CS417291A3 - Cycloalkylthiazole derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals prepared therefrom - Google Patents

Description

‘UJÍ- t)',

Deriváty cykloalkylthiazolu, způsob jejich výroby a farmaceu-tické přípravky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů cykloalkylthiazolu, způsobu jejichvýroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Sloučeninypodle vynálezu jsou užitečné jako bronchopulmonární činidla.

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou deriváty cykloalkylthiazo|lu obecnéj^^

vzorce I kde R představuje vodík

| ΑΛ3Γ30 t.λΖΞΤν . .λ i&dI avyn L 6 IIX (Oty

'O!5“>C í/ L Γ T 9 0A? R^, R2, R^ a R4 nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkyl-skupinu, nižší alkenylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, popřípadě substituovanouaž 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnují-cího nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu a halogennebo R^ a R2 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němužjsou vázány, představují alkylenskupinu se 2 až 5 atomyuhlíku, která je popřípadě substituovaná nižší alkylskupi-nou a n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 3; 2 a když je odlišný od R2 a/nebo R^ je odlišný od R4, enantiome-ry, diastereomery a racemáty sloučenin obecného vzorce I a kdyžR představuje vodík, soli sloučenin obecného vzorce I s farmaceu-ticky vhodnými bázemi.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodnésoli jsou užitečné jako bronchopulmonární činidla a.je možnojich například použít pro úlevu při asthma a alergických reakcích. Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, způso-by používání sloučenin obecného vzorce I a meziprodukty pro jejichpřípravu.

Pod označením "nižší alkylskupina” se přednostně rozumínasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetěz-cem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je například methyl,ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, neopentyl, pentyl,heptyl apod. Pod označením "nižší alkenylskupina" se rozumí ne-nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetěz-cem, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například propenyl,butenyl, pentenyl, hexenyl apod. Jako příklady "alkylenovýchskupin se 2 až 5 atomy uhlíku" je možno uvést ethylen, propylen,butylen a peníylen. Pod označením "cykloalkylskupina se 3 až6 atomy uhlíku" se rozumí cyklická alkylová skupina se 3 až 6atomy uhlíku, jako je například cyklopropyl, cyklopentyl, cyklo-hexyl apod. Pod označením "halogen" se rozumí chlor, brom, joda fluor.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyskytujíve formě (E) nebo trans geometrických isomerů. Pod označením"sloučeniny obecného vzorce I" se rozumějí také enantiomery,diastereomery a racemické směsi těchto sloučenin, pokud R^ jeodlišný od R2 a/nebo R3 je odlišný od R^. Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří slou- čeniny, v nichž R představuje vodík, R^ a R2 nezávisle předsta- vuje vždy nižší alkylskupinu, R3 a je vodík a n znamená číslo od 0 do 3. 3

Ještě větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I,v nichž R představuje vodík, R^ a R^ nezávisle představuje vždynižší alkylskupinu, Rg a R^ představuje vždy vodík a n znamenáčíslo 1.

Ze sloučenin obecného vzorce I se největší přednost dávásloučeninám uvedeným v následujícím seznamu: (E) -4-/ o- (2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethe n y 1) fenyl) amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina a (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklopentyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminoZ-2,2--diethyl-4-oxobutanová kyselina.

Jako příklady sloučenin obecného vzorce I podle vynálezulze uvést (E) -4-/ (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminoZ-2,2--dipropyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/-2,2--dihexyl-4--oxobutanoyou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminoZ-2--methyl-2-propyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminoZ-2--ethyl-2-propyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) —4—Z (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)aminoZ-2--butyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-Z (3- (2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminoZ-2--(2-butyl)-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -2-butyl-4-/ (3-(2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) -amino/-2-ethyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-Z (3- (2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminoZ-2- -ethyl-2-methyl-4-oxobutanovou kyselinu; 4 (E) -4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2- - (1,1-dimethylethyl)-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/(3-(2-(4-cyklohexyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2--hexyl-2-methyl-4-oxobutanovou kyselinu; • (E) -4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl) fenyl)amino/-2- -(2-propenyl)-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2--cyklopentyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl)amino/--3,3-dipropyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl)ethenyl) fenyl) amino/--3,3-diethyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--2,2-dipropyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/--2,2-dihexyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/--2-methyl-2-propyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/--2-ethy1-2-pTbpy1-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/--2-butyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl)amino/--2-(2-butyl)-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) antino/--2-ethyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/--2-ethyl-2-methyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/--2-(1,1-dimethylethyl)-4-oxobutanovou kyselinu; 5 ethylester (E)-4-/(3-(2-(4-cyklohexyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl) amino/-2-hexyl-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny; (E) -4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--2-(2-propenyl)-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--2-cyklopentyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--3,3-dipropyl-4-oxobutanovou kyselinu; methylester (E)-4-/ (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl)ethenyl)-fenyl)amino/-3,3-diethyl-4-oxobutanové kyseliny; apod.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobypopsanými v následujících reakčních schématech I, II, III, IVa V. 6

Reakční schéma I

kde n má shora uvedený význam a HAL představuje halogen. 7 Při postupu podle reakčního schématu I se sloučenina obec-ného vzorce II, což je sloučenina která je známá, nebo kteroulze připravit o sobě známými způsoby, halogenuje na odpovídajícísloučeninu obecného vzorce III za přítomnosti alkanolu, napří-klad methanolu a hálogenačního činidla, jako je například brom,při teplotě přibližně v rozmezí od 10°C do teploty místnosti. .Sloučeniny obecného vzorce III se může použít v následujícímreakčním stupni bez izolace "in šitu".

Sloučenina obecného vzorce IV, což je známá sloučenina,se převede na sloučeninu obecného vzorce V působením thiolač-ního činidla, například pentasulfidu fosforečného nebo Lawesso-nova reakčního činidla za přítomnosti inertního rozpouštědla,jako je například uhlovodík, jako toluen apod., při teplotě zpět-ného toku reakční směsi.

Sloučenina obecného vzorce VI se potom připraví reakcí slou-čeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce V,účelně za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako napříkladalkanolu, jako ethanolu apod. při teplotě od asi 0°C do asi 100°C 8

Reakční schéma II

kde n má shora uvedený význam a HAL představuje halogen. 9 Při postupu popsaném v reakčním schématu II se sloučeninaobecného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou obecného vzor-ce VII, což je známá sloučenina, za vzniku odpovídající sloučeni-ny obecného vzorce VIII. Tato reakce se účelně provádí za přítom-nosti inertního rozpouštědla, například alkanolu, jako je ethanol,při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100°C.

Sloučenina obecného vzorce VIII se potom nechá reagovatse sloučeninou obecného vzorce IX, což je známá sloučenina, zapřítomnosti dehydratačního činidla, například acetanhydridu apod.,při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 150°C, za vzniku odpovídají-cí sloučeniny obecného vzorce VI. 10

Reakční schéma III

kde R' představuje vodík a R^, R2, R-j, R4 a n mají shora uvede-ný význam 11 Při postupu znázorněném v reakčním schématu III se slouče-nina obecného vzorce VI redukuje na odpovídající sloučeninu obec-ného vzorce X působením redukčního činidla, například chloriducínatého, Raneyova niklu spolu s vodíkem apod., za přítomnostiinertního rozpouštědla, například alkanolu, jako je ethanol,při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100°C.

Sloučenina obecného vzorce X se nechá reagovat se sloučeni-nou obecného vzorce XI, což je známá sloučenina nebo sloučenina,kterou lze připravit o sobě známými postupy, v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid,ether, jako 1,2-dimethoxyethan apod., popřípadě za přítomnostibáze, například octanu sodného, při teplotě v rozmezí od asi-10 do asi 100°C, za vzniku odpovídající sloučeniny obecnéhovzorce Ia.

Reakční schéma IV

12 kde R" představuje nižší alkylskupinu, Y představuje hydroxy-skupinu nebo odstupující skupinu, jako je halogen apod. a R^, R2, Rg a R^ a n mají shora uvedený význam. Při postupu znázorněném na reakčním schématu IV se slou-čenina obecného vzorce X acyluje sloučeninou obecného vzorceXII, kde Y představuje odstupující skupinu, jako například ha-logen, což je známá sloučenina, nebo sloučenina, kterou lze při-pravit o sobě známými postupy, v inertním rozpouštědle, napří-klad halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid apod.,při teplotě v rozmezí od asi -10 do asi 50°C za vzniku odpoví-dající sloučeniny obecného vzorce Ib.

