[go: up one dir, main page]

CZ102598A3 - Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití - Google Patents

Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ102598A3
CZ102598A3 CZ981025A CZ102598A CZ102598A3 CZ 102598 A3 CZ102598 A3 CZ 102598A3 CZ 981025 A CZ981025 A CZ 981025A CZ 102598 A CZ102598 A CZ 102598A CZ 102598 A3 CZ102598 A3 CZ 102598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
carbon
atoms
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ981025A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293758B6 (cs
Inventor
Heiner Dr. Glombik
Alfons Dr. Ehnsen
Werner Dr. Dr. Kramer
Karl-Heinz Dr. Baringhaus
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1998102530 external-priority patent/DE19802530A1/de
Application filed by Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh filed Critical Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh
Publication of CZ102598A3 publication Critical patent/CZ102598A3/cs
Publication of CZ293758B6 publication Critical patent/CZ293758B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů propanolaminu a jejich adičních solí s kyselinami, způsobů jejich přípravy, léčiv, která tyto látky obsahují, a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
V minulosti již bylo popsáno několik skupin účinných látek k léčení adiposity a poruch metabolismu lipidů:
polymerní adsorbery, jako například cholestyramin, benzothiazepiny (WO 93/16055), dimery a konjugáty kyseliny žlučové (EP 0 489 423), a amidy 4-amino-2-ureidopyrimidin-5-karboxylové kyseliny (EP 0 557 879).
Podstata vynálezu
Vynález si klade za cíl nalézt další sloučeniny, které vykazují terapeuticky využitelné hypolipidemické účinky.
Vynález se tudíž týká derivátů propanolaminu obecného vzorce I
ř ve kterém symboly R1 a R2 nezávisle na sobě představují vždy cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 kruhovými atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenanthrylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, indolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazoly* lovou skupinu, kumarinylovou skupinu, ftaliminylovou skupinu, chinoylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo jejich thieno-, pyridino- nebo benzoanelované deriváty, přičemž cykloalkylový kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh mohou být jednou až třikrát substituovány substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11,
- (C=0) -R12, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl(OH)-fenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl-NH-R9 s 1 až 6 atomy
N uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-N (R9) R10 s 1 až 6 ř atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-CHO s 1 až t
atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-COOH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-COOR11 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl- (C=0) -R12 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-OH s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl-CF3 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-NO2 s 1 až 6 atomy • · • φ φ φφφ φ φ · · •φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φ φφ φφ uhlíku, skupiny -O-alkyl-CN s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-NH2 s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl-NH-R9 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-N(R9) R10 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-CHO s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-COOH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-COOR11 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-(C=0)-R12 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -N-SO3H, -SO2-CH3 a -O-alkyl-O-alkylfenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R3 až R8 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jodu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11 nebo - (C=0) -R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R9 až R12 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
X znamená skupinu CH nebo NH, a
Y představuje skupinu CH nebo NH, s tou podmínkou, že zbytky R1, R2, X a Y neznamenají současně R1 fenylovou skupinu, R2 fenylovou skupinu, X skupinu CH a Y skupinu CH, jakož i jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých má jeden nebo více zbytků následující významy:
• · · · · · · • · · · · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 999999 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99 9 symboly R1 a R2 nezávisle na sobě představují vždy cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 kruhovými atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, ftaliminylovou skupinu, chinoylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo jejich thieno-, pyridino- nebo benzoanelované deriváty, přičemž cykloalkylový kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh mohou být jednou až třikrát substituovány substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a brom, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH,
-COOR11 a -(C=O)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R3 až R8 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu -NH-R9, -N(R9)R10, . -COOH, -COOR11 nebo - (C=0)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů, vodíku nahrazeno fluorem, symboly R9 až R12 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
X znamená skupinu CH nebo NH, a
Y představuje skupinu CH nebo NH, s tou podmínkou, že zbytky R1, R2, X a Y neznamenají současně R1 fenylovou skupinu, R2 fenylovou skupinu, X skupinu CH a Y skupinu CH, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých má jeden nebo více zbytků následující významy:
R1 představuje pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo thiazolylovou skupinu, přičemž heteroaromatický kruh může být jednou až třikrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11 a - (C=0)-R12,
R2 představuje fenylovou skupinu, přičemž aromatický kruh může být jednou až třikrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a brom, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11 a
- (C=0) -R12, symboly R3 až R8 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jodu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11 nebo - (C=0)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R9 až R12 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
X znamená skupinu CH, a • · · · · ·
Y představuje skupinu NH,
jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s
kyselinami.
Pojmem fyziologicky přijatelné adiční soli s
kyselinami se rozumí ve vodě snadno rozpustné, rozpustné a
málo rozpustné sloučeniny podle definice uvedené na straně 19 práce Deutschen Arzneibuch (9. vydání 1986, úřední vydání, Deutscher Apotheker-Verlag Sttutgart). Výhodné jsou hydrochloridy a sulfáty sloučenin podle vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou jak směsi izomerů obecného vzorce I, tak rovněž čisté enantiomery obecného vzorce I.
Vynález propanolaminu se dále týká obecného vzorce I. způsobů přípravy derivátů
Způsob A: R^
2 a) N
R —NH2 + R — C H 0 ► 2 ^R2
II III IV
Způsob Β:
II + III + VII
přípravy sloučenin že se ve stupni a) obecného vzorce obecného podle způsobů známých z II a aldehydů obecného
Způsob A vyznačuje tím, literatury z aminů vzorce III připraví z literatury neznámé iminy substituované zbytky R1 a R2, přičemž symboly R1 a R2 mají významy definované u obecného vzorce I. Přitom se amin obecného vzorce II a aldehyd obecného vzorce III například podrobí reakci jako takové nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, toluen nebo kyselina octová, popřípadě za přidání kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, při teplotách 20° C až 150° C.
Ketosloučeniny obecného vzorce VII substituované zbytky R3 až Ra, přičemž symboly R3 až R8 mají významy definované u obecného vzorce I, se připraví pomocí způsobů známých z literatury nebo podle takových způsobů. Tak se například pikolinové deriváty obecného vzorce V metalují pomocí vhodné báze, jako je n-butyllithium, a v tetrahydrofuranu nebo jiném vhodném rozpouštědle se podrobí reakci s odpovídajícími deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce VI, například dialkylamidy nebo estery karboxylových kyselin, při teplotách mezi -80° C a 20° C.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se získají tak, že se podrobí reakci iminy obecného vzorce IV a ketony obecného vzorce VII, vždy substituované zbytky R3 až R8, přičemž symboly R3 až R8 mají významy definované u obecného vzorce
I,. Tuto reakci (stupeň c)) lze provádět například smícháním těchto sloučenin jako takových, bez rozpouštědla, a následujícím zahřátím, nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, toluen, diglym nebo tetradekan, při teplotách od 20° C do 150° C.
Ve stupni d) se ketosloučeniny obecného vzorce VIII se ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol, tetrahydrofuran nebo směs tetrahydrofuranu a vody, redukují natriumborohydridem nebo jiným vhodným redukčním činidlem při teplotách mezi -30° C a +40° C na hydroxysloučeniny obecného vzorce I, přičemž sloučenina obecného vzorce I může být substituována zbytky R3 až R8, kde symboly R3 až Rs mají významy definované u obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se po výše popsané redukci získají ve formě směsi izomerů. Odlišné racemáty lze rozdělit pomocí frakční krystalizace nebo pomocí sloupcové chromatograf ie. Čisté enantiomery lze získat z racemátů sloučenin obecného vzorce I pomocí sloupcové chromatografie na chirálním materiálu nebo pomocí z literatury známcýh postupů využívajících opticky aktivní pomocná reakčni činidla, jak jsou popsány například v J. Org. Chem. 44, 1979, 4891.
Způsob B přípravy sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se nepřipravuje a neizoluje imin obecného vzorce IV jako ve způsobu A, nýbrž že se syntetizují sloučeniny obecného vzorce VIII, substituované zbytky R3 až R8, pomocí třísložkové reakce z ketonů obecného vzorce VII, aminů obecného vzorce II a aldehydů obecného vzorce III. Přitom se tyto tři složky podrobí reakci (reakce e)) jako takové nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, tetradekan nebo toluen, při teplotách od 20° C do 150° C. Sloučeniny obecného vzorce VIII se redukují ve stupni f) na sloučeniny obecného vzorce I jak je popsáno u způsobu A, přičemž redukci lze podrobit sloučeniny obecného vzorce VIII ve formě vyčištěných ketonů, ale rovněž ve formě surových produktů získaných výše
• to ···· • * • • « • ·
• • • • « • • · • •
• • to • • to • • · • ·
to • ♦ • * • ···· • ··· • •
to • • to • • • to •
·« to ♦ ·· to ·· • ·
popsanou reakcí.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, kterě kromě netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo více účinných látek podle vynálezu, nebo které tvoří jedna nebo více účinných látek podle vynálezu, jakož i způsobu přípravy těchto přípravků.
