borovodík-dimethylsulfid (2,0 M v THF, 7,67 ml, 15,3 mmol) byl přidáván po kapkách do 2-vinylbenzaldehyd40

• · ·	• 4	4*4	4 4	• 4
4 4·· ·	* 4	• 4 v	44 4	4	4
4 ·	4 4	4 *	4	•	4
444 «4	• 4	44	4t	4 4

ethylenacetalu (2,7 g, 15,3 mmol) vTHF (80 ml) při teplotě 0°C. Míchání pokračovalo při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, směs byla ochlazena na teplotu 0°C a po kapkách byl přidáván 10 % vodný hydroxid sodný (3 ml), následován peroxidem vodíku (30 % objemu, 1,8 ml). Po 1 hodině při pokojové teplotě byla směs rozředěna vodou, extrahována ethylacetátem, vysušena pomocí síranu sodného a odpařena, aby dala bezbarvou viskózní gumu (2,2 g), MS (+ El) 194 (M+), 1H NMR (CDCI₃) 7,48 (1H, d, J 6 Hz), 7,3-7,1 (3H, m), 5,91 (1H, s), 4,1-3,9 (4H, m), 3,78 (2H, t, J 6,5 Hz), 2,93 (2H, t, J 6,5 Hz).

(c) 2-(2-(4-methylfenylsulfonyloxy)ethyl)benzaldehydethylenacetal

P-Toluensulfonylchlorid (4,4 g, 23 mmol) byl přidán po částech do roztoku 2-(2-hydroxy)ethylbenzaidehydethylenacetalu (4,47 g, 23 mmol) v pyridinu (50 ml) a směs stála při teplotě 0°C po dobu 16 hodin, pak byla rozředěna vodou, dvakrát extrahována etherem, extrakty byly dvakrát propláchnuty ledovým roztokem 4N vodné HCL a nasyceným roztokem jedlé soli, vysušen pomocí síranu sodného a odpařen, aby byl získán produkt ve formě bezbarvé gumy (2,4g), MS (+ FAB) 349 ([M+H]+), 1H NMR (CDCh) 7,72 (2H, d, J 7 Hz), 7,53-7,23 (5H, m), 7,14-7,12 (1H, m), 5,82 (1H, s), 4,29-4,16 (2H, m), 4,1-3,95 (4H. m), 3,11 (2H, d, J 6,3 Hz), 2,56 (3H, s).

(d) 2-(2-azidoethyl)benzaldehydethylenacetal

Roztok 2-(2-(4-methylfenylsulfonyloxy)ethyl) benzaldehydethylenacetalu (1,43 g, 4,10 mmol) a azidu sodného (0,53 g, 8,2 mmol) v DMSO (20 ml) byl míchán po dobu 16 hodin, rozředěn vodou, třikrát extrahován etherem, propláchnutý solným roztokem, vysušen pomocí síranu sodného a odpařen tak, abychom získali produkt ve formě žlutého oleje (0,86 g), MS (+ El) 190 ([M-NH₂]+), 1H NMR (dů-DMSO) 7,53 - 7,25 (4H, m), 5,92 (1H, s), 4,19-3,95 (4H, m), 3,53 (2H, t, J 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J 7,2 Hz).

Příklad Μ

•9 • » ♦	♦ · · ··*	« v 9 ♦	«	*
• ··· ·	• ·	« «	9 ·· ·	•	•
Φ ·	• ·	« ·	•	•	•
• · · ·		·«	··		·«

JV-(4,4-diethoxybutyl)karbamÍnan ethylnatý

Chloromravenčan ethylnatý (0,3 ml, 3,1 mmol) byt přidáván po kapkách do roztoku 4-aminobutanaldiethylacetalu (0,5 ml, 2,9 mmol) a pyridinu (0,28 ml, 3,5 mmol) v dichloromethanu (10 ml) při teplotě 5° C. Směs byla míchána po dobu 30 minut. Ke směsi byla přidána voda a směs byla extrahována etherem. Ether byl vysušen (síran sodný) a odpařen tak, abychom získali produkt ve formě žlutého oleje, MS (+ El) 232 ([M-H]+), 1H NMR (CDC1₃) 4,69 (1H, s), 4,4 (1H, t), 4,00 (2H, q), 3,5-3,65 (2H, m), 3,35 -3,5 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 1,5-1,6 (4H, m), 1,1-1,2 (9H,

m).

Příklad N jV-(3,3-diethoxYpropyl)karbaminan ethylnatý

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu M, MS (+ El) 174 ([M-OEt]+), 1H NMR (CDCi₃) 5,05 (1H, s), 4,55 (1H, t), 4,05-4,15 (2H, m), 3,6-3,72 (2H, m), 3,45-3,57 (2H, m),. 3,2-3,32 (2H, m), 1,28-1,38 (2H, m), 1,2-1,3 (9H, m).

Příklad O

N-(2,2-dimethoxyethyl)karbarninan ethylnatý

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu M, MS (+ El) 146 ([M-OMe]+), 1H NMR (CDClj) 4,84 (1H, s), 4,38 (1H, t), 4,11 (2H, q), 3,6 (6H, s), 3,32 (2H, t), 1,25 (3H, t).

Příklad P

2-Formvl-l H-pyrrol-l-karboxylan ethylnatý

2-Pyrrolkarboxaldehyd (1,0 g, 10,5 mmol) byl přidán do roztoku hydridu sodíku (50 % v oleji, 0,5 g, 10,5 mmol) v DMF při teplotě 0°C. Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, poté byl přidán chloromravenčan ethylnatý (1,0 ml, 10,5 mmol) a směs byla dále míchána po dobu 20 hodin. Ke směsi byla přidána voda a směs byla extrahována etherem. Ether byl vysušen (síran sodný) a odpařen, abychom získali produkt ve formě tuhé látky, s bodem tání při 218 - 220 °C.

Příklad O

3-Formyl-lH-pyrrol-l-karboxylan ethylnatý

2,5-Dimethoxy-3-tetrahydrofurankarboxaldehyd (2,0 g, 12 mmol) a urethan (1,1 g, 12 mmol) byly refluxovány v kyselině octové (20 ml) po dobu 1 hodiny. Roztok byl ochlazen, rozředěn vodou, třikrát extrahován etherem, vysušen pomocí síranu horečnatého a odpařen. Čištění pomocí bleskové chromatografie na silikagelu a vymývání pomocí 20 % roztoku ethylacetát/hexan dalo produkt ve formě oleje (0,25 g), MS (+ El) 167 (M+).

Příklad R

3-Oxopyrrolidin-l-karboxylan ethylnatý (a) 3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylan ethylnatý

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu M (použití DMAP namísto pyridinu), MS (+ El) 159 (M+), 1H NMR (d₆-DMSO) 4,92 (1H, t), 4,23 (1H, s), 4,00 (2H, q), 3,25-3,4 (3H, m), 3,15 (1H, d), 1,70-1,95 (2H, m), 1,17 (3H, t).

(b) 3-oxopyrrolidin-l-karboxylan ethylnatý

K. výše uvedenému alkoholu (0,43 mg, 2,7 mmol) v etheru (12 ml) při teplotě 0°C bylo po částech přidáváno Jonesovo činidlo tak dlouho, dokud nezůstal žádný alkohol. Ke směsi byla přidána voda a směs byla extrahována etherem. Etherový extrakt byl vysušen (síranem sodným) a odpařen, abychom získali produkt, MS (+ El) 157 (M+), 1H NMR (CDC1₃, rotamery) 4,39 (1H, q), 4,1-4,25 (3H, m), 3,96 (1FI, t), 3,7-3,9 (5H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 2,5-2,7 (4H, m), 1,2-1,4 (6H, m).

Příklad S

-(1 -Oxobutyl)-4-piperidonethylenketal

H · ·	• v	v	• 9 t *
• · ·	• ·	»·«	• «	··
	• »		* *· ·	• ·
• ·	• *	• «	«	• ·
M · ··	·«	·«	··	« ·

Butyrylchlorid (0,53 g, 5 mmol) v suchém dichlormethanu (5 ml) byl po kapkách přidáván za stálého míchání do roztoku

4-piperidonethylenketalu (0,72 g, 5 mmol) a pyridinu (0,5 ml) v suchém dichlormethanu (10 ml). Roztok byl míchán při teplotě 20°C celou noc a poté byl propÍrán postupně zředěnou HCI, nasyceným roztokem jedlé sody a vodou a vysoušen (síran sodný). Odpaření rozpouštědla poskytlo produkt ve formě čirého sirupu (0,66 g) MS (+ El) 213 (M+), 1H NMR (CDCh) 3,98 (4H, s), 3.70 (2H, t), 3,53 (2H, t), 2,33 (2H, t), 1,61-1,83 (6H, m), 0,97 (3H, t).

Příklad T l-(4-MethylbenzoYl)-4-piperidonethylenketai

Do roztoku 4-piperidonethylenketalu (1,43 g, 10 mmol) a triethylaminu (10 mmol, 1,4 ml) byl po kapkách přidáván roztok

4-methylbenzoylchloridu (1,55 g, 10 mmol) v ethylacetátu (20 ml) a směs byla míchána po dobu 2 hodin. Směs byla poté propírána dvakrát vodou a poté solným roztokem, vysoušena síranem sodným a odpařena tak, aby vznikla bíle zabarvená tuhá látka, s bodem tání při 59-61 °C.

Příklad U

Z 4-piperidonethylenketalu a příslušného acylchloridu byly připraveny následující sloučeniny způsobem z příkladu T:

(a) l-(4-methoxybenzoyl)-4-piperidonethylenketal, bezbarvá tuhá látka s bodem tání při 58 - 59 °C.

(b) l-(4-kyanobenzoyl)-4-piperidQnethylenketal, bíle zabarvená tuhá látka, s bodem tání při 122-123 °C.

(c) 1 -(4-nitróbenzoyl)-4-piperidonethylenketal, bledě žlutá tuhá látka, s bodem tání při 120-1.21 °C.

(dl l-(2-furylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal, bezbarvá tuhá látka, s bodem tání při 78-79 °C.

(e) l-(4-ethvlbenzoyl)-4-piperidonethylenketal, bledě žlutý olej; MS (+ El) 275 (M+).

• 4	·· ·	4i« *	« 4	^w	• *
	• ♦	4¹ ·	4 4*4	4	4
•	4 4	í ·	4	•	4
4 44	4 4	. 4 4	• 4		4
		7

(f) 1 -(4-chlorobenzoyl)-4-piperidonethylenketal, bíle zbarvená tuhá látka, s bodem tání při 106-107 °C.

(g) 1 -(2-nitrobenzoyl)-4-piperidonethylenketal, bledě žlutá tuhá > látka, s bodem tání při 78-79 °C.

(h) l-(3-nitrobenzoyl)-4-piperidonethylenketal, bledě žlutá tuhá * látka, s bodem tání při 129-130 '' (i) l-(2-methylbenzoyl)-4-piperidonethylenketak bezbarvý olej;

MS (+El) 261 (M+).

(i) 1 -í3-methylbenzoyl)-4-piperidonethylenketal, oranžový olej; MS (+ El) 261 (M+).

(k) 1 -(2-thienylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal₁ žlutá tuhá látka, s bodem tání při 97-99 °C.

(l) 1 -(4-acetoxybenzoyl)-4-piperidonethylenketal. béžová tuhá látka; MS (+ El) 305 (M+).

(m) 1 -(3-acetoxybenzoyl)-4-piperidonethylenketal. béžová tuhá látka, MS (+ El) 305 (M+).

(n) 1 -(5-isoxazolylkarbonyl)-4-piperidonethvlenketal, žlutá tuhá látka; MS (+ El) 238 (M+).

Příklad V l-(5-Bromo-2-furylkarbonylj-4-piperidonethylenketal

Ι,Γ-Karbonyldiimidazol (356 mg, 2,2 mmol) byl přidán do kyseliny 5-bromofuroové (338 mg, 2 mmol) v DMF (6 ml) a roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 30 minut. 4-Piperidonethylenketal (0,26 ml, 2 mmol) byl přidáván po kapkách a míchání pokračovalo dalších 30 minut. Roztok byl rozředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organické extrakty byly promývány solným roztokem, vysoušeny síranem sodným a - odpařovány tak, aby daly bílou tuhou látku (614 mg), MS (+ El)

317/315 (M+).

Příklad W

β	♦ · · ·	Íh	• v • ·	v	v
•	• 11 1« ·	•	• ·	• · ·	v	•
•	• · ·	•	•	*	•	•
··«	·· · ·	·♦	• ·	• ·

Z 4-piperidonethylenketalu a příslušné kyseliny karbonové byly připraveny následující sloučeniny způsobem podle příkladu V:

a) 1 -(4-(1,2,3-thiadiazol-4-YÍ)benzoyl~)-4-piperídonethylenketal. bílá pevná látka; MS (+EI) 331

b) 1 -(4-(bromobcnzoyl)-4-piperidonethylenketal. bezbarvý olej; MS(+EI) 327/325.

c) 1 -(4-(iodobenzoyl)-4-piperidonethylenketal, bíle zabarvená tuhá látka; s bodem tání při 109-111 °C.

d) ί -(4-(tri fluormethv])benzov])-4-piperidonethylenketal. bíle zabarvená tuhá látka, s bodem tání při 93-94 °C.

e) l-(4-(methansulfonvl)benzoyl)-4-piperidonethylenketal, bíle zabarvená tuhá látka; MS (+ El) 325 (M+).

f) 1 -(4-(fluorobenzoyl)-4-piperidonethylenketaL bíle zabarvená tuhá látka; s bodem tání při 74-75 °C.

g) 1 -([ 1,1 ’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal, bíle zabarvená tuhá látka; s bodem tání při 138-139 °C.

h) l-(4-(aminosulfonvl)benzoyl)-4-piperidonethylenketal, bíle zabarvená tuhá látka; s bodem tání při 228-230 °C.

i) 1 -(3-pvrÍdylkarbonyl)-4-piperidonethylenketai, bíle zabarvená tuhá látka; s bodem tání při 93-94 °C.

j) l-(5-chloro-2-thienylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal. žlutý olej; MS (+El) 287/289 (M+).

k) l-(3-amino-4-chlorobenzovl)-4-piperidonethylenketal. bíle zabarvená tuhá látka; s bodem tání při 139-140 °C.

l) methyl-4-(4-oxopiperidinokarbonyl)benzoanethylenketal. bílá tuhá látka; MS (+ El) 305 (M+).

m) 1 -(4-( 1 H-pyrrol-1 -yl)benzovl)-4-piperidonethylenketal, béžová tuhá látka; MS (+ El) 312 (M+).

n) l-(6-chloro-3-pyridylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal, bledě žlutá tuhá látka; MS (+ El) 282 (M+).

·· ♦ ··<

• · * « · ··· · ; *·· · · ·· ·· ·· i * · · ·· ,ο »· 4» »»*·

o) l-(5-bromo-3-thienylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal. bezbarvý olej; MS (+ El) 353 (M+).

p) l-(4-(fenvlmethoxy)benzoyl)-4-piperidonethylenketal, bezbarvý olej; MS (+ El) 353 (M+).

q) 1-(4-(4,4-dimethvloxazoIin-2-yl)benzoyl)-4-piperidonethylenketal, žlutá tuhá látka; MS (+ FAB) 345 ([M+Hj+H).

r) l-(2-pvrÍdylkarbonyl)-4-piperidonethvlenketal. bledě zelený olej, MS (+El) 248 (M+).

* s) l-(4-pyridylkarbonyl)-4-piperidonethYlenketal, bledě zelený olej, MS (+ El) 248 (M.+),

t) l-(3-pvridazinylkarbonyl)-4-piperidonethvlenketal, bíle zabarvený prášek, MS (+ El) 249 (M+).

u) l-(3,5-dimethylbenzoyl)-4-piperidonethylenketal, bezbarvý olej, MŠ(+EI).

v) 1 -(3-fluoro-4-methylbenzoyl)-4-piperidonethvlenketal, bílý prášek, s bodem tání při 85,5-88°C.

w) l-(3,5-difluorobenzoyl)-4-piperidonethvlenketal. bílý prášek, s bodem tání při 95-97 °C.

x) 1 -(3,4-dichlorobenzoyl)-4-piperidonethylenketal, bezbarvá tuhá látka, MS (+ EI)315(M+).

y) 1 -(4-bromo-2-thienylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal, bezbarvý olej, MS (+ El) 333/331 (M+).

z) 1 -(5-benzofuroxanylkarbonyl)-4-piperidonethylenketaI, žlutá guma, MS (+ El) 305 (M+).

aa) 1 -(2-pvrazinylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal, bezbarvá tuha látka, MS (+ El) 249 (M+).

bb) 1 -(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)-4-piperidonethvlenketal, bezbarvý viskózní olej, MS (+ El) 331 (M+).

í- cc) 1-(5-( l,3-benzdioxolyl)karbonyl)-4-piperidonethylenketal.

bledě žlutá guma, MS (+ El) 291 (M+).

··· · ·

I ·· dd) 1 -((1,3-díhydro-1,3-dioxo-2H-isoíndol-5-yl)karbonyl)-4piperidon ethylenketal. bílá tuhá látka, MS (+ El) 316 (M+).

ee) 1 -(3-thienylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal, bezbarvý olej, MS (+ Cl) 254 ((M+HJ+).

ff) l-(5-methyl-2-pyrazinvlkarbonyl)-4-piperidonethvlenketaL bezbarvý viskózní olej, MS (+ El) 263 (M+).

gg) l-(6-chinolvl)karbonvl-4-piperidonethylenketal, bílá tuhá látka, MS (+ Cl) 299 ([M+HJ+).

hh) 1 -(4-ethvnylbenzoyl)-4-piperidonethylenketal, bledě oranžová tuhá látka, MS (+ El) 271 (M+).

ii) l-(4-fenoxybutanoyl)-4-piperidonethylenketal, bezbarvý olej, MS (+ Cl) 306 ([M+H]+).

j j) 1 -(2-thiazolYlkarbonyl)-4-piperidonethylenketal, žlutá tuhá látka, MS (+ Cl) 255 ((M+HJ+).

kk) l-(((2-trifluoromethvl)fenyl)acetyl)-4-piperidonethylenketal, bledě žlutá tuhá látka, s bodem tání při 65-67 °C.

11) l-(l-methyl-2-pvrrolylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal, hnědý olej, MS (+ El) 250 (M+).

mm) l-(2-(5-methvIthienylkarbonyl))-4-piperidonethylenketal, žlutý olej, MS (+ Cl) 268 ([M+H]+).

nn) 1 -(2-fluorobenzoyl)-4-piperidonethyÍenketaL bezbarvá tuhá látka, s bodem tání při 90-92 °C, oo) 1 -(3-isoxazolylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal, bledě žlutý olej, MS (+ El) 238 (M+).

pp) l-(2-(3-bromo-2-thienyl))-5-thiazolylkarbonyl))-4-piperidonethylenketal, žlutá tuhá látka, MS (+ Cl) 239 ([M+HJ+).

qq) 1-(2-naftvlkarbonyl)-4-pÍperidonethylenketal, s bodem tání při 96-98 °C.

rr) 1 -(4-chÍoro-3-iodobenzoyl)-4-piperidonethylenk'etaL MS (+ El) 407/409 (M+).

• · · * «· ss) l-(4-ethvlbenzovl)-4-piperidonethylenketal, bezbarvý olej, MS (+ El) 275 (M+).

tt) 1 -(4-propvlbenzoyl)-4-piperidonethylenketal, bezbarvý olej, MS (+ El) 289 (M+).

uu) l-(4-butylbenzovl)-4-piperidonethylenketal, bezbarvý olej, MS (+ El) 303 (M+).

vv) 1 -(4-isothiazolylkarbonyl)-4-pÍperidonethylenketal, bledě hnědý olej, MS (+ Cl) 255 ([M+H]+).

ww) 1 -(l,2,3-thiadiazol-4-ylkarbonyl)-4-piperidonethvlenketal. bledě žlutá tuhá látka, MS (+ El) 255 (M+).

xx) l-(2-benzo[b]thienylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal. bledě oranžová tuhá látka, s bodem tání při 103-104 °C, yy) 1 -(5-ethyl-2-thienvlkarbonyl)-4-piperidonethylenketal, (tato sloučenina byla připravena z kyseliny 5-ethylthiofen-2karbonové: D.W.Knight a A.P. Nott, J. Chem. Soc., Perkin Tnms, 1, 1983, 791) žlutý olej, MS (+ Cl) 282 ([M+H]+).

zz) l-(5-(bromo-thienvlkarbonyl)-4-piperidonethvlenketal. bledě žlutá tuhá látka, s bodem tání při 92-94 °C.