Sloučeninu obecného vzorce Ib je alternativní možno připra-vit acylací sloučeniny obecného vzorce X sloučeninou obecnéhovzorce XII, kde Y představuje hydroxyskupinu, což je známá slou-čenina nebo sloučenina, kterou je možno připravit o sobě známýmipostupy, v inertním rozpouštědle, jako například halogenovanémuhlovodíku, jako je methylenchlorid apod., při teplotě v rozmezíod asi -10 do asi 50°C, za přítomnosti aktivačního činidla, na-příklad dicyklohexylkarbodiimidu apod. 13

Reakční schéma V

kde R' , R^, R3, R-j/ R4 a n mají shora uvedený význam, s tou podmínkou, že alespoň jeden ze symbolů R^ a Rj a jeden ze symbolůR3 a R4 je odlišný od vodíku. 14 Při postupu znázorněném na reakčním schématu V se může slou-čenina obecného vzorce Ic transaminovat na odpovídající sloučeninuobecného vzorce Id tak, že se sloučenina obecného vzorce Ic nejprvecyklizuje působením dehydratačního činidla, například chloridukyseliny, jako je acetylchlorid apod., popřípadě za přítomnostirozpouštědla, jako je toluen nebo methylenchlorid, při teplotězpětného toku. Výsledného produktu obecného vzorce XIII se může používatbez čištění nebo je možno jej izolovat standardními postupy,jako je krystalizace apod. a potom štěpit bází, jako napříkladhydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, napří-klad hydroxidem lithným apod., za přítomnosti vodně-organickéhorozpouštědla, jako je směs vody a methanolu apod., při teplotěv rozmezí od asi 25 do asi 100°C.

Potom se výsledná sloučenina obecného vzorce Id může pookyselení kyselinou, jako například kyselinou chlorovodíkovouapod., izolovat standardními postupy, jako například krystaliza-cí apod.

Vynález se také týká solí sloučeniny obecného vzorce I,jejich enahtxemerů, diastereomerů a racemátů, pokud R předsta-vuje vodík, kteréžto soli je možno připravovat reakcí výše uve-dených sloučenin s bází poskytující netoxický farmaceuticky vhod-ná kation. Obecně se může použít jakékoliv báze, která je schopnavytvořit sůl s karboxylovou kyselinou a jejíž farmakologickévlastnosti nezpůsobí nepříznivý fyziologický účinek po požití.Jako vhodné báze, které přicházejí v úvahu pro přípravu solípodle tohoto vynálezu, je možno uvést například hydroxidy a uhli-čitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amoniak, pri-mární, sekundární a terciární aminy, jako jsou monoalkylaminy,dialkylaminy, trialkylaminy, dusíkaté heterocyklické aminy, na-příklad piperidin apod.

Sloučeniny obecného vzorce I a, pokud R představuje vodík, jejich farmaceuticky vhodné soli, jsou účinnými inhibitory 15 bronchokonstrikce, a proto jsou užitečnými bronchopulmonárnímičinidly, kterých je například možno použít pro dosažení úlevypři asthma a alergických reakcí. Užitečnou účinnost sloučeninyobecného vzorce I podle vynálezu je možno demonstrovat následu- ·jícími zkouškami:

Stanovení vazby leukotrien D4 receptoru (homogenát plic morčete) 1) Metody a) Příprava membránového homogenátu

Samci albínských morčat (Hartley, tělesná hmotnost 400 až 500 g) se usmrtí dekapitací. Zvířatům se vyjmou plíce, zmrazí se kapalným dusíkem a potom skladují až do doby použití při -70°C.

Zmrazená tkáň (5 g) se nechá roztát, rozdělí se na malé kousky a propláchne solným roztokem tlumeným fosfátovým pufrem. Potom

se tkáň umístí do 40 ml homogenizačního pufru, obsahujícího 0,25 M sacharózy, 10 mM Tris-HCl (pH =7,5) a následující inhibitory pro- teasy: inhibitor trypsinu ze sóji (5,ug/ml), bacitracin (100,ug/ml),-3 -δ ' benzamidin (10 M) a fenylmethylsulfonylfluorid (10 M) . Inhibito-ry proteasy~ae. přidávají za účelem inhibice proteolýzy v průběhuhomogenizace a odstředování. Potom se tkáň homogenizuje při tep-lotě 0 až 4°C v zařízení Brinkmann PT-20 polytron celkem po dobujedné minuty (desetisekundové pulsy při nastavení na hodnotu 6).Homogenát se odstředí (1 000 x g po dobu 10 minut) , aby se od-stranily kousky tkáně, nerozbité buňky a jádra. Supernatent serecentrifuguje při 30 000 x g po dobu 30 minut, čímž se získajípelety, které jsou považovány za surové membránové frakce. Získa-ná frakce se resuspenduje v inkubačním pufru (10 mM Pipesův pufro pH 7,5, 50 mM NaCl) homogenizuje v teflonovém homogenizérua recentrifuguje při 30 000 x g po dobu 30 minut. Nakonec sepelety resuspendují v inkubačním pufru pomocí teflonového homo-genizéru, za vzniku suspenze o koncentraci proteinu 10 až20 mg/ml. Koncentrace proteinů se stanovují za použití reagenčnísoupravy Biorad. 16 b) Stanovení vazby receptor - ligand

Optimální podmínky stanovení se zjistí pomocí zkušební směsi obsahující: Tyrodův roztok; 0,1 % hovězího sérového albuminu3 (BSA); 1 mM glycinu; 1 mM cysteinu; 3,5 nM H-LTD^ a membránový přípravek (100 až 200 ^ug proteinu) v celkovém objemu 250/Ul.

Inkubace se provádí po dobu 30 minut při 20°C. Při 20°C vazba vzrůstá lineárně s koncentrací proteinu, dosahuje rovnováhy po 20 minutách a při přidávání neznačeného LTD. je saturovatelná4 3 a reversibilní. Oddělení vázaného od volného H-LTD^ se provádírychlou filtraci na filtru z GF/C skleněných vláken a promýváníse provádí 2 čtyřmililitrovými alikvoty Tyrodova roztoku obsahu-jícího 0,1 % BSA. Radioaktivita, která zůstane zachycena na filtru se měří v 10 ml Aquasolu. Za specificky vázanou látku je považo-—6 vána látka vytěsnitelná 10 M neznačeným LTD^. Specifická vazbačiní 95 % vazby celkové.

Bronchokonstrikce indukovaná leukotrienem u morčat - zkouškas antanogisty leukotrienu (LTD) "in vivo"

Intravenózní a orální zkoušení

Samci morčat (Hartley, Charles River) o hmotnosti 300 až500 g se anestetizují urethanem (přibližně 2 g/kg) intraperito-neálním podáním a do jugulární vény se zavede polyethylenovákanyla za účelem intravenózního podávání léčiva. Zaznamenáváse tracheální tlak (v cm vodního sloupce) pomocí přístrojeStatham Pressure Transducer (P 32 AA) . Pět minut před provokacípomocí LTD se podá propranolol. Po 2 minutách se spontánní dý-chání zastaví chloridem sukcinylcholinu (1,2 mg/kg), podanýmintravenózně a ventilace u zvířat se provádí pomocí respiráto-ru pro malá zvířata Harvard (model č. 680) nastaveným na frek-venci 40 dechů na minutu při zdvihu 4,0 cm3. Jednu minutu předprovokací intravenózním podáním maximální konstrikční dávky LTD(25 yug/kg) se zvířatům podá kanylou do jugulární vény kontrolní 17 vehikulum nebo zkoušené léčivo intravenózně. U kontrolních zví-řat i u zvířat léčených zkoušenými látkami se vypočítá průměrnázměna tracheálního tlaku. Při stanovení orální účinnosti se zví-řatům podává zkoušená sloučenina nebo vehikulum 2 hodiny předprovokací LTD (25/ug/kg i.v.).