Netoxickými, inertními, farmaceuticky vhodnými nosnými látkami se rozumí farmaceuticky přijatelná pevná, polotuhá nebo kapalná ředidla, plnidla a formulační pomocné látky libovolného druhu, jejichž smícháním s účinnou látkou se účinná látka upraví do formy vhodné pro aplikaci.
Jako vhodné aplikační formy sloučenin podle vynálezu přicházejí v úvahu například tablety, dražé, kapsle, pilulky, vodné roztoky, suspenze a emulze, popřípadě sterilní injikovatelné roztoky, nevodné emulze, suspenze a roztoky, spraye, jakož i přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné látky.
Terapeuticky účinné sloučeniny mají být ve výše uvedených farmaceutických přípravcích účelně v koncentraci zhruba 0,1 až 99,0 % hmot., zejména 0,5 až 7 0,0 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost směsi.
Aplikační koncentrace pro roztoky, jakož i pro aerosoly ve formě sprayů, činí obecně 0,1 až 20, zejména 0,5 až 5 % hmot..
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě účinných látek podle vynálezu obsahovat rovněž další farmaceutické účinné látky.
Výše popsané farmaceutické přípravky se obvykle připravují pomocí známých způsobů, například mícháním účinné látky (nebo účinných látek) s nosnou látkou (nebo nosnými látkami).
- 10 • · ♦ ·
to · to · · · ·· ·· • · · · to to· · · toto to··· · ···· · • · · · • toto ··
Účinné látky nebo farmaceutické přípravky lze aplikovat orálně, parenterálně, intraperitoneálně nebo/a rektálně.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli, použitelné napřklad jako hypolipidemika, lze použít k přípravě farmaceutických preparátů, které obsahují účinné množství účinné látky spolu s nosnými látkami, a které jsou vhodné k enterálnímu a parenterálnímu podání. Používají se zejména tablety nebo kapsle (želatinové kapsle), které obsahují účinnou látku spolu s ředidly popřípadě nosnými látkami, například laktosou, dextrosou, třtinovým cukrem, manitolem, sorbitolem, celulosou, různými druhy škrobu nebo/a glycinem, a kluznými látkami jako je křemelina, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát horečnatý nebo vápenatý nebo/a polyethylenglykol. Tablety obsahují rovněž pojidle, jako je uhličitan horečnatý, křemičitan hořečnatohlinitý, škrob, želatina, tragant, methylcelulosa, natriumkarboxymethylcelulosa nebo/a polyvinylpyrrolidon, a v případě potřeby barviva, chufové přísady a sladidla. Injikovatelnými roztoky jsou zejména isotonické vodné roztoky nebo suspenze, které mohou být sterilizované a mohou obsahovat pomocné látky, jako konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, solubilizační přísady, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufračhí látky. Farmaceutické preparáty podle vynálezu, které mohou v případě potřeby obsahovat další farmakologické účinné látky, se připraví například pomocí běžných mísících a granulačních postupů a postupů vytváření dražé, a obsahují 0,1 % až zejména 8 0 %, výhodně zhruba 5 % až zhruba 65 % účinné látky.
Orální aplikace se provádí pomocí farmaceuticky běžných přípravků, například tablet, dražé nebo kapslí, které obsahují například 5 až 1000 mg, zejména však 20 až 200 mg účinné látky na denní dávku, ve směsi s obvyklou nosnou látkou nebo/a pomocnou látkou, přičemž jednotlivé dávky o hmotnosti 5 až 200 mg lze podávat zejména jednou až třikrát
- 11 ·· ···« «« · ·· ·· • · · · · · · · 9« • · · · · · · 9 999 •9 9 9 9 9 9999 9 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
99 99 9 9999 denně .
Může však být potřeba odchýlit se od výše uvedeného dávkování, a to v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti léčeného pacienta, druhu a závažnosti onemocnění, druhu přípravku a typu aplikace léčiva jakož i na době, popřípadě intervalu, ve kterém se aplikace provádí. Tak může být v některých případech dostačující aplikace nižšího množství účinné látky než je uvedeno výše, zatímco v jiných případech bude nutné překročit výše uvedené množství účinné látky. Stanovení potřebného optimálního dávkování a druhu aplikace účinné látky může snadno provést každý odborník na základě jeho odborných znalostí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli představují ideální léčiva k léčení poruch metabolismu lipidů, zejména hyperlipidemie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné rovněž k ovlivňování hladiny cholesterolu v séru, jakož i k prevenci arteriosklerotických stavů. Následující testy dokládají farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
Biologické testování sloučenin podle vynálezu bylo provedeno pomocí zkoumání inhibice příjmu [3H]-taurocholátu v membránových vesikulech kartáčového lemu z ilea králíků. Test inhibice se provádí následovně:
1. Preparace membránových vesikulů kartáčového lemu z ilea králíků
Preparace membránových vesikulů kartáčového lemu ze střevních buněk tenkého střeva se provádí pomocí takzvané metody precipitace Mg2+. Samci novozélandských králíků o tělesné hmotnosti 2 až 2,5 kg se usmrtí intravenosní injekcí 0,5 ml T61*, vodného roztoku 2,5 mg tetracain-hydrochloridu, 100 m embutramidu a 25 mg mebezoniumjodidu. Vyjme se tenké střevo a propláchne se ledově chladným fyziologickým roztokem chloridu sodného. Koncových 7/10 tenkého střeva (měřeno v φφ ····
Φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ ·· ·φ • φφ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ • φφφφ orálně-rektálním směru, jedná se tedy o terminální ileum, které obsahuje aktivní transportní systém kyseliny žlučové závislý na Na+) , se použije k preparaci membránových vesikulů kartáčového lemu. Střeva se zmrazí v umělohmotových sáčcích pod dusíkem na teplotu -80° C. K preparaci membránových vesikulů se zmražená střeva rozmrazí ve vodní lázni o teplotě 30° C. Mukosa se seškrabe a suspenduje se v 60 ml ledově chladného 12mM Tris/HCl-puf ru o pH 7,1 (Tris = tris(hydroxymethyl)aminomethan) s obsahem 300 mM mannitu, 5 mM EGTA (ethylenbis(oxyethylennitrilo)tetraoctové kyseliny), 10 mg/1 fenylmethyl-sulfonylfluoridu, 1 mg/1 trypsinového inhibitoru ze sojových bobů (32 U/mg), 0,5 mg/1 trypsinového inhibitoru z hovězích plic (193 U/mg) a 5 mg/1 bacitracinu. Po naředění na 300 ml ledově chladnou destilovanou vodou se provádí homogenizace za použití přístroje Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, SRN) po dobu 3 minut při 75 % maximálního výkonu za chlazení ledem. Po přidání 3 ml 1M roztoku chloridu horečnatého (konečná koncentrace 10 mM) se směs nechá stát po dobu přesně 1 minuty při teplotě 0° C. Přidáním hořečnatých iontů agregují a precipitují buněčné membrány, s výjimkou membrán kartáčového lemu. Po patnáctiminutové centrifugaci při 3000 g (5000 otáček za minutu, na přístroji SS-34-rotor) se sraženina odstraní a supernatant, který obsahuje membrány kartáčového lemu, se centrifuguje po dobu 30 minut při 48000 g (20000 otáček za minutu, na přístroji SS-34-rotor). Supernatant se odstraní, a sraženina se rehomogenizuj e v 60 ml 12mM Tris/HCl-pufru o pH 7,1 s obsahem 60 mM mannitu a 5 mM EGTA, za použití homogenizátoru Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, 900 otáček za minutu, 10 zdvihů). Po přidání 0,1 ml 1M roztoku chloridu hořečnatěho a patnáctiminutové inkubační době při teplotě 0° C se znovu provádí centrifugace po dobu 15 minut při 3000 g. Supernatant se poté ještě jednou centrifugu je po dobu 30 minut při 48000 g (20000 otáček za minutu, na přístroji SS-34-rotor). Sraženina se vyjme 30 ml lOmM Tris/Hepes-pufru o pH 7,4
- 13 •4 44*4 ·« · 4444
4 444 4 4 44
4 φ 4 4 · 444·
4 4 4 4 4 4444 4 444 44
4444 44 4444 • 4 44 44 · 44«4 (Hepes - 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonová kyselina) s obsahem 300 mM mannitu a homogenně se resuspenduje pomocí 20 zdvihů v homogenizátoru Potter Elvejhem při 1000 otáčkách za minutu. Po třicetiminutové centrifugaci při 48000 g (20000 otáček za minutu, na přístroji SS-34-rotor) se sraženina vyjme 0,5 až 2 ml Tris/Hepes-puf ru o pH 7,4 s obsahem 280 mM mannitu (konečná koncentrace 20 mg/ml) a resuspenduje se pomocí tuberkulinové stříkačky s jehlou velikosti 27. Vesikuly se použijí pro zkoumání transportu buď bezprostředně po preparaci, nebo se uchovávají jako vzorky o hmotnosti 4 mg při teplotě -196° C v kapalném dusíku.