Příklad X l-(2,2,2-TrÍfluoracetvl)-4-piperidonethylenketal

Anhydrid kyseliny triíluoroctové (1,47 g. 7,0 mmol) byl přidán do roztoku 4-piperidonethylenketalu (1,0 g, 7,0 mmol) v acetonitrilu (20 ml) a směs byla míchána po dobu 4 hodin. Ke směsi byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem, organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, abychom získali produkt, MS (+ El) 239 (M+), 1H NMR (CDCI3) 3,99 (s, 4H), 3,79 (2H, dd), 3,67 (2H, dd), 1,77 (4H, dd).

Příklad Y l-(4-Kyano-3-methylbenzovl-4-piperidonethylenketal (a) kyselina 4-kyano-3-methylbenzoová • ·

N-Butyllithium (1,38 M v hexanu, 5,54 ml, 7,65 mmol) bylo po kapkách přidáváno do roztoku 2-methyl-4bromobenznitrilu (1,5 g, 7,65 mmol) vTHF (40 ml) při teplotě -100 °C. Výsledný tmavočervený roztok byl 5 minut míchán, prudce zchlazen opatrným přidáním tuhého kysličníku uhličitého a zahřátý na pokojovou teplotu. Roztok byl rozředěn 10 % vodným hydroxidem sodným a extrahován ethylacetátem. Vodná vrstva <· byla acidifíkována ledovou 4N vodnou HC1, extrahována dichlormethanem a extrakty byly vysoušeny síranem sodným a odpařovány tak, abychom získali bílou tuhou látku (880 mg), MS (+ El) 233 ([M+TMSJ+), 1H NMR (d_ó-DMSO) 13,50 (1H, br.s.), 8,00 (1H, s), 7,92-7,86 (2H, m), 2,55 (3H, s).

(b) 1 -(4-kvano-3-methylbenzoyl)-4-piperidonethylenketal

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu V, bíle zabarvená tuhá látka, MS (+ El) 286 (M+).

Příklad Z l-(4-Kvano-fluorobenzoyl)-4-piperidonethylenketal

Následující sloučeniny byly připraveny způsobem z příkladu Y.

(a) kyselina 4-kyano-3-fluorobenzoová, MS (+ El) 165 (M+), 1H NMR (CDCls) 8,04 (1H, d, J 10,2 Hz), 7,97 (1H, d, J 10,2 Hz), 7,78 (1H, dd, J 6,2,8,0 Hz).

(b) 1 -(4-kyano-fluorobenzoyl)-4-piperidonethylenketal, voskovitá * žlutá tuhá látka, MS (+ El) 290 (M+).

Příklad AA

A-(2-HYdroxyfenvl)-4-(4-oxopíperidinokarbonyl)benzamidethylenketal (a) ethylenketal kyseliny 4-(^,4-oxopiperidin-l-Ylkarbonyl)benzoové

Roztok 4-(4-oxopiperidinokarbonyl)benzoanethylenketalu methylnatého (1,5 g, 4,9 mmol) a monohydrátu hydroxidu lithného • · (309 mg, 7,4 mmol) vTHF/voda (1:1) (50 ml) byl po dobu 18 hodin míchán, poté byla směs acidifikována zředěnou HC1. Produkt byl extrahován do ethylacetátu a extrakt byl vysoušen síranem sodným a koncentrován tak, aby zůstala bílá tuhá látka (1,4 g), MS (+ Cl) 292 ([M+H]+), 1H NMR (CDCb) 8,10 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,45 (2H, d, J 8,3 HZ), 3,99 (4H, s), 3,86 (2H, br. s), 3,44 (2H, br. s), 1,81 (2H, br.s), 1,65 (2H, br. s).

(b) jV-(2-hvdroxyfenyl)-4-f4-oxopiperidinokarbonyl)benzamidethylenketal

Roztok ethylenketalu kyseliny 4-(4-oxopiperidinokarbonyl)benzoové (291 mg, l mmol) v DMF (3 ml) byl upraven 1,1’ - karbonyldiimidazolem (162 mg, 1 mmol) a míchán po dobu 30 minut. Poté byl přidán do směsi 2-aminofenol (109 mg, 1 mmol) a míchání pokračovalo dalších 22 hodin. Směs byla acidifikována zředěnou HCI, extrahována ethylacetátem, propírána solným roztokem, vysoušena síranem sodným a koncentrována za podmínek vakua. Zbytek byla čištěn bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu, vypírán ethylacetátem a výsledkem bylo čiré sklo, MS (+ CTp83 ([M+H]+).

Příklad BB

A-(4-methoxyfenyÍ)-4-(4-oxopiperidinokarbonyl)benzamidethvlenketal

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu AA, krok (b) a vznikla bílá pěna, MS (+ Cl) 397 ([M+H]+).

Příklad CC l-(4-(2-Thiazolyl)benzovl)-4-piperidonethylenketal

Roztok l-(4-bromobenzoyl)-4-piperidonethylenketalu (652 mg, 2 mmol) a trimethyl-2-thiazolylcínanu (595 mg, 2,4 mmol) v odplyněném toluenu byl zahříván při zpětném toku s tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(0) (200 mg, 0,17 mmol) po dobu «· * hodin. Směs byla ochlazena, přefiltrována přes celit a odpařena. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu a vypírán 50 % roztokem ethylacetát/hexan a výsledkem byla bílá tuhá látka (480 mg), MS (+ Cl) 331 ([M+H]+).

Příklad DD l-flH-Pyrrol-2-ylkarbonyl)-4-piperidonethylenketal (a) l-(lH-pyrrol-2-karbonyl)imidazol

Roztok kyseliny l-(t-butoxykarbonyl)pyrrol-2-karbonové (W. Chen, M.P.Cava, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6025) (2,34 g, 10 mmol) v DMF (20 ml) byl upraven l_sí’-karbonyldiimidazolem (1,62 g, 10 mmol). Po 30 minutách byl po kapkách přidáván 4-piperidonethylenketal (1,28 ml, 10 mmol) a míchání pokračovalo dalších 90 minut. Směs byla rozředěna vodou, extrahována ethylacetátem, propírána vodou a solným roztokem, vysoušena síranem sodným a odpařována. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu a propírán roztokem dichlormethan/ethylacetát (3:1, zvýšení gradientu na 1:1) a výsledkem byla světlehnědá tuhá látka (0,54 g), MS (+ Cl) 162 ([M+HJ+).

(b) 1-(1 H-pvrrol-2-vlkarbonvl)-4-piperidonethylenketal

Roztok l-(lH-pyrrol-2-karbonyl)imidazolu (0.54 g, 3,4 mmol) a 4-piperidonethylenketalu (0,43 ml, 3,4 mmol) v THF (10 ml) byl zahříván při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena a odpařena, zředěna ethylacetátem, promývána zředěnou HC1, vysoušena síranem sodným a odpařována a výsledkem byla béžová tuhá látka (0,56 g), MS (+ Cl) 237 ([M+HJ+), 1H NMR (CDC1₃) 9,47 (1H, br. s), 6,92 (1H, m), 6,53 (1H, m), 6,25 (1H, m), 4,00 (4H, s), 3,91 (4H, t, J 5,4 Hz), 1,78 (4H, t, J 5,8 Hz).

Příklad EE l-(lH-Imidazol-l-ylkarbonyl) -4-piperidonethylenketal

Roztok 4-piperidonethylenketalu (1,43 g, 10 mmol) a 1,1’karbonyldiimidazolu (1,62 g, 10 mmol) v dichlormethanu (35 ml) byl míchán při teplotě 20 °C po dobu 2 hodin. Roztok byl poté promýván vodou (50 ml) a organická fáze byla odpařena. Zbytek prošel rekrystalizací pomocí toluenu a výsledkem byla sloučenina uvedená v názvu (1,85 g) ve formě jehliček, s bodem tání při 126128 °C.

Příklad FF

3-(Methylthio)propyl 4-piperidon-l-karboxyIanethylenketal

Do roztoku 3-(methylthio)-l-propanolu (1,3 g, 12,3 mmol) vacetonitrilu(50 ml) byl přidán l.l’-karbonyldiimidazol (2 g, 12,3 mmol) a výsledný roztok byl míchán po dobu 5 hodin. Do směsi byl přidán 4-piperidonethylenketal (1,77 g, 12,3 mmol) a roztok zahřívaný na 60°C byl míchán po dobu 20 hodin. Po ochlazení byl roztok odpařován na výsledný produkt, MS (+ El) 275 (M+), 4,06 (2H, m), 3,9 (4H, s), 3,43 (4H, t), 2,51 (2H, t), 1,99 (3H, s), 1,84 (2H,m), 1,56 (4H, t).

Příklad GG

3-(Methansulfonyl)propyl 4-piperidon-1 -karboxylanethylenketal

Do roztoku l-(3-methylthio)propoxykarbonyl)-4-piperidinethylenketalu (příklad FF, 1 g, 3,6 mmol) v acetonu (100 ml) a vodě (10 ml) byl přidán OXON™ (12,9 g, 5,8 ekviv.) a výsledná směs byla míchána po dobu 20 hodin, poté byla přelita do 10 % vodného roztoku kyselého síranu sodného a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysoušen (síran sodný) a odpařován na výsledný produkt, MS (+ Cl) 308 ([M+HJ+), 1H NMR (CDCI3), 4,09 (2H, m), 3,9 (4H, s), 3,44 (4H, m), 3,16 (2H, m), 2.99 (3H, s), 2,00 (2H, m), 1,57 (4H,t).

Příklad HH

Ο-Ethyl 4-oxopiperidin-l -karbothianethylenketai

4 4 4

Chlornan sodný (1M v O,1N NaOH, 13,3 ml) byl přidán do roztoku 4-piperidonethylenketalu (4,26 ml, 4,76 g, 33,3 mmol) a ethylxanthogenanu draselného (2,35 g, 14,7 mmol) ve vodě (100 ml) a směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla poté extrahována etherem, etherový extrakt byl promýván HC1 (1M), vysoušen (síran sodný) a odpařován na výsledný produkt, MS (+ El) 231 (M+), 1H NMR (CDC1₃), 4,51 (2H, q), 4,19 (2H, dd), 3,99 (4H, s), 3,81 (2H, dd), 1,78 (2H, dd), 1,69 (2H, dd), 1,35 (3H, t).

Příklad II

Hydrojodid l-(2-thienvl(iminomethyl))-4-piperidonethylenketalu

Roztok hydrojodidu S-methyl-2-thiofenkarboximidu (1,0 g, 3,5 mmol) (Fisons plc WO 95/05363) a 4-piperidonethylenketalu (0,47, 3,6 mmol) v acetonitrilu (10 ml) byl míchán po dobu 20 h a odpařován. Blesková chromatografie na silikagelu a propírání roztokem dichlormethan/methanol (20:1) daly produkt ve formě bílé tuhé látky s bodem tání při 217-218 °C.

Příklad JJ

4-Oxopiperidin-1 -karboxamidethylenketal

Trimethylsilylisokyanát (0,6 g, 0,7 ml, 5,2 mmol) byl po kapkách přidáván pomocí stříkačky do dobře promíchaného roztoku 4-piperidonethylenketalu (0,71 g, 5 mmol) v suchém toluenu (5 ml). Směs byla při teplotě 20°C míchána po dobu 24 hodin a poté byl do směsi přidán hexan (25 ml). Míchání pokračovalo další 1 hodinu, během které se oddělila bílá tuhá látka. Tuhá látka byla zachycena filtrací, promývána hexanem a vysoušena, až vznikla sloučenina, která je uvedena v názvu (0,45 g), s bodem tání při 201-203 °C.

Příklad KK

-(1 -Pvrrolidinyl)karbonyl)-4-piperidonethylenketal

Roztok 1 -(1 H-imidazol-1 -ylkarbonyl)-4-piperidonethylenketalu (Příklad EE) (950 mg, 4 mmol) a benzylbromidu (510 mg, 4 mmol) v suchém acetonitrilu (10 ml) byl míchán při 20°C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařováno a zbytek byl roztírán s etherem a vznikla surová kvartérní sůl jako hygroskopická tuhá látka (1,35 g, 82 %). Ta byla vložena do dichlormethanu (20 mi), upravena malým nadbytkem pyrrolidinu (0,25 g, 3,5 mmol) a udržována přes noc při pokojové teplotě. Roztok byl následně promýván rozředěnou HC1 a vodou a vysoušen síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla vznikla sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého sirupu (0,7 g), který pomalu krystalizuje při stání na voskovitou tuhou látku, s bodem tání při 61-64 °C.

Příklad LL

A-Ethyl-4-oxopiperidin-l-karboxamidethylenketal

Isokyanát ethylnatý (0,85 ml, 0,76 g, 10,7 mmol) byl přidán po kapkách za stálého míchání do 4-piperidonethylenketalu (1,43 g, 10 mmol) v suchém dichlormethanu (30 ml). Výsledný bledožlutý roztok byl míchán při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin, poté byl odpařen na žlutou tuhou látku. Rozetření s etherem dalo sloučeninu uvedenou v názvu ve formě bílé krystalické tuhé látky (1,85 g) s bodem tání při 120 - 122 °C.

Přiklad MM (3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-piperidonethylenketal

Roztok 3-methyl-5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazolu (Moussebois and Eloy, Helv. Chim. Acta, 1964, 47, 838) (1 g, 5 mmol) a 4-piperidonethylenketalu (1,5 g, 10 mmol) v ethanolu (20 ml) byl přes noc zahříván za podmínek zpětného toku. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl vložen do dichlormethanu a přefiltrován. Filtrát byl promýván zředěnou

HC1, vysoušen síranem sodným a odpařován na bledožlutý olej (0,22 g). Kyselý odtékající filtrát byl neutralizován tuhou jedlou sodou a extrahován dichlormethanem. Po odpařování vznikl další olej (0,17 g, celkem 0,39 g), MS (+ El) 225 (M+).

Příklad NN (2-ThiazoIy])-4-piperÍdonethylenketal

Směs 4-piperidonethyIenketalu (2,0 ml, 16 mmol), 2-bromthiazoIu (2,68 g) a uhličitanu česného (8,9 g) v DMF (20 ml) byla zahřívána na 90 - 100 °C po dobu 16 hodin. Zchlazená směs byla rozředěna vodou, dvakrát extrahována etherem, etherové vrstvy byly šestkrát promyty vodou, vysušena síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl čištěn pomocí bleskové chromatografie na silikagelu a promýván 50 % roztokem ether/hexan, aby vznikla sloučenina uvedená v názvu ve formě světložiutého oleje (2,2 g), MS (+ El) 226 (M+), 1H NMR (CDC1₃), 7,17 (1H, d, 3,6 Hz), 6,55 (1H, d, 3,6 Hz), 4,00 (4H, s), 3,65-3,61 (4H, m), 1.83-1,80 (4H, m).

Příklad OO l-(4-Nitrofenvl)sulfonyl-4-piperidonethylenketal

Do roztoku 4-piperidonethylenketalu (1,28 ml, 10 mmol) a triethylaminu (1,4 ml, 10 mmol) v ethylacetátu (20 ml) byl po kapkách přidáván 4-nitrofenylsulfonylchlorid (1,4 ml. 10 mmol) v ethyl acetátu (20 ml) a směs byla po dobu dvou hodin míchána při pokojové teplotě. Směs byla poté promyta vodou, zředěnou HC1, nasyceným roztokem jedlé sody a solným roztokem, vysušena síranem sodným a odpařena na výslednou sloučeninu uvedenou v názvu ve formě tuhé látky (2,8 g), MS (+ El) 328 (M+), 1H NMR (CDC1₃) 8,38 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J 8,8 Hz), 3,90 (4H, s), 3,22 (4H, t, J 5,7 Hz), 1,80 (4H, t, J 5,7 Hz).

Příklad PP

Podle způsobu z příkladu 00 byly připraveny následující sloučeniny:

(a) 1 -ť4-methoxyfenyl)sul fonyl-4-piperidonethylenketal, bíle zabarvená tuhá látka, MS (+ El) 313 (M+), 1H NMR (CDCI3), 7,70 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J 8,8 Hz), 3,90 (4H, s), 3,87 (3H, s), 3,13 (4H, t, J 5,6 Hz), 1,78 (4H, t, J 3,6 Hz).

(b) 1 -methansulfonyl-4-pÍperidonethy lenketal, bledě žlutá voskovitá tuhá látka.

Příklad QQ l-((4-K.yanofenyl)thioxomethyI)-4-piperidonethylenketal

Roztok l-(4-kyanobenzoyl)-4-piperidonethylenketalu (1,00 g, 3,68 mmol) a Lawssonova činidla (1,2 g, 2,9 mmol) v dioxanu (20 ml) byl zahříván za podmínek zpětného toku po dobu 1 hodiny, poté byl zchlazen a odpařen. Zbytek byl předběžně absorbován na silikagelu a čištěn bleskovou chromatografií s proplachováním 25 % roztokem ethylacetát/hexan, gradient byl zvýšen na 40 % ethylacetát/hexan a výsledkem byl produkt ve formě žluté tuhé látky (353 mg), MS (+ El) 288 (M+), 1H NMR (CDCh), 7,67 (2H, d, J 7 Hz), 7,36 (2H, d, J 7 Hz), 4,5-4,45 (2H, m), 4,06-3,98 (4H, m), 3,58 (2H, dd, J 6, 4,2 Hz), 1,94 (2H, t, J 6 Hz), 1,69 (2H, t, J 6 Hz).

Příklad RR l-(6-Kvano-3-pyridyl)karbonvl-4-piperidonethvlenketal

Promíchaná suspenze kyanidu měďného (0,66 g, 7,4 mmol) a l-(6-bromo-3-pyridyl)karbonyl-4-piperidonethylenketalu (2,2 g, 6,7 mmol připravený podle příkladu V z kyseliny 6-bromo-3pyridinkarbonové) v DMF (30 ml) byla po dobu 3 hodin zahřívána na 150 °C. Směs byla poté ochlazena, rozředěna vodou, extrahována ethylacetátem, vysoušena síranem sodným a odpařena.

• 4	4	* 4	4 4	•	»
• 4	4	•	444	4 ·		• 4
• · *	• «	4	* 4	4	4	4
•	to	•	• 4	4	4	4
4«		44	4 ·			4»

Čištění pomocí bleskové chromatografie na silikagelu a propírání 20 % roztokem ethylacetát/hexan dalo výsledný produkt ve formě bílé krystalické tuhé látky (0,96 g, 52 %) s bodem tání při 133-135 °C.

Příklad SS l-(5-ThiazolvlkarbonYl)-4-piperidonethylenketal (a) kyselina 5-thiazolkarbonová

Roztok 2-(trimethylsiIyl)thiazoIu (2 g, 12,7 mmol) v etheru (10 ml) byl po kapkách přidáván do roztoku n-butyllithia (1,43M v hexanu, 9,33 ml) v etheru (20 ml) po dobu 20 minut při teplotě -78 °C, směs byla míchána po dobu 1 hodiny a rychle ochlazena tuhým kysličníkem uhličitým. Po dobu 16 hodin byla směs udržována při pokojové teplotě, rozředěna 10 % hydroxidem sodným a dvakrát extrahována ethylacetátem. Vodná vrstva byla acidi Okována zředěnou ledovou HC1, extrahována ethylacetátem, organický extrakt byla promýván solným roztokem, vysoušen pomocí síranu sodného a odpařen na výsledný produkt ve formě bledožluté tuhé látky (870 mg), 1H NMR (dů-DMSO) 13,58 (1H, br.s), 9,33 (1H, s), 8,45 (1H, s).

(b) 1 -(5-thiazolylkarbony l)-4-piperidonethy lenketal

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu V jako výsledný produkt ve formě žlutého oleje, MS (+ Cl) 255 ([M+HJ+).

Příprava produktů

Příklad 1

Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-fenyl-4-chinazolinaminu

Roztok dihydrochloridu 2-aminobenzamidinu (Příklad A) (1,0 g, 4,8 mmol) a benzaldehydu (0,48 ml, 5,8 mmol) v ethanolu (30 ml) byl zahříván za podmínek zpětného toku po dobu 2 hodin. Roztok byl ochlazen a rozpouštědlo bylo odpařeno, výsledkem byl ···· olej, který byl čištěn bleskovou chromatografíí na kysličníku hlinitém (Brockman 1, aktivovaný neutrál) za pomoci roztoku dichlormethan/methanol jako eluentu a vzniká tuhá látka, která po rekrystalizaci z isopropylalkoholu dává sloučeninu uvedenou v názvu ve formě tuhé látky (0,65 g), s bodem tání při 212-214 °C.