Relativní síla (hodnoty Ιϋ^θ) zkoušených sloučenin podá-vaných intravenozní a orální cestou se určí podáváním vzrůstají-cích dávek zkoušených sloučenin. Pro stanovení časového průběhuinhibice za použití různých sloučenin se mění doba mezi podánímsloučeniny a provokací pomocí LTD. časový průběh účinnosti sevypočítá jako doba, kdy inhibice poklesne na 40 %. 18

t—I as 44

Zl 3

A « E-i

A co O- 00 +1 1 +1 +1 1 i .· r-H 1 o 00 1 1 CO t- co ό « á -3 i-4 05 > +1 1 +1 +1 + 1 1 fz *?- 00 to 1 00 i—4 00 1 o 05 00 05 o i—H 43 i—4 rH Cl r-l O +< I +1 +1 +1 1 <35 1 <35 03 o 1 05 05 CO o iW • φ i ® 12 ® o ft£ 44 a > 5* 3 ®a^ 3 g *> z—\ t-4 z-\ rr CO z-*. CO co z-\ Cl r“4 O o O Ό s S 1 [ v-z s-z s«z 1 1 o ·ί 1 i—4 CO rH 1 T* lj3 r-4 +1 +1 +1 +1 ^®Ξ = 8 §-s1a 00 t- t- 05 en o 00 05 iJ Λ dP Ό ’ o > ft.4 z-\ z-s Z*S z-% ;£ fafl 00 00 rH CO t—4 o CO t-H CO o o o o «» O Φ hfl \»z +1 sz s-/ \z .2 ε ca m rH i-4 Cl o A _, Λ +1 + 1 +1 +1 •w TM Tí* CA co 00 X? CCq" *§ <33 05 <33 <33 dP Ό —' ř-f S o o O m O Cl co 00 i—4 tH co O O o o o i—4 43 o ·» * * ·» ·» ·» n m o *0« o o o o Va IC cO 1 1—» >» G. -t i 1 .s rH 2 >» 1 φ ft£? <n i as >^3+2 Q A Λ i 1 3 43 1 f—4>» 1 G- β 1 >» 1 1z^ as z-* 4-> O >» o g >» >· £ >» o 5 >» o 4-» >» O w >» 3 d ft O ř—1 44 S X O 0<W 1 Z—\ g. Φ O CM Ό3 3c > 2 G *5? Φ OO «w i44 Cl klohe l)fen >4 O Ό F- A O 44 l)fen -4-ox rZ A O F—· 44 G A e® O g ZM O >» >» 2 >» >3 >» >»Λ >» >» i O O G g o G >» ® G >» o G >» Φ G 7 1 <u _c i Φ ® ' Φ 43 • φ A ' 1 Φ a 1 <u i Λ 22 as 43 3 * 3 *· 7, 43 22 as *5* XS 22 as 43 >» s-z +2 <d g z V ** Φ cO γ ** Φ 3 Μ Φ G t fl) •'ť .RH 1 Φ "S 1 φ ·ΙΗ Í φ ·»* ·Μ t Φ ·<·* .« í o r 4 Cl ΛΌ -3 «o z-» g 05 z-s T3 3 <M z-» ŤJ ·"* 1 « Cl jz Ό ·—*O i Cl - ® .2 —* 1 V - f—« x S-* —1 1 S-Z f~* s-z t >»05 ® 1 >» 0 1 >»05 Φ 1 >»05 ® 1 >»O5 í? i >» 6 23 00 A „ >» eo *3 1 co rl » CO * r*> co rť * CO 65 , >» ® <· 44 5 ° * M C 7 1 O< I thiazono/-2ová k O 7.2~l7 3 o l -»-> £ -4-/(thiazono/-2 >» 44 •<a -4-/C thiazo no/-2ová k s«/ 1 1 thiazcno/-2ová k w 4* 1 Z-S 1 ·*« c* **> 1 «W > I •r* c! z—\ 1 *2 fi z-s 1 > w oi S ca Cd 05 S Cd ca S o Cd 05 s § Cd 05 S § Cd 05 S O s.z i 3 +* '•s i as S-Z I CO £ S-z I as s-z i as -»-» i ca G 19

Sloučenina obecného vzorce I, její enantiomer, diastereo-mer nebo racemát nebo její sůl nebo přípravek obsahující tera-peuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejíhoenantiomeru, diastereomeru nebo racemátu nebo její soli se můžepodávat způsoby, které jsou o sobě známé v tomto oboru. Tak semůže sloučenina obecného vzorce I, její enatiomer, diastereomernebo racemát nebo její sůl podávat bud izolovaně nebo ve spojenís jinými farmaceutickými činidly, například antihistaminy, inhi-bitory uvolňování mediátoru, methylxantiny, beta agonisty neboantiasthmatickými steroidy, jako je prednison a prednisolin,orálně, parenterálně, rektálně nebo inhalačně, například ve for-mě aerosolu, prášku rozprášeného ve formě mikročástic nebo mlhyroztoku. Při orálním podávání se může používat tablet nebo kapslí,v nichž je účinná látka smísena s mastkem, škrobem, mléčným cuk-rem nebo jinými inertními přísadami, tedy farmaceuticky vhodnýminosiči. Podávání se také může provádět za použití vodných rozto-ků, suspenzí, elixírů nebo vodně-alkoholických roztoků, v nichžjsou účinné látky smíchány s cukrem nebo jinými sladidly, příchu-těmi, barvícími látkami, zahušňovadly a jinými obvyklými farmaceu-tickými excipienty. Podávání se může provádět i parenterálněa v tomto případě se používá roztoků nebo suspenzí, napříkladve vodě nebo v podzemnicovém oleji za použití excipientů a no-sičů, které “j-aou obvyklé při tomto způsobu podávání. Při podává-ní ve formě aerosolů můhou být účinné látky rozpuštěny ve far-maceuticky vhodném rozpouštědle, jako je například ethylalkoholnebo v kombinaci vzájemně mísitelných rozpouštědel, přičemž vznik-lý roztok je smísen s farmaceuticky vhodným hnacím plynem. Tako-vé aerosolové přípravky jsou baleny v tlakových zásobnícíchopatřených aerosolovým ventilem, který se hodí pro uvolňovánínatlakovaných přípravků. Aerosolový ventil je přednostně upra-ven tak, aby se při jeho otevření uvolnila předem určená dávkaaerosolového přípravku. Při terapeutickém využití sloučenin podle vynálezu bude po-dávaná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli a frek-vence podávání záviset na síle a době účinnosti té které slou-čeniny obecného vzorce I nebo její soli, na zvoleném způsobu 20 podávání, prudkosti onemocnění, stáří ošetřovaného savce apod.

Jako obecné vodítko lze uvést orální dávku sloučeniny obecnéhovzorce I nebo její soli v rozmezí do asi 5 do asi 1 000 mg zaden, přednostně od asi 5 do asi 250 mg za den. Tato dávka sepodává bud jednorázově nebo ve formě několika dílčích dávek.

Sloučeniny obecného vzorce X podle vynálezu obsahují, pokudR^ a R£ a/nebo Rg a R^ jsou odlišné, jeden nebo dva asymetrickéatomy uhlíku a mohou se proto získávat ve formě enantiomerů adiastereomerických nebo racemických směsí. Diastereomerické směsije možno rozdělovat konvenčními postupy. Také štěpení racemátůna opticky aktivní isomery se může provádět o sobě známými po- * stupy. Některé racemické směsi je možno vysrážet ve formě eutek-tik a potom dělit. Chemickému štěpení se však dává přednost. Při této metodě se z racemické směsi sloučeniny obecného vzorceI připraví diastereomerické soli za použití opticky aktivníhoštěpícího činidla, jako je například opticky aktivní báze, napří-klad D-(+)-^-methylbenzylamin, která může zreagovat s karboxylo-vou skupinou. Vytvořené diastereomery se rozdělují selektivníkrystalizací a potom převádějí na odpovídající optické isomery.

Do rozsahu vynálezu spadají sloučeniny obecného vzorce I jakve formě racemátů, tak ve formě opticky aktivních isomerů (enan-tiomerů) . - ‘

Vynález se blíže objasněn v následujících příkladech prove-dení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsahvynálezu v žádném ohledu neomezují.