2. Inhibice příjmu [3H] -taurocholátu závislého na Na+ v membránových vesikulech kartáčového lemu z ilea
Příjem substrátu do výše popsaných membránových vesikulů kartáčového lemu se stanoví pomocí takzvané techniky membránové filtrace. 10 μΐ suspenze vesikulů (obsahující 100 μ$ proteinu) se pipetuje nakápnutím na stěnu do polystyrénových inkubačních zkumavek o rozměrech 11 x 70 mm, které obsahují 90 μΐ inkubačního media s odpovídajícími ligandy. Inkubační medium obsahuje 0,75 μΐ (= 0,75 μθί) [3H (G) ]-taurocholátu (specifická aktivita 2,1 Ci/mmol), 0,5 μΐ lOmM taurocholátu, 8,75 μΐ sodíkového transportního pufru (lOmM Tris/Hepes (pH 7,4) s obsahem 100 mM mannitu a 100 mM chloridu sodného; zkratka Na-T-P), popřípadě 8,75 μΐ draslíkového transportního pufru (lOmM Tris/Hepes (pH 7,4) s obsahem 100 mM mannitu a 100 mM chloridu draselného; zkratka K-T-P) a 80 μΐ roztoku zkoumaného inhibitoru, vždy podle druhu experimentu rozpuštěného v sodíkovém transportním pufru popřípadě draslíkovém transportním pufru. Inkubační medium se zfiltruje přes polyvinylidenfluoridový mebránový filtr (SYHV LO 4NS, 0,45 μπι, průměr 4 mm, Millipore, Eschborn, SRN) . Smícháním vesikulů s inkubačním mediem se zahájí měření transportu. Koncentrace taurocholátu na začátku inkubace činí 50 μΜ. Po požadované φφφφφφ φφφ ·· φφ • · * ΦΦΦ Φ Φ Φ φ • Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ Φφφ φ φ •ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ Φ
Φ· ΦΦ ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ inkubační době (obvykle 1 minuta) se transport zastaví přidáním 1 ml ledově chladného ukončovacího roztoku (lOmM Tris/Hepes (pH 7,4) s obsahem 15 0 mM chloridu draselného) . Výsledná směs se ihned odsaje při vakuu 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z nitrátu celulosy (ME 25, 0,45 μπι, průměr 25 mm, Schleicher und Schuell, Dassell, SRN) . Filtr se poté promyje 5 ml ledově chladného ukončovacího roztoku.
Pro měření příjmu radioaktivně značeného taurocholátu se membránový filtr rozpustí 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, SRN) a radioaktivita se měří měřením scintilace v kapalině v měřícím přístroji TriCarb 250 0 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, SRN) . Naměřené hodnoty se získají po ocejchování přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci chemiluminiscence, ke které eventuálně dochází, v jednotkách dpm (rozkladů za minutu).
Kontrolní hodnoty se stanoví vždy v Na-T-P a K-T-P. Rozdíl mezi příjmem v Na-T-P a K-T-P udává podíl transportu závislý na Na+. Jako ICS0Na+ se označí taková koncentrace inhibitoru, při které je podíl transportu závislý na Na+ inhibován z 50 %, vztaženo na kontrolu.
Farmakologické údaje obsahují sérii testů, při kterých byla zkoumána interakce sloučenin podle vynálezu s intestinálním transportním systémem žlučové kyseliny v terminálním tenkém střevě. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
V tabulce 1 jsou znázorněny naměřené hodnoty inhibice příjmu [3H]-taurocholátu v membránových vesikulech kartáčového lemu z ilea králíků. Udány jsou podíly hodnot ICS0Na pro referenční látku, kterou je taurochenodesoxycholát (TCDC) a danou testovanou látku.
·· · ·· ·· « « · ···· * · · ···· 9 · · e • · · · · · ···· 9 ··· φ · ··♦···· ·>· ·· ♦· ·· · 9· ··
Tabulka 1
sloučenina z příkladu ICS0Na pro TCDC (μτηοΐ) : IC50Na pro testovanou látku (μπιοί)
6 0,10
10 0,36
32 0,29
36 0,22
61 0,20
70 0,27
72 0,28
83 0,22
86 0,24
101 0,23
Následující příklady blíže ilustrují vynález, aniž by se však jeho rozsah jakkoli omezoval na produkty a provedení popsaná v příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 25 g (266 mmol) 2-aminopyridinu a 40 g (265 mmol) 3-nitrobenzaldehydu ve 300 ml toluenu se přidá 0,7 g p-toluensulfonové kyseliny a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení se polovina rozpouštědla odstraní ve vakuu a směs se nechá stát přes noc.
Vzniknuvší sraženina se odsaje, promyje se studeným toluenem
- 16 • 4 ···· ·· · ♦· ·· • · · « · · ····
9 · 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9999 9 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9· 9 9 9 9 9 9 99 9 a vysuší se ve vakuu. Následným překrystalováním ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se získá 48,8 g (81 %) iminu. Molekulová hmotnost C12H9N3O2 činí 227,2.
Hmotová spektrometrie (FAB, částicemi): 228,2 M+H+ ionizace rychlými neutrálními
b.
1 0
1
1 1
II
K roztoku 50 g (0,54 mol) 2-pikolinu v 770 ml tetra-
hydrofuranu se při teplotě -55° C přikape 250 ml n-butyl-
lithia (15% v hexanu) a směs se míchá po dobu 10 minut. Poté se směs zahřeje na teplotu 0° C a po dalších 30 minutách se ochladí na -55° C. Poté se pomalu přikape roztok 77 g (0,52 mol) N,N-dimethylbenzamidu v 570 ml tetrahydrofuranu. Po dokončení přidávání se směs zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Přidá se 50 0 mni vody a 3 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, poté se organická fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad síranem horečnatým se směs zahustí ve vakuu a zbytek se destiluje ve vysokém vakuu. Teplota varu produktu činí při tlaku 30 Pa 134 - 136° C. Výtěžek činí 47,5 g (47 %) ketonu. Molekulová hmotnost C13HX1NO činí 197,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 198,1 M+H+
- 17 ·· ·»·· • 4·
4 · 4· · « · · 4 4 ·4 • · 4 · 4··»»· • 444 4 ··
4« 44 Í4·
4444
4 44 ·· ·
444 ·4
44
44··
5,8 g (25,5 mmol) iminu z příkladu la a 5,0 g (25,4 mmol) ketonu z příkladu lb se dobře promíchá a zahřívá se na parní lázni. Zhruba po 20 minutách se směs začne tavit a při dalším zahřívání krystaluje. Po ochlazení se zbytek zahřívá k varu ve 200 ml ethylacetátu, ochladí se, sraženina se odsaje a vysuší se ve vakuu. Výtěžek činí 6,7 g (62 %) C25H20N4O3 o molekulové hmotnosti 424,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 425,2 M+H+
3,0 g (7,1 mmol) ketosloučeniny z příkladu lc se rozpustí v 50 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 10 : 1, přidá se 1,35 g (35,7 mmol) natriumborohydridu a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Hodnota pH se upraví pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 50° C. Po ochlazení se reakční směs alkalizuje 2N hydroxidem sodným a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se chromatografíčky zpracuje na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 6:4. Jako produkt se tak získají dvě racemické sloučeniny.
1. frakce: 1,26 g (42 %) nepolárního racemátu
C25H22N4O3 o molekulové hmotnosti 426,2 Hmotová spektrometrie (FAB): 427,2 M+H+
2. frakce: 1,15 g (38 %) polárního racemátu
C25H22N4O3 o molekulové hmotnosti 42 6,2 Hmotová spektrometrie (FAB): 427,2 M+H+
·· ···· ·· 9 ·· 99
• · · • · 9 • · • ·
toto to • · 9 9 • · • ·
9 9 9 9 • 9 9999 9 999 • ·
9 9 9 > 9 9 9 9 • - ·
to· ·· 99 • 99 • to
mg nepolárního racemátu z příkladu ld se pomocí preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) rozštěpí na enantiomery. Štěpení se provádí na sloupci CSP Chiralpak (firma Daicel, Dusseldorf) za použití směsi n-hexanu a 2-propanolu v poměru 50 : 10, s obsahem 0,1 % diethylaminu, jako elučního činidla. Jako 1. frakce se získá 20 mg (-)-enantiomeru a jako 2. frakce 20 mg (+)-enantiomeru.
f.
1,0 g (2,34 mmol) nepolárního racemátu z příkladu ld se rozpustí ve 200 ml methanolu a hydrogenuje se se zhruba 20 mg palladia na uhlí (10%) po dobu 3 hodin v atmosféře vodíku při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří. Zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 680 mg (73 %) aminosloučeniny. Molekulová hmotnost C25H24N4O činí 3 96,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 397,3 M+H+
g. Z 2,0 g (4,69 mmol) polárního racemátu z příkladu ld se způsobem popsaným v příkladu lf získá 1,2 g (65 %) • · • · odpovídající aminosloučeniny činí 396,2.