Sloučeniny z příkladů 2-26 byly připraveny z dihydrochloridu 2-aminobenzamidinu a příslušného aldehydu nebo ketonu způsobem stejným jako v příkladu 1:

Příklad 2

Hydrochlorid 1,2-di hydro-4-chinazolinaminu

Sloučenina byla připravena pomocí vodného roztoku formaldehydu; amorfní tuhá látka. MS (+ FAB) 148 ([M+H]+), 1H NMR (de-DMSO) 9,70 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 7,40 (1H, s), 6,90 (1H, d), 6,84 (1H, dd), 4,55 (lH,s).

Příklad 3

Hydrochlorid 1,2-dihvdro-2-methyl-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí acetaldehydu; bod tání při 210-212 °C.

Příklad 4

Hydrochlorid 2-ethyl-l ,2-dihydro-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí propionaldehydu; bod tání při 139-141 °C.

Příklad 5

Hydrochlorid 2-cyklopropyl-l ,2-dihydro-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí cyklopropankarboxaldehydu;

s bodem tání při 192-193 °C.

Příklad 6

Hydrochlorid 2-cyklobutyl-l ,2-dihydro-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí cyklobutankarboxaldehydu; bod tání při 200-202 °C.

·· 9 9	♦ · ··♦ ♦	• · · 4 · ··· 4 4 4 4 4 4 * 4	♦ ♦ • ···	4 4	4* 4 4
999	• 4	• 4	44	4 9		44

Příklad 7

Hydrochlorid 2-cyklopentyl-l .2-dihydro-4-chinazolmaminu

Produkt byl připraven pomocí cyklopentankarboxaldehydu; bod tání při 242-244 °C.

Příklad 8

Hydrochlorid l,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-chinazolinaminu Produkt byl připraven pomocí acetonu; bod tání při 251253 °C.

Příklad 9

Hydrochlorid 2-ethyÍ-l,2-dihvdro-2-methyl-4-chinazolihaminu Produkt byl připraven pomocí 2-butanonu; bod tání při 113-115 °C.

Příklad 10

Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-methyl-2-fenyl-4-chinazolinaminu Produkt byl připraven pomocí acetofenonu; bod tání při 155-157 °C.

Příklad 11

Hydrochlorid 2-(2-furyl)-l ,2-dihydro-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 2-furankarboxaldehydu; bod tání při 239-240 °C.

Příklad 12

Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-í2-thienyI)-4-chinazolinaminu

Produkt byl přípraven pomocí 2-thiofenkarboxaldehydu; bod tání při 243-245 °C.

Příklad 13

Hydrochlorid Í,2-dÍhydro-2-(4-pyridvI')-4-chinazolinaminu ’

Produkt byl připraven pomocí 4-pyridinkarboxaldehydu; bod tání při 193-195 °C.

f·· φ · ··· ♦ φ + · • ···· • ·« · • »· « ·· » · ·· ··· · · • · · ·· ··

Příklad 14

Dihydrochlorid 1,2-dihydro-2-( lH-imidazol-2-yl)-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí IH-imidazol-2karboxaldehydu; bod tání při 168-170 °C.

Příklad 15

Hydrochlorid l,2-dihydro-2-(2-thiazolyl)-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 2-thiazolkarboxalďehydu; amorfní tuhá látka, MS (+ FAB) 231 ((M+H]+), IH NMR (d₆-DMSO) 10,45 (IH, s), 9,08 (IH, s), 8,45 (IH, s), 7,87 (IH, d), 7,80 (IH, d), 7,74 (IH, d), 7,49 (IH, t), 6,96 (IH, d), 6,84 (IH, t), 6,39 (lH,s).

Příklad 16

Hydrochlorid 2-(4-kyanofenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolinaminu Produkt byl připraven pomocí 4-kyanobenzaldehydu; bod tání při 201-203 °C.

Příklad 17

Hydrochlorid 2-(4-dimethylaminofenyl)-l,2-dihydro-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 4-(dimethylamino)benzaldehydu; bod tání při 213-215 °C.

Příklad 18

Hydrochlorid 1₁2-dihvdro-2-(4-nitrofenyl)-4-chinazolinaminu Produkt byl připraven pomocí 4-nitrobenzaldehydu; bod tání při 223-225 °C.

Příklad 19

Hydrochlorid 2-(9-anthracenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolinaminu Produkt byl připraven pomocí anthracen-9-karboxaldehydu; bod tání > 250 °C, MS (+ FAB) 324 ([M+HJ+).

Příklad 20

Μ · ’ • · · • ·»· • · »·♦ ·· «

·· ► · ·· ··

Hydrochlorid 2-(4-amino-l,2-dihydrochinazolin-2-yl)benzenmethanolu

Produkt byl připraven pomocí 1,3-dihydroisobenzfuran-lolu; bod tání při 120 °C (rozklad).

Příklad 21

Hydrochlorid 1,2-dihydro-2-(2-nitrofenyl)-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 2-nitrobenzaldehydu; MS (+ FAB) 269 ([M+HJ+), 1H NMR (d₆-DMSO) 10,00 (1H, s), 9,47 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,14 (1H, dd), 7,91 (1H, dd), 7,88 (1H, s), 7,79-7,84 (3H, m), 7,71 (1H, t), 7,48 (1H, t), 6,96 (1H, d), 6,86 (lH,d), 6,55 (lH,s).

Příklad 22

Hydrochlorid l,2-dihydro-2-('5-nitro-2-thienyl)-4-chinazoiinaminu Produkt byl připraven pomocí 5-nitro-2-thiofenkarboxaldehydu; bod tání při 215-217 °C.

Příklad 23

Hydrochlorid 2-(4-amino-1,2-dihydrochinazolin-2-yl)-1 H-pyrrol1- karboxylátu ethylnatého

Produkt byl připraven pomocí 2-formylpynol-lkarboxyíátu ethylnatého (příklad P); MS (+ FAB) 285 ([M+H]+), 1H NMR (d₆-DMSO) 9,85 (1H, s), 9,31 (1H, s), 8,92 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,74 (1H, s), 7,48 (1H, t), 7,38 (1H, t), 7,00 (1H, d), 6,83 (1H, t), 6,45 (1H, s), 6,19 (2H, d), 4,44 (2H, q), 1,38 (3H, t).

Příklad 24

Hydrochlorid l,2-dihydro-2-(trimethvlsilYÍethynyl)-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 3-(trimethylsilyl)propynalu; MS (+ FAB) 244 ([M+HJ+), 1H NMR (d_Ď-DMSO) 7,7 (1H, d), 7,5 (1H, br.s), 7,35 (il-I, dd), 6,82-6,7 (2H, dt), 5,64 (1H, s), 0,00 (9H, s).

* v	♦ · •	• ·	···	• · ··
• •	• · • ·	• · • ·	• »·♦ · * • · ·
• ···	*«	99		·· ··

Příklad 25

Hydrochlorid spiroícvklopentan-l^Yl ^-chinazolinl^^aminu

Produkt byl připraven pomocí cyklopentanonu; bod tání při 208,5-210 °C.

Příklad 26

Hydrochlorid spirolcyklohexan-1,2’( 1 W)-chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí cyklohexanonu; bod tání při 256-258 °C.

Sloučeniny z příkladů 27 a 28 byly připraveny z dihydrochloridu 2-amino-6-chlorbenzamidinu (příklad B) a příslušných aldehydů, způsobem uvedeným u příkladu I.

Příklad 27

Hydrochlorid 5-chloro-2-(2-furyl)-l,2-dihydro-4-chinazolinamínu

Produkt byl připraven pomocí 2-furankarboxaldehydu; žluté krystaly, s bodem tání při 235-237 °C.

Příklad 28

Hydrochlorid 5-chloro-l,2-dihydro-2-(2-thienvl)-4-chinazolmaminu

Produkt byl připraven pomocí 2-thiofenkarboxaldehydu; žluté krystaly, MS (+ FAB) 264/266 ([M+HJ+), 1H NMR (dů-DMSO) 8,60 (1H, s), 7,59 (1H, d), 7,46 (1H, t), 7,20 (IH, d), 7,06 (1H, dd), 6,98 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,22 (1H, s).

Sloučeniny z příkladů 29-44 byly připraveny z dihydrochloridu 2-amino-6-fluorobenzamidinu (přiklad C) a příslušných aldehydů nebo ketonů způsobem z příkladu 1.

Příklad 29

Hydrochlorid 5-fluoro-1.2-dihydro-2-fenyl-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí benzaldehydu; s bodem tání při 253-255 °C.

Příklad 30

Hydrochlorid 5-fluoro-2-(2-furyl)-l,2-dihydro-4-chinazolinarnínu Produkt byl připraven pomocí 2-furankarboxaldehydu; žluté krystaly, s bodem tání při 228-229 °C.

Příklad 31

Hydrochlorid_______ 5-fluoro-1,2-dihydro-2-(2-hydroxvfenyl)-4chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí salicylaldehydu; s bodem tání při 240 °C.

Příklad 32

Hydrochlorid 5 - fluoro - 1.2 - dihydro -2-(3- hydroxyfenyl) - 4 -chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 3-hydroxybenzaIdehydu; s bodem tání při 235-237 °C (rozklad).

Příklad 33

Hydrochlorid__________5-fluoro-1.2-dihydro-2-(4-hydroxyfenvl)-4chinazotinaminu

Produkt byl připraven pomocí 4-hydroxybenzaIdehydu; s bodem tání při 270-272 °C.'

Příklad 34

Hydrochlorid 3 - (4 - amino - 5 - fluoro - 1.2-dihvdrochinazolin2 - yl)-1 H-pyrrol-1 -karboxy látu ethylnatého

Produkt byl připraven pomocí 3-formylpyrrol-lkarboxylátu ethylnatého (příklad Q); s bodem tání při 165-167 °C.

Příklad 35

Hydrochlorid 5-fluoro-1,2-dihydro-2-(2-thienyl)-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 2-thiofenkarboxaldehydu; s bodem tání při 204-205 °C.

Příklad 36

Hydrochlorid 5-fluoro-l ,2-dihydro-2-(2-thiazolyl)-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 2-thiazolkarboxaldehydu; s bodem tání při 191-192 °C.

Příklad 37

Hydrochlorid S-fluoro^-H-fluorfenyD-l^-dihydro^-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 4-fluorobenzaldehydu; s bodem tání při 191-193 °C.

Příklad 38

Hydrochlorid 5 - fluoro - 1,2 - dihydro -2-(4- methoxyfenyl)

- 4 -chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 4-methoxybenzaldehydu; s bodem tání při 185-187 °C.

Příklad 39

Hydrochlorid 5 - fluoro - 1,2 - dihydro -2-(4- (methylthio) fenyl) - 4 -chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 4-(methylthio)benzaldehydu; s bodem tání při 157-159 °C.

Příklad 40

Hydrochlorid 5-fluoro-l,2-dihydro-2-(2 -(trifluoromethyllfenyl)

- 4 -chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 2-(trifluormethyl)benzaldehydu; s bodem tání při 241-243 °C.

Příklad 41

Hydrochlorid 5-fluoro-l ,2-dihydro-2-(4 - (trifluormethyl)fenyl)-4chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 4-(trifluormethyl)benzaldehydu; s bodem tání při 220-222 °C.

Příklad 42

Hydrochlorid 5 - fluoro -1,2 - dihydro - 2 - (1 - methylethyl) - 4 -chinazolinaminu

• ·	• ·	9	•	•		w
•		•	«	·♦·	* ·		• ·
•	···	• ti	•	• *	«	•	>
*	•	• ·	• ·	•	•	*
···	• ·	*·	··			• *

Produkt byl připraven pomocí isobutyraldehydu; s bodem tání při 159-161 °C.

Příklad 43

Hydrochlorid 2-cyklobutyl-5-fluoro-1,2-dihydro-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí cyklobutankarboxaldehydu; s bodem tání při 209-210 °C.

Příklad 44

Hydrochlorid_________5-fluoro-2-(2-furyl)-1,2-dihydro-2-methyl-4chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí 2-acetylfuranu; s bodem tání při 224-226 °C (rozklad).

Příklad 45

Hydrochlorid 2-(2-furyl)-5-(methylthio)-l,2-dihydro-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomoci dihydrochloridu 2-amino-6(methyithio)benzamidinu (příklad F) a 2-furankarboxaldehydu způsobem podle příkladu 1 a výsledkem byly žluté krystaly; s bodem tání při 207-208 °C.

Sloučeniny z příkladů 46 a 47 byly připraveny z dichloridu 2-(methylamino)benzamidinu (příklad I) a příslušných aldehydů způsobem podle příkladu 1.

Příklad 46

Hydrochlorid 1 _?2-dihydro-l-methyl-2-fenyl-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí benzaldehydu; s bodem tání > 250 °C, MS (+ ESI) 238 ([M+HJ+).

Příklad 47

Hydrochlorid' 2-cyklopropyl-1,2-dihydro-1 -methyl-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí cykiopropankarboxaldehydu; s bodem tání > 250 °C, MS (+ ESI) 202 ([M+H]+).

·♦· • · · * « » · • · ΦΦ* Φ · «Φ · · · · · Φ Φ * · · Φ ♦ · ΦΦ

Sloučeniny z příkladů 48-98 byly připraveny z dihydrochloridu 2-aminobenzamidinu (příklad A) a acetalu nebo ketalu způsobem z příkladu 1.

Příklad 48

Hydrochlorid 4-amino-1,2-dihýdro-2-chinazolinpropanaminu

Produkt byl připraven pomocí 4-aminobutyraldehyddiethylacetalu; MS (+ El) 206 ([M+HJ+), 1H NMR (d₆-DMSO) 10,08 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,06 (2H, s), 7,85 (1H, d), 7,45 (1H, t), 6,90 (1H, d), 6,79 (1H, t), 4,92 (1H, s), 2,80 (2H, d),

1.75 (4H, m).

Příklad 49

Hydrochlorid 4-amino-ί ,2-dihydro-2-chinazolinethanaminu

Produkt byl připraven pomocí 3-aminopropionaldehyddiethylacetalu; MS (+ FAB) 191 ((M+HJ+), 1H NMR (d₆-DMSO) 10,21 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,18 (3H, s), 7,87 (1H, d),

7.76 (1H, s), 7,47 (1H, t), 6,93 (1H, d), 6,82 (IH, t), 5,05 (1H, t), 2,97 (2H, s), 2,04-2,08 (2H, m).

Příklad 50

Hydrochlorid 2-(2-(2-azidoethyl)fenyl)-1,2-dihydro-4-chinazolinaminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu L; MS (+ FAB) 291 ((M+H]+), 1H NMR (d_ó-DMSO) 7,90 (1H, d), 7,66 (2H, m), 7,37-7,53 (4H, m), 6,83-6,91 (2H, m), 6,18 (1H, s), 3,58-3,63 (2H, m), 3,04-3,07 (2H, m).

Příklad 51

Hydrochlorid______?/-(4-amino-l,2-dihydrochinazolin-2-yÍDropvl) karbaminanu ethylnatého

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu M; MS (+ FAB) 277 ([M+H]+), 1H NMR (d₆-DMSO) 9,79 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,55 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,43 (1H, t),

• ♦··♦ • ♦ · ♦♦ • ·· · ·· ♦· ♦ · ··. ··· · · • * · ·♦ ··

7,16 (1H, t), 6,87 (1H, d), 6,79 (1H, t), 4,83 (1H, t), 3,97 (2H, q), 2,98 (2H, dt), 1,66-1,71 (2H, m), 1,48-1,59 (2H, m), 1,14 (3H,t).

Příklad 52

Hydrochlorid V-f4-atnino-1,2-dthydrochinazolin - 2 - ylethyl) karbaminanu ethylnatého

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu N;

MS (+ FAB) 263 ((M+HJ+), 1H NMR (d₆-DMSO) 9,83 (1H, s},

9.13 (1H, s), 8,64 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,46 (1H, t), 7,23 (1H, t), 6,89 (1H, d), 6,81 (1H, t), 4,87 (1H, t), 3,97 (2H, q),

3.13 (2H, dt), 1,84 (2H, dt), 1,14 (3H, t).

Přiklad 53 jV-(4 - Amino - 1,2 - dihydrochinazolin - 2 - ylmethyl) karbaminan ethylnatý

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu O. Byl vyčištěn chromatografií HPLC se zpětnou fází a získán ve formě trifluoracetátové soli: MS (+ FAB) 249 f[M+H]+), 1H NMR (dů-DMSO) 9,50 (1H, s). 9,00 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,54 (1H, s), 7,45 (1H, t), 7,34 (1H, t), 6,77-6,84 (2H, m), 4,83 (1H, s), 3,98 (2H, q), 3,05-3,25 (2H, m), 1,15 (3H, t).

Přiklad 54 λ Hydrochlorid 1 - (2 - thiazolylkarbonyl) spiro foiperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (jj); s bodem tání při 217-219 °C.

Příklad 55

Hydrochlorid l-(4-methoxybenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ fl’//J chinazolin]-4^,-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (a); jasně žluté krystaly, s bodem tání >250 °C; MS (+ El) 349 (M+).

Příklad 56 ,

Hydrochlorid l-(4-kyanóbénzoyl) spiro [piperidin - 4.2’ (VH) chinazolinl-4’-aminu V’·/

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (b) ; jasně žluté krystaly, s bodem tání >250 °C; MS (+ El) 345 (M+).

Příklad 57

Hydrochlorid l-(4-nÍtrobenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (c) ; jasně žluté krystaly, s bodem tání >250 °C; MS (+ El) 365 (M+).

Příklad 58

Hydrochlorid l-(2-furylkarbonyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) chi nazol i n]-4¹ -am inu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (d) ; jasně žluté krystaly, s bodem tání >250 °C; MS (+ El) 311 (M+).

Příklad 59

Hydrochlorid l-(4-ethylbenzovl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) chi nazol i nM’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (e) ; jasně žluté krystaly, s bodem tání >250 °C; MS (+ El) 348 (M+).

Příklad 60

Hydrochlorid 1-(4-chlorbenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) ch i nazo I i n]-4 ’ -aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (f) ; jasně žluté krystaly, s bodem tání >250 °C; MS (+ El) 354/356 (M+).

Příklad 61

Hydrochlorid l-f2-nitrobenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (g) ; jasně žluté krystaly, s bodem tání >250 °C; MS (+ El) 365 (M+).

Příklad 62

Hydrochlorid l-f3-nitrobenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) ch i nazo 1 inl -4 ’ -am inu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (h) ; jasně žluté krystaly, s bodem tání >250 °C; MS (+ El) 366 (M+).

Přiklad 63

Hydrochlorid l-(2-methylbenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (l’ff) chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (i) ; jasně žluté krystaly, s bodem tání při 206-207 °C.

Přiklad 64

Hydrochlorid l-(3-methylbenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) chinazolinl-4’-amínu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (j) ; jasně žluté krystaly, s bodem tání >250 °C; MS (+ El) 334 (M+).

Příklad 65

Hydrochlorid 1-(2-thienylkarbonyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (k) ; jasně žluté krystaly, s bodem tání při 253-255 °C.

Příklad 66

Hydrochlorid l-((4-hydroxy)benzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (l) ; jasně žluté krystaly, s bodem tání >250 °C; M+ (+ El) 336 (M+) (štěpení ácetoxy skupiny se objevuje spontánně během reakce).

Příklad 67

Hydrochlorid l-(3-hydroxybenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (ΓΗ) chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U (m) ; žlutá pěna, MS (+ FAB) 337 ([M+H]+), 1H NMR (d₆-DMSO) 10,51 (1H, s), 9,80 (1H, br.s), 9,26 (1H, s), 8,67 (1H, s), 7,85 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,72 (1H, s), 7,48 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,25 (1H, t. J 7,7 Hz), 6,93 (11-1, d, J 8,3 Hz), 6,81 (4H, m), 3,68 (2H, br. s). 3,53 (2H, br.s), 1,97 (4H, br.s).

Příklad 68

Hydrochlorid 1-(4-( těnylmethoxy)benzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (p) ; Žlutá pěna, MS (+ FAB) 427 ([M+H]+), 1H NMR (d₆-DMSO) 7,75 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,47-7,32 (9H, m), 7,07 (2H, d, J 8,7 Hz), 6,87 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,77 (1H, d, J 7,4 Hz), 5,15 (2H, s), 4,353,5 (4H,br. s), 1,97-1,65 (2H, br.s).