Pokud není uvedeno jinak, je teplota udávána vždy ve stupníchCelsia. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 K roztoku 25 g (92 mmol) sloučeniny z příkladu 8 ve 100 ml ethanolu se přidá roztok 75 g (0,33 mol) dihydrátu chloridu 21 ve 100 ml ethanolu. Směs se po dobu 1,5 hodiny míchá a zahřívána teplotu zpětného toku. Potom se ochladí na teplotu místnostia silně zalkalizuje (pH » 13) přídavkem 3N hydroxidu sodnéhoa extrahuje 3 dávkami methylenchloridu. Organické extrakty sevysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Zbytek sechromatografuje na oxidu hlinitém za použití ethylacetátu jakoelučního činidla. Získá se 12,6 g (53 %) (E)-3-/2—(4-(cyklopro- pyl)-2-thiazolyl)ethenyl/benzenaminu ve formě oleje.

Směs 3,5 g (20 mmol) 2,2-diethyljantarové kyseliny a 10 mlacetylchloridu se zahřívá pod refluxem po dobu 2 hodin. Po ochla-zení se směs za vakua zkoncentruje. Ke zbytku se přidá toluen,směs se znovu zkoncentruje a tento postup se ještě dvakrát opaku-je. Výsledný zbytek se rozpustí v 50 ml 1,2-dimethoxyethanu.Roztok se přidá ke směsi 2,5 g (10 mmol) surového aminu, získa-ného výše uvedeným postupem, v 50 ml 1,2-dimethoxyethanu a 4,1 g(50 mmol) bezvodného octanu sodného. Směs se zahřívá na parnílázni po dobu 2 hodin a potom se za horka přefiltruje. Filtrátse za vakua zkoncentruje a zbytek se 0,25 hodiny zahřívá spolus 500 ml vody na parní lázni. Pevná látka se oddělí a překrysta-luje z 50 ml vodného ethanolu. Získá se 2,5 g (E)-4-/(3-(2-(4--cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/-2,2-diethyl-4-oxo-butanové kyseliny v'é formě špinavě bílých jehlic. Produkt seještě 2x překrystaluje z vodného ethanolu a tak se získá 0,25 gproduktu o teplotě tání 153 až 157°C (za rozkladu).

Analýza pro C22 H26N2°3S: vypočteno: C, 66,31; H, 6,58; N, 7,03 nalezeno: C, 66,47; H, 6,60; N, 7,00 Příklad 2

Směs 2,5 g (10 mmol) (E)-3-/2-(4-(cyklopropyl)-2-thiazolyl)-ethenyl/benzenaminu připraveného způsobem popsaným v příkladu1, 1,5 g (15 mol) anhydridu kyseliny jantarové, 1,64 g (20 mmol)

L 22 bezvodého octanu sodného a 200 ml 1,2-dimethoxyethanu se 2 hodi-ny míchá a zahřívá za varu pod zpětným chladičem. Reakční směsse ochladí a za vakua zkoncentruje. Zbytek se 0,5 hodiny zahříváspolu s 200 ml vody na parní lázni. Pevná látka se oddělí apřekrystaluje z ethanolu. Získá se 1,4 g (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/-4-oxobutanové kyselinyo teplotě tání 177 až 179°C (za rozkladu) ve formě špinavě bílýchjehlic.

Analýza pro vypočteno: nalezeho: c, c, 63,14; 63,10; H, 5,30; N, 8,18 H, 5,01; N, 8,23 Příklad 3 /

Směs 5,23 g (30 mmol) 2,2-diethyljantarové kyseliny a 15 mlacetylchloridu se zahřívá pod refluxem po dobu 3 hodin. Potomse směs ochladí a za vakua zkoncentruje. Zbytek se ještě 2xzkoncentruje s toluenem a potom rozpustí v 75 ml 1,2-dimethoxy-ethanu. Vzniklý roztok se přidá ke směsi 4,06 g (15 mmol) (E)-3--/2-(4-cyklopentyl)-2-thiazolyl) ethenyl/benzenaminu v 75 ml1,2-dimethoxyethanu·' a 6,8 g (73 mmol) bezvodého octanu sodného.Směs se 2 hodiny zahřívá na parní lázni a potom se za horkapřefiltruje. Filtrát se za vakua zkoncentruje a zbytek se za-hřívá spolu se 100 ml vody čtvrt hodiny na parní lázni. Pevnálátka se oddělí a promyje vodou. Získá se 9,6 g vlhké pevnélátky. Tato pevná látka se překrystaluje ze 700 ml acetonitri-lu, čímž se získá 3,42 g (53 %) (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopentyl-2- thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanové kyseli-ny o teplotě tání 172 až 174°C.

Analýza pro C21H30N2°3S vypočteno: C, 67,58; H, 7,09; N, 6,57 nazeleno: C, 67,27; H, 7,20; N, 6,70 23 Příklad 4

Směs 9,26 g (53 mmol) 2,2-diethyljantarové kyseliny a 30 mlacetylchloridu se zahřívá 1,5 hodiny pod refluxem a potom seochladí a za vakua zkoncentruje. Zbytek se ještě 2x zkoncentru-je s toluenem a potom rozpustí ve 150 ml 1,2-dimethoxyethanu.

Ke vzniklému roztoku se přidá 7,56 g (26,4 mmol) (E)-3-/2-(4--(cyklohexyl)-2-thiazolyl)ethenyl/benzenaminu a 10,9 g octanusodného rozpuštěného ve 150 ml 1,2-dimethoxyethanu. Reakčnísměs se 3,5 hodiny zahřívá na parní lázni a potom se za vakuazkoncentruje. Zbytek se zahřívá s 600 ml vody 20 minut na parnílázni. Pevná látka se oddělí a tak se získá 10 g surového pro-duktu. Překrystalováním z ethanolu se získá 3,5 g produktu oteplotě tání 180 až 185°C. Dalším překrystalováním z methanoluse získá (E)-4-/(3-(2-(4-cyklohexyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)-amino/-2-methylen-4-oxobutanová kyselina ve formě špinavě bí-lých jehlic o teplotě tání 187 až 189°C.

Analýza pro O25H32N2O3S vypočteno: C, 68,15; N, 7,32; H, 6,36 nalezeno: C, 67,87; N, 7,15; H, 6,36 P ř í k 1 a d

Směs 8,4 g (48 mmol) 2,2-diethyljantarové kyseliny a 30 mlacetylchloridu se 2 hodiny zahřívá pod refluxem, potom se ochladía za vakua zkoncentruje. Zbytek se zkoncentruje ještě 2x s tolu-enem a potom rozpustí ve 125 ml 1,2-dimethoxyethanu. Roztokse přidá ke směsi 6,1 g (24 mmol) (E)-3-/2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl)ethenyl/benzenaminu, 9,72 g (118 mmol) octanu sodnéhoa 125 ml 1,2-dimethoxyethanu a vzniklá směs se 2 hodiny mícháa zahřívá pod refluxem. Potom se směs za horka přefiltruje afiltrát se za vakua zkoncentruje. Získá se 15,47 g oleje. Olejse trituruje s 350 ml horké vody a pevná látka se oddělí. Pře-krystalováním z methanolu se získá 1,4 g (E)-4-/3-(2-(4-cyklobu-tyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanovékyseliny ve formě špinavě bílých hranolů o teplotě tání 170 až172°C. 24

Analýza pro C23H28N2°3S vypočteno: C, 66,96; H, 6,84; N, 6,79 nalezeno: C, 66,72; H, 6,79; N, 6,67 Příklad 6

Směs 6,34 g (48 mmol) methyljantarové kyseliny a 30 mlacetylchloridu se 2 hodiny zahřívá pod refluxem, potom se ochladí a za vakua zkoncentruje. Zbytek se ještě 2x zkoncentrujes toluenem a potom rozpustí ve 125 ml 1,2-dimethoxyethanu. Roz-tok se přidá ke směsi 6,1 g (24 mmol) (E)-3-/2-(4-(cyklobutyl)--2-thiazolyl) ethenyl/benzenaminu, 9,72 g (118 mmol) octanu sod-ného a 125 ml 1,2-dimethoxyethanu a vzniklá směs se 2 hodinymíchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se směsza horka přefiltruje a filtrát se za vakua zkoncentruje. Získáse 14,2 g olejovitého produktu. Olejovitý produkt se triturujeve 400 ml horké vody po dobu 20 minut a potom se nechá přesvíkend stát. Pevná látka se oddělí a překrystaluje z acetonitrilu. Získá se (E)-4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fe-nyl) amino/-2-methyl-4-oxobutanová kyselina ve formě špinavěbílých hranolů o teplotě tání 165 až 167°C.

