BG60765B2 - Циклоалкилтиазолови производни - Google Patents
Циклоалкилтиазолови производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG60765B2 BG60765B2 BG098546A BG9854694A BG60765B2 BG 60765 B2 BG60765 B2 BG 60765B2 BG 098546 A BG098546 A BG 098546A BG 9854694 A BG9854694 A BG 9854694A BG 60765 B2 BG60765 B2 BG 60765B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- hydrogen
- ethenyl
- compounds according
- thiazolyl
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- -1 4-cyclobutyl-2-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WKRCUUPMCASSBN-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)CC(O)=O WKRCUUPMCASSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OOACZDXFZOYZOW-BQYQJAHWSA-N 3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 OOACZDXFZOYZOW-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- WCCCDMWRBVVYCQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopropylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CC1 WCCCDMWRBVVYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOCFNLNJEUFKLO-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=NC(C2CC2)=C1 UOCFNLNJEUFKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LKENTYLPIUIMFG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylethanone Chemical compound CC(=O)C1CCCC1 LKENTYLPIUIMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIQIZFMMQXIJTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopentylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CCCC1 CIQIZFMMQXIJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XPQNZXRXRYFDBV-MDZDMXLPSA-N 4-cyclohexyl-2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCC2)=C1 XPQNZXRXRYFDBV-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- SLVIIIVSSBLQJK-CMDGGOBGSA-N 4-cyclopentyl-2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCC2)=C1 SLVIIIVSSBLQJK-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- OSEDKDYNLMQYJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethylpent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=C(CC)CC OSEDKDYNLMQYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000006557 (C2-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFKADJTWUGDOV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanone Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1 RIFKADJTWUGDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCMSUSLCWXTKB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylethanol Chemical compound CC(O)C1CCCC1 WPCMSUSLCWXTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanone Chemical compound CC(=O)C1CC1 HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJXMXCRSMLOXBM-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(CC)C(O)=O KJXMXCRSMLOXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVFFZQQWIZURIO-MRVPVSSYSA-N 2-Phenylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LVFFZQQWIZURIO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODPHLRQTQFMNJQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclobutylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CCC1 ODPHLRQTQFMNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLIDZNESKOPIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclohexylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CCCCC1 ADLIDZNESKOPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIBJDZLMEPZABX-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyloxolane-2,5-dione Chemical compound CCC1(CC)CC(=O)OC1=O LIBJDZLMEPZABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHDRYODJMLFNRF-MDZDMXLPSA-N 3-[(e)-2-(4-cyclohexyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCC2)=C1 VHDRYODJMLFNRF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- FLTWACZEXAVENV-CMDGGOBGSA-N 3-[(e)-2-(4-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCC2)=C1 FLTWACZEXAVENV-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- MFPSUURVXHUKSN-VAWYXSNFSA-N 3-[[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]phenyl]carbamoyl]-3-ethylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CC)(CC)C(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 MFPSUURVXHUKSN-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXMVRYHLZMQIG-SNAWJCMRSA-N 3-nitrocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WWXMVRYHLZMQIG-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- IHGMBUNTJWRVBD-CALJPSDSSA-N 4-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid;methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O.CCC(CC)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 IHGMBUNTJWRVBD-CALJPSDSSA-N 0.000 description 1
- ZVCWPBCTFXIRAN-OUKQBFOZSA-N 4-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-4-oxo-2-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)CC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1\C=C\C(SC=1)=NC=1C1CCC1 ZVCWPBCTFXIRAN-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- AJLAQYCJOFMMNP-DHZHZOJOSA-N 4-[3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 AJLAQYCJOFMMNP-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- DASMACYIBBWRMU-BQYQJAHWSA-N 4-cyclobutyl-2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 DASMACYIBBWRMU-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- WPHQCDFBIACHPS-QPJJXVBHSA-N 4-cyclopropyl-2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 WPHQCDFBIACHPS-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical class [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMKNPGKXJAIDV-VAWYXSNFSA-N cinalukast Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 BZMKNPGKXJAIDV-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXZYIDXIPVLOD-PKNBQFBNSA-N ethyl 4-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 WFXZYIDXIPVLOD-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-M hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-] JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000004906 toe nail Anatomy 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Циклоалкилтиазолови производни с обща формула в която r е водород или нисш алкил, r1, r2, r3 и r4 поотделно са водород, нисш алкил, нисш алкенил, с3-с6-циклоалкил или фенилна група, която е незаместена или заместена с до 3 заместителя, избрани независимо от нисш алкил, нисш алкокси или халоген, или r1 и r2 взети заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, са с2-с5 алкиленова група, която е незаместена или заместена от нисш алкил, и n е цяло число от 0 до 3. Когато r1 е различен от r2 и/или r3 е различен от r4, енантиомери, диастереомери и рацемати от тях, и когато r е водород, техни фармацевтичноприемливи основи, могат да се използват като бронхопулмонарни агенти, например при облекчаването на астма и алергични реакции. 16 претенции
Description
Настоящото изобретение се отнася до съединения с обща формула /I/
където R е водород или нисш алкил, R1,R2,R3 nR4 .независимо са водород,нисш алкил,нисш алкенил.С 3-6-циклоалкил или фенилна група,която е незаместена или заместена от до 3 заместителя,независимо избрани от нисш алкил или халоген или R1 и R взети заедно с въглеродния атом,към който са прикрепени са С2-5 алкиленова група,която е незаместена или заместена от нисш алкил и η е цяло _ 4 число от 0 до 3, и когато R1 е различен от R2 и/или R3 е различен от R4,енантиомери,диастереомери и рацемати от тях,когато R е водород,,техни соли с фармацевтично приемливи основи.