Příklad 69

Hydrochlorid i-(4-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)benzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (Γ/7) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (q) ; žluté krystaly, s bodem tání 224°C (rozklad).

Příklad 70

Hydrochlorid l-(2-pyridylkarbonyl) spiro [piperidin - 4,2’ (l’ff) chinazolinl-4’-aminu • · · ♦ 4·· «··« • · · 4 4 44««44«

444 4 4 « « * 4 444 44 • · «44« 4 44 «·· ·· · · 44 4444

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (r) ; žluté sklo, MS (+ El) 321 (M+), 1H NMR (d₆-DMSO) 10,36 (1H, br. s), 8,59 (IH, d, J 4,2 Hz), 7,95 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,84 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,70 (1H, s), 7,39 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,49 (2H, m), 6,93 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,82 (1H, t, J 7,6 Hz), 3,89 (1H, br.s), 3,77 (1H, br. s), 3,58 (2H, br.s), 2,01 (2H, br.s), 1,90 (2H, br.s).

Příklad 71

Hydrochlorid l-(4-pyridylkarbonyl) spiro [piperidin - 4,2’ (1Ή) chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (s) ; žluté sklo, MS (+ El) 321 (M+), 1H NMR (d₆-DMSO) 8,69 (2H, d, J 5,7 Hz), 7,84 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,71 (1H, s), 7,48 (1H, t, J

7.3 Hz), 7,39 (2H, d, J 5,9 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,82 (1H, d, J 7,5 Hz), 3,88 (2H, br. s), 3,78 (2H, br. s), 2,03 (1H, br.s), 1,92 (2H, br.s), 1,82(1 H, br.s).

Příklad 72

Hydrochlorid l-(3-pyridazinYlkarbonyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (t) ; žluté sklo, MS (+ FAB) 323 ([M+H]+), 1H NMR (d₆-DMSO) 10,48 (1H, br. s), 9,37 (1H, d, J 5,2 Hz), 9,29 (1H, s), 7,83 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,75-7,71 (2H, m), 7,47 (1H, t, J 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J

8.3 Hz), 6,81 (1H, t, J 7,5 Hz), 3,97-3,88 (2H, m), 3,86-3,75 (2H, m), 3,48 (2H, br.s), 2,1-1,8 (4H, m).

Příklad 73

Hydrochlorid 1 -(3,5-dimethylbenzovl) spiro [piperidin - 4,2’ (177) -chinazolin1-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (u) ; žluté krystaly, s bodem tání při 195-197 °C (rozklad).

Příklad 74 • · · · · φ φ φφφφ φ* φ φ φφφφ · · · φ ··· φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ · φφφφ φφφ «ΦΦ · · Ι· ΦΦ ΦΦ «Φ

Hydrochlorid l-f3-fluoro-4-methylbenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (177) -chinazolml-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (v) ; žluté krystaly, s bodem tání pří 271-273 °C (rozklad).

Příklad 75

Hydrochlorid l-(3,5-difluorbenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu ž příkladu W (w) ; žluté krystaly, s bodem tání při 259-261 °C (rozklad).

Příklad 76

Hydrochlorid 1-(4-( l,2,3-thiadiazol-4-yl)benzoyl) spiro [piperidin 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (a) ; žluté krystaly, s bodem tání při 220 °C (rozklad).

Příklad 77

Hydrochlorid l-(4-brombenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (b) ; žluté krystaly, s bodem tání při 194-196 °C.

Příklad 78

Hydrochlorid l-(4-iodobenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) chinazolin]-4’-aminu

Produkt byt připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (c) ; žluté krystaly, s bodem tání > 250 °C, MS (+ El) 446 (M+).

Příklad 79

Hydrochlorid I-(4-(trifluormethyl)benzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (1 ’ 77) -c hi nazo 1 inl-4 ’ -am i nu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (d) ; žluté krystaly, s bodem tání > 250 °C, MS (+ El) 388 (M+).

Příklad 80 *

• 1	Hvdrochlorid l-f4-(methansulfonvl)benzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (1Ή) -chinazolinl-4’-aminu Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (e); žluté krystaly, s bodem tání > 250 °C, MS (+ El) 398 (M+). Příklad 81 Hvdrochlorid l-(4-fluorobenzovl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -
b	chinazolinl-4’-aminu Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (f) ; žluté krystaly, s bodem tání > 250 °C, MS (+ El) 338 (M+). Příklad 82 Hydrochiorid l-(5-bromo-2-furylkarbonyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu V; žluté krystaly, s bodem tání při 251-253 °C. Příklad 83 Hydrochiorid l-(ri,r-bifenyi]-4-ylkarbonvl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolm]-4’-aminu Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (g) ; žluté krystaly, s bodem tání > 250 °C, MS (+ El) 323 (M+). Příklad 84
•Wl	Hvdrochlorid l-(5-chloro-2-thienylkarbonyl') spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu
V *	Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (j); žluté krystaly, s bodem tání při 243-245 °C. Příklad 85 Hvdrochlorid l-(3-pyridylkarbo'nyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) chinazolinl-4’-aminu Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (i); žluté krystaly, s bodem tání > 250 °C, MS (+ El) 321 (M+). Příklad 86

·· « φ ·

Hydrochlorid l-(4-íaminosulfonyl)benzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinMLaminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (h); žluté krystaly, s bodem tání > 250 °C, MS (+ El) 326 (M+).

Příklad 87

Hydrochlorid 1-(4-methylbenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (17fl chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu T; žluté krystaly, s bodem tání > 250 °C, MS (+ El) 334 (M+).

Příklad 88

Hydrochlorid l-(3-amino-4-chlorbenzoyl) spiro [piperidin - 4,2’ (T//) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (k) a byl čištěn přeměnou na maleinan; žluté krystaly, s bodem tání přibližně 125 °C.

Přiklad 89

Hydrochlorid l-((2-(trifluorrnethvl)fenyl)acetyl) spiro [piperidin 4,2’ (1Ή) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (kk); žlutá tuhá látka, MS (+ El) 402 (M+), 1H NMR (d₆-DMSO) 10,51 (1H, br.s), 8,78 (2H, br. s), 7,85 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,70 (1H, s), 7,69 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,62 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,48 (2H, m), 7,38 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,82 (1H, t, J 7,6 Hz), 3,93 (2H, s), 3,77 (3H, m), 3,56 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,82 (2H, m), 1,74 (1H, m).

Příklad 90

Hydrochlorid 4“('4⁾-aminospiro[piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinb l-ylkarbonyl)benzoanu methylnatého

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (l) a byl získán ve formě směsi s až 25 % odpovídajícího ethylesteru jako žluté sklo. MS (+ FAB) 393 ([M+HJ+, φφφφ · φ · φφφφ • φ · · φΦ·· φφφφ φ φφφφφ φφ «φ «φφ φ φ φ · φφφφ φφφ

Φφφφφ φφ ·♦ φφ φφ ethylester), 379 ([Μ+Η]+, methylester), 1Η NMR (dů-DMSO) 7,95 (2Η, d, J 7,9 Hz), 7,73 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,56 (1H, br, s), 7,44 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,38 (1H, t, J 7,8 Hz), 6,83 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,72 (1H, t, J 7,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,60 (2H, br, s), 3,34 (2H, br.s), 1,93 (1H, br, s), 1,83 (2H, br. s), 1,71 (1H, br. s). Také vrcholy pro ethylester: 4,26 (2H, q, J 7;0 Hz), 1,23 (3H, t, J 7,0 Hz).

Příklad 91

Hydrochlorid 1-(4-( lH-pyrrol-l-vl)benzoyl)spíro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W (m) jako žlutá pěna, MS (+ FAB) 386 ([M+HJ+), 1H NMR (d₆DMSO) 10,28 (1H, br. s), 7,76 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,60 (3H, d, J 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,37 (3H, t, J 2,1 Hz), 6,86 (1H, d, J

8,3 Hz), 6,74 (1H, t, J 7,6 Hz), 6,22 (2H, t, J 2,0 Hz). 3,52 (4H, br. s), 1,90 (2H, br. s), 1,79 (2H, br. s).

Příklad 92

Hydrochlorid 4’-aminosptro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-1karboxamidu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu JJ; žlutá tuhá látka, s bodem tání při 245-248 °C (rozklad).

Příklad 93

Hydrochlorid l-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)spiro [piperidin 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu MM; hygroskopický žlutý prášek, MS (+ El) 298 (M+), 1H NMR (d₆-DMSO) 10,59 (IH, br. s), 9,31 (1H, br. s), 8,68 (1H, br. s), 7,87 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,49 (1H, t), 6,95 (1H, d), 6,83 (1H, t), 3,82-3,70 (4H, m), 2,13 (3H, s), 2,08 (2H, m), 1,93 (2H, m).

Příklad 94

·· « * ·

« ««* 99 * ··· • · • · ·

Hydrochlorid l-Q-thiazoIvljspiro [piperidin - 4,2’ (VH) chÍnazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu NN; žluté krystaly, s bodem tání při 256-257 °C.

Příklad 95

Hydrochlorid l-(4.-nitrofenylsulfonvDspiro [piperidin - 4,2’ (VH) chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu 00; žluté krystaly, s bodem tání >250 °C, MS (+ FAB) 402 ([M+HJ+).

Příklad 96

Hydrochlorid l-(4-methoxyfenylsulfonyl)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu PP(a); žluté krystaly, s bodem tání > 250 °C, MS (+ FAB) 387 ([M+HJ+).

Příklad 97

Hydrochlorid l-(4-methansulfonyl)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu PP(b); žluté krystaly, s bodem tání při 267-269 °C (rozklad).

Příklad 98

1-(1-Oxobutyl)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-amin

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z přikladu S a byl čištěn přeměnou na maleinan, s bodem tání při 163-164 °C (z ethanolu a etheru).

Příklad 99

Hydrochlorid 5’-chloro-l-(4-kyanobenzoyl)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu ···· ··» ···* • · · · · ··· » » ·· • ··· · · » * · · »·· · · • · ··♦» ··* ····· ·· ·· ·· »*

Produkt byl připraven pomocí dihydrochloridu 2-amino-6chlorbenzamidinu (příklad B) a 1-(4-kyanobenzoyl)-4piperidonethylenketalu (příklad U(b)) způsobem z příkladu 1 a vznikla sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutých krystalů, s bodem tání při 289-291 °C.

Sloučeniny z příkladů 100 a 101 byly připraveny způsobem z příkladu 99:

Příklad 100

Hydrochlorid 5’-chloro-l-(2-thienylkarbonyl)spiro fpiperidin - 4,2’ (VH) -chinaz.olin]-4~-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U(k); žluté krystaly, s bodem tání při 247-249 °C.

Příklad 101

Hydrochlorid 5 Yhioro-l-(2-fbrvlkarbonyi')spiro ípiperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4'-atninu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U(d); žluté krystaly, s bodem tání při 234-236 °C.

Příklad 102

Hydrochlorid l-(4-kvanobenzovr)-5'-fluorospiro[piperidin - 4,2’ (VH) ~chinazolin1-4^;-aminti

Tento produkt byl připraven z l-(4-kyanobenzoyl)-4piperidonethylenketalu (příklad Ú(b)) a dihydrochloridu 2-amino6-fíuorbenzamidinu (příklad C) způsobem z příkladu 1 a vznikla sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutých krystalů, s bodem tání při 299-300 °C.

Sloučeniny z příkladů 103-158 byly připraveny způsobem z příkladu 102 pomocí příslušného ketalu.

Příklad 103

Hydrochlorid 5^,-fluoro-l-(2-fluorobenzoyl)spiro [piperidiň - 4,2’ (Γ#) -chinazolin]-4’-aminu

99	• ·	•			• i	•	•
•	• ·	•	•	• · ♦	• ·		• ·
«		• ·	•	• ·	• ···	•		•
• • « *	• • ·	• ·	• · ·«	• ♦	•	• ·	«

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(nn); Žluté sklo, MS (+ Cl) 357 ([M+HJ+); 1H NMR (d₆DMSO) 7,37 (5H, m), 6,57 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,44 (1H, dd, J 11,4

8,4 Hz), 3,98 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,34 (2H, m), 1,74 (4H, m).

Příklad 104

Hydrochlorid l-(4-chlorbenzoyl)-5’-fluorospiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U(f); bledě žluté krystaly, s bodem tání při 306-307 °C.

Příklad 105

Hydrochlorid l-Ct-brombenzoyDA-fluorospiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(b); bledě žluté krystaly, s bodem tání při 315-316 °C.

Příklad 106

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-(4-iodobenzoyl)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4⁾-am!nu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(c); bledě žluté krystaly, s bodem tání při 315-316 °C.

Příklad 107

Hydrochlorid 5’-fhioiO-l-(4-nitrobenzovl)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U(c); bledě žluté krystaly, s bodem tání > 320 °C, MS (+ FAB) 384 ([M+HJ+).

Příklad 108

Hydrochlorid l-(4-ethylbenzoyl)-5’-fluorospiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U(e); žluté krystaly, s bodem tání při 287-289 °C.

					w
·«	« ·	•	♦	♦	• ·	•	•
•	* ·	• ·	• · ·	• ·	··
	··· ·	• ♦	• ·	• *··		*
•		•	•	« ·	•	•	•
·· «	··			• ·	··

Příklad 109

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-f4-propylbenzoyl)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(tt); žluté krystaly, s bodem tání při 246-248 °C.

Příklad 110

Hydrochlorid l-(4-butvlbenzovl)-5’-fluorospiro[piperidÍn - 4,2’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(uu); žlutá pěna, MS (+ Cl) 395 ((M+H]+), 1H NMR (d₆DMSO) 7,4-7,2 (5H, br. s), 6,62 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 8,1 12 Hz), 3,93 (1H, br. s), 3,51 (3H, br. s), 2,61 (2H, t, J 7,8 Hz), 2,0-1,6 (4H, br. m), 1,56 (2H, kvintet, J 8 Hz), 1,31 (2H, kvintet, J 8 Hz), 0,90 (3H, t, J 7,5 Hz).

Příklad 111

Hydrochlorid l-ť4-ethynylbenzoyl)-5’-fluorospiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(hh); žluté krystaly, s bodem tání při 302-305 °C (rozklad).

Příklad 112

Hydrochlorid________5’-fluoro-l-((4-aminosulfonyl)benzovl)spiro [piperidin -4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(h); bledě žluté krystaly, s bodem tání při 287-289 °C.

Příklad 113

Hydrochlorid_______5’-fluoro-l-((4-methansulfonyÍ)benzoyl)spiro [piperidin - 4,2’ (1Ή) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(e); bledě žluté krystaly, s bodem tání při 297-298 °C.

Příklad 114

Hydrochlorid_______j^fluoro-l-M-ťtrífluormethoxylbenzovDspiro [piperidin - 4.2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(bb); žlutá pěna, MS (+ FAB) 423 ([M+H]+), 1H NMR (d&DMSO), 7,53 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,34 (1H, d-, J 6,6 Hz), 6,65 (1H, d, J, 8,2 Hz), 6,50 (1H, dd, J 8,3 11,8 Hz), 3,95 (1H, br. s), 3,65-3,4 (3H, br. m), 2,0-1,71 (4H, m).

Příklad 115

Hydrochlorid 4-(4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin-4,2’(l ’//)chinazolin]-! -ylkarbonyl)-benzoanu methylnatého

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(l); žluté sklo, MS (+ FAB) 397 ((M+H]+), 1H NMR (d₆DMSO), 8,03 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,72 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,26 (2H, d, .1 6,4 Hz), 6,59 (1H, d, J, 8,2 Hz), 6,45 (1H, t, J 8,4 Hz), 3,96 (1H, br. s), 3,87 (3H, s), 3,58 (1H, br. s), 3,35 (2H, br. s), 1,90 (1H, br. s.), 1,77 (2H, br. s.), 1,62 (2H, br. s).

Příklad 116

Hydrochlorid 4-(4’-amino-5’-fluorospiro [piperidin - 4,2’ (VH) chinazolin]-1 -vlkarbonyl)-A^f-('2-hydroxyfenyl)benzamidu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu AA; žluté krystaly, s bodem tání při 273-275 °C.

Příklad 117

Hydrochlorid 4-(4^,-amino-5^>-fluorospiro[piperidin - 4,2’ (VH) chinazolinl-1 -ylkarbonvl)-A^r-(4-methoxyfenyl)benzamidu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu BB; žluté krystaly, s bodem tání při 243-245 °C.

Příklad 118

Hydrochlorid 5^Í-fluoro-l-(4-f2-thiazolyl)benzoyl)spiro [piperidin 4,2’ (VH) -chinazolinM’-aminu .-1 • · · 9 9 999 · ··· φ 9 · 9 9 * ♦ ·*♦ ·9 • 9 9 9 9 9··· φφφ 9« 99 99 9·99

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu CC; žluté krystaly, s bodem tání > 270 °C, MS (+ Cl) 422 ([M+HJ+).

Přiklad 119

Hydrochlorid l-f3,4-díchlorbenzoyl)-5’-fluorospíro[piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(x); žluté krystaly, s bodem tání při 262-264 °C.

Příklad 120

Hydrochlorid l-(4-chloro-3-iodobenzoyl)-5’-fluorospiro[piperidin 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(rr); žluté krystaly, s bodem tání při 264-266 °C.

Příklad 121

Hydrochlorid_________l-(4-kyano-3-methylbenzoyl)-5’-fluorospiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu Y; žluté krystaly, s bodem tání při 302-303 °C.

Příklad 122

Hydrochlorid l-(4-kvano-3-fluorobenzoyl)-5’-fluorospiroÍpiperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu Z; žluté krystaly, s bodem tání při 301-303 °C.

Příklad 123

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-(2-furylkarbonyl)spiró[piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U(d); žluté krystaly, s bodem tání při 231-233 °C.

Příklad 124

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-(2-thienylkarbonyl)spiro (piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinpk-aminu ··♦

I#

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U(k); žluté krystaly, s bodem tání při 264-265 °C.

Příklad 125

Hvdrochloríd 5’-fluoro-l-(3-thienylkarbonyl)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chínazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(ee); žluté krystaly, s bodem tání při 285-287 °C.

Příklad 126

Hydrochlorid________1 -(4-bromo-2-thienylkar bony 1 )-5 ’ -fluorosp i ro [piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolÍn1-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(y); žluté krystaly, s bodem tání při 209-211 °C.

Příklad 127

Hydrochlorid________1 -(5 -bromo-3 -thienyl karbo ny 1)- 5 ’ - fl uoro spiro [piperidin - 4,2’ (1 -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(o); bledě žluté krystaly, s bodem tání při 251-252 °C.

Příklad 128

Hydrochlorid________5’-fluoro-l-(5-chloro-2-thienylkarbony[)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(j); žluté krystaly, s bodem tání při 257-259 °C.

Příklad 129

Hydrochlorid________1 -(5-bromo-2-thienylkarbony D-5 ’ -fluorospiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(zz); žluté krystaly, s bodem tání při 258-259 °C.

Příklad 130

Hydrochlorid_______5 ’ -fiuoro-1 -(5-methy 1-2-thieny Ikarbony 1) spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu »·· · ·

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(mm); žlutá pěna, MS (+ Cl) 359 ([M+HJ+), 1H NMR (d₆DMSO), 7,31 (1H, q, J 7,6 Hz), 7,22 (1H, d, J 3,6 Hz), 6,83 (1H, d, J 3,6 Hz), 6,63 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 10,5 8,7 Hz), 3,84 (2H, m), 3,66 (2H, m), 2,50 (3H, s), 1,88 (2H, m), 1,73 (2H, m).

Příklad 131

Hydrochlorid__________1 -(5 -ethyl-2-thienyl karbonvl)-5 ’ -fluorospiro [piperidin - 4,2⁷ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(yy); žluté krystaly, s bodem tání při 252-254 °C.

Příklad 132

Hydrochlorid S^fluoro-l-ílH-pyrrol-ž-ylkarbonyDspiroÍpiperidin 4,2’ (VH) -chinazolinl-4~-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu DD; světle hnědé krystaly, s bodem tání pří 255-257 °C.

Příklad 133

Hydrochlorid 5’-fluoro-1 -(1-methyl-1 H-pvrrol-2-vlkarbonyl)spiro [piperidin - 4.2’ (VH) -chinazolml-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(ll); bledě hnědé sklo, MS (+ ESI) 342 ([M+HJ+), 1H NMR (d₆DMSO), 7,53 (1H, br. s), 7,34 (1H, q, J 6,4 Hz), 6,90 (1H, s), 6,65 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,52 (1H, dd, J 11,6 8,4 Hz), 6,29 (1H, s), 6,03 (1H, t, J 3,2 Hz), 3,87 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,64 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,73 (2H, m).