Analýza pro C20 H22N2° 3S vypočteno: c, 64,84; H, 5,99; N, 7,56 nalezeno: c, 64,79; H, 5,92; N, 7,61 P ř í k lad 7

Směs 80 g (0,49 mol) brommethylcyklopropylketonu, 40,5 g(0,54 mol) thioacetamidu a 600 ml ethanolu se míchá a zahřívápod refluxem po dobu 4 hodin. Potom se nechá směs stát přesnoc při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje za vakua dosucha a potom se ještě znovu zkoncentruje s toluenem. Zbytek 25 se suspenduje v etheru a ether se dekantuje. Ke zbytku se přidáether a potom se na vzniklou směs opatrně působí nasyceným roz-tokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a reextra-huje etherem. Organické fáze se spojí, promyjí roztokem chloridusodného, vysuší síranem horečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se 60 g jantarové zbarveného oleje. Roztok tohoto olejev methylenchloridu se přefiltruje přes filtrační vrstvu Florisilua filtrační vrstva se promyje dalším methylenchloridem. Spojenéeluáty se za vakua zkoncentrují, čímž se získá 44,1 g (65 %) 4-cyklopropyl-2-methylthiazolu ve formě žlutého oleje. Příklad 8 Příprava (E)-4-cyklopropyl-2-/2-(3-nitrofenyl)ethenyl/thiazolu a) z 4-cyklopropyl-2-methylthiazolu a m-nitrobenzaldehydu

Směs 41,7 g (0,3 mol) 4-cyklopropyl-2-methylthiazolu, 45,3 g(0,3 mol) m-nitrobenzaldehydu a 15 ml acetanhydridu se 17 hodin4pod dusíkem míchá a zahřívá na 145 až 165°C. Reakční směs seochladí a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi vodua methylenchlorid. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranemsodným a za^akua zkoncentruje. Získaný černý olej se rozpustív ethylacetátu a roztok se nanese na 1 kg Florisilu, který sepotom eluuje ethylacetátem. Eluáty se za vakua zkoncentrují,čímž se získá 30 g (37 %) surového produktu o teplotě tání 90až 95°C. Překrystalováním z ethylacetátu se získají žluté jeh-lice o teplotě tání 92 až 94°C.

Analýza pro ci4Hi2N2°2S vypočteno: C, 61,75; H, 4,44; N, 10,29 nalezeno: C, 61,71; H, 4,49; N, 10,19 b) z thioamidu m-nitroskořicové kyseliny (m-nitrothiocinriamidu)a bromacetylcyklopropanu

Směs 16 g (0,098 mol) bromacetylcyklopropanu, 100 ml ethanolu 26 a 11,2 g (0,054 mol) m-nitrothiocinnamidu se 20 minut vaří podzpětným chladičem. Po této době se pomocí TLC (25 % ethylacetátuv hexanu na silikagelových deskách) zjistí, že v reakční směsijiž není přítomen žádný thioamid. Reakční směs se 0,5 hodinymíchá a potom za vakua zkoncentruje. Zbývající pevná látka sevyjme za použití etheru. Pevná látka se rozdělí mezi vodu, amo-niak a ether. Vodná fáze se extrahuje 100 ml etheru. Spojenéorganické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného,vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentrují. Zbývající pevnálátka se nechá vykrystalovat z. hexanu, čímž se získá 10,55 g(71 %) (E)-4-cyklopropyl-2-/2-(3-nitrofenyl)ethenyl/thiazolu ve formě surového produktu. Příklad 9

Směs 11 g (62 mmol) bromacetylcyklobutanu, 12,9 g (62 mmol)m-nitrothiocinnamidu a 110 ml ethanolu se míchá a refluxujepo dobu 0,5 hodiny. Reakční směs se za vakua zkoncentruje. Zby-tek se suspenduje v etheru a pevná látka se oddělí. Tato pevnálátka se třepe s vodou a etherem. Vodná fáze se zalkalizujepřídavkem koncentrovaného hydroxidu amonného. Organická fázese oddělí a^jrodná fáze se extrahuje etherem. Spojené organickéfáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síra-nem sodným a za vakua zkoncentrují. Získá se 14,67 g (82 %)surového produktu. Překrystalováním malého vzorku z acetonitri-lu se získá (E)-4-cyklobutyl-2-/2-(3-nitrofenyl)ethenyl/thiazoluve formě světle žlutých jehlic o teplotě tání 78 až 80°C.

Analýza pro C15H14N2°2S vypočteno: C, 62,92; H, 4,93; N, 9,78 nalezeno: C, 62,74; H, 4,88; N, 9,71 27 Příklad

Směs 11 g (57 mmol) surového bromacetylcyklopentanu, 10 g(48 mmol) m-nitrothiocinnamidu a 75 ml ethanolu se asi 5 minutzahřívá na parní lázni. Po této době přejde thiocinnamid z většíčásti do roztoku. Po vysrážený pevné látky se reakční směs nechá2 dny stát při teplotě místnosti. Pevná látka se oddělí a promyjeethanolem, čímž se získá 14 g surového vlhkého hydrobromidu.

Tato sůl se rozdělí mezi 100 ml methylenchloriďu a 50 ml nasy-ceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, k němuž bylo přidánoněkolik mililitrů koncentrovaného hydroxidu amonného. Organickávrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentruje.Zbytek se překrystaluje z hexanu, čímž se získá 10,6 g (73 %)surového produktu o teplotě tání 65 až 70°C. Pfekrystalovánímz acetonitrilu se získá (E)-4-cyklopentyl-2-/2-(3-nitrofenyl)-ethenyl/thiazol ve formě žlutých tyčinek o teplotě tání 68 až70°C.

Analýza pro ^ΐβΗΐ5Ν2°23 vypočteno: C, 63,98; H, 5,37; N, 9,33nalezeno: C, 63,94; H, 5,25; H, 9,28 Příklad

Směs 5,02 g (24,5 mmol) m-nitrothiocinnamidu, 5,6 g (27 mmol) hanolu se mícháí na tenké vrstvěxanu a silikageluá se.další 5 mlobu 0,5 hodinyoamidu. Reakční surového brommethylcyklohexylketonu a 40 ml eta refluxuje po dobu 5,3 hodiny. Chromatografi(TLC) za použití 25% roztoku ethylacetátu v hese zjistí, že je ještě přítomen thioamid. Přidsurového bromketonu. Bromketon se přidává po dod analýzy, kterou se zjistila přítomnost thi směs se ochladí, za vakua zkoncentruje a potom znovu zkoncentru-je s přídavkem toluenu. Výsledná žlutá pevná látka se suspendujev etheru a oddělí. Získaná pevná látka se rozdělí mezi ethera vodu a zalkalizuje přídavkem koncentrovaného hydroxidu apionného, 28

Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a za vakuazkoncentruje. Zbytek se vyjme do hexanu, čímž se získá 5,6 g(73 %) produktu ve formě žluté pevné látky. Překrystalovánímz hexanu se získá (E)-4-cyklohexyl-2-/2-(3-nitrofenyl)ethenyl/--thiazol ve formě žlutých jehlic o teplotě tání 102 až 104°C.Analýza pro C17H18N2°2S vypočteno: c, 64,94; H, 5,77; N, 8,91 nalezeno: c, 65,01; H, 5,68; N, 8,81 P ř í. k 1 ad 12

Směs 19,3 g (0,1 mol) m-nitroskořicové kyseliny, 80 mlthionylchloridu a 0,5 ml dimethylformamidu se 5 hodin vaří podzpětným chladičem a potom se nechá přes noc stát při teplotěmístnosti. Reakční směs se za vakua zkoncentruje do sucha apotom se znovu zkoncentruje po přídavku toluenu. Pevný zbytekse suspenduje v etheru a oddělí, přičemž se získá 20,4 g suro-vého chloridu kyseliny. Tato pevná látka se pomalu za míchánípřidá ke 200 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Směs semíchá po dobu 0,5 hodiny, pevná látka se oddělí a vysuší navzduchu, čímž* se zí’ská 18,13 g (94 %) amidu m-nitroskořicovékyseliny (m-nitrocinnamidu) o teplotě tání 189 až 191°C. Příklad 13 a) Směs 40,38 g (0,21 mol) amidu m-nitroskořicové kyseliny, 42,5 g (0,105 mol) Lawessonova reakčního činidla (tj. 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu) a500 ml 1,2-dimethoxyethanu se míchá a zahřívá k varu podzpětných chladičem po dobu 2 hodin. Potom se směs ochladína teplotu místnosti a za vakua zkoncentruje do sucha. Zby-tek se suspenduje ve 300 ml methylenchloridu a potom oddělí.Získá se 24,61 g (56 %) thioamidu m-nitroskořicové kyseliny,o teplotě tání 196 až 197°C. 29 Překrystalováním tohoto produktu z acetonitrilu se získáanalytický vzorek ve formě oranžových jehlic o teplotě tání200 až 202°C.