Съединенията с формула I и фармацевтично приемливите соли от тях могат да се използуват като бронхопулмонарни агенти.например при успокояване на астма и алергични реакции. В друг аспект,представеното изобретение се отнася до фармацевтични смеси,методи за използване на съединението с формула I или междинни съединения.
Използваният тук термин „по-нисш алкил“ по принцип означава права или разклонена наситена въглеродна верига .съдържаща от 1 до 7 водородни атома,например метил.етил.пропил,изопропил,бутил,тбутил,неопентил,пентил,алкенил,хептил и т.н.Терминът „по-нисш алкенил“ означава права или разклонена верига от наситена въглеродна верига от наситена въглеродна група съдържаща от 3 до 7 въглеродни атома,например проления,бутенил,пентенил,хексенил и т.н.Примери за „С2-5-алкилен са етилен,пропилен.бутилен и пентилен.Терминът „СЗ-6циклоалкил означава циклична алкилна група от 3 до 6 въглеродни атома,например циклопропил, цикпопентил.циклохексил и т.н.Терминът „халоген“ означава хлор,бром,йод и флуор.
Съединенията от формула I и техните соли съществуват като Е или транс изомери.Използваното тук понятие „съединенията от формула I“ включва енантиомери,диастереомери и рацемати от тях,когато R1 е различно от R2 и/или R3 е различно от R4.
Предпочитаната група от съединенията с формула I са тези при които R е водород,R1 и R2 са η-нисш алкил R3 и R4 са водород и η е от 0 до 3.
Още по-предпочитана група от съединения с формула I са тези в които R е водородИ1 и R2 отделно са η-нисш алкил,R3 и R4 са водород и η е 1.
Предпочитани съединения с формула I съгласно изобретението са: /Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4- 5 охобутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклолропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4оксибутанова киселина и /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопентил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4оксибутанова киселина.
Примери за съединенията с формула I в изобретението са: /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-
2,2-дипропил-4-оксибутанова киселина.
/Е/-[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-дихексил-4Iоксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-метил-2-пропил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-етил-2-пропил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4’[[3-[2-(4-циклолропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-бутил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино-2-(2-бутил)-4оксибутанова киселина.
/Е/-2-бутил-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-етил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-етил-2-метил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2(1,1-диметилетил)-4-оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(-циклохексил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]2-хексил-2-метил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-(2-пропенил)-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил()етенил]фенил]амино]-2-циклопентил-4оксибутанова киселина.
- 6 /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етнил]фенил]амино]-3,3-дипропил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-3,3-диетил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-дипропил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-дихексил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопролил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-метил-2-пропил-4оксибутанова киселина.
( ' /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-етил-2пропил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил(()етенил]фенил]амино]-2-бутил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил()етенил]фенил]амино]П2-(2-бутил)-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-етенил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-етил-2-метил-4-
оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-(1,1-диметилетил)-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-цикпохексил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-хексил-2-метил-4оксибутанова киселина -етилов естер.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-(2-пропенил)-4оксибутанова киселина.
/Е/4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-[циклопентил-4оксибутанова киселина.
/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил)-2-тиазолил)етенил]фенип]амино]-3,3-дипропил-4оксибутанова киселина.
- 7 /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-3,3-диетил-4оксибутанова киселина метилов естер.
Съединенията с формула I могат да се получат по начина описан по-нататък в схемите на реакции 1,11,111,1V и V.
Схема на реакция I
Halogen Alkanol
V
където η е посочено в предишните страници, a HAL е халоген.