Příklad 134

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-(3-isoxazolylkarbonyl)spiro [piperidin 4,2’ (ΓΗ) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(oo); žluté sklo, MS (+ Cl) 330 ([M+H]+), 1H NMR (d₆DMSO), 9,10 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,27 (1H, q, J 7,4 Hz), 6,83 (IH, d, J 1,8 Hz), 6,59 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,46 (1H, dd, J 11,7, 8,1 Hz), 3,99 (1H, m), 3,64 (3H, m), 1,89 (2H, m).

Příklad 135

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-(5-isoxazoly]karbonyr)spiro [piperidin 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu U(n); růžové krystaly, s bodem tání při 220-221 °C.

Příklad 136

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-(2-thiazolylkarbonyl)spiro [piperidin 4,2’ (VH) -chinazolínl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(jj); žluté krystaly, s bodem tání při 247 °C (rozklad).

Příklad 137

Hydrochlorid 5’-fluoro-1-(5-thiazolylkarbonyl)spiro[piperidin 4,2’ (VH) -chinazoíinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu SS; žluté krystaly, s bodem tání při 257-259 °C.

Příklad 138

Hydrochlorid 1 -(2-(3-bromo-2-thÍenyl)-5-thiazolvlkarbonvl)-5’fluorospiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(pp); žluté krystaly, s bodem tání při 231-233 °C.

Příklad 139

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-(4-isothiazolvlkarbonyl)spiro [piperidin 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(vv); světle hnědé krystaly, s bodem tání při 267-269 °C (rozklad).

Příklad 140

Hydrochlorid _ 5’-fluoro-l-(1.2.3-thiadiazol-4-vlkarbonyl)spiro [piperidin - 4,2’ (1 ’//) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(ww); žluté krystaly, s bodem tání při 254-255 °C.

• «

Η· · * • · · ·« ··

Příklad 141

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-(4-pyridylkarbonyl)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazo1in]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(s); žluté krystaly, s bodem tání při 283-285 °C.

Příklad 142

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-f3-pyridvlkarbonyl)spiro[piperÍdin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(i); žluté krystaly, s bodem tání při 220-223 °C.

Přiklad 143

Hydrochlorid________l-(6-chloro-3-pvrÍdylkarbonvl)-5’-fluorospÍro [piperidin - 4,2^: (VH) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(n); bledě žluté krystaly, s bodem tání při 297-298 °C.

Příklad 144

Hydrochlorid________l-(6-kvaiw-3-]3yridylkarbonvri-5’-fluorospiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu RR; žluté krystaly, s bodem tání při 274-276 °C.

Přiklad 145

Hydrochlorid 5’-fluoro-l -('2-pvrazinylkarbonyOspiroípiperidin4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(aa); žluté sklo, MS (+ FAB) 341. ([M+H]+), IH NMR (d₆DMSO), 8,84 (1H, d, J 1,2 Hz), 8,75 (IH, d, J 2,5 Hz), 8,68 (IH, d, J 1,5 Hz), 7,30 (IH, d, J 7,0 Hz), 6,62 (IH, d, J 8,1 Hz), 6,48 (IH, dd, J 8.4, 11,5 Hz), 4,08-4,00 (IH, m), 3,66-3,50 (3H, m), 2,0-1,73 (4H, m).

Příklad 146 • *··

Hydrochlorid δ’-ΑυοΓΟ-Ι -(5-methvl-2-pyrazinylkarbonyl)spiro fpiperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin]-4’-amínu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(ff); žluté krystaly, s bodem tání při 282-283 °C.

Příklad 147

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-(2-naftvlkarbonvl)spirofpiperidin - 4.2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(qq); žluté krystaly, s bodem tání při 199-201 °C.

Příklad 148

Hydrochlorid________5’-Auoro-l-(2-benzofblthienylkarbonyl)spiro fpiperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(xx); žluté krystaly, s bodem tání při 267-268 °C (rozklad).

Příklad 149

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-ť6-chinolylkarbonyl)spiro[piperidin 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(gg); žluté krystaly, s bodem tání při 267-269 °C.

Příklad 150

Hydrochlorid_______l-(l,3-benzdioxol-5-ylkarbonyl)-5’-fluorospiro fpiperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(cc); žluté krystaly, s bodem tání při 294-296 °C.

Příklad 151

Hydrochlorid_________l-(5-benzfuroxanylkarbonyl)-5’-fluorospíro fpiperidin - 4.2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(z); žluté krystaly, s bodem tání při 280-282 °C.

Příklad 152

Hydrochlorid l-(13-dihvdro-1.3-dioxo-2H-isoindol-5-vlkarbonyl)5’-fluorospiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin[-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(dd); žluté krystaly, s bodem tání při 312-315 °C.

Příklad 153

Hydrochlorid 4^,-amino-5^,-fluorospiro[piperidin - 4.2’ (VH) chinazolinl-1 -karbothioanu O-ethylnatého

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu HH; jasně žlutý prášek, s bodem tání při 224-225 °C.

Příklad 154

Dihydrochlorid 5^!-fluoro-l-ť2-thienvl)iminomethylspiro[piperidin -4,2’ (VH) -chinazolinl-4‘-amÍnu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu II; s bodem tání > 270 °C, MS (APCI+) 344 ([M+HJ+).

Příklad 155

Hydrochlorid_______l-((4-kyanofenyl)thioxomethyl)-5^;-fluorospiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu QQ; žluté krystaly, s bodem tání > 250 °C, MS (+ Cl) 380 ([M+H]+).

Příklad 156

Hydrochlorid 5’-fluoro-1-(trifluoracetyl)spiro[piperidin - 4.2’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu X; žluté krystaly, s bodem tání > 250 °C, MS (+ Cl) 331 ((M+HJ+).

Příklad 157

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-(4-fenoxvbutanoyl)spiro[piperidin - 4.2’ (VH) -chinazolinM^aminu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu W(ii); jasně žluté krystaly, s bodem tání při 114-116 °C.

Příklad 158

Hydrochiorid________4’-amíno-5’-fluorospiro[piperidin-4,27^//)chinazolinl-l-karboxylátu 3-(methansulfonvl) propylu

Produkt byl připraven pomocí meziproduktu z příkladu GG ve formě žluté pěny, MS (+ Cl) 399 ([M+HJ+), 1H NMR (důDMSO) 10,53 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,25 (1H, dd), 6,76 (1H, d), 6,66 (1H, dd), 4,12 (2H, t), 3,68-3,51 (4H, m), 3,2 (2H, t), 2,99 (3H, s), 2,0 (4H, m), 1,78 (2H, m).

Sloučeniny z příkladů 159-162 byly připraveny způsobem z příkladu 102 pomoci dihydrochloridu 2-fluoro-6-(methylamino) benzamidinu (příklad J) a příslušných ketalů.

Příklad 159

Hydrochiorid_______5’-fluoro-l ’-methyl-l-(2-thienylkarbonyl)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Žluté sklo, MS (+ Cl) 359 ([M+H]+), IH NMR (d₆-DMSO) 7,75 (1H, d, J 5,1 Hz), 7,43 (1H, m), 7,39 (1H, q, J 7,2 Hz), 7,12 (1H, m), 6,69 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J 11,0 8,6 Hz), 4,21 (2H, br. s), 3,35 (2H, br. s), 1,91 (2H, br. s), 1,74 (2H, br. s).

Příklad 160

Hydrochiorid________5’-fluoro-l ’-methyl-l-(4-kyanobenzoyl)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Jasně žlutá tuhá látka s bodem tání při 303-304 °C.

Příklad 161

Hydrochiorid l-((4-aminosulfonvl)benzovr)-5Mluoro-r-methylspirofpiperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinW-aminu

Jasně žlutá tuhá látka s bodem tání při 274-276 °C (rozklad).

Příklad 162

Hvdrochlorid l-(4-kyanobenzoyl)-5’.8’-dinuorospiro[piperidin4,2’ (1Ή) -chinazolin[-4^:-aminu

Tato sloučenina byla připravena s dihydrochloridem 2-amino-3,6-difluorbenzamidinu (příklad G) a l-(4-kyanobenzoyl)-4-piperidonethylenketalu způsobem z příkladu 1, a výsledkem je sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté tuhé látky, s bodem tání > 270 °C, MS (+ Cl) 382 ([M+HJ+).

Sloučeniny z příkladů 163-167 byly připraveny způsobem z příkladu 162.

Příklad 163

Hydrochlorid l-(4-chlorbenzoyl)-5’,8’-difluorospiro[piperidin- 4,2’ (Γ/7) -chinazolinl-4’-aminu

Sloučenina byla připravena z meziproduktu z příkladu U(f); bod tání >250 °C, MS (+ Cl) 391 ([M+PI]+).

Příklad 164

Hydrochlorid 5’,8’-difluoro-l-(2-thienylkarbonyl)spiro [piperidin 4,2’ (177) -chinazolinl-4’-aminu

Sloučenina byla připravena z meziproduktu z příkladu U(k); bod tání >250 °C, MS (+ APCI) 363 ([M-HCI+H]+).

Příklad 165

Hydrochlorid__________5’,8’-difluoro-l-(2-pyrazinylkarbonyl)spiro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Sloučenina byla připravena z meziproduktu z příkladu W(aa); s bodem tání při 140 °C (rozklad).

Příklad 166

Hydrochlorid 1 -(6-chloro-3-pvridvlkarbonyl)-5’,8’-difluorospÍro [piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Sloučenina byla připravena z meziproduktu z příkladu W(n); bod tání >246 °C, MS (+ Cl) 392/394 ([M+H]+).

Příklad 167

D ihydrochlorid 1 -(6-kyano-3 -pyridy lkarbony l)-5 ’, 8 ’ -difluorospiro [piperidin -4,2’ (17/) -chinazolinl-d^aminu

Sloučenina byla připravena z meziproduktu z příkladu RR; s bodem tání při 297-298 °C.

Příklad 168

Hydrochlorid l-(4-kýanobenzoyl)-5’,7’-dÍfluorospiro[piperídin 4,2’ (VH) -chínazolinl-4’-aminu

Sloučenina byla připravena s dihydrochloridem 2-amino4,6-difluorobenzamidinu (příklad H) a l-(4-kyanobenzoyl)-4piperidonethylenketalem (příklad U(b)) způsobem podle příkladu 1, kdy vznikla sloučenina uvedená v názvu, s bodem tání >250 °C, MS (+ Cl) 382 ([M+HJ+).

Příklad 169

Hydrochlorid 5’,7^,-difluoro-l-(2-thienylkarbonyl)spiro [piperidin 4,2’ (VH) -chinazolÍnl-4^:-aminu

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu 168 pomocí 1 -(2-thienylkarbonyl)-4-piperidonethylenketalu (příklad U(k)). Žlutá tuhá látka, s bodem tání při 241-243 °C.

Příklad 170

Hydrochlorid l-(4-kvanobenzoy0-5’-methoxyspirofoiperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Tato sloučenina byla připravena s dihydrochloridem 2-amino-6-methoxybenzamidinu (příklad E) a 1-(4-kyanobenzoyl)4-piperidonethylenketalem způsobem z příkladu 1, kdy vznikla sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté tuhé látky, s bodem tání při 252-253 °C.

Sloučeniny z příkladů 171 a 172 byly připraveny způsobem z příkladu 1 pomocí dihydrochloridu 2-amino-6-hydroxybenzamidinu (příklad D) a příslušného ketalu.

Přiklad 171

Hydrochlorid l-(4-brombenzoyl)-5’-hvdroxyspiro[piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-4’-aminu

Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu z příkladu W (b); je to žlutá tuhá látka, MS (+ Cl) 415/417 ([M+H]+), 1H NMR (dé-DMSO) 8,61 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,68 (2H, d), 7,54 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,25 (1H, t), 6,35 (1H, d), 6,27 (1H, d), 3,23,9 (4H, m), 1,5-2,1 (4H, m).

Příklad 172

Hydrochlorid l-(4-kvanobenzovl)-5’-hvdroxvspiro[piperidin - 4.2’ (VH) -chinazolinl-é^aminu

Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu z příkladu U (b); je to žlutá tuhá látka, MS (APC1+) 362 ((M-HC1+H]+), 1H NMR (dů-DMSO) 11,80 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,46 (1H, s), 7,96 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,54 (1H, s), 7,24 (1H, t), 6,35 (1H, d), 6,27 (1H, d), 3,8-4,0 (2H, m). 3,6-3,8 (2H, m), 1,6-2,1 (4H, m).

Příklad 173

Hydrochlorid 4’-aminospiroípiperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-1karboxylátu ethylnatého

Roztok dihydrochloridu 2-aminobenzamidinu (416 mg, 2 mmol) a l-karbethoxy-4-piperidonu (342 mg, 2 mmol) v ethanolu (10 ml) byl zahřáván za podmínek zpětného toku po dobu 4 hodin. Roztok byl ochlazen a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozetřen s ethanolem a etherem a vznikla sloučenina uvedená v názvu (550 mg) ve formě jasně žlutého prášku, s bodem tání při 192-194 °C (rozklad).

Sloučeniny z příkladů 174-177 byly připraveny způsobem z příkladu 173.

Příklad 174

Í-Acetylspiroípiperidin - 4.2’ (177) -chinazolin]-4’-amin

Vznik z l-acetyl-4-piperidonu; vyčištěn jako maleinan, bod tání při 213-215 °C.·

Příklad 175 to to toto • to

Hydrochlorid 4’-aminospiro[piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolinl-1karboxylátu methylnatého

Vznik z 4-oxopiperidin-l-karboxylátu methylnatého; bod tání při 195-197 °C.

Příklad 176

Hydrochlorid 4’-amÍnospiro[piperidin - 4,2’ (VH) -chinazolin]-!karboxylátu 1-methylethylu

Vznik z 4-oxopiperidin-l-karboxylátu isopropylu; bod tání při 229-232 °C.

Příklad 177

Hydrochlorid l-benzoylspirolpiperidin- 4,2’ (1’fl) -chinazolinl-4’aminu

Vznik z l-benzoyl-4-piperidonu; bod tání při 210-212 °C.

Příklad 178

Hydrochlorid________4^!-amino-5^Í-chlorospÍro[piperidin-4,2^,(l’Z/)chinazolinl-1 -karboxylátu ethylnatého

Tato sloučenina uvedená v názvu byla připravena způsobem z příkladu 173 pomoci dihydrochloridu 2-chloro-6aminobenzamidinu (příklad B) a 4-oxopiperidin-l-karboxylátu ethylnatého; bod tání při. 181-183 °C.

Sloučeniny z příkladů 179 a 180 byly připraveny způsobem podle příkladu 173 pomocí dihydrochloridu 2-fluoro-6aminobenzamidinu (příklad C) a příslušného ketonu.

Příklad 179

Plydrochlorid 4’-amino-5^,-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) chinazolinl-1 -karboxylátu ethylnatého

Tato sloučenina byla připravena z 4-oxopiperidin-lkarboxylátu ethylnatého; bod tání při 187-189 °C.

Příklad 180

Hydrochlorid________1 -benzoy 1-5 ’ -fluorosp i ro [piperidin-4,2 ’(VH)chinazolin]-4’-aminu

Tato sloučenina byla připravena z 1-benzoy 1-4-piperidonu; bod tání při 268-270 °C (rozklad).

Příklad 181

Hydrochlorid______4’-amino-5 -hydroxvspiroÍpiperídin^.žT 1 'H)chinazolinl-l-karboxylátu ethylnatého

Tato sloučenina uvedená v názvu byla připravena způsobem z příkladu 173 pomocí dihydrochloridu 2-hydroxy-6aminobenzamidinu (příklad D) a 4-oxopiperidin-l-karboxylátu ethylnatého a vznikla žlutá tuhá látka, MS (+ Cl) 305 ([M+H]+), 1H NMR (d₆-DMSO) 11,80 (1H, s), 9,96 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,54 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,23 (1H, t), 6,31 (1H, d), 6,27 (1H, d), 4,02-4,08 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 1,6-1,8 (2H,m), 1,19 (3H,t).

Příklad 182

Hydrochlorid 4^,-amino-5^,-methoxyspiro[piperidin- 4,2’ (VH) · chinazolinl-1 -karboxylátu ethylnatého

Tato sloučenina uvedená v názvu byla připravena způsobem z příkladu 173 pomocí dihydrochloridu 2-methoxy-6aminobenzamidinu (příklad E) a 4-oxopiperidin-l-karboxylátu ethylnatého a vznikla žlutá tuhá látka, MS (+ Cl) 319 ([M+H]+), 1HNMR (d_ó-DMSO) 9,97 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,64 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,40 (1H, dd), 6,48 (1H, d), 6,42 (1H, d), 4,05 (2H, q), 3,88 (3H, s), 3,6-3,72 (2H, m), 3,4-3,55 (2H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 1,63-1,80 (2H, ni), 1,19 (3H, t).

Příklad 183

Hydrochlorid 4’-amino-5\8^,-difluorospÍro[piperidin- 4.2’ (VH) chinazolinl-1 -karboxylátu ethylnatého

* v •	• ·	» *	• ··	• ·	V *
•	• · · ·	• ·	• ·	• ·· 9	• ·
•	•	4 *	«	•	* ·
• v ·	* ·	«·	• *	« ·	• 9

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu 173 pomocí dihydrochloridu 2-amino-3,6-difluorobenzamidinu (příklad G) a 4-oxopiperidin-l-karboxylátu ethylnatého a vznikla sloučenina uvedená v názvu, s bodem tání při 228-229 °C.

Příklad 184

Hydrochlorid 4^,-amino-5’,7’-difluorospiro[piperidin- 4.2’ (VH) chinazolinl-1 -karboxylátu ethylnatého

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu 173 pomocí dihydrochloridu 2-amino-4,6-difluorobenzamidinu (příklad H) a 4-oxopiperidin-l-karboxylátu ethylnatého a vznikla sloučenina uvedená v názvu, s bodem tání 245-246 °C.

Příklad 185

Hydrochlorid 4’-amino-8’-chloro-5’-fluorospiro[piperÍdin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-1 -karboxylátu ethylnatého

Dihydrochlorid 2-amiňo-3-chloro-6-fluorobenzamidu (Příklad I(d)) (100 mg, 0,38 mmol) a l-karbethoxy-4-piperidon (0,1 ml) byly zahřívány dohromady bez příměsi pří 160 °C po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena a vložena do etheru. Etherový roztok byl dekantován a výsledná tuhá látka byla čištěna pomocí bleskové chromatografie na neutrálním kysličníku hlinitém, promývána 1 % roztokem methanol/dichlormethan a vzniklo sklo, které bylo roztíráno s roztokem dichlormethan/ether a vznikla sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutého/oranžového prášku, s bodem tání při 182-184 °C,

Příklad 186

Hydrochlorid 4^,-amino-5’-fluoro-l ’-mcthy'lsoiro|piperidin-4,2’ (1’77)· -chinazolinl-1 -karboxylátu ethylnatého

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu 173 pomocí dihydrochloridu 2-fluoro-6-(methylamino)benzamidinu (příklad K) a 4-oxopiperidin-1 -karboxylátu ethylnatého a vznikla sloučenina uvedená v názvu, s bodem tání při 234-235 °C.

• · * ♦ ·	···	• · ··
··· · ♦ ·	• ·	• ··· · ·
· · ·	« ·	• · ·
··· ·· ··	··	·· ·♦

Příklad 187

Hydrochlorid 4’-aminospiro[piperidin- 3.2’ (VH) -chínazolinl-1karboxylátu ethylnatého

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu 173 pomocí 3-oxopÍperidin-l-karboxylátu ethylnatého (P. Duhamel a kol., Tetrahedron Letí, 1993, 34, 3863) a hydrochloridu 2-aminobenzamidinu a vznikla sloučenina uvedená v názvu, MS (+ El) 288 ([M+HJ+), 1H NMR (d₆-DMSO) (rotamery) 9,83 (1H,

s) , 9,20 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,68 (1H, s), 7,50 (1H,

t) , 6,91 (1H, d), 6,84 (1H, t), 4,1-3,8 (2H, m), 3,6-3,4 (2H, m), 2,11,7 (2H, m), 1,3-0,9 (5 H, m).