Analýza pro CgHgHjC^S vypočteno: C, 51,91; H, 3,87; N, 13,45nalezeno: C, 51,85; H, 3,82; N, 13,52 b) Směs 3,4 g (17,7 mmol) amidu m-nitroskořicové kyseliny, 1,96 g(8,8 mmol) pentasulfidu fosforečného, 1,5 g (17,7 mmol) hydro-genuhličitanu sodného a 100 ml acetonitrilu obsahujícího5 kapek pyridinu se 3 hodiny míchá a refluxuje a potom nalijedo ledové vody. Po jedné hodině míchání se pevná látka oddělí.Tak se získá 2,75 g (75 %) surového thioamidu m-nitroskořico-vé kyseliny o teplotě tání 187 až 189°C. Příklad 14

Směs 3,5 g (20 mol) 2,2-diethyljantarové kyseliny a 10 mlacetylchloridu se 2 hodiny zahřívá pod refluxem a potom se směsochladí, za vakua zkoncentruje a 3x znovu zkoncentruje s přídav-kem toluenu?*Surového anhydridu 2,2-diethyljantarové kyselinyse použije bez dalšího čištění. Příklad 15 K míchané směsi 186 g (1 mol) ethyl 2-kyano-3,3-diethyl-akrylátu a 800 ml 50% vodného ethanolu se přidá 98 g (2 mol)kyanidu sodného. Kyanid sodný se ve směsi pomalu rozpouští(exotermická reakce). Směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě míst-nosti a potom se vzniklý roztok 5 minut zahřívá na parní lázni.Roztok se ochladí, zředí 2 1 vody a okyselí přídavkem koncentro-vané kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje 3 jednolitrovýmidávkami methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysušísíranem sodným a za vakua zkoncentrují. Získá se 200 g oleje. 30

Olej se pod refluxem zahřívá přes noc spolu s 800 ml koncentro-vané kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ochladí a 3x extrahuje s třetinovým objemem etheru. Etherové extrakty se spojí,vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Zbytek senechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se 86 g(49 %) surového produktu. Tato látka se suspenduje v 500 mlhexanu. Získá se 76 g (44 %) 2,2-diethyljantarové kyseliny oteplotě tání 106 až 109°C. Příklad 16

Směs 473 g (5,5 mol) 3-pentanonu, 565 g (5 mol) ethyl kyano-acetátu, 60 g (1 mol) kyseliny octové, 38,5 g (0,5 mol) octanuamonného a 500 ml toluenu se míchá a zahřívá za použití Dean-Star-kova oddělovače vody po dobu 7 hodin. Potom se směs nechá 2dny stát při teplotě místnosti. Reakční směs se 3x promyje jednímlitrem vody a zkoncentruje v rotační odparce při nízké teplotě.Zbytek se za vakua předestiluje a tak se získá 460 g ethyl 2-kyano--3,3-diethylakrylátu o teplotě varu 118 až 120°C (za tlaku 1,1 kPa) Příklad 17 K roztoku 35 g (0,35 mol) trioxidu chromového v 50 ml vodyochlazenému ledovou lázní se přidá 30,5 ml koncentrované kyselinysírové. Kyselina se přidává pomalu za míchání reakční směsi.Vzniklá sraženina se rozpustí přídavkem 100 ml vody a tak sezíská přibližně 200 ml roztoku, který se ochladí ledovou láznína 5°C.

Směs 25 g (0,22 mol) 1-cyklopentylethanolu a 120 ml aceto-nu se ochladí na 5°C a potom se k ní přidá 90 ml shora uvedenéhoroztoku kyseliny chromové. Roztok kyseliny choromové se přidávátakovou rychlostí, aby teplota nepřekročila 20°C. Celková dobapřidávání je asi 10 minut. Reakční směs se 1 hodinu míchá při20 až 25°C a potom se k ní přidá hydrogensiřičitan sodný, kterým 31 se neutralizuje přebytek kyseliny chromové,směsi se oddělí. Spodní vrstva se extrahujese přidá k původní horní vrstvě. Spodní vrstse přidá k původní spodní vrstvě a výslednácelkem 150 ml pentanu ve 3 dávkách. Spojenévrstvy se promyjí 100 ml roztoku chloridu sokách), 100 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodkách) a znovu 100 ml roztoku chloridu sodnéhVzniklý roztok se vysuší síranem sodným a peza atmosférického tlaku přes kolonu VigreuxZbytek se předestiluje za vakua vodní vývěvy

Horní vrstva reakčnípentanem a extraktva, která vznikne|fáze se extrahujeorganické (horní)dného (ve dvou dáv-ného (ve dvou dáv-□ (ve dvou dávkách).ntan se oddestiluje(vpichovanou kolonu).. Získá se 16,1 g

acetylcyklopentanu o teplotě varu 90 až 93 C Příklad hylketonu v 625 mlledu se pomalu přidáse chladící lázeňčasného vzrůstudy, převrství etheremhydrogenuhličitanudávkami etheru,loridu sodného,í. Získá se 80 g K roztoku 42 g (0,5 mol) cyklopropylmetmethanolu ochlazenému na 0 až 5°C v lázni z29 ml (0,6 mol) bromu. Po skončení přídavkuodstaví. Zbarvení reakční směsi zmizí za souteploty na 40°G. Roztok se zředí 3 objemy vca neutralizuje přídavkem nasyceného roztokusodného. -Vo^gá fáze se oddělí a extrahuje 2

Organické fáze se spojí, promyjí roztokem ch.vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentruj surového brommethylcyklopropylketonu ve formě oleje· Příklad 19 opentapu ve 175 mlůběhu 5 ! minut přidáechá ohřát na 10 itostndu aplikacio, dokud se reakčnísměs $e 0,5 hodinyčástečně neutralizu-uhličitanu draselného K roztoku 16,1 g (0,143 mol) acetylcykmethanolu ochlazenému ledovou lázní se v pr 7,7 ml (0,15 mol) bromu. Reakční směs se naž 15°C a při této teplotě se udržuje příleledové lázně po dobu 45 minut, tj. tak dlouhsměs neodbarví. Potom se přidá 100 ml vodymíchá při teplotě místnosti. Reakční směsje opatrným přidáním 10 g (72 mmol) pevného se 32 zředí 200 ml vody a extrahuje 4 x 150 ml etheru. Spojené organic-ké extrakty se promyjí 2 x 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 3 x 100 ml vody, vysuší síranem horečnatýma za vakua zkoncentrují při teplotě místnosti. Získá se 30 glátky v olejovité formě, jejíž spektrum NMR ukazuje, že se jed-ná převážně o požadovaný bromacetylcyklopentan. Příklad 20 K roztoku 63,1 g (0,5 mol) acetylcyklohexanu v 625 ml metha-nolu ochlazenému ledovou lázní na 5°C se v průběhu asi 5 minutpřidá 29 ml (0,6 mol) bromu. Chladící lázeň se odstaví a teplotavzroste na 37°C. Reakční směs pomalu vytvoří čirý roztok. Tentoroztok se nalije do 1 litru vody, směs se zalkalizuje přídavkemnasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje 500 mletheru ve dvou dávkách. Organické fáze se spojí, promyjí 200 mlvody a 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodnýma za vakua zkoncentrují. Získá se 108,4 g světlého oleje, jehožspektrum NMR ukazuje, že produkt obsahuje poněkud více než 50 %bromacetylcyklohexanu. Příklad 21 K horkému roztoku 8,6 g (28,6 mmol) (E)-4-cyklopentyl-2--/2-(3-nitrofenyl)ethenyl/thiazolu v 50 ml ethanolu se přidáhorký roztok 21 g (93,1 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v50 ml ethanolu. Dojde k exotermické reakci. Potom se reakčnísměs 45 minut zahřívá na parní lázni. Směs se nechá poněkudzchladnout a přidá se k ní 150 ml 3N roztoku hydroxidu sodného, 50 ml vody a 100 ml methylenchloridu. Vznikne hnědá pryskyřice.Vodná fáze se oddělí a 2x extrahuje 100 ml methylenchloridu.Organické fáze se spojí, promyjí 200 vody ve dvou dávkách, vy-suší uhličitanem draselným a za vakua zkoncentrují. Zbytek senechá vykrystalovat z hexanu, čímž se získá 7,3 g (94 %) (E)-3- -/2-(4-(cyklopentyl)-2-thiazolyl) ethenyl/benzenaminu o teplotě tání 59 až 61°C. 33 enyl/thiazolu se1)ethenyl/benzpn-