Molekulová hmotnost C25H24N4O
Hmotová spektrometrie (FAB): 397,2 M+H+
Příklad 2
78,8 g (0,4 mol) ketonu z příkladu lb, 37,6 g (0,4 mol)
2-aminopyridinu a 21,2 g (0,4 mol) benzaldehydu se rozpustí v
1 ethanolu a směs se za důkladného míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Poté se směs míchá ještě po dobu 4 hodin a následně se nechá stát přes noc. Sraženina se odsaje, promyje se malým množstvím ethanolu a vysuší se ve vakuu. Výtěžek činí 134 g (88 %) . Molekulová hmotnost C2SH21N3O činí 3 79,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 380,1 M+H+
b.
56,9 g (0,15 mol) ketonu z příkladu 2a se suspenduje v 1 1 methanolu a získaná suspenze se po částech pomalu přidá k 60 g natriumborohydridu ve 100 ml vody, přičemž se teplota ·· · • · zvýší z 22° C na 34° C. Alkohol se odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá přibližně 200 ml vody a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získají se dvě racemické sloučeniny.
1. frakce: 43 g (75 %) nepolárního racemátu C25H23N3° ° molekulové hmotnosti 381 Hmotová spektrometrie (FAB): 382 M+H+
2. frakce: 14 g (24 %) polárního racemátu
C25H23N3O o molekulové hmotnosti 381
Hmotová spektrometrie (FAB): 382 M+H*
100 mg nepolárního racemátu z příkladu 2b se rozštěpí způsobem popsaným v příkladu le. Za použití směsi n-hexanu a 2-propanolu v poměru 25 : 10, s obsahem 0,1 % diethylaminu, jako elučního činidla, se jako 1. frakce získá 40 mg (-)-enantiomeru a jako 2. frakce 30 mg (+)-enantiomeru.
Příklad 4
- 21 • · · · · · ·· · φ · · ·· · • 9 · · · ·· • · · 9 · ······ • · · · 9 ··
99 999
Nepolární racemát z příkladu 48, uvedený v tabulce 2, se připraví analogicky jako v příkladu 2. 160 mg (0,36 mmol) tohoto methylesteru se rozpustí ve 20 ml ethanolu, přidá se
1,6 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu 40 hodin při teplotě místnosti. Poté se rozpouštědlo zcela odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a hodnota pH roztoku se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,5. Směs se dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu, organické fáze se vysuší a odpaří. Chromatografickým zpracováním zbytku na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se získá 110 mg (71 %) produktu. Molekulová hmotnost C27H24N2O3 činí 424,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 425,2 M+H+
Vycházeje z odpovídajících výchozích sloučenin se pomocí způsobů popsaných v příkladech 1 až 4 získají sloučeniny z příkladů uvedených v tabulkách .1 až 5.
• · ···· ·· · ·· ·· • · · · · · · · · · • · · ···· · · · · • · · · · ······ ···· · • · · · ··· ··· ·· · · ·4 · ·· ♦*
Tabulka
hmotová spektrometrie (FAB) + X + 2 t-4 CO co X + s rd CO CO X + 2 r—1 CO co + X ds CN CO CO + + CN CO co 388 M+H+ + X d· s co co co
sumární vzorec (molekulová hmotnost) Ol o co co o •3· 04 x kO 04 CJ Ol o 00 co o 'Z 04 X ď Ol o co co o *Z Ol X kO 04 O Ol <-1 00 co O Z CH 04 X tn 04 u Ol 1—1 00 m O (*» % 5? ID ď oco co ω O ď CN co co o 'Z 04 04 JX 04 u
nepolární racemát polární racemát nepolární racemát L nepolární racemát polární racemát polární racemát nepolární racemát
S Z δ Z Z Z Z
X δ δ δ δ δ δ δ
04 X 1--------1 £ <D Ψ4 r*d £ (D U-l 1--------1 £ <υ U-l t—1 £ Q) Ψ4 1------1 £ <D U-l i—1 £ <D •H 4J 1 co r—1 £ <D U-l
X 1------1 £ <D U-l ι—1 £ a) U-l Γ—1 Tj •H £ ÍT 1 CM t—1 £ •H Ϊ. & 1 co 1—1 & •rd 1 co rd & •rd 1 CN 1—1 ti •H ε •H ÍX 1 Ol
příklad LH o- co 0Ί O rd rd rd
toto·· • to • to
hmotová spektrometrie (FAB) tu + s co co co La + s co co co 383 M+H+ + a + £ co co co + + S co co co + m + co co co
sumární vzorec (molekulová hmotnost) CN CN CO CO O |3 CN ď n* CD CN CN CO CO O z? (N ď N* ď CN CN CO CO O 'Z CN ď N· CJ CN CN CD CO O !3 ÍN CN κ Ν’ ď CN CN CO CO O 'z CN ď Ν’ CN u CN CN CO CO O *z CN ď N* ď
polární racemát nepolární racemát polární racemát nepolární racemát nepolární racemát polární racemát
Z Z Z Z Z
X s 6 S s Z Z
1------1 £ 0) M-l S Ό •rd £ a CN Ό •rd 1 CN s T5 •rd & Ol 1 co 1--------1 £ Φ U-J rd £ Φ M-J
fa 1—1 r^1 Ό •H ε -rd a. a 1 CN i—1 TJ •rd £ cu 1 CN i—1 ŤJ •H s. řt 1 CN 1--------1 •H £ íň 1 CN i—1 ŤJ •rd £ a 1 CN rd Ό •rd £ Λ 1 CN
příklad CN rd CO rd rd LD r-1 LO rd O rd
(Μ
Tabulka
······ ··· ·· · · ♦ · · ··· · · · · • · · · · 9 · · · to · • · 9 9 9 999999 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 999
hmotová spektrometrie (FAB) + 4” s 04 427,2 Μ+Η+ + + S Ο) t> cn (Ό 397,3 Μ+Η+ + Μ 4· S r4 θ' 04 Μ* + κ 4- S γ4 θ' ΟΙ e + κ 4“ S γ4 Γ σ\ C0 κ 4Σ C0 σ> m
sumární vzorec (molekulová hmotnost) kO 04 m O ž Lfl ď 04 kO 04 m ο 'ζ £ U1 04 Ο 04 kO σ> (Ό Ο £ CM Κ ιη CJ 04 kD οί ΓΏ ο £ e* 61 Μ LA ď 04 kO 04 m Ο 'Ζ 04 04 π ιη CJ 04 kO 04 ΟΊ Ο 'Ζ 04 04 κ LD ΟΙ Ο OJ kO σϊ C0 Ο Ν ιη OJ ο 04 0* ΟΊ m 04 Ο m S m 04 m 04 u
4-4 'fO ε 0) o oj μ Ή 6 oj I—I 0 Λ φ C 4J 'ί= Ο) ο (ΰ Μ Ή 6 '(ΰ r—1 0 cu 4-1 'Β (1) ο (ΰ Η \Η '(0 r-4 0 cu ο C 4-> '(ΰ ε <υ ο αί Cl Ή e '(ΰ <—I 0 CU 4J '<0 ε ο ο (ΰ Η Ή 6 'Π3 r—1 0 Cu CL) α 4J 'ί= 0) ο (ΰ Ci \r4 8 «ΰ 1—I 0 CU 4-4 <Ι) 0 <ΰ Cl \r-4 e '(ΰ 1—I 0 Cu α> β o '05 ε <υ o (0 Ci r4
A r-4 Η £ & μ 4J •Η £ 1 m 1 04 r~i Ό •Η 4J •Η £ I C0 1 04 f—i •Η £ & C •Η 1 Ο) 1 04 i—ι Ό Η & §· C •Η ε ίΰ 1 η I 04 <—4 Ή £ & Ci 4J Ή β 1 ιη 1 04 {—1 •Η £ & Ci 4-1 •Η C 1 ιη 1 οι --“•S r-4 Η £ & β •Η 1 LD I 04 i—1 £ Ή 1 0 Cl 1 m 1 04
Ti (0 r—1 44 Ή CO r4 σ> r4 ο 04 r4 04 04 (Μ 00 04 •e 04 LD 04
£ ·«···· Φ · · · φ ·· • · φ · Φ · · Φ φ · • · · · · · Φ ΦΦΦΦ • Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ Φ
ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ «Φ ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ
hmotová spektro- metrie (FAB) + 3 4 s 00 σϊ co + 3 + s 00 ΟΊ CO + 3 + s 00 00 + 3 + s 00 00 41 tú + s co co + 3 + s CM F“1 Kl< + 3 d“ s CM rd + 3 + s CD CM << tú + s CD CM V + tú d s CD CM tú d£ kD CN + tú d s 0 0 tú + s 0 0 St< + 3 + s co rd kD rd + 3 + s rH sť CD rd
JJ
_
o Íh CM CM co co co CM CM CM Cd CM Cd Cd cd
φ L JJ o' 0 f> 0 0 rd rd L0 10' 10 L0 σι σ> 10' LD
0 i σϊ cn co 00 co rd r-1 CM CM CM CM ΟΊ (3Ί
Ν CO co sj< sf << ’ί1 4* sf« CO CO
> —' —' —' *— '— —' —
Ή Γ* 04 O ď 04 O ď 04 O 04 O 04 O o1 04 0 04 0 ď 0 i 0 1 01 0 !3 0 131
δ 0 1—1 13 <*) 'Z m 13 cn 31 <n !3 <3> 3” 10 13 10 3” 0- 'z 13 0 3 Γ 04 04 rd u ř—1 o
£ Φ M1 in 3 ui tď 04 ď 04 ď 04 3 co ď CO 3 0 tú 0 tú1 0 tú ď 10 0? 10 tr? ď
(β 1—1 jí ď ď ó1 ď 0’ ď ď ď ϋ ď d ď ď CJ ď
JJ 4J JJ
'05 JJ '05 JJ 'Φ JJ
g oj h 'Φ ε 'Φ
o '05 ε 0) JJ 'i O JJ 'Í Φ JJ '05 ε φ JJ 'í= Φ Φ o 05 5-4 ε <υ u o5 4J '05 ε φ 3 'í= Φ JJ k— Φ jj φ Φ 0 05 ε φ □ 05 £j φ υ 05 ί-ι ε φ o o5 <2j
o O o 0 u Ή 6 o U 0 u 'rd δ Ή 8
05 05 05 5-4 05 5d 05 5-4 Ή d 05 5-4 05 3 05 L 05 'rd β Ή d
Ό5 δ '05 s '05 δ
Cd CO i—1 CM CO 1—I o '05 rd CM co 4* 4—1 O rd í-d 0 'd r—1
(3 0 ÍL 0 (3 0
Φ Í3 Φ tL Φ 53
β β β
4—1
i—1 Tj •H i—1 r^1 T3 •rd >1 Ό Ή P •H rP? P Ή 1—1 Ό rd £ 1------1 TJ •rd & i—1 r^1 Π3 H £ 1—1 Tj •H £ r-d r^1 r£ •rd £ r—1 r^1 •rd £ ι—1 •H £ 1------1 £· •rd £ 1—1 TJ •rd 4------1 iŽ1 Ό •rd s,
0 O O s & 0 & & 0 & 0
3 0 0 t—1 i—1 i—1 0 0 £ 0
p £ Í>1 N r*i N N 3 4J Λ JJ £ β rH 3 1—1 1—1 JÚ r—1 3
β β β Φ Φ Φ Φ Φ M-l U-l u υ
Λ 3 φ Φ (1) ε ε 1 1 1 1
1 co 1 CO Λ 1 XI 1 1 1 in 1 in L0 L0 10 10 10 10 LT) LD
*—* co co co 1 1 1 J
1 CN 1 CN 1 1 1 1 Cd 1 Cd Λ CM CM CM CM CM CM CM
CM CM CM
Ό
05
rd kD 0 CO cn O rd CM CO ST 10 CO 0 CO cn 0
CM CM CM CM co CO CO co CO CO CO CO CO CO šf
>L
Λ
·· · ·· ·· • · · ··· · · * · ·· · · · · · toto toto • · ··· ······ ···· · • · to · · · · ··· ·· ·· ·· · ···· • to · ·
I
CN i
hmotová spektrometrie (FAB) + + s rH O Ν' M* + ta + s rH O + H“ s CN CO CN Ν' + ffi + s CN <0 CN Ν’ + ta + s LD CN + ta + > 0Ί CO + ta + o CTí co + + s CN dl co N< + ta + s CN <3L co Ν' + ta + s CN LO CN Ν'
sumární vzorec (molekulová hmotnost) CN <n Ν' n O 'z in to* ď CN 0? co 3 m O M1 0» ď CN LD CN Ν' r> O £ cO vo ď CN LD CN N^ ď *z co <0 ď CN Ν' CN 51 ď 'z Ol ta LD ď CN LD σ> Cl ď 'Z Ol K LD ď (N kO 0> co OJ o 'Z <r Ol ta LD ď CN CO co Ν' m O LD ta co ď CN CO co 51 m o 'z LD OJ ta co ď CN Ν' CN Ν' m O 'Z ΐΕ ο· O) CJ
4J 'i 0 o 05 M Ή g '(ΰ rH 0 cl CD d 4-) '05 £ GJ 0 05 μ Ή g os rH 0 a 4-) 'i 0) o o5 q XrH g '05 rH 0 CL 1) fí 4-1 'í= 0) o 6 LOJ (—1 0 CL 4-> '05 £ CD 0 oj lH \rH g '05 rH 0 Cl 0) a 41 'í= <D O o5 μ Ή g '05 1—1 0 CL 41 'i 0) O 05 ÍH Ή g '05 rH 0 CL o q 41 £ (D o 05 Ή g '05 rH 0 CL
Té i—1 r^1 •H CL i £ 05 í 4J 1 in 1 CN I—1 Ό •Η £ cl 1--------1 I ra § ί 4J 1 ιη 1 CN i—1 Tl j i (ti 14 1 LD 1 CN i—1 Ό i ! 05 14 1 Lil 1 CN 1--------1 £ Ό •rH 1 (β 14 1 LD 1 CN 1—1 £ a) 4H £ 2 % £ 1 co i—1 £ <D 4-1 £ 0 q % £ 1 co 1--------1 £ 4) 4-1 & i j 41 1 CN 1--------1 £ o 4-1 rH I 05 41 í= 1 CN i—1 £ a) 4H £ 05 14 1 CN
příklad rH CN Ν' CO Ν» 'Φ in n< LD N< l> Ν' CO <4 CTi O LD
······ ·· · «· ··
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9999 9 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99 9
Tabulka
hmotová spektrometrie (FAB) + a + s OJ OJ + K + s OJ o· Ol *H+W Z'LZt + π + s Ol o· CJ sr K + s rH O CM
sumární vzorec (molekulová hmotnost) CN CN oo o ž (N OJ X m ď Ol OJ n o OJ OJ K m CJ OJ VXJ Ol «Φ o*> o OJ OJ K m OJ o OQ CN << m O •z OJ ď OJ u CM ČO CM O £ OJ OJ π uo ď
nepolární racemát 4-1 'Í O O fC Ή s 'rtS r—1 0 ÍL nepolární racemát | JJ '(C ε 1) O (U úl Ή 'Φ ι—I 0 a (-)-enantiomer sloučeniny z příkladu 53 (+)-enantiomer sloučeniny z příkladu 53 nepolární racemát
1—1 £ Φ M-4 0 β JJ •H β 1 OJ i—1 £ <D M-J 0 úl JJ •H β 1 Ol 1------1 £ <D Ψ4 0 M JJ •rl β 1 co rH £ 0) MJ 0 úl JJ •H c 1 CO rH β (U MJ 0 d JJ •H a co rH £ OJ UJ 0 úl JJ •rH a 1 co r—1 >, β <u MJ 0 ú JJ •rl β 1
příklad rH LP CN LP CO LP LP LP LP <í) IP r* LP
hmotová spektrometrie (FAB) tc + s rH 397,2 M+H+ + s OJ I> Ch (Ό + Μ 4S m οσ> C0 + S 04 Ι> Ch ΓΠ tú + z η Ch m + z OJ Ch m + + s CN CO σ> co tú + s 00 ΟΊ CO + s 00 ΟΊ CO
sumární vzorec (molekulová hmotnost) Ol CO OJ o ž CN s? ul ď CN kO 0Ί CO O ’Τ tr? in ď CN kO cn co O £ in CN o 04 *. kO σ> CO Ο £ Ν’ ΐΕ ιη ď CN kO ΟΊ co Ο £ ιζι ď CN k£> O CO O ŽÍ m ď CN kD ΟΊ CO O M* d? m CN u Ol t> Ch m ď 5 m ď in ď Ol s. > σι cn ď tE <*) s? m u OJ >' σ> m ď Ě5 r> ď CJ
JJ 'Í 0) O (ti P Ή g '(ti i—1 O Oj JJ δ o oj P Ή g '(ti rH 0 a CD β Mti § g P Ή g 'ίΰ rH a £ rl β <D >o 3 ch 0 ω 1—1 ra o 73 P <6 (D rH ε J4 0 Ή H >p jj Λ β rú n β 0) 1 1 £ -H β CD >O 0 Ch 0 V) !------1 CQ β P (ti O) rH ε λ; 0 Ή •Η >Ρ Η Λ S Ν β ο 1 ”+ . JJ Ε: <D O s Ή g '(ti rH 0 Oj 0 β JJ 'i ο ο (ti Ρ Ή Β oj 1—I Ο Λ JJ 'i tu o (ti P Ή g '(ti i—1 0 Oj o β Jj 'i 0) o (ti P Ή g '(ti r—i 0 Oj JJ 'í= Φ o (ti P \iH g '(ti rH a g JJ δ o g \H g '(ti <—I 0 Oj £ H β (D >0 0 O 0 co i—1 m o P P (0 a> r-l ε x 0 Ή -Η >Ρ JJ Oj β (0 Ν β Ο I +
CN 1 Ctí 1—1 £ <D Ψ4 g JJ <H fi 1 Ν’ 1—1 £ o Ψ4 g •H ε (ti 1 OJ 1-----1 £ <υ 4-1 g •rl 1 CN 1------1 £ o Ψ4 g •H § 1 CN rH £ ο 4Η g •rl g 1 CN 1—1 £ α> Ψ4 g •Η 1 co 1—1 £ Q) *4Η 0 β •Η 1 CQ i—1 £ 0) Ψ4 g Ή š 1 st< i—1 £ (JJ 0 β •H 1 l~1 £ <D M-J £ 1 CN rH £ Q) (+J 0 £ 1 CN ι—1 £ Φ UH £ 1 £ 1 CN