Příklad 188

Hydrochlorid 4’-aminospiro[piperidin- 3,2’ (VH) -chinazolinl-1karboxylátu ethylnatého

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu 173 pomocí hydrochloridu 2-aminobenzamidinu a 3-oxopyrrolidin-lkarboxylátu ethylnatého a vznikla sloučenina uvedená v názvu, MS (+ El) 274 ([M+H]+), 1H NMR (d₆-DMSO) (rotamery) 10,48 (1H, s), 9,2-8,2 (2H, m), 7,94 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,49 (1H, t), 6,89 (1H, d), 6,85 (1H, tj, 4,04 (2H, dt), 3,6-3,4 (4H, m), 2,86-2,7 (1H, m), 2,09-2,02 (1H, m), 1,18 (3H, dq).

Příklad 189

Hydrochlorid propyl 4^,-amino-5’-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-1 -karboxylátu

Propyl chloromravenčan (0,47 ml, 4,2 mmol) byl po kapkách přidáván do roztoku 4-piperidonethylenketalu (0,57 ml, 1,0 ekviv.) a pyridinu (0,67 ml, 2,0 ekviv.) v dichlormethanu. Roztok byl míchán po dobu 2 hodin, rozředěn vodnou HC1 (l,0M) a extrahován diethyletherem. Organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny a vznikl surový propyl 4-oxopiperidin-l-karboxylátethylenketal jako bezbarvý olej.

φ φ φ φ

Roztok dihydrochloridu 2-amino-6-fÍuorobenzamidinu (200mg, 0,88 mmol) a surového ketalu (500 mg) v ethanolu (10 ml) a HC1 (3 ml, 1M v etheru) býl refluxován po dobu 12 hodin, ochlazen a odpařen. Zbytek byl vyčištěn bleskovou sloupcovou chromatografií na neupraveném kysličníku hlinitém a vypírán roztokem dichlormethanu a dichlormethan/methanol (10:1) a vznikla žlutá pěna, která byl roztírána se směsí ethanol/dichlormethan/ether a vznikl produkt ve formě jasně žlutého prášku, s bodem tání při 209-210°C.

Sloučeniny z příkladů 190-194 byly připraveny podle způsobu z příkladu 189.

Příklad 190

Hydrochlorid_________4’-amino-5 ’-fluorospiro[piperidin-4.2’( 1Ή)chinazolínl-1 -karboxylátu methylnatého

Sloučenina připravena z chloromravenčanu methylnatého; jasně žlutý prášek, s bodem tání 252-253 °C.

Příklad 191

Hydrochlorid 2-methylpropyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidÍn4,2’ (VH) -chinazolinl-1.-karboxylátu

Sloučenina připravena z isobutylchloromravenčanu; jasně žlutý prášek, s bodem tání 202-203 °C.

Příklad 192

Hydrochlorid cyklopentyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin- 4.2’ (VH) -chinazolinl-1-karboxylátu

Sloučenina připravena z cyklopentylchloromravenčanu; jasně žlutý prášek, s bodem tání 180-181 °C.

Příklad 193

Hydrochlorid 2-methoxyethyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin4,2’ (VH) -chinazolinl-1-karboxylátu * ·

Sloučenina připravena z 2-methoxyethylchloromravenčanu; jasně žlutý prášek, s bodem tání 102-103 °C.

Příklad 194

Hydrochlorid S-ethyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin-4,2^,(1’7/) -chinazolinl-l-karbothioátu

Sloučenina připravena z (ethylthio)karbonylchloridu; jasně žlutý prášek, s bodem tání 255-256 °C.

Příklad 195

Hydrochlorid 2-fenoxyethvl Á^-amino-S^fluorospirofpiperidin4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxYlátu

Roztok 2-fenoxyethanolu (0,47 ml, 4,2 mmol) a l,l’-karbonyldiimidazolu (1,16 g, 1,0 ekviv.) v acetonitrilu (10 ml) byl míchán po dobu 5 hodin. Do roztoku byl přidán 4-piperidonethylenketal (0,82 ml, 1,0 ekviv.) a roztok byl zahříván na teplotu 70 °C po dobu 17 hodin a potom ochlazen a odpařován, až vznikl surový 2-fenoxyethyl 4-oxopiperidin-l-karboxylátethylenketal. Roztok dihydrochloridu 2-amino-6-fluorobenzamidinu (200 mg, 0,88 mmol) a surového ketalu (500 mg) v ethanolu (10 ml) a HCL (3 ml, IN v etheru) byl refluxován po dobu 12 hodin, poté ochlazen a odpařen. Zbytek byl čištěn bleskovou sloupcovou chromatografií na neupraveném kysličníku hlinitém a propírán dichlormethanem, a po zvýšení gradientu 10 % methanolem v dichlormethanu a vznikla žlutá pěna, která byla roztírána se směsí ethanol/dichlormethan/ether a vznikl jasně žlutý prášek, s bodem tání při 105-106 °C; MS (+ FAB) 399 ((M+H]+).

Sloučeniny z příkladů 196-235 byly připraveny způsobem z příkladu 195 pomocí příslušného alkoholu.

Příklad 196

Hydrochlorid 1-methylethyl 4^,-ammo-5^Í-fluorospiro[piperidin4,2’ (VH) -chinazolinl-1-karboxylátu • φ

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 260-261 °C.

Příklad 197

Hydrochlorid butyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) chinazolinl-1 -karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 121-122 °C.

, Příklad 198

Hydrochlorid pentyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-1 -karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 95-96 °C.

Příklad 199

Hydrochlorid hexyl 4^,-amino-5’-fluorospirofpiperidin- 4,2’ (VH) chinazolinl-1-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 80-81 °C.

Příklad 200

Hydrochlorid cyklobutyl 4^>-amino-5’-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-1-karboxylátu

Žlutá tuhá látka, s bodem tání při 205-206 °C,

Příklad 201 _e Hydrochlorid prop-2-yn-l-yl 4’-amino-5’-fluorospirofpiperidin4,2’ (VH) -chinazolinl-1-karboxylátu υ Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 145-150 °C.

Příklad 202 ií*

Hydrochlorid but-3-yn-l-yl 4^,-amino-5’-fluorospirofpiperidm4,2’ (VH) -chinazolinl-1-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 209-210 °C.

Příklad 203

Hydrochlorid pent-4-yn-l-yl 4’-amino-5’-fluorospirofpiperidin4,2’ (VH) -chinazolinl-1-karboxylátu fa

Jasně žlutá pěna, MS (+ Cl) 345 ([M+H]+), IH NMR. (d&DMSO) 10,46 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,56 (IH, s), 8,05 (IH, s), 7,5 (1H, m), 6,76 (IH, d), 6,65 (IH, dd), 4,06 (2H, t), 3,64-3,5 (4H, m), 2,84 (IH, t), 2,24 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,76 (2H, m).

Příklad 204 dl

Hydrochlorid hex-5-yn-l-yl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutá pěna, MS (+ Cl) 359 ([M+HJ+), IH NMR (df,DMSO) 10,46 (IH, s), 8,84 (IH, s), 8,56 (IH, s), 8,04 (IH, s), 7,5 (IH, m), 6,76 (IH, d), 6,65 (IH, dd), 4,04 (2H, t), 3,66-3,5 (4H, m), 2,8 (IH, t), 2,19 (2H, t), 1,77-1,96 (4H, m), 1,66 (2H, m), 1,52 (2H, m).

Příklad 205

Hydrochlorid 2,2,2-trifluorethyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 175-176 °C.

Příklad 206

Hydrochlorid_______4,4,4-trifluorbutyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (177) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 206-207 °C.

« Příklad 207 *' Hydrochlorid 3-chloropropyl 4’-amino-5’-fluorospiro[ptperidin4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 183-184 °C.

I»

Příklad 208

Hydrochlorid 4-chlorobutyl 4’-amino-5’-fluorospíro[piperidin4,2’ (1’7/) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 206-207 °C.

Přiklad 209

100

Hydrochlorid 5-chloropentyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 170-172 °C.

Příklad 210

Hydrochlorid 6-chIorohexyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 75-76 °C.

Příklad 211

Hydrochlorid 2-kyanoethyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinj-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 182-183 °C.

Příklad 212

Hydrochlorid 2-(methylthio)ethyl 4’-amÍno-5’-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (ΓΖ7) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 111-413 °C.

Příklad 213

Hydrochlorid 3-(methylthio)propyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin-4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 108-109 °C.

Příklad 214

Hydrochlorid 2-fenylethyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin- 4.2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 110-112 °C.

Přiklad 215

Hydrochlorid 3-fenylpropyl 4^,-amíno-5’-fluorospiro[piperídin4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 111-113 °C.

Příklad 216

101

Hydrochlorid 4-fenylbutyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 103-104 °C.

Příklad 217

K' .·* Hydrochlorid 2-(2-pyridyl)ethyl 4’-amÍno-5^Í-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu ” Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 142-143 °C.

Příklad 218

Hydrochlorid 2-(3-pyrídyl)ethyl 4’-amino-5’-fluorospirofoiperidin-4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 224-225 °C.

Příklad 219

Hydrochlorid 3-(2-pyridyl)propyl 4’-amino-5’-fluorospiropiperidin- 4,2’ (1Ή) -chinazolinl-l-karboxylátu

Hygroskopický žlutý prášek, MS (+ FAB) 398 ([M+HJ+), 1H NMR (dé-DMSO) 10,5 (1H, $), 8,5 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,00 (1H, s), 7,69 (1H, t), 7,47 (1H, q), 7,27 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 4,05 (2H, t), 3,55-3,7 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 2,80 (2H, t), 1,9-2,1 (4H, m), 1,7-1,8 (2H, m).

Příklad 220 ' Hydrochlorid 2-(2-pyridylthio)ethyl 4’-amino-5^,-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 112-114 °C.

* Příklad 221

Hydrochlorid 2-(fenylthio)ethyI 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 116-117 °C.

Přiklad 222

Hydrochlorid 2-(fenylamino)ethyl 4’-amino-5’-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

102

Jasně žlutá pěna, MS (+ CI) 398 ([M+HJ+), IH NMR (d$DMSO) 10,72 (IH, s), 9,0 (IH, s), 8,56 (IH, s), 8,12 (IH, s), 7,5 (IH, ddd), 7,24 (IH, t), 6,95 (IH, m), 6,76 (IH, d), 6,64 (IH, dd), 4,26 (2H, t), 3,69 (2H, s), 3,45 (4H, m), 1,96 (2H, m). 1,72 (2H, m).

Příklad 223

Hydrochlorid 2-(A-ethyl-A^f-fenylamino)ethyl 4^;-amino-5’fluorospirolpiperidin- 4.2' (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 203-204 °C.

Příklad 224

Hydrochlorid 2-(4-chlorofenoxv)ethyl 4’-amino-5^,-fluorospiro [piperidin- 4,2’ fl ’//) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 201 -202 °C.

Příklad 225

Hydrochlorid________2-benzofuranylmethyl________l^mmoúLL· fluorospirofpiperidin-4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 126-127 °C.

Příklad 226

Hydrochlorid 3-fěnoxypropyl 4’-amino-5^,-fluorospiro[piperidin4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 100-101 °C.

Příklad 227

Hydrochlorid 2-(2-thienyl)ethyl 4’-amino-5^!-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 160-161 °C.

Příklad 228

Hydrochlorid 3-(2-thienyl)propyl 4^,-amino-5^,-fluorospirorpiperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

103

9 9

Tato sloučenina byla připravena z 2-(3-hydroxypropyl)thiofenu: A.A. Macco a kol., J. Org. Chem. 1978, 43, 1591); jasně žlutý prášek, s bodem tání při 93-94 °C.

Příklad 229

I

Hydrochlorid 4-(2-ΐΗί6ην1)όυΐν1 4^,-amino-5^,-fluorospiro[piperidin-4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Tato sloučenina byla připravena z 2-(4-hydroxybutyl)thiofenu (R.M. Ácheson a M.W.Cooper, J. Chem. Soc., Perkin Trans. /, 1980, 1185) jako jasně žlutá pěna, MS (+ Cl) 417 ([M+HJ+), 1H NMR (dů-DMSO) 10,42 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,5 (1H, m), 7,32 (1H, m), 6,95 (1H, m), 6,85 (1H, d), 6,76 (1H, d), 6,66 (1H, dd), 4,03 (2H, t), 3,64-3,45 (4H, m), 2,83 (1H, t), 1,96-1,76 (2H, m), 1,64 (2H, m).

Příklad 230

Hydrochlorid 2-(Tenylmethoxy)ethyl 4’-amino-5^,-fluorospiro[piperidin- 4,2^; (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 64-65 °C.

Příklad 231

Hydrochlorid 3-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propyl 4’-amino-5^,-fluorospiro[piperidin-4,2^,(T//)-chinazolin]-lkarboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 199-201 °C.

* Příklad 232 * Hydrochlorid 3-(2-oxo-l(2H)-pyrídyl)propyl 4’-amino-5’- fluorospiro [piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Tato sloučenina byla připravena z l-(3-hydroxypropyl)pyridin-2-onu: H. Sliwa, Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 631), s bodem tání při 1.94-195 °C.

Příklad 233

Hydrochlorid 2-(fenylmethoxy)fenyl 4^,-amino-5^,-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

104

• *	4 4	4	4 4	• 4	4	’ 0
•	V 0	4	4	440	4 4		1*
	··· ·	4	4	* 0	4 44 *	4	0
•	4	*	4	4 0	4	4	4
• 4 ·	• 4		« 4	0 0	• 4		04

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 213-214 °C.

Příklad 234 ti

Hydrochlorid 5-bromo-2-methoxyfenvlmethyl 4^1^0-5^ * fluorospiro [piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 239-240 °C.

' Příklad 235

Hydrochlorid 2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethyl 4’-amino-5’fluorospiroípjperidin- 4.2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Jasně žlutý prášek, s bodem tání při 115-116 °C.

Příklad 236

Hydrochlorid______fenyl______d^aminospiroÍpiperidinÁJX Γ#)chinazolinl-1 -karboxylátu

Tato sloučenina byla připravena z dihydrochloridu 2-aminobenzamidínu (příklad A) a fenolu způsobem z příkladu 195 a vznikly žluté krystaly. MS (+ El) 336 ([M+HJ+), 1H NMR (dé-DMSO) 10,38 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,59 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,50 (1H, dd), 7,40 (2H, dd), 7,24 (1H, dd), 7,13 (2H, d), 6,95 (1H, d), 6,84 (1H, dd), 3,5-3.9 (4H, m), 1,8-2,1 (4H, m).

Příklad 237

Hydrochlorid_______4-chlorobutyl 4^Í-amino-5^,,8’-difluorospiro [piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Tato sloučenina byla připravena z hydrochloridu 2-amino3,6-difluorbenzamidinu (příklad G) a 4-chlorbutanolu způsobem z příkladu 195 a vznikly žluté krystaly, s bodem tání při 189-190 °C.

Příklad 238

Hydrochlorid 4-chlorobutyl 4’-airiino-5~-fluoro-r-mcthylspiro [piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl-l-karboxylátu

Tato sloučenina byla připravena z hydrochloridu 2-(methylamino)-6-fluorobenzamidinu (příklad K) a 4-chlorobutanolu způsobem z příkladu 195 a vznikly žluté krystaly, s bodem tání při 178-180 °C.

105

4 to	to ·	•	•	*	to to	•	•
•	4 to	4	4	··»	« to	• to
	44« >	4 to	• ·	to toto·	•	to
4	4	4 4	to 4	«	4	•
4 4 4	44	44	44	«·	44

Příklad 239

Hydrochlorid 4 ’-amino-5’ -fluoro-1 -(1 H-imidazol-1 -ylkarbonyi)spirofpjperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinul

1- (1H - Imidazol -1- ylkarbonyl)- 4 -piperidonethylenketal (příklad EE, 156 mg, 0,66 mmol) byl přidán do dihydrochloridu 2-amino-6-fluorobenzamidinu (150 mg, 0,66 mmol) v ethanolu (10 ml) společně s přebytečnou HC1 (1M v etheru). Tato směs byla zahřívána přes noc na teplotu 55 °C, koncentrována za podmínek vakua a čištěna bleskovou chromatografií, propírána dichlormethanem, poté byl gradient zvýšen na dichlormethan/methanol (10:1) a vznikne tuhá látka, která je roztírána roztokem ethanol/ether a vznikají žluté krystaly, s bodem tání při 260 °C (rozklad).

Příklad 240

Dihydrochlorid 5’-fluorospiro[piperidin- 4,2’ (VH) -chinazolinl4’-aminu

Do roztoku dihydrochloridu 2-amino-6-fluorobenzamidinu (příklad C, 226 mg, 1 mmol) a 4-piperidonethylenketalu (143 mg, I mmol) v suchém ethanolu (10 ml) byl přidán roztok IN HCL v etheru (1 ml, 1 mmol) a výsledná směs byla zahřívána za podmínek zpětného toku po dobu 36 hodin, Tuhá látka, která se oddělila při ochlazení, byla zachycena filtrací a rekrystalizovala z ethanolu a vznikla sloučenina uvedená v názvu (260 mg) ve formě žlutých krystalů, s bodem tání při 305-307 °C (rozklad).

Příklad 241

Dihydrochlorid spiro [piperidin- 4.2’ (VH) -chinazolinl-^-aminu

Tato sloučenina byla připravena z dihydrochloridu 2-aminobenzamidinu (příklad A) způsobem z příkladu 240 a vznikly bledě žluté krystaly z propan-2-olu, s bodem tání při 271272 °C (rozklad).

106

	• 9	9	•	9	• 9	9	9
•	9	*	9	• 99	9 9	99
9	··· 9	9	9	• 9	• 999	9	9
•	9	•	•	• 9	9	»	9
v··	• ·	·«		99	• 9	9·

Příklad 242

Dihydrochlorid__________1 -(fenvlmethvfispiro[piperidin-4,2’(l 'H)~ chinazolinl-4^,-aminu

Roztok dihydrochloridu 2-aminobenzamidinu (2,0 g, 9,6 mmol) a 7V-benzyl-4-piperidonu (2,1 ml. 11,5 mmol) vethanolu (40 ml) a HCI (1M v Et₂O, 5 ml) byl zahříván při teplotě 70 °C po dobu 20 hodin. Po odpaření a bleskové sloupcové chromatografii na neupraveném kysličníku hlinitém a po propláchnutí roztokem DCM/methanoI (10:1) vznikla po rozetření s etherem žlutá tuhá látka, MS (+ El) 307 ([M+HJ+), 1H NMR (d₆-DMSO) 9,99 (1H, s), 9,1 (1H, s), 8,5 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,46 (1H, t), 7,2-7,4 (5H, m), 6,89 (1H, d), 6,79 (1H, dd), 3,52 (2H, s), 2,4-2,6 (4H, m), 1,91 (2H, m), 1,82 (2H, m).

Sloučeniny z příkladů 243 a 244 byly připraveny způsobem z příkladu 242.

Příklad 243

Dihydrochlorid__________l-ťfenylmethyDspiroípiperidin-S^ťrff)chinazolinl-4’-aminu

Žlutá tuhá látka, MS (+ ESI) 307 ([M+HJ+), 1H NMR (d₆DMSO) 9,56 (1H, s), 9,19 (IH, s), 8,69 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,2-7,4 (6H, m), 6,89 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 3,58 (2H, dd), 2,69 (2H, s), 2,30 (1H, s), 2,19 (1H, s), 1,96 (1H, s), 1,71 (1H, s), 1,55 (lH,s).

Příklad 244

Dihydrochlorid___________1 -(feny lmethyf) sp i ro [ pyrro lidi n-3,2 ’ (1 ’ //)chinazolin]-4’-aminu

Žlutá tuhá látka, s bodem tání při 242-243 °C.

Příklad 245

Dihydrochlorid STluoro-l-ífenylmethyDspiroÍpiperidin^^’ (VH) -chinazolin]-4’-aminu

107

• 9	• ·		9	•	9 9	9	9
•	9 ·	•	9	• 9 ·	9 9		99
•	··· É	9	9	9 9 9	99 9	9	9
•	*	9	9	9 9	9	•	9
e · ·	··	9 9		»9	• 9		99

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu 242 pomocí dihydrochioridu 2-amino-6-f!uorobenzamidinu (příklad C) a byl získán produkt ve formě žluté tuhé látky, s bodem tání při 215-216 °C.

Příklad 246

Hydrochlorid 5’-fluoro-l-(l-pvnolidinvlkarbonyl)spiro [piperidin4,2’ (VH) -chinazolinl-4^;-aminu

1-(1- Pyrrolidinylkarbonyl) - 4 - piperidonethylenketal (120 mg, 0,5 mmol) a hydrochlorid 2-amino-6-fluorobenzamidinu (113 mg, 0,5 mmol) v suchém acetonitrilu (10 ml) byly zahřívány za podmínek zpětného toku po dobu 18 hodin. Směs byla ochlazena a filtrována a filtrát byl upraven stejným objemem suchého etheru. Po stání v chladničce přes noc byla bledě žlutá tuhá látka, která se oddělila, přefiltrována, promyta suchým etherem a vysušena. Vznikla sloučenina uvedená v názvu (55 mg), s bodem tání při 246-248 °C (rozklad).