Za použití shora uvedeného postupu se t^ké připraví nesle-dující sloučeniny: a) z (E)-4-cyklobutyl-2-/2-(3-nitrofenyl)eth^získá (E)-3-/2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyJamin a b) z (E) -4-cyklohexyl-2-/2-(3-nitrofenyl)ethany!)thiazolu sezíská (E) -3-/2- (4-cyklohexyl-2-thiazolyl) ethenyl/benzenjamin. Příklad ové kyseliny a, 5 mlchladičem po dobuní odparce a njásled- se vždy vyjmej dotokem 1,0 g (Ej)-3-enaminu ve 25 jalna parní lázni,terý se odfiltruje— (2 — (4-cykloij4fcyl- -l-cyklopent4n-l-anolou se získá

Směs 0,756 g 1-karboxy-l-cyklopentanoctacetylchloridu se zahřívá k varu pod zpětným2 hodin. Potom se směs zkoncentruje v rotačně se 2x propláchne toluenem, přičemž zbytek25 ml toluenu. Vzniklý roztok se spojí s roz-/2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl)ethenyl/benztoluenu. Vzniklý roztok se 30 minut zahřívá

Po ochlazení se získá krystalický produkt, ka promyje etherem. Získá se 1,1 g (E)-/2-((3-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino) -2-oxoethyl/karboxylové kyseliny. Překrystalováním z eth,produkt o teplotě tání 188 až 190°C. Příklad

Směs 5,0 g (E)-4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2fenyl) amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanové kyselchloridu se zahřívá k mírnému zpětnému tokujReakční směs se potom zahustí v rotační odpa:vyjme do methylenchloridu. Roztok se promyjegenuhličitanu sodného až do neutrální reakceroztokem chloridu sodného, vysuší síranem 3v rotační odparce. Ze získaných 4,3 g zbytkutí . spolu s 0,357 g monohydrátu hydroxidu thiazolyli) etilienyl) -iny a 100 mlj^cetyl- l ' 1' po dobu 1,5 · L IĚ: i: rce a zbytekj^e5% roztokem ijjydro-a potom ňa$í ’<jenýmodným a zkoncéi|trujese 2,0 g roí^us-lithného v 50 jrill 34 směsi vody a methanolu (objemově 1 : 4). Vzniklý roztok se 1hodinu vaří pod zpětným chladičem a potom se v rotační odparceodpaří do sucha. Ke zbytku se přidá 50 ml vody, směs se přefiltruje a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 1,7 g (E)-3-/((3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)-fenyl)amino)karbonyl/-3-ethylpentanové kyseliny o teplotě tání129 až 131°C po překrystalování z acetonitrilu. Příklad 24

Ethylsukcinylchlorid (0,56 ml) se přidá k roztoku obsahují-címu 1,0 g (E)-3-/2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl)ethenyl/benzen-aminu, 0,6 ml triethylaminu a 10 ml methylenchloridu, kterýžtoroztok je ochlazen ledovou lázní. Po jedné hodině se reakčnísměs zředí methylenchloridemapromyje zředěnou kyselinou chlo-rovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným. Potom se organickáfáze odpaří v rotační odparce, přičemž se získá 1,5 g ethyleste-ru (E)-4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--4-oxobutanové kyseliny o teplotě tání 98 až 100°C, po překry-stalování z ethylacetátu. Příklad 25 V 10 ml ethanolu se rozpustí tri (hydroxymethyl) aminomethan(121,4 mg) a (E)-4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fe-nyl) amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina (412,5 mg). Vznik-lý roztok se zkoncentruje v rotační odparce, přičemž se získásůl tri(hydroxymethyl)aminomethanu s (E)-4-/3-(2-(4-cyklobutyl--2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanovoukyselinou ve formě pevné sypké látky o teplotě tání 80 až 87°C(po trituraci v chladném acetonitrilu). 35 Příklad

Směs 1,0 g 2-cyklohexyljantarové kyseliny, 10 ml aeetý3|chlo-ridu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs s0izkon-centruje v rotační odparce s toluenem (2x). Zbytek a 1,28·^ !Ě j (E)-3-/2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl)ethenyl/benzenaminu 40 ' j· rozpustí v 50 ml toluenu a vzniklý roztok se 0,5 hodiny zátyří-vá na parní lázni. Po ochlazení na teplotu místnosti vzniknepevný produkt. Tento produkt se odifiltruje a překrystalu^z acetonitrilu. Získá se 1,65 g (E)-4-/(3-(2-(4-cyklobutyÍ-Í2- -thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminó/-2-cyklohexyl-4-oxobutanov4seliny o teplotě tání 205 až 207°C. ky- Příklad

Směs 1,0 g 2-fenyljantarové kyseliny a 10 ml acetylcljtiori-du se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakčftí ií i. směs zkondenzuje v rotační odparce spolu s přídavkem toluěnu(2x) . Zbytek se spolu s 1,4 g (E)-3-/2-(4-(cyklobutyl)-2’-|:ftia-zolyl) ethenyl/benzenaminu rozpustí v 50 ml toluenu a vznijclýroztok se 0,5 hodiny zahřívá na parní láznij Po ochlazení!ha : · 1 II · teplotu místnosti se vzniklá pevná látka odfiltruje a překjcy-staluje z acetonitrilu. Získá se 1,65 g (E)-4-/(3-(2-(4-c^clo-butyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/-2-fenyl-4-oxobutanpjrékyseliny o teplotě tání 202 až 203°C. i Příklad í ] li Přípravek ve formě tablet (granulace za vlhka)

Vyrobí se tablety obsahující účinnou složku v množ100 nebo 500 mg. stjvíí

II

I I 36

Složka mg/tableta 100 mg 500 1. (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2- -thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina 100 500 2. laktóza 30 150 3. předželatinovaný škrob 6 30 4. mikrokrystalická celulóza 30 150 5. stearan hořečnatý 1 6 Celkem 167 836 Výrobní postup: 1) smísí se složky 1., 2., 3. a 4. a směs se granuluje zapoužití vody

2) granulát se vysuší při 50°C 3) granulát se nechá projít vhodným mlecím zařízením 4) přidá se složka 5. a směs se 3 minuty mísí a potom slisujeve vhodném lisu na tablety ‘ Příklad Přípravek ve ‘formě B kapslí Vyrobí se kapsle obsahující účinnou složku v množství 100 nebo 500 mg. S 1 o ž k a mg/kapsle 100 mg 500 mg 1. (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2--thiazolyl)ethenyl)fenyl)aminoZ--2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina 100 500 2. kukuřičný škrob (předželatinovaný) 8 40 3. modifikovaný škrob 4 20 - 37 - 4. mastek 5. stearan hořečnatý

Celkem 117 20 2 82 granulují s

i 45°C ?P“ Výrobní postup: 1) smísí se složky 1., 2. a 3. a za vlhka sužitím vody; granulát se suší přes noc p 2) granulát se rozmělní průchodem přes vhodné sítovhodného rozmělňovacího zařízení 3) přidají se složky 4. a 5. a směs se 5 mi 4) směsí se naplní vhodná kapsle nut mísí Příklad CPřípravek ve formě kapsli