P (ti rH Λ! Ή >P Oj CO LD cn LD o co rH CO 04 C0 ΓΟ kO k£> m kO co co θ' co 00 ω σ» kO
·· ·«·· ·· · ·« ·· • · · · · $ φφφφ • φ * φφφφ φφφφ φ φ φ · φ φ φφφφ φ φφφ > φ «φφφ φφφ φφφ φ· «· φφ φ «φ φφ
I cd οι ι
hmotová spektrometrie (FAB) + + co <D CO + co cd CO + K + s 00 CD CO + K + £ co CD CO 398 M+H+ + K + s co co + + 2 oo co Ψ + K + s o N< N- 440 M+H+
sumární vzorec (molekulová hmotnost) (N O σι CO ď 13 m ď ΜΊ ď 04 CD CO CM O CO 2 ΓΊ CM tc in CM o Ol <D CO CM o m s <*> in CM u CN σ co ď <*5 m CM in ď CN σ CO η o 'z in ď CN co N< ď m s <T> CM CM m o CN >' CO 3 d o m ď CM O1 rd σ co Cl o Í3 WI Γď rd σο co o O 'Z in C* CM u
£ -H c 0) >o 0 <0 1—1 co d Ό μ (ti φ r-d ε 0 Ή •H >Í4 4J ÍX ř-4 (ti N a Φ 1 1 o 'cd ε φ o 05 íd ^rd 6 '05 1------1 0 ÍX Φ a 4-> 'Í Φ O 05 Í4 Ή 6 '05 1—1 0 ÍX 4J '1 Φ o 05 íd Ή s '05 Γ—1 0 ÍX Φ a 4J '05 ε φ o as !d \r4 s '05 1—1 0 ÍX 4J 'í= a) o 05 Ή '(ti Γ—1 O ÍX Φ a 4J '(ti ε 0) o (ti L \rd '05 1—1 0 ÍX 4- ) 'í= Φ O 0$ 5- 4 Ή 6 Oj r—1 O ÍX Φ a 4J '1 Φ O (ti íd Ή '05 <—1 0 ÍX
01 > & 1—1 £ a) Md 0 $d £ 1 Ol 1—1 d Φ <4-4 O íd % £ co 1------1 £ Φ <4d £ 0 % £ 1 co 1—1 £ OJ Ud § % £ 1 St< 1—1 £ Φ <4d £ O (d £ 1 1—1 £ Φ m 0 1—1 N c φ λ CN 1------1 £ Φ <4-4 1—1 N β Φ Λ ι CN 1------1 £ Φ <4-4 0 4-> Φ O (ti 1 1—1 £ Φ <4d 0 4J Φ U 05 1 N<
příklad o l> rH l> CN O co o 140 <0 O O CO
·· ♦♦·· ·· · • · · · · · • · · · · · · • · · « · · ···· ♦ · · · · · · ♦ · · · · ♦ · ·· ·· • · · · • · ·· • ·· · · · • · ♦ ·· ·♦
Tabulka
CO (Z
hmotová spektrometrie (FAB) X 4- 2 CM r4 x + s CM r4 + X 4- £ CO σ\ m X + & co σ> co X + s CM rd + X 4· s CM i—1 sr + X 4* CM t“4
sumární vzorec (molekulová hmotnost) CM r-1 rd CM O m S m CM K KO o CM <—1 r4 CM O s un CM X kO CM O CM O cn m ÍN O m 2 CA CM x m CM o CM σ> m CM O a CO CM X lA O CM H t—1 •šf <N O 2 tCI CM X CM O CM 1—1 r4 -S CM O <*» £ lA CM K US CM O CM r4 rd CM O CA h LA CM X MO CM O
4J '05 ε 1) o oj í-l Ή 6 '05 1—1 0 a (U C 4-1 '05 ε <L) 0 05 !h Ή g 'd r—1 0 & nepolární racemát nepolární racemát nepolární racemát o 'í= 0 u 05 Iq Ή 6 '05 r—1 a nepolární racemát
>4> X X x £ 0 í-l % £ 1 co 0 £ £ 1 £ 0 X X (D ε 1 co £ 4J 1 1 m £ 0 X X 0) ε 1
ΓΊ X £ 0 X 4-> 1 £ 0 X X 1 π X X X X
příklad σ\ í> O CO rH CO CM CO m 00 co LT) CO
φφ ΦΦ·· φφ · φ φ φ φφφ • φ φ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ • φ φ · φ φ φ φφ ·· ·· φ φφ φφ •· « · φ· φφ φ φφφφφ φ φφ φφ φφ
9999
9 9999
9« 9 9 9 999··
9 9 9 9 9 99·9
9 9 9 9 9 9999 9 999 99
9999 99 9 · 9·
99 «9 9 9999
Tabulka
·· · · ·· ·· · • ·
příklad struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) hmotová spektrometrie (FAB)
95 Q N NH OH MeO fíí|l OMe C30H32N2O5 (500,2) 501 M+H*
Příklad 97
300 mg (0,76 mmol) aminosloučeniny z příkladu 63 se rozpustí v 10 ml pyridinu, přidá se 75 μΐ (0,80 mmol) anhydridu kyseliny octové a 5 mg dimethylaminopyridinu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá 3 0 ml vody a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší a odpaří. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla se získá 200 mg (60 %) produktu. Molekulová hmotnost C27H26N4O2 činí 43 8,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 439,2 M+H* ·· ····
- 34 Příklad 98
Analogicky jako v příkladu 97 se za použití chloridu pivalové kyseliny získá výše uvedená sloučenina. Molekulová hmotnost C30H32N4O2 činí 480,3.
Hmotová spektrometrie (FAB) ·. 481,3 M+H+
Příklad 99
1,99 g (0,005 mol) sloučeniny z příkladu 67 a 1 g práškového uhličitanu draselného se vnese do 50 ml dimethylformamidu. K tomuto roztoku se přidá 0,7 ml (0,006 mol) ethylesteru bromoctové kyseliny a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Poté se směs zahustí ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,94 g (80 %) C29H29N3O4 o molekulové hmotnosti 483.
Hmotová spektrometrie (FAB): 484 M+H+ ·· 49·«
9 9
9999
Příklad 100
Sloučenina z příkladu 100 se připraví ze sloučeniny z příkladu 99 způsobem popsaným v příkladu 4. Molekulová hmotnost C27H25N3O4 činí 455.
Hmotová spektrometrie (FAB): 456 M+H*
Příklad 101
HO
1,99 g (0,005 mol) sloučeniny z příkladu 67 a 8,8 g (0,1 mol) ethylenkarbonátu se zahřeje v olejové lázni na teplotu 90 - 95° C, čímž dojde ke vzniku taveniny. Při této teplotě se přidá 0,14 g (0,001 mol) uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu 5 hodin. Po ochlazení se získaný roztok zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Chromatografickým zpracová ním na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá 1,5 g (68 %) produktu. Molekulová hmotnost C27H27N3O3 činí 441.
Hmotová spektrometrie (FAB): 442 M+H* '-‘I’·· ’(»v ·»
Φ · * » • · • · ♦ · • · ·· • « • · ·· • · «···
Příklad 102
♦ · •Φ •· •· •· ···· • · ·· • · ··· ·
připraví ze sloučeniny z
Sloučenina z příkladu příkladu 71 analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 101. Molekulová hmotnost C27H27N3O3 činí 441.
Hmotová spektrometrie (FAB): 442 M+H
Příklad
103
roztoku
4,04 (10 poté benzyloxyethanolu a 3,67 g ml suchého tetrahydrofuranu g (20 mmol) diisopropylazommol) sloučeniny z příkladu se rozpouštědlo odstraní ve
1,83 g (12 mmol) (14 mmol) trifenylfosfinu ve 100 se v atmosféře argonu přidá dikarboxylátu a poté 3,97 g
71. Směs se míchá přes noc, vakuu a zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se dvakrát vytřepe roztokem uhličitanu sodného, poté se vysuší a odpaří. Chromatografickým zpracováním na silikagelu se získá 3,85 g (72 %) produktu. Molekulová hmotnost C34H33N3O3 činí 531,3.