Příklad 247

Hydrochlorid_______4~-amino-/V-ethy]-5’-fluorospirofoiperidin-4.2~ (VH) -chinazolinl-1 -karboxamidu

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu 246 pomocí meziproduktu z příkladu LL a vznikl bledě žlutý amorfní prášek, s bodem tání při 200 °C (rozklad), MS (+ Cl), ([M+HJ+).

Příklad 248

4’-amino-5’-fluorospiro[azetidin-3,2’ťl’/Z)-chinazolinl-lkarboxylát ethyl natý

3-Oxoazetidin-l-karboxylát ethylnatý (Y. Nitta, T. Yamagouchi, T.Tanaka: Heterocykly, 1986, 24, 25) (175 mg, 1,22 mmol) a dihydrochlorid 2-amino-6-fluorobenzamidinu (příklad C, 280 mg, 1,22 mmol) v suchém DMF (10 ml) byly zahřívány při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Výsledný roztok byl ochlazen a

108 · 4 4 44 • · 4 · 4·»· φ ··· ·► Φ ·φ • 4»444

Φ 44 ·« Φ 4 *444

4··

44« 44

44

44·· přelit do vodného roztoku jedlé sody a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byly koncentrovány a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu a promýván roztokem dichlormethan/methanol (10:1) a vznikla sloučenina uvedená v názvu ve formě tuhé látky (0,13 g) s bodem tání při 210212 °C.

Příklad 249

Fenylmethyl___________4’-amino-5’-fluorospiro[azetidin-3,2’(l’//)chinazolinl-l-karboxylát

Tato sloučenina byla připravena způsobem z příkladu 248 pomocí benzyl 3-oxoazetidin-l-karboxyIátu a vznikla tuhá látka, s bodem tání při 157-159 °C.

Příklad 250

5’-Fluorospiro [azetidin-3.2’ (VH) -chinazolinT4’-amin

Fenylmethyl 4’-amino-5’-fluorospiro[azetidin-3,2’ (VH) chinazolinj-l-karboxylát (příklad 249, lg, 2,94 mmol) v ethanolu (50 ml) obsahující 10 % palladium na uhlíkovém katalyzátoru (0,1 g) byl míchán ve vodíkovém prostředí při tlaku 3 atmosféry po dobu 48 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací, filtrát byl koncentrován a vznikla surová sloučenina uvedená v názvu ve formě gumy (0,6 g), MS (+ Cl) 207 ([M+H]+).

Příklad 251

5’-Fluoro-l-(2-thienvlkarbonyl)spiro[azetidin-3,2’(r//jchinazolinl-4’-amin

5’-Fluorospiro [azetidin - 3,2’ (VH) - chinazolin] - 4’-amin (příklad 250, 206 mg, 1 mmol) a triethylamin (0,28 ml, 2 mmol) v suchém dichlormethanu (15. ml) byly míchány při teplotě 20 °C a byl k ním přidán thiofen-2-karbonyl chlorid (0,12 ml, 1,1 mmol). Směs byla míchána za podmínek teploty okolního vzduchu po dobu 3 hodin, poté koncentrována na sucho a separována

109

9 » *	•	• ♦	• · ·	•
• * *	*	9	···	• *	9*
9 ··· 9	•	9	9 ·	• 9*9	•	•
• 9	•	9	• 9	9	9	•
*99 ·«	9	9	*9	*9	»9

bleskovou chromatografií na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/methanol jako eluentu. Vypíraná více polární frakce dala sloučeninu uvedenou v názvu (50 mg) ve formě tuhé látky, s bodem tání při 214-215 °C.

Příklad 252

Hydrochlorid . l-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)sulfonyl)spiro[piperidin-4,2^, (VH) -chinazolinM^aminu

Suspenze dihydrochloridu spiro[piperidin-4,2’(r//)chinazolin]-4’-aminu (příklad 241, 0,20 g, 0,70 mmol) v pyridinu (10 ml) byla upravena tuhým 3,5-dimethylisoxazoI-4sulfonylchloridem (0,14 g, 0,70 mmol) a směs byla míchána po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl dán do methanolu, míchán po dobu 16 hodin a odpařen.Výsledný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na neutrálním kysličníku hlinitém, promýván 25 % roztokem ethanol/dichlormethan a výsledkem bylo žluté sklo, MS (+ Cl) 376 ([M+H]+), 1H NMR (d₆-DMSO) 7,81 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,60 (1H, br. s), 7,46 (1H, t, J 7,6 Hz), 6,88 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,80 (1H, t, J 7,6 Hz), 3,32 (4H, m), 2,64 (3H, s).

Příklad 253

Hydrochlorid 2-ethynyl-1.2-dihydro-4-chinazolinaminu

Suspenze hydrochloridu l,2-dihydro-2-(trimethylsilylethynyl)-4-chinazolinaminu (příklad 24, 0,6 g, 2,14 mmol) vTHF (30 mi) byla upravena fluoridem /erc-butyl-amonným (l,0M v THF, 2,36 ml) a míchána po dobu 2 hodin. Směs byla odpařena a čištěna bleskovou chromatografií na neupraveném neutrálním kysličníku hlinitém a propírána roztokem 20 % methanol/dichlormethan a výsledkem byl, po krystalizaci pomocí roztoku ethanol/voda, produkt ve formě žlutého prášku (90 mg), s bodem tání při 198-200 °C (rozklad).

110

• 4 4 4	• 4	•	• 4	4	4
• · 4	•	•	• 4*	4 4	« 4
4 »4· ·	• 4	• 4	4 44 4	4	4
• 4	•	•	4 4	4	4	4
·· 4 ··	• 4	44	··	4·

Příklad 254

Dihydrochlorid__________2-(2-(2-aminoethyl)fenvI)-l,2-dihvdro-4chínazolinaminu

Do roztoku hydrochloridu 2-(2-(2-azidoethyl)fenyl)-l,2dihydro-4-chinazolinaminu (příklad 50, 0,38 g, 1,16 mmol) vmethanolu (10 ml) byl přidáván chlorid cínatý (0,33 g, 1,73 mmol) a směs byla míchána po dobu 2 hodin (bouřlivé vření). Odpařování, čištění prostřednictvím RPHPLC a promývání roztokem kyselina trifluoroctová/voda/methanol (1:90:10, zvýšení gradientu na 1:5:95) dalo výsledný produkt, MS (+ FAB) 266 ([M+HJ+), 1H NMR (dó-DMSO) 10,07 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,51 (1H, s), 7,98 (2H, s), 7,91 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,69 (1H. d), 7,337,55 (4H, m), 6,7-7,0 (2H. m), 6,17 (1H, s), 2,9-3,1 (4H, m).

Příklad 255

Dihydrochlorid l-(4-aminobenzoyl)spirofpiperidin-4.2^:(l ^?ř/)chinazolinl -4-aminu

Suspenze hydrochloridu l-(4-nitrobenzoyl)spiro[piperidin4,2’(l’H)-chinazolin] -4^T-aminu (příklad 57) (181 mg, 0,45 mmol) a 10 % palladia na dřevěném uhlí (18 mg, 10 mol%) v ethanolu (20 ml) bylo mícháno ve vodíkové prostředí za tlaku 3 atmosféry po dobu 20 hodin. Směs byla filtrována a koncentrována ve vakuu. Po čištění prostřednictvím RP-HPCL a promývání roztokem kyselina trifluoroctová/voda/methanol (1:90:10, zvýšení gradientu na 1:5:95) vznikl produkt ve formě žluté pěny, MS (+ FAB) 336 ([M+H]+), 1H NMR (d₆-DMSO) 10,64 (1H, s) 9,30 (1H, s) 8,75 (1H, s), 7,86 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,78 (1H. s), 7,48 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,42 (2H, d, J 8,2 Hz), 7.23 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,81 (1H, t, J 7,6 Hz), 4,05 (2H, br. s), 3,75 (2H, br. s), 3,63 (2H, br. s), 1,97 (2H, br. s),l,84 (2H, br. s).

Příklad 256

111

• ·	• ·	•	•	•	• ·	«	4
	• ·	• ·	···	• *	• 9
	·««		•	* ·	• ·· ·	»	•
	•	♦			•
• · ·	»·		·«		• ·

Hydrochlorid________l-(3-aminobenzoyl)spirorpÍperidin-4.2’(l^,7/)chinazolinl -4’-aminu

Tento produkt byl připraven způsobem z příkladu 255 pomocí hydrochloridu 1- ( 3 - nitrobenzoyl) spiro [piperidin 4,2’(r/7)*chinazolin] -4’-aminu (příklad 62) a vznikla žlutá pěna, MS (+ El) 335 (M+), 1H NMR (d₆-DMSO) 8,79 (3H, br. s), 7,87 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,66 (1H, s), 7,47 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,07 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,92 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,81 (1H, t, J 7,6 Hz), 6,61 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,54 (1H, s), 6,46 (IH, d, J 7,2 Hz),5,30 (2H, s), 3,86 (1H, br. s), 3,64 (1H, br. s), 3,54 (2H, br. s), 1,94 (4H, br. s).

Příklad 257

Hydrochlorid kyseliny 4-(4^,-ammospiro[piperidin-4,2^;(l’//)chinazolin]-1 -ylkarbonyDbenzoové

Roztok hydrochloridu 4-(4’-aminospiro[piperidin4,2’(1’//)-chiⁿazolin]-1-ylkarbonyl) benzoanu methylnatého (příklad 90) (417 mg) a monohydrátu hydroxidu lithného (39 mg) ve vodě (1 ml) byl míchán po dobu 16 hodin za pokojové teploty. Dalších 26 mg hydroxidu lithného ve vodě (2 ml) byl přidán k roztoku a směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 8 hodin, ochlazena, acidifikována 4N HC1 a koncentrována. Výsledkem byla hnědá pěna, MS (+ FAB) 365 ([M+HJ+), 1H NMR (d₆DMSO) 13,19 (1H, br. s),10,72 (IH, s) 9,34 (IH, s), 8,79 (1H, s), 8,01 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,87 (IH, d, J 7,9 Hz), 7,80 (IH, s), 7,50 (IH, d, J 8,1 Hz), 7,47 (IH, t, J 8,0 Hz), 6,95 (IH, d, J 8,3 Hz), 6,81 (IH, t, J 7,6 Hz), 4,13 (2H, br. s), 4,04 (IH, br. s). 3,72 (IH, br. s), 1,93 (4H, br. s).

112 φ

♦ ·

Φ Φ φ*Φ

Φ φ ΦΦ * φ • ··· « φ • ·

ΦΦ • · « Φ • *«Φ ♦ · · Φ · > Φ Φ φ· Φ>

JITH. Ivan KOREČEK

Α<ίνιικ;πηί a patentová kancelář !«i Ή· '^jra!ia 6. Na baště sv. Jiří 9

p.u. BOX 275, 160 41 Praha 6 Česká republika „Původní nároky

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

l. Sloučenina, která má vzorec I: kde R¹ a R¹⁹ nezávisle představují vodík, alkyl Cl až 6, skupinu alkoxy Cl až 6, alkylthio Cl až 6, halogen, hydroxyl nebo amino skupinu;

R³ představuje fenyl, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 5ti Členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N nebo S, kdy tento fenyl nebo heterocyklické aromatické jádro mohou být volitelně substituovány skupinami alkyl Cl až 6, alkoxy Cl~až 6, halogen, hydroxyl, alkylthio Cl až 6, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxymethyl, amino a skupina — (CH2)c-NHCO2R¹⁰, skupina — (CH2)_c- NR⁵R⁶ nebo skupina . — co₂r, nebo R³ představuje vodík nebo alkyl Cl až 8, a tato alkylová skupina může být volitelně substituována amino skupinou nebo skupinou —NHCO₂R^[°; a

R⁴ představuje vodík nebo alkyl Cl až 6;

nebo R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH₂)_a-Z-(CH₂)_b;

c představuje celé číslo od 0 do 2;

a a b nezávisle představují celé číslo od 1 do 3;

Z představuje CH₂, NH. skupinu >N(CH₂)_nYR¹³, skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³ a skupinu >NCSX(CH2)_nYR^!3 nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYR'³;

X představuje O, S nebo vazbu;

Y představuje O, S, SO, SO₂, NR⁹ nebo vazbu;

n představuje celé číslo od 0 do 6;

113 ··*

11 ·

R představuje alkyl Cl až 6, alkyl Cl až 6 substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, skupinu kyano, chinolyl, fenyl, naftyl, 6ti členné heterocykíické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, 5ti členné heterocykíické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S, nebo benzenové jádro kondenzované s 5ti členným heterocyklickým aromatickým jádrem obsahujícím 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S;.

1 Ί nebo R může splňovat výše uvedenou, definici, kromě toho, že pokud obsahuje jedno nebo více aromatických jader, mohou být výše uvedená jádra volitelně substituována jednou nebo více skupinami vybranými jako alkyl Cl až 6. halogen, skupiny kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl, trifluormethoxy, methansulfonyl, sulfamoyl, —NR^I4r'^?, —COOR¹⁶nebo —CONR⁷R⁸;

nebo R ‘ může představovat fenylové jádro, 6ti členné heterocykíické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 5ti členné heterocykíické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S substituované - skupinou benzyloxy nebo volitelně substituovaným fenylem, nebo volitelně substituované 5ti Členné heterocykíické aromatické jádro obsahující I až 3 heteroatomy vybrané z O. N a S, kde volitelnými substituenty jsou alkyl Cl až 6, halogen, skupiny kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl a trifluormethoxy;

nebo R ’ může splňovat výše uvedenou definici, kromě toho, že pokud obsahuje heterocykíické aromatické jádro obsahující alespoň jeden atom dusíku, může být uvedené jádro volitelně substituováno jedním nebo více oxo skupinami sousedícími s dusíkem, kdy jádro je připojeno ke zbytku molekuly prostřednictvím j ednoho z atomů dusíku nebo j inak;

114 φφφ φ φφ • · * · ’φ ·”♦ • · φφφ * · φφ • · · · * φφφφ φ φ · · · φ · » • Φ ΦΦ ΦΦ 99

R², R⁵, R⁶, R¹¹, R⁹, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují vodík nebo alkyl Cl až 6;

kromě toho, pokud Y představuje NR⁹, může —NR⁹R¹³dohromady představovat pyrrolidinové nebo piperidinové jádro;

R¹⁰ představuje alkyl Cl až 6; a

R⁷ a R⁸ nezávisle představují vodík, alkyl CL až 6 nebo fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami jako jsou alkyl Cl až 6, halogen, skupiny kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl a trifluormethoxy;

za předpokladu, že- (a) pokud R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a-Z-(CH2)b, ve které Z představuje skupinu >NCOX(CH2)nYR^t3, skupinu >NCSX(CH2)_I1YR¹³ nebo skupinu >NCNHX(CH₂)nYR¹³ , kde ani X ani Y nepředstavují vazbu, potom n představuje celé číslo od 2 do 4; a (b) pokud R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH₂)_a-Z(CH₂)b, kde Z představuje skupinu >NC0X(CH2)_nYCN, skupinu >NCSX(CH₂)_nYCN nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYCN, potom Y představuje vazbu a X buď také představuje vazbu nebo X nepředstavuje vazbu a n je celé číslo od 1 do 4;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, které lze použit ve formě farmaceutického přípravku..

R¹ a R¹⁹ nezávisle představují vodík, alkyl Cl až 6, skupiny alkoxy Cl až 6, alkylthio Cl až 6, halogen, hydroxyl nebo amino;

R^J představuje fenyl, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy

115

44 • • • « 4 4 4 4 • « 4 • 4 · 444 4 4 44 • ·«« 4 4 4 «44 « 4 • « • · « 4 • e • ··· • 4 • 4 4« 44 • 4

vybrané z O, N nebo S, kdy tento fenyl nebo heterocyklické aromatické jádro mohou být volitelně substituovány skupinami jako je alkyl Cl až 6, alkoxy Cl až 6, halogen, hydroxyl, alkylthio Cl až 6, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxymethyl, amino, skupina —(CF^jc-NHCChR¹⁰, skupina —(CH2)_c-NR⁵R⁶ nebo skupina -CC^R¹', nebo R³ představuje vodík nebo alkyl Cl až 8, a tato alkylová skupiny může být volitelně substituována aminoskupinou nebo skupinou — NHCO2R¹⁰; a

R⁴ představuje vodík nebo alkyl Cl až 6;

nebo R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH₂)_aZ-(CH₂)_b;

c představuje celé číslo od 0 do 2;

a a b nezávisle představují celé číslo od 1 do 3;

/představuje CH2, NH, skupinu >N(CH2)_nYR^f3, skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³, skupinu >NCSX(CH2)nYR'³ nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYR¹³;

X představuje O, S nebo vazbu;

Y představuje O, S, SO, SO2, NR⁹ nebo vazbu;

n představuje celé číslo od 0 do 6;

Rⁱ³ představuje alkyl Cl až 6, alkyl Cl až 6 substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, skupinu kyano, chinolyl, fenyl, naftyl, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S, nebo benzenové jádro kondenzované s 5ti členným heterocyklickým aromatickým jádrem obsahujícím 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S.

nebo R¹³ může splňovat výše uvedenou definici, kromě toho, že pokud obsahuje jedno nebo více aromatických jader,

116 • · · * ♦♦*· · · ·· * ··· · ♦ ·· · · ··· · · • *♦··· · · · **» ·· «· · ·· ·’ mohu být uvedená jádra volitelně substituována jednou nebo více skupinami jako jsou alkyl Cl až 6. halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl, trifluormethoxy, methansulfonyl, suifamoyl, —NR^I4r'\ -CQQŘ¹⁶ nebo —CONR⁷R⁸;

nebo R¹³ může představovat fenylové jádro, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S substituované — skupinou benzyloxy nebo volitelně substituovaným feny lem, nebo volitelně substituované 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S, kde volitelnými substituenty jsou alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl a trifluormethoxy;

nebo R může splňovat výše uvedenou definici, kromě toho, že pokud obsahuje heterocyklické aromatické jádro obsahující alespoň jeden atom dusíku, může být uvedené jádro volitelně substituováno jednou nebo více oxo skupinami sousedícími s dusíkem, kdy jádro je připojeno ke zbytku molekuly prostřednictvím jednoho z dusíkových atomů nebo jinak;

R², R⁵, R⁶, R¹¹, R⁹, R¹⁴. R^lí a R¹⁶ nezávisle představují vodík nebo alkyl Cl až 6;

kromě toho, pokud Y představuje NR⁹, může —NR⁹R¹³dohromady představovat pyrrolidinové nebo piperidinové jádro;

R¹⁰ představuje alkyl Cl až 6; a

R⁷ a R⁸ nezávisle představují vodík, alkyl Cl až 6 nebo fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami jako jsou alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl a trifluormethoxy;

117 za předpokladu, že (a) když R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a-Z-(CH2)bi kde Z představuje skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³, skupinu >NCSX(CH2)_nYR¹³ nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYR'³, kde ani X ani Y nepředstavují vazbu, potom n je celé číslo od 2 do 4; a (b) když R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)_a-Z (CH2)_b kde Z představuje skupinu >NCOX(CH₂)_nYCN, skupinu >NCSX(CH₂)_nYCN, nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYCN, potom Y představuje vazbu a X buď také představuje vazbu nebo X nepředstavuje vazbu a n je celé číslo od 1 do 4;

(c) když R¹, R¹⁹, R² a R⁴ představují vodík, R³nepředstavuje fenyl; a (d) když R¹ představuje vodík nebo skupinu chloro, a R¹⁹ a R² představují vodík, R³ a R⁴ ani jeden nepředstavuje methyl;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Sloučenina vzorce I, podle patentového nároku 1 nebo patentového nároku 2, kde R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a-Z-(CH2)b, kde Z představuje skupinu >NCO(CH2)nR¹³, skupinu >NCS(CH2)_nR¹³ nebo skupinu >NCNH(CH₂)_nR¹³ a R¹³ představuje volitelně substituovaný fenyl. furyl, thienyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyí, thiadiazoly 1, pyridyl nebo pyrazinyl.

4. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 3, kde R¹³představuje substituovaný fenyl, kde tento substituent je v pozici para.

5. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 3 nebo patentového nároku 4, kde n je 0.

118

6. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích patentových nároků, kde R¹ a R¹⁹ nezávisle představují vodík nebo halogen.

7. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 6, kde alespoň jeden z dvojice R¹ nebo R¹⁹ představuje skupinu fluoro nebo chloro.

8. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 7, kde R¹představuje 5-fluoro nebo 5-chloro.

9. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 8, kde R¹představuje 5-fluoro a R¹⁹ představuje 8-fluoro.

10. Sloučenina vzorce 1 podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)_a-Z-(CH2)b, kde a a b každé představuje 2.

11. Sloučenina vzorce 1, podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde R² představuje vodík.

12. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z patentových nároků 1, 2, 6 až 9 a 11, kde R⁴ představuje vodík a R³ představuje ethyl, isopropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, furyl, thienyl nebo substituovaný fenyl, kde substituentem je skupina fluoro nebo hydroxyl.

13. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z patentových nároků 1, 2, 6 až 9 a 11, kde R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a-Z-(CH2)b, kde Z představuje skupinu >NCO2(CH2)nR¹³nebo skupinu >NCSO(CH2)nR¹³-

14. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 13, kde n představuje 0, Y představuje vazbu a R¹³ představuje alkyl Cl až 6 nebo chloralkyl C3 až 6.

15. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 13, kde n představuje 2, Y představuje kyslík a R’- představuje volitelně substituovaný fenyl.

119 • *

16. Použití sloučeniny vzorce I podle patentového nároku 1 při výrobě léků pro léčení zánětlivých stavů.

17. Farmaceutická směs obsahující léčebně účinné množství sloučeniny vzorce I podle patentového nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v příměsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.

18. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle patentového nároku 2, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje následující kroky:

(a) reakce sloučeniny vzorce II:

kde R¹, R² a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo její kyselé soli, se sloučeninou vzorce III:

kde R³ a R⁴ splňují definice uvedené výše, nebo jejím chráněným derivátem;

(b) příprava sloučeniny vzorce I, kde R² představuje alkyl Cl až 6 alkylací odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R² je vodík;

(c) příprava sloučeniny vzorce I, ve které jeden nebo více substituentů obsahuje amino skupinu, redukcí odpovídající nitro nebo azido sloučeniny;

(d) příprava sloučeniny vzorce I, kde R¹³ obsahuje substituent —CONR R reakcí sloučeniny vzorce I, kde R ’ obsahuje substituent —COOH s aminem R⁷R⁸NH;

120 (e) příprava sloučeniny vzorce I, kde R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)aZ-(CH2)b. a Z představuje skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³ reakcí sloučeniny vzorce I, kde R³ a R⁴dohromady představují skupinu (CH2)aZ(CH2)_b> a Z představuje skupinu >NH, se sloučeninou vzorce IV:

R^,JY(CH₂)_nXCOL IV kde R¹³, X, Y a n splňují definice uvedené výše a L je zbytková skupiny;

(f) příprava sloučeniny vzorce I, kde R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a-Z-(CH2)b.a Z představuje skupinu >NSO2R¹·’ reakcí sloučeniny vzorce I, kde R³ a R⁴dohromady představují skupinu (CH2)_aZ(CH2)b. a Z představuje skupinu >NH, se sloučeninou vzorce V:

Rⁱ³SO₂L v kde R¹'¹ splňuje definice uvedené výše a L je zbytková skupina;

(g) příprava sloučeniny vzorce I, kde R³ nebo R¹³ představují jádro substituované skupinou —COOR¹¹, resp. —COOR¹⁶ a R¹¹ nebo R¹⁶ představují alkyl Cl až 6, esterifikací sloučeniny, kde R¹¹ nebo R¹⁶ představují vodík;

(h) odstranění ochrany sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více atomů je chráněno;

(i) reakcí sloučeniny vzorce XXII:

121 kde R^l, R², R‘\ R⁴ a R¹⁹ splňují definice uvedené výše a L” je zbytková skupina, nebo jejího chráněného derivátu, s amoniakem nebo jeho derivátem zbaveným protonů;

(j) odkysličení tautomemích sloučenin vzorce XXVIII (a) nebo XXVIII(b):

XXVIII(a)

XXVIII(b) kde R¹, R², R’, R⁴a R¹⁹ splňují definice uvedené výše nebo jejich chráněného derivátu;

(k)příprava sloučeniny vzorce I, kde R² a R⁴ oba představují vodík redukcí sloučeniny vzorce XXIX:

XXIX kde R¹, R³ a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu;

122 a tam kde je to žádoucí nebo nezbytné přeměna výsledné sloučeniny vzorce I, nebo její další soli, na její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo více versa.

JUDr. Ivan

Advokátní a

160 00 PrahíM*

P.O. BOX :

Česká re t

OREČEK tová kancelář

Sté sv. Jiň 9

Praha 6

123

JUDr. Ivan KOREČEK

Advokátní a patentová kancelář

160 00 Praha 6. Na baště sv. Jiří 9

p.o. BOX 275, 160 41 Praha 6 Česká republika „ Pozměněné nároky “

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina, která má vzorec I:

kde R¹ a R¹⁹ nezávisle představují vodík, alkyl Cl až 6, skupinu alkoxy Cl až 6, alkylthio Cl až 6, halogen, hydroxyl nebo aminoskupinu;

R³ představuje fenyl, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N nebo S, kdy tento fenyl nebo heterocyklické aromatické jádro mohou být volitelně substituovány skupinami alkyl Cl až 6, alkoxy Cl až 6, halogen, hydroxyl, alkylthio Cl až 6, kyano, trifluormethyl. nitro, hydroxymethyl, amino a skupina — (CH2)c-NHCO2R¹⁰, skupina—(CH2)_c.NR⁵R⁶ nebo skupina — co₂r, nebo R³ představuje vodík nebo alkyl Cl až 8, kdy tato alkylová skupina může být volitelně substituována aminoskupinou nebo skupinou — NHCO₂R¹⁰; a

R⁴ představuje vodík nebo alkyl Cl až 6;

nebo R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH₂)_a-Z(CH₂)_b;

c představuje celé číslo od 0 do 2;

a a b nezávisle představují celé číslo od I do 3;

Z představuje CH₂, NH, skupinu >N(CH₂)_rtYR^L\ skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³, skupinu >NCSX(CI-b)nYR¹³ nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYR¹³;

X představuje O. S nebo vazbu;

Y představuje O. S, SO, SO₂, NR⁹ nebo vazbu;

n představuje celé číslo od 0 do 6;

124

4 * « · ··· « · · · • · · · • · · ♦ • · · · » · • · • » · · • · · « 0 0 · ·· ·· ··

R¹³ představuje skupiny alkyl Cl až 6, alkyl Cl až 6 substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, kyano, chinolyl, fenyl, naftyl, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S, nebo benzenové jádro kondenzované s 5ti členným heterocyklickým aromatickým jádrem obsahujícím 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, NaS;.

nebo R ‘ může splňovat definici, kromě toho, že pokud obsahuje jedno nebo dvě aromatická jádra, mohou být výše uvedená jádra volitelně substituována jednou nebo více skupinami jako jsou alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifiuormethyl, trifluormethoxy, methansulfony], sulfamoyl, —NR^I4r¹⁵, —COOR¹⁶ nebo —CONR⁷R⁸;

nebo R¹³ může představovat fenylové jádro, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S substituované — skupinou benzyloxy nebo volitelně substituovaným fenylem, nebo volitelně substituované 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S, kde volitelnými substituenty jsou skupiny alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifiuormethyl a trifluormethoxy;

nebo R¹³ může splňovat definici, kromě toho, že pokud obsahuje heterocyklické aromatické jádro obsahující alespoň jeden atom dusíku, může být uvedené jádro volitelně substituováno jednou nebo více oxo skupinami sousedícími s dusíkem, kdy jádro

125

9 9 999 * 9 4 » 9 ·«· 4 9 9 9 9 4 ·»· 9 4 • 9 9 9 9 * 9 9 « »•9 ·> 9· »4 99 ··

je připojeno ke zbytku molekuly prostřednictvím jednoho z dusíkových atomů nebo jinak;

R², R⁵, R⁶, R¹¹, R⁹, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují vodík nebo alkyl Cl až 6;

kromě toho, pokud Y představuje NR⁹, může —NR⁹R¹³dohromady představovat pyrrolídinové nebo piperidinové jádro;

R¹⁰ představuje alkyl Cl až 6; a 70 ,

R a R nezávisle představují vodík, alkyl Cl až 6 nebo fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami jako jsou skupiny alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl a trifluormethoxy;

za předpokladu, že (a) když R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a-Z-(CH2)b. kde Z představuje skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³, skupinu >NCSX(CH2)_nYR¹³ nebo skupinu >NCNI-IX(CH₂)_nYR¹³, kde ani X ani Y nepředstavují vazbu, potom n představuje celé číslo od 2 do 4; a (b) když R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH₂VZ'(CH₂)_b. kde Z představuje skupinu >NCOX(CH₂)_nYCN, skupinu >NCSX(CH_z)_nYCN nebo skupinu >NCNHX(CH₂)„YCN, potom Y představuje vazbu a X buď také před stavuje, vazbu nebo X nepředstavuje vazbu a n je celé číslo od 1 do 4;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, které lze použit ve formě farmaceutického přípravku.
2. Sloučenina vzorce I:

kde —

126 φφφ φ · φφφ • φ φ φ φ φ φφ φ φ · φ φ φ φ eee es β · Φ Φ • Φ·· • ·ΦΦ * φ φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ

R¹ a R¹⁹ nezávisle představují skupiny jako jsou vodík, alkyl Cl až 6, alkoxy Cl až 6, alkylthio Cl až 6, halogen, hydroxyl nebo amino;

R³ představuje fenyl, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 áž 3 heteroatomy vybrané z O, N nebo S, kdy tento fenyl nebo heterocyklické aromatické jádro mohou být volitelně substituovány skupinami alkyl Cl až 6, alkoxy Cl až 6, halogen, hydroxyl, alkylthio Cl až 6, kyano, trifluormethyl, nitro, hydroxymethyl, amino, skupinou — (CHíjcNHCChR¹⁰, skupinou —(CH2)c-NR⁵R⁶, nebo skupinou — co2r, nebo R³ představuje vodík nebo alkyl Cl až 8, kdy tato alkylová skupina může být volitelně substituována aminoskupinou nebo skupinou —NHCO₂R¹⁰; a

R⁴ představuje vodík nebo alkyl Cl až 6;

nebo R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)_a-Z.(CH₂)_b;

c představuje celé číslo od 0 do 2;

a a b nezávisle představují celé číslo od 1 do 3;

Z představuje CH_2s NH, skupinu >N(CH₂)_nYR¹³, skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³, skupinu >NCSX(CH2)_nYR¹³ nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYR¹³;

X představuje O, S nebo vazbu;

Y představuje O, S, SO, SO₂₎ NR⁹ nebo vazbu;

n představuje celé číslo od 0 do 6;

R. ’ představuje alkyl Cl až 6, alkyl Cl až 6 substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, kyano, chinolyl, fenyl, nafityl, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, 5ti členné heterocyklické aromatické jádro

127

• ··· • · • • ·«· 0 * · 0 * • ·· 0 « 0 • Φ 0 · « · 0 0 * • 0 · 0 0 * 0 *« 00

obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané zO,Na S, nebo benzenové jádro , kondenzované s 5ti členným heterocyklickým aromatickým jádrem obsahujícím 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S.

nebo R ' může splňovat definici, kromě toho, že pokud obsahuje jedno nebo více aromatických jader, mohou být uvedená jádra volitelně substituována jednou nebo více skupinami jako * jsou alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až

6, trifluormethyl, trifluormethoxy, methansulfonyl, sulfamoyl, — NR^I4r¹⁵, -coor'⁶ nebo — CONR⁷R^S;

nebo R ’ může představovat fenylové jádro, 6ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 5ti členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S substituované — skupinou benzyloxy nebo volitelně substituovaným fenylem, nebo volitelně substituované 5ti Členné heterocyklické aromatické jádro obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, N a S, kde volitelnými substituenty jsou skupiny alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl a trifluormethoxy;

nebo R¹³ může splňovat definici, kromě toho, že pokud obsahuje heterocyklické aromatické jádro obsahující alespoň jeden atom dusíku, může být uvedené jádro volitelně substituováno jednou nebo více oxo skupinami sousedícími s dusíkem, jádro je připojeno ke zbytku molekuly prostřednictvím jednoho z dusíkových atomů nebo jinak;

R², R⁵, R⁶, R¹¹, R⁹, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují T vodík nebo alkyl Cl až 6;

, kromě toho, pokud. Y představuje NR⁹, může —NR⁹R¹³ ΐ dohromady představovat pyrrolidinové nebo piperidinové jádro;

128 i

R¹⁰ představuje alkyl Cl až 6; a

R⁷ a R⁸ nezávisle představují vodík, alkyl Cl až 6 nebo fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami jako jsou alkyl Cl až 6, halogen, kyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl až 6, trifluormethyl a trífluormethoxy;

za předpokladu, že (a) když R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a-Z-(CH2)b, kde Z představuje skupinu >NCOX(CH2)nYR¹³, skupinu >NCSX(CH2)_nYR¹³ nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYR¹³, kde ani X ani Y nepředstavují vazbu, potom n představuje celé číslo od 2 do 4; a (b) když R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a^,Z^,(CH2)b, kde Z představuje skupinu >NCOX(CH₂)_nYCN, skupinu >NCSX(CH₂)_nYCN nebo skupinu >NCNHX(CH₂)_nYCN, potom Y představuje vazbu a X buď také představuje vazbu nebo X nepředstavuje vazbu a n je celé číslo od 1 do 4;

(c) když R¹, R¹⁹, R² a R⁴ představují vodík, R³nepředstavuje fenyl; a (d) když R^l představuje vodík nebo skupinu chloro, a R¹⁹ a

R² představují vodík, R³ a R⁴ ani jeden nepředstavuje methyl;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Sloučenina vzorce I, podle patentového nároku 1 nebo j patentového nároku 2, kde R³ a R⁴ dohromady představují ‘ skupinu (CH₂)_a-Z-(CH₂)b, kde Z představuje skupinu ) >NCO(CH₂)_nR¹³, skupinu >NCS(CH₂)_nR^!3 nebo skupinu >NCNH(CH₂)nR¹³ a R¹³ představuje volitelně substituovaný fenyl. furyl, thienyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl nebo pyrazinyl,
4. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 3, kde R' představuje substituovaný fenyl, kde tento substituent je v pozici para.

129 • ♦·* · * φ φ · · • · φ · φ φ ' ··· · · · φφ
5. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 3 nebo patentového nároku 4, kde n je 0.
6. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde R¹ a R¹⁹ nezávisle představují vodík nebo halogen.
7. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 6, kde alespoň jeden z dvojice R¹ nebo R'⁹ představuje skupinu fluoro nebo chloro.
8. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 7, kde R¹představuje 5-fluoro nebo 5-chloro.
9. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 8, kde R¹představuje 5-fluoro a R¹⁹ představuje 8-fluoro.
10. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH₂)_a.Z-(CH₂)_b, kde a a b každé představuje 2.
11. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde R představuje vodík.
12. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z patentových nároků 1, 2, 6 až 9 a 11, kde R⁴ představuje vodík a R³ představuje ethyl, isopropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, furyl, thienyl nebo substituovaný fenyl, kde substituentem je skupina fluoro nebo hydroxyl.
13. Sloučenina vzorce 1 podle kteréhokoliv z patentových nároků 1, 2, 6 až 9 a 11, kde R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a-Z-(CH2)b, kde Z představuje skupinu >NCO2(CH2)nR¹³nebo skupinu >NCSO(CH2)_nR¹³.
14. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 13, kde n představuje 0, Y představuje vazbu a R¹³ představuje alkyl Cl až 6 nebo chloralkyl C3 až 6.

130
15. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 13, kde n ¹ 13 představuje 2, Y představuje kyslík a R ‘ představuje volitelně substituovaný fenyl.

j
16. Použití sloučeniny vzorce I podle patentového nároku 1. při výrobě léků pro léčení nebo profylaxi nemocí nebo stavů, při nichž je prospěšná inhibice enzymatické syntézy kysličníku dusnatého.
17. Farmaceutická směs obsahující léčebně účinné množství sloučeniny vzorce I podle patentového nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v příměsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
18. Způsob léčení nebo profylaxe nemocí nebo stavů, při nichž je prospěšná inhibice enzymatické syntézy kysličníku dusnatého, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I podle patentového nároku 1, pacientovi, který touto nemocí nebo stavem trpí nebo je nebezpečí, že by jimi mohl trpět.
19. Použití sloučeniny vzorce I podle patentového nároku 1 při výrobě léku pro léčení zánětlivých poruch.
20. Použití sloučeniny vzorce I podle patentového nároku 1 při výrobě léku pro léčení bolesti.
21. Způsob léčení nebo profylaxe zánětlivých stavů, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I podle patentového nároku 1, pacientovi, který touto poruchou trpí nebo je nebezpečí, že by jí mohl trpět.
22. Způsob léčení nebo profylaxe bolesti, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I podle patentového nároku 1, pacientovi, který tímto stavem trpí nebo je nebezpečí, že by jím mohl trpět.

131 • »
23. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle patentového nároku

2, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje následující kroky:

(a) reakce sloučeniny vzorce II:

kde R¹, R² a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo její kyselé soli, se sloučeninou vzorce III:

kde R’’ a R⁴ splňují definice uvedené výše, nebo jejím chráněným derivátem;

(b) příprava sloučeniny vzorce I, kde R představuje alkyl Cl až 6 alkylací odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R* je vodík;

(c) příprava sloučeniny vzorce I, ve které jeden nebo více substituentů obsahuje amino skupinu, redukcí odpovídající nitro nebo azido sloučeniny;

(d) příprava sloučeniny vzorce I, kde R¹³ obsahuje substituent —CONR⁷R⁸ reakci sloučeniny vzorce I, kde R^b obsahuje, substituent -—COOH s aminem R⁷R^SNH;

(e) příprava sloučeniny vzorce I, kde R’¹ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)_a-Z-(CI-I₂)b. a Z představuje skupinu >NCOX(CH2)_nYR¹³ reakcí se sloučeninou vzorce I, kde R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (Cfbja-ZýCI-bjb. a Z představuje skupinu >NH se sloučeninou vzorce IV:

R^,3Y(CH2)„XCOL iv

132 * · β Φ ·«·· * ·»ν ♦ ·»· V * » · · · ·»* · · • ····· ··· «·*·· »· · · * « »· kde R^,?, X, Υ a η splňují definice uvedené výše a L je zbytková skupina;

(f) příprava sloučeniny vzorce I, kde R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (CH2)a-Z-(CH2)b, a Z představuje skupinu >NSO2R¹³ reakcí sloučeniny vzorce I, kde R³ a R⁴dohromady představují skupinu (CH2)aZ(CH2)b, a Z představuje skupinu >NH se sloučeninou vzorce V:

r^ijso₂l v kde R¹³ splňuje definice uvedené výše a L je zbytková skupiny;

(g) příprava sloučeniny vzorce I, kde R³ a R¹³ představují jádro substituované skupinou —COOR¹¹, resp. —COOR¹⁶ a R¹¹nebo R¹⁶ představují alkyl Cl až 6 esterifikací sloučeniny, kde R¹¹ nebo R¹⁶ představují vodík;

(h) odstranění ochrany sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více atomů je chráněno;

(i) reakcí sloučeniny vzorce XXII:

kde R¹, R², R³, R⁴ a R¹⁹ splňují definice uvedené výše a L” je zbytková skupiny, nebo jejího chráněného derivátu, s amoniakem nebo jeho derivátem zbaveným protonů;

(j) odkysličení tautomemích sloučenin vzorce XXVIII (a) nebo XXVIII(b):

133 » ·

« • • ··· • · v ·♦ ♦ * • * • · ·♦· « « • • • * • • · * * • · ·♦ ·· «*

kde R¹, R², R³, R⁴ a R¹⁹ splňují definice uvedené výše nebo jejich chráněného derivátu; nebo (k) příprava sloučeniny vzorce I, kde R² a R⁴ oba představují vodík redukcí sloučeniny vzorce XXIX:

xxrx kde R¹, R³ a R¹⁹ splňují definice uvedené výše, nebo jejího chráněného derivátu;

a tam kde je žádoucí nebo nezbytné přeměna výsledné sloučeniny vzorce I, nebo její další soli, na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo více versa.