Složka 1. (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2--thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--2,2-diethyl-4-oxobutanová ky-selina 2. laktóza (vodná) 3. kukuřičný škrob 4. mastek 5. stearan hořečnatý

Celkem 0,01 168,99 20,0 10,0 1,0 200,0 za mg/kaps 0,5 165,5 20,0 10,0 1,0 200,0 Výrobní postup: 1. ve vhodném mísiči se 30 minut mísí složky 1., 2 le 5,0 159,0$5,00, 1, 200, 0 -I*’ ití 25,0 123,0 35,0 15,0 2,0 200,0 38 2. ke směsi se přidají složky 4. a 5. a směs se 3 minuty mísí 3. směsi se naplní vhodná kapsle

Příklad D Přípravek ve formě tablet (granulace za vlhka)

Složka mg/tableta 1. (E)-4/(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina 0,01' 0,5 5,0 25,0 2. laktóza (bezvodá) 106,99 106,5 102,0 118,0 3. Avicel PH 102 15,0 15,0 15,0 25,0 4. modifikovaný škrob 7,0 7,0 7,0 10,0 5. stearan hořečnatý 1,0 1,0 1,0 2,0 Celkem 130,0 130,0 130,0 130,0 Výrobní postup: 1) složka l?**se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol 2) roztok získaný ve stupni 1) se rozdělí na složce 2. a směsse vysuší 3) přidají se složky 3. a 4. a vzniklá směs se 10 minut mísí 4) přidá se stearan horečnatý, směs se mící 3 minuty a potomse z ní lisují tablety ve vhodném lisu 39 vhodná rozidizí

Příklad E

Krém (0,5%)

Složka 1. (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopropyl--2-thiazolyl)ethenyl)fenyl) -amino/-2,2-diethyl-4-oxobu-tanová kyselina glyceryl monostearát S.E.Polysorbate 60cetylalkoholpetrolatummethylparabenpropylparaben 8. propylenglykol 9. přečištěná voda g/kg 5,150 100,00 20,00 50,00 70,00 1,50 0,50 200,00 568,05

Celkem ' 1 015,20 -H- i láO25 0 0 1, 0, 150 475 R" H l· H 2i " 5·' 1,75 0,6 Výrobní postup:

1) (E) -4-Z(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina sekolu, přidá se methylparaben, propylparabeni a voduse zahřeje na 70°C 2) roztaví se petrolatum, glyceryl monostearát S.Ealkohol, směs se zahřeje na 70°C, přidáa vzniklá směs se promísí ethenyl) f^ylozpustí '£rp á imino/-i; 'lenglyrdhěs se Polysotbat^ yl- 80 3) roztok ze stupně 2) se při 70°C přidá k x/ roztoku sit^nda vzniklá směs se za míchání ochladí na teplotu mís 3 % přebytek 40

Příklad F Přípravek ve formě inhalačního aerosolu (roztok)

Složka 1. (E) -4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thia-zolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2,2-di-ethyl-4-oxobutanová kyselina 2. ethanol 3. kyselina askorbová 4. freon 12 5. freon 114 % hmotnostní 1,0 30,0 O,5 54,8 13,7

Celkem 100,0 % Výrobní postup: 1) složky 1. a 3. se rozpustí ve složce 2. 2) roztok ze stupně 1) se umístí do vhodné skleněné nádoby,vloží se ventil a obroubením se nádoba uzavře 3) nádoba se pod tlakem naplní směsí složek 4. a 5. v poměru80 : 20-^

Poznámka: může se použít vhodného ventilu, který při spuštěníuvolní objem 25 až 100/Ul

Příklad G Přípravek ve formě inhalačního aerosolu (suspenze)

Složka % hmotnostní 1. (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thia-zolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2,2-di- ethyl-4-oxobutanová kyselina (mikronizovaná) 1,0 2. sorbitan trioleát 0,5 41 3. freon 12 64,0 4. freon 11 18,5 5. freon 114 16,0

Celkem 100,0 Výrobní postup: vzniklá smě s s 4 ho-

i I hoddob: 1) složky 1. a 2. se zamísí do složky 4. amogenizuje 2) koncentrovaná suspenze ze stupně 1) se převede do kplechové nádoby, vloží se ventil a obroubením se n|^·uzavře

li . I 3) do nádoby se pod tlakem uvede směs složek 3. a 5. V pťftěru80 : 20

Poznámka: může se použít vhodného ventilu,uvolní objem 25 až lOOyul který p: •ři [í ipu; i ,ění

Claims (11)

1. I Ρ A Τ Ε NTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty cykloalkylthiazolu obecného vzorce kde

   »1500 £ / C I Q ft J

   R představuje vodík nebo nižší alkylskupinu; R^, R2, R^ a R^ nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkyl-skupinu, nižší alkenylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, popřípadě substituovanouaž 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnují-cího nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu a halogennebo R^ a R2 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němužjsou vázány, představují alkylenskupinu se 2 až 5 atomyuhlíku, která je popřípadě substituovaná nižší alkylskupi-nou a_ n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 3; a když R^ je odlišný od R2 a/nebo R^ je odlišný od R^, enantiome-ry, diastereomery a racemáty sloučenin obecného vzorce I a kdyžR představuje vodík, soli sloučenin obecného vzorce I s farmaceu-ticky vhodnými bázemi.
2. 2. Deriváty podle nároku 1, kde R představuje vodík nebonižší alkylskupinu, R^, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždyvodík, nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu nebo cykloalkyl-skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a n představuje celé číslo shodnotou od 0 do 3. II
3. 3. Deriváty podle nároku 1, kde R představuje! voúa R2 nezávisle představuje vždy nižší alkylpředstavuje vodík a n znamená číslo od Ó do Skupinu, 3. ík, a
4. 4. Deriváty podle nároku 1, kde R představuje vod) ' I R2 nezávisle představuje vždy nižší alkyl^kupinu, Rpředstavuje vodík a n představuje číslo 1. 5. (E)-4-Z(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazo|yl)etheny'amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina. fei!i fl) - 6. (E) -4-Z (3- (2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl) etherrpjl.) fjamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina. yl)- 7. (E) -4-Z (3-(2-(4-cyklopentyl-2-thiazolyl) ethen; El) ίμ iyl)-aminoZ-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina. 8. (E)-72-((3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazpamino) -2-oxoethyl/-l-cyklopentan-l-karboxyl lyl) ethentoíqS$yl) -ová kyselila,
5. 9. Deriváty podle kteréhokoliv v nárokjů. 1 až ‘ 8 pfo g^žitíterapeupticky účinné látky.
6. 10. Deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1;až 8jako bronchopulmonární činidla. re II žití
7. 11. Způsob výroby derivátů podle kteréhokoliv1 až 8, vyznačující se tím,žé a) acyluje sloučenina obecného vzorce X •s -------- á|í I

   (X) III kde n má význam uvedený v nároku 1, sloučeninou obecnéhovzorce XI nebo XII

   n, .cOjR· (XII) kde R^, Rg, Rg a R4 mají význam uvedený v nároku 1, R" před-stavuje nižší alkylskupinu a Y představuje hydroxyskupinunebo odstupující skupinu, nebo se b) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce XIII

   (XIII) kde Rg, R^ a n mají význam uvedený v nároku 1 s tou podmín-kou, že alespoň jeden ze symbolů Rg a R4 je odlišný od vodíku,působením báze a c) získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje vodík,se popřípadě převede na svou sůl s farmaceuticky vhodnoubází.
8. 12. Farmaceutický přípravek, vyznačující setím, že obsahuje derivát podle kteréhokoliv z nároku 1 až 8a terapeuticky inertní nosič.
9. 13. Farmaceutický přípravek pro léčení bronchopulmonárních konstrikcí, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a terapeuticky inert- ní nosič. IV ΜΡ-1281-91-ΗΟ
10. 14. Použití derivátů podle kteréhokolivpro výrobu farmaceutických přípravků určenýjrtpulmonárních konstrikcí. 15. vitelné způsobemkým ekvivalent
11. 16. Depři léčení ní účinného množství ttakové léčení.