Hmotová spektrometrie (FAB): 532 M+H
·· • •ΦΦ ·♦ • «· «·
• 4 • • • • • · 9 9
• • • • • • · • · ··
φ • • · Φ · ···· • ··· • •
• • • · Φ • • • • •
Φ· ·· Φ· • ·· ··
pří- klad struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) poznámka hmotová spektrometrie
^N
104 ζ anh OH C29H2SN3O (431,54) 432 (M+1)
AA^ A\
Η 1 ] =rN 1 nepolární racemát
105 C ^N anh OH C29H25N3O (431,54) 432 (M+1)
<A\
(ί =rN ί 1 polární racemát
r
ι Λ C29H25N3O
106 N NH OH (431,54) 432 (M+1)
AA 1
^Α l ^N 1 A^A polární racemát
u)
ríF I
1 C30H2SN2O
107 NH OH (430,55) 421 (M+1)
y 1 nepolární
N A racemát
• · • ·· · • · • ·
pří- struktura sumární vzorec hmotová
klad (molekulová spektro-
hmotnost) metrie
poznámka
.N.
'f'^' (I C29H25N3O
Αχ (431,54)
108 rf? NH OH zís 432 (M+l)
if nepolární
r n racemát
.N
r Ax C29H25N3O
109 ‘NH OH (431,54) 432 (M+l)
rf?~ -A\
l| <x > středně polární
r n racemát
c^f'
.N^.
rf'''-} fr
c29h25n3o
110 XX NH OH (431,54) 432 (M+l)
rf? Ά\
l| y polární
<^N 1 1 racemát
h^yr
[l 'ks C2SH25N3O3S
111 HO xT Y (431,54) 432 (M+l)
0
HN sx
l \ 'f' 'r^. | polární
N racemát
\/
• · · ·
pří- klad struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) poznámka hmotová spektrometrie
0
N
C24H23N3O2
112 \ NH OH (385,47) 386 (M+l)
i i 1 nepolární
'N h. racemát
0
N
C24H23N3O2
113 \ NH OH (385,47) 386 (M+l)
1 středně polární
N II racemát
.X 1]
0
M C24H23N3O2
114 NH OH (385,47) 386 (M+l)
|l 1 1 polární
\·^ racemát
N
\y- N /\ C26H25N3O3S
115 </ 1 (459,57) 460 (M+l)
.S NH
..Uá r OH nepolární
j] racemát
• · • · ·
pří- klad struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) poznámka hmotová spektrometrie
Ί
ť k C29H2SN3O
N NH OH
116 (431,54) 432 (M+l)
Τ' T T'''T i i
^N 1 nepolární
racemát
OH
C26H25N3O2
1 (411,51) 412 (M+H*)
O-
117 NH OH
silněji polární
1 ] |l τ' racemát
Τ' ^N íj
r
l Λ C26H25N4O2
NH OH (426,52) 427 (M+H*)
h2n—-
118
1 // |l Τ' nepolární
h3c^ x o Τ' n racemát
0 C25R24N4O4S
°< Ν' NH OH (476,56) 477 (M+H*)
/ HN
119 HO
Τ'Τ 1 směs
h N stereoizomerů
1
• ·
příklad struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) poznámka hmotová spektrometrie
OH
II 'NH OH C33H32N4O2 (516,65) 515 (Μ+ΗΊ
120 AA x ''Γ^ ''Ί
AA N AA směs
A, stereoizomerů
CH, 1
°> *“25^24N4O2
121 í Λ N 'NH OH (412,5) 413 (M+H*)
méně polární
1 ^fy 'N I] ^A-A racemát
CH, 1
°x 025·Η24Ν4Ο2
122 k Λ N NH OH (412,5) 413 (M+H*)
silněji polární
'^.fy fy' ^N \-A racemát
Ar. J
f
123 [ 0” \ N // A N ♦ NH OH Ti ^A ^2δΗ24Ν4Ο3 (440,51) 441 (M+řT)
0 1 \A fy'' 1 N y \ A méně polární racemát
H3C A<>,
9 9 9 99
9 9999
9 · ΦΦΦ 9 9 ·· ·· · Φ · 9 Φ9999
9 999 999999 99999
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99 9
pří- klad struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) poznámka hmotová spektrometrie
0 N^ NH OH C26H24N4O3 (440,51) 441 (M+H*)
124 N-7
u /Z 1 í] silněji polární racemát
h3c^
o ji C26H25N3O3S
^NH OH (459,57) 460 (M+H*)
125
0 \\ / Hsc o ji ! 'N i] 1 méně polární racemát
0 '''NH OH c26h2Sn3o3s (459,57) 460 (M+H*)
126 0 \\ / Π,Ο'Α JJ Τι^Ί silněji polární
Ev N JJ racemát
127 CH, \ h3c^ G NH OH 1 C27H23N4O (424,55) méně polární 425 (M+H*)
II N racemát
1
ING. JAN KUBÁT patentový zástupce

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty propanolaminu obecného vzorce I ve kterém symboly R1 a R2 nezávisle na sobě představují vždy cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 kruhovými atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenanthrylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, indolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, ftaliminylovou skupinu, chinoylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo jejich thieno-, pyridino- nebo benzoanelované deriváty, přičemž cykloalkylový kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh mohou být jednou až třikrát substituovány substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11,
    - (C=0) -R12, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl(OH)-fenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroalkylové skupiny s v
    • · · • · · · · ·
    C=0) -R s 1 až 6 atomy uhlíku v skupiny -O-alkyl-OH s 1 až 6 atomy -0-alkyl-CF3 s 1 až 6 atomy uhlíku v skupiny -0-alkyl-N02 s 1 až 6 atomy -0-alkyl-CN s 1 až 6 atomy uhlíku v skupiny -0-alkyl-NH2 s 1 až 6 atomy -0-alkyl-NH-R9 s 1 až 6 atomy uhlíku v
    skupiny -O-alkyl-N (R9) R10 s 1 až 6 atomy
    1 až 6 atomy uhlíku, kyanalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl-NH-R9 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-N (R9) R10 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-CHO s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-COOH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-COOR11 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkylalkylové části, uhlíku, skupiny alkylové části, uhlíku, skupiny alkylové části, uhlíku, skupiny alkylové části, uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-CHO s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-COOH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -0-alkyl-COOR11 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -0-alkyl- (C=0) -R12 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -N-S03H, -SO2-CH3 a -0-alkyl-O-alkylfenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R3 až R8 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jodu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11 nebo - (C=0)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R9 až R12 nezávisle na sobě představují vždy atom ?
    ·· ···· vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    X znamená skupinu CH nebo NH, a
    Y představuje skupinu CH nebo NH, s tou podmínkou, že zbytky R1, R2, X a Y neznamenají současně R1 fenylovou skupinu, R2 fenylovou skupinu, X skupinu CH a Y skupinu CH, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Deriváty propanolaminu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých symboly R1 a R2 nezávisle na sobě představují vždy cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 kruhovými atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, ftaliminylovou skupinu, chinoylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo jejich benzoanelované deriváty, přičemž cykloalkylový kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh mohou být jednou až třikrát substituovány substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a brom, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11 a - (C=0)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R3 až R8 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, ·· ···· • · · • ·
    - 46 alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11 nebo - (C=0)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R9 až R12 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    X znamená skupinu CH nebo NH, a
    Y představuje skupinu CH nebo NH, s tou podmínkou, že zbytky R1, R2, X a Y neznamenají současně R1 fenylovou skupinu, R2 fenylovou skupinu, X skupinu CH a Y skupinu CH, jakož i jejich fyziologicky přijatelně adiční soli s kyselinami.
  3. 3. Deriváty propanolaminu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých
    R1 představuje pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo thiazolylovou skupinu, přičemž heteroaromatický kruh může být jednou až třikrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11 a - (C=0)-R12,
    R2 představuje fenylovou skupinu, přičemž aromatický kruh může být jednou až třikrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a brom, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, ·· ΦΦ··
    - 47 aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11 a
    - (C=O) -R12, symboly R3 až R8 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jodu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11 nebo - (C=0)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R9 až R12 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    X znamená skupinu CH, a
    Y představuje skupinu NH, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  4. 4. Způsob přípravy derivátů propanolaminu obecného
    vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, vy- z n a č u j ící se t í m , že se podle následuj ícího schématu 2 a) N R — NH? + R —CHO ί. 2 II III IV
    ·· ····
    a) reakcí aminu obecného vzorce II s aldehydem obecného vzorce III připraví imin obecného vzorce IV, přičemž symboly R1 a R2 mají významy definované u obecného vzorce I,
    b) reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI se připraví ketosloučenina obecného vzorce
    VII, přičemž symboly X, Y a R3 až R5 * * 8 mají významy definované u obecného vzorce I,
    c) reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce VII se připraví sloučenina obecného vzorce
    VIII, přičemž symboly X, Y a R1 až R8 mají významy definované u obecného vzorce I, a
    d) sloučenina obecného vzorce VIII se ve vhodném rozpouštědle redukuje pomocí vhodného redukčního činidla při teplotě -30° C až +40° C na derivát propanolaminu obecného vzorce I.
