CY1114846T1

CY1114846T1 - BENZIMIDAZOLE PRODUCERS AND THEIR USE OF PROTEIN KINASES

Info

Publication number: CY1114846T1
Application number: CY20141100070T
Authority: CY
Inventors: Valerio Berdini; Michael Alistair O'brien; Maria Grazia Carr; Theresa Rachel Early; Eva Figueroa Navarro; Adrian Liam Gill; Steven Howard; Gary Trewartha; Alison Jo-Anne Woolford; Andrew James Woodhead; Paul Wyatt
Original assignee: Astex Therapeutics Limited
Priority date: 2003-07-03
Filing date: 2014-01-28
Publication date: 2016-12-14
Also published as: IL172840A0; KR20060082847A; IL172840A; KR101190964B1; HK1087925A1; CY1115093T1

Abstract

Η εφεύρεση παρέχει ενώσεις που έχουν δραστικότητα σαν καταστολείς των κινασών (kinases) που εξαρτώνται από την κυκλίνη (cyclin), κινασών (kinases)-3 συνθάσης (synthase) γλυκογόνου και κινασών (kinases) Aurora, για χρήση στην θεραπεία καταστάσεων ασθενειών και παθήσεων όπως ο καρκίνος με την μεσολάβηση κινασών (kinases). Οι συνθέσεις έχουν τον γενικό τύπο (I), όπου το Χ είναι CR5 ή Ν, το Α είναι ένας δεσμός ή -(CH2)m-(B)n-, το Β είναι C=O, NRg(C=O) ή O(C=O), το Rg είναι υδρογόνο ή C1-4 υδροκαρβύλιο προαιρετικά αντικατεστημένο με hydroxy ή C1-4 alcoxy, το m είναι 0, 1 ή 2, το n είναι 0 ή 1, το R0 είναι υδρογόνο ή, μαζί με το NRg όταν υπάρχει, σχηματίζει μία καρβοκυκλική ομάδα -(CH2)P- όπου το 1p είναι 2 μέχρι 4, το R1 είναι υδρογόνο, μία καρβοκυκλική ομάδα ή έτερο-κυκλική ομάδα που έχει από 3 μέχρι 12 μέλη δακτυλίου, ή μία προαιρετικά αντικατεστημένη ομάδα C1-8 υδροκαρβυλίου, το R2 είναι υδρογόνο, αλογόνο, methoxy, ή μία ομάδα C1-4 υδροκαρβυλίου, προαιρετικά αντικατεστημένη με αλογόνο, υδροξύλιο ή methoxy, τα R3 και R4, μαζί με τα άτομα του άνθρακα στα οποία είναι προσαρτημένα σχηματίζουν ένα προαιρετικά αντικατεστημένο συγχωνευμένο καρβοκυκλικό ή έτερο-κυκλικό δακτύλιο που έχει από 5 μέχρι 7 μέλη δακτυλίου από τα οποία 3 μπορεί να είναι έτερο-άτομα που επιλέγονται από Ν, Ο και S, το R5 είναι υδρογόνο, μία ομάδα R2 ή μία ομάδα R10, όπου το R10 επιλέγεται από αλογόνο, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- ή di-hydrocarbylamino C1-4, από καρβοκυκλικές ή έτερο-κυκλικές ομάδες που έχουν από 3 μέχρι 12 μέλη δακτυλίου, μία ομάδα Ra-Rb, όπου το Ra είναι ένας δεσμός, Ο, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRC, SO2NRc ή NRcSO2 και το Rb επιλέγεται από υδρογόνο, από καρβοκυκλικές και έτερο-κυκλικές ομάδες που έχουν από 3 μέχρι 12 μέλη δακτυλίου, και μία ομάδα C1-8 υδροκαρβυλίου προαιρετικά αντικατεστημένη με ένα ή περισσότερους παράγοντες αντικατάστασης που επιλέγονται από hydroxy, oxo, αλογόνο, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- ή di-hydrocarbylamino C1-4, καρβοκυκλικές και έτερο-κυκλικές ομάδες που έχουν από 3 μέχρι 12 μέλη δακτυλίου, όπου ένα ή περισσότερα άτομα άνθρακα της ομάδας C1-8 υδροκαρβυλίου μπορεί να είναι προαιρετικά αντικατεστημένα με Ο, S, SO, SO2, NRC, Χ1C(Χ2), C(X2)X1 or X1C(X2)X1, το Rc επιλέγεται από υδρογόνο και C1-4 υδροκαρβύλιο και το Χ1 είναι Ο, S ή NRC και το Χ2 είναι =O, =S ή =NRC. Επίσης περιλαμβάνονται στον τύπο (I) τα άλατα, οι ενώσεις διαλύτη με διαλυμένη ουσία και τα Ν-οξείδια των ενώσεων.The invention provides compounds having activity as suppressors of cyclin dependent kinases, glycogen synthase kinases -3 and Aurora kinases for use in the treatment of disease states and conditions such as kinase mediated cancer. The compositions have the general formula (I), wherein X is CR5 or N, A is a bond or - (CH2) m- (B) n-, B is C = O, NRg (C = O) or O (C = O), Rg is hydrogen or C1-4 hydrocarbyl optionally substituted with hydroxy or C1-4 alcoxy, m is 0, 1 or 2, n is 0 or 1, R0 is hydrogen or, together with NRg, when present, forms a carbocyclic group - (CH2) P- wherein 1p is 2 to 4, R1 is hydrogen, a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members, or an optionally substituted group C1-8 hydrocarbyl, R2 is hydrogen, halogen, methoxy, or a group C1-4 Hydrocarbyl, optionally substituted with halogen, hydroxyl or methoxy, R3 and R4, together with the carbon atoms to which they are attached, form an optionally substituted fused carbocyclic or heterocyclic ring having from 5 to 7 ring members which 3 may be hetero-atoms selected from N, O and S, R5 is hydrogen, a group R2 or a group R10, wherein R10 is selected from halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, mono - or di-hydrocarbylamino C1-4, from carbocyclic or heterocyclic groups having from 3 to 12 m ring members, a group of Ra-Rb, wherein Ra is a bond, O, CO, X1C (X2), C (X2) X1, X1C (X2) X1, S, SO, SO2, NRC, SO2NRc or NRcSO2 and Rb is selected from hydrogen, from carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, and a C1-8 hydrocarbyl group optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy , amino, mono- or di-hydrocarbylamino C1-4, carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, wherein one or more carbon atoms of the C1-8 hydrocarbyl group may are optionally substituted with O, S, SO, SO2, NRC, X1C (X2), C (X2) X1 or X1C (X2) X1, Rc is selected from hydrogen and C1-4 hydrocarbyl and X1 is O, S or NRC and X2 are = O, = S or = NRC. Also included in formula (I) are the salts, the solvent-soluble compounds and the N-oxides of the compounds.