  5. 5. Způsob přípravy derivátů propanolaminu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se podle následujícího schématu φφ Φ«ΦΦ ΦΦ · 9···
    9 9 · · · · ·· Φ Φ
    Φ Φ · φ Φ φ Φ · ··· φ · ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ Φ
    ΦΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦ φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ· ··
    e) sloučeniny obecných vzorců II, III a VII podrobí reakci ve vhodném rozpouštědle při teplotě 20° C až 150° C za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII, a
    f) sloučenina obecného vzorce VIII se ve vhodném rozpouštědle redukuje pomocí vhodného redukčního činidla při teplotě -30° C až +4 0° C na derivát propanolaminu obecného vzorce I.
  6. 6. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje jeden nebo více derivátů propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3.
  7. 7. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje jeden nebo více derivátů propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 a jednu nebo více účinných látek snižujících hladinu lipidů.
    „
  8. 8. Deriváty propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 pro použití jako léčiva k léčení poruch » metabolismu lipidů.
  9. 9. Způsob přípravy léčiva obsahujícího jeden nebo více derivátů propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se účinná látka smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem a tato směs se upraví do formy vhodné pro aplikaci.
    • · ·· • · · · « · · · • · · · · •· •· *· •· • · ···<·
  10. 10. Použití derivátů propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 k přípravě léčiva k léčení hyperlipidemie.
  11. 11. Použití derivátů propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 k přípravě léčiva k ovlivňování hladiny cholesterolu v séru.
  12. 12. Použití derivátů propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 k přípravě léčiva k prevenci arteriosklerotických stavů.
CZ19981025A 1997-04-04 1998-04-03 Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití CZ293758B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19713865 1997-04-04
DE1998102530 DE19802530A1 (de) 1998-01-26 1998-01-26 Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ102598A3 true CZ102598A3 (cs) 1998-10-14
CZ293758B6 CZ293758B6 (cs) 2004-07-14

Family

ID=26035472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981025A CZ293758B6 (cs) 1997-04-04 1998-04-03 Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5874451A (cs)
EP (1) EP0869121B1 (cs)
JP (1) JP4234805B2 (cs)
KR (1) KR19980081055A (cs)
CN (1) CN1185217C (cs)
AR (1) AR011210A1 (cs)
AT (1) ATE268758T1 (cs)
AU (1) AU730228B2 (cs)
BR (1) BR9801150A (cs)
CA (1) CA2233925A1 (cs)
CZ (1) CZ293758B6 (cs)
DE (1) DE59811528D1 (cs)
DK (1) DK0869121T3 (cs)
ES (1) ES2223091T3 (cs)
HK (1) HK1015789A1 (cs)
HU (1) HUP9800781A3 (cs)
ID (1) ID20137A (cs)
IL (1) IL123927A (cs)
MY (1) MY114944A (cs)
NZ (1) NZ330110A (cs)
PL (1) PL325699A1 (cs)
PT (1) PT869121E (cs)
RU (1) RU2198876C2 (cs)
TR (1) TR199800608A3 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19845402B4 (de) 1998-10-02 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6489344B1 (en) 1998-06-19 2002-12-03 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE19845403B4 (de) * 1998-10-02 2005-02-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19845406C2 (de) * 1998-10-02 2001-10-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19845405C2 (de) * 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
ATE338039T1 (de) * 2000-12-21 2006-09-15 Sanofi Aventis Deutschland Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP2005505538A (ja) * 2001-08-22 2005-02-24 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アリール置換プロパノールアミン誘導体と他の活性成分との組み合わせ物およびその使用
EP2565178A1 (en) 2002-10-03 2013-03-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. LPA Receptor Antagonists
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
JP4766384B2 (ja) * 2003-12-19 2011-09-07 小野薬品工業株式会社 リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
CN1869002A (zh) * 2005-05-27 2006-11-29 中国科学院上海药物研究所 一类非甾体雄激素受体调节剂、其制备方法和用途
JP5461189B2 (ja) * 2006-11-15 2014-04-02 ワイエム・バイオサイエンスィーズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド キナーゼ活性の阻害剤
US20110294767A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
US20140243281A1 (en) 2011-10-28 2014-08-28 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
EP2770990A4 (en) 2011-10-28 2015-03-11 Lumena Pharmaceuticals Inc Gallic acid refluxing agent for the treatment of hypertension and chronic liver disease
CN105228607A (zh) 2013-03-15 2016-01-06 鲁美纳医药公司 用于治疗原发性硬化性胆管炎和炎性肠病的胆汁酸再循环抑制剂
MX2015013196A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett.
CN105553262B (zh) * 2015-08-24 2018-02-16 苏州瑞铬优电子科技有限公司 一种提高dc/dc升压变换器转换效率的方法
ES2982943T3 (es) 2019-02-12 2024-10-21 Mirum Pharmaceuticals Inc Métodos para aumentar el crecimiento en sujetos pediátricos con hepatopatía colestásica

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI892341A (fi) * 1988-06-10 1989-12-11 Hoffmann La Roche Propanolaminderivat.
DE59108326D1 (de) * 1990-12-06 1996-12-12 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindung als Arzneimittel
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
DK0557879T3 (da) * 1992-02-22 1997-06-16 Hoechst Ag 4-amino-2-ureido-pyrimidin-5-carboxylsyreamider, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler med indhold af disse forbindelser og deres anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9800781A2 (hu) 1999-06-28
AU730228B2 (en) 2001-03-01
JP4234805B2 (ja) 2009-03-04
CN1185217C (zh) 2005-01-19
MY114944A (en) 2003-02-28
DK0869121T3 (da) 2004-09-20
RU2198876C2 (ru) 2003-02-20
ATE268758T1 (de) 2004-06-15
BR9801150A (pt) 2000-03-21
AR011210A1 (es) 2000-08-02
CZ293758B6 (cs) 2004-07-14
JPH10287651A (ja) 1998-10-27
PL325699A1 (en) 1998-10-12
EP0869121B1 (de) 2004-06-09
CN1199731A (zh) 1998-11-25
HUP9800781A3 (en) 1999-07-28
IL123927A (en) 2001-01-28
AU6062498A (en) 1998-10-08
PT869121E (pt) 2004-10-29
CA2233925A1 (en) 1998-10-04
DE59811528D1 (de) 2004-07-15
US5874451A (en) 1999-02-23
TR199800608A2 (en) 1998-10-21
HU9800781D0 (en) 1998-05-28
ID20137A (id) 1998-10-08
ES2223091T3 (es) 2005-02-16
NZ330110A (en) 1999-03-29
HK1015789A1 (en) 1999-10-22
EP0869121A1 (de) 1998-10-07
TR199800608A3 (tr) 1998-10-21
KR19980081055A (ko) 1998-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ102598A3 (cs) Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
JP3867196B2 (ja) ＴＮＦ−α産生阻害物質
JPH11501925A (ja) 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物
CZ299828B6 (cs) Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty
CN103635467A (zh) 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
CS196290B2 (en) Process for preparing new compounds
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
KR20120114174A (ko) 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산의 결정형과 그의 제조방법
JPH08325263A (ja) 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
EP0539154B1 (en) Acridine-1,8-dione-derivatives as therapeutic agents
JP2002526539A (ja) 複素環基によって置換されたプロパノールアミン誘導体類、その製造方法、これらの化合物より成る医薬およびその使用
JPS59161377A (ja) ピペリジンジオン誘導体、その製造方法及びそれを含む薬剤
KR20110074574A (ko) 1-부틸-2-히드록시아르알킬 피페라진 유도체 및 항-우울증제로서의 그 용도
TW201936580A (zh) 一種酮基吡啶醯胺類衍生物的晶型及其製備方法
WO2003045953A1 (fr) Cristaux de derive de taxane et procede de production associe
WO1997010214A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide phenylacetique et compositions medicinales les contenant
JPH0662608B2 (ja) カルボスチリル誘導体
JP3748935B2 (ja) オキシインドール誘導体
JPH107571A (ja) 肺癌治療におけるナフタレン誘導体の使用
TW200538100A (en) Mirtazapine salts
JPH01199962A (ja) ピペリジン化合物
JP2989059B2 (ja) 置換アニリド
JP3985121B2 (ja) ジヒドロキノリン誘導体
JP2955768B2 (ja) 新規なジアゾシン誘導体
JP3000289B2 (ja) 新規なジアゾシン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060403