VI
- 8 В схемата на реакция I,съединението с формула II,където се съдържат познати съединения или могат да се получат чрез познати действия,се халогенира до съответното съединение с формула III,в присъствието на алканол,например метанол и халогениращ агент,например бром.При температура в рамките на 10 С до стайна температура, съединението с формула ///може да се използва in situ в следващата реакция. Съединението с формула IV,което е известно съединение се преобразува в съединение с формула V през тиолиращ агент, например фосфорен пентасулфид или реагента на Loweson в присъствието на инертен разтворител,например въглеводород катотолуена или подобен на него,при по-ниска температура от тази на реакционната смес.
В последствие, съединието с формула IV се получава чрез реакция на съединение с формула III със съединение с формула V, за по-удобно в присъствието на инертен разтворител,например алканол като етанола или подобен на него,при температура от около 0 С до 100 С.
Схема на реакция II
VI
- 9 В схемата на реакция II,съединение с формула III реагира със съединението с формула VII,което е известно съединение,за да се получи съответното съединение с формула VIII.Реакцията се извършва по-удобно в присъствието на инертин разтворител,например алканол като етанола.при температура от около 0 С до 100 С.
Съединението с формула VIII реагира със съединението с формула IX,което е известно съединение,в присъствието на дехидратиращ агент,например оцетен анхидрид или подобен на него,при температура от около 0 С до 150 С,за да се получи съответното съединение с формула VI.
I е
Схема на реакция III
където R^e хидроген, a R1,R2,R3 и R4 и η са предварително описани.
редуцира до
- 11 В схемата на реакция III,съединение с формула IV се съответното съединение с формула Х.чрез използването на редуктор (редуциращ агент) например калаен хлорид,Raney Nicel с водород и подобни на него в присъствието на инертен разтворител,например алканол като етанола при температура от около 0’С до 100*С.
Съединението с формула X и съединението с формула XI,които са известни съединения или могат да се получат чрез известни процедури,реагират в инертен разтворител .например халогениран въглеводород като метиленов хлорид,етер като 1,2-диметоксиетан или подобни на него,може и в присъствието на основа,например натриев ацетат при температура от около fl*'» 0
С до 100°С,за да се получи съответното съединение с формула la
Схема на реакция IV
1Ь
където R е нисш алкил, Y е хидроксил или остатъчна група, като халоген или подовни на него a R1,R2,R3,R4 и η са описани.
В схема на реакция IV,съединение с формула X ацилира със съединение с формула ХИ.където Υ е остатъчна група.например халоген в инертен разтворител,например халогениран въглеводород,като метиленов хлорид и подобни на него,при температура от около 10 С до 50 С,за да се получи съответното съединение с формула lb.
- 13 Друга възможност за получаване на съединение с формула lb е чрез ацилиране на съединение с формула X със съединение с формула XII,които са познати съединения или могат да се получат чрез познати действия,където Y е хидроксил в инертен разтвор,например халогениран въглеводород като метиленовия хлорид или подобен на него при температура от 10 С до 50 С и в присъствието на активиращ агент,например дициклохексилкарбодиимид и подобни на него.
Схема на реакция V
й' където R1.R2.R3.R4 и η са описани предварително и поне един от R1 и R2 или R3 и R4 не е водород.
- 15 В схема на реакция V,съединение с формула 1с може да се трансаминира до съответното съединение с формул a ID чрез цикпизиране на съединения с формула 1с с дехидратиращ агент,например киселинен хлорид като ацетиловия хлорид или подобен на него,със или без разтвор,като тоуена или метиленовия хлорид в обратен хладник.
Полученото съединение с формула XIII може да се използва без пречистване или може да се отдели чрез стандартни процедури като кристализацията или подобни на нея и после да се отдели с основа, например с основа на метал или с хидроксид на алкалоземен метал като литиевия хидроксид или подобен на него в присаствието на воден/органичен V разтворител като вода/метанол или подобен на него при температура от около 25 С до 100 С.
В последствие полученото съединение с формула Id след окисление с киселина като солната киселина или подобна на нея,може да се изолира чрез стандартни процедури като кристализацията или подобни на нея. Изобретението се отнася и до солите на съединенията с формула I,техните енантиомери.диастереомери и рацемати от тях,където R е водород,чиито соли могат да бъдат получени црез реагиране на познатите съединения с основа имаща нетоксичен фармацевтично-приемлив катион.По принцип
всяка основа ,която образува сол с карбоксилната киселина и чийто фармакологични свойства не пораждат неблагоприятни физиологически ефекти при поглъщане се счита за приемлива в това изобретение.
Подходящите основи включват,например хидроксиди на метал и хидроксиди на алкалоземен метал,а също и карбонатите му амоняк, първични,вторични и третични амини.като моноалкиламини, диалкиламини, триапкиламини, азотсъдържащи хетероцикпени амини, например пиперидин и подобни на него. Съединенията с формула I и когато R е водород,техните фармацевтично приемливи соли са активни като инхибитори на стесняването на бронхите и поради това си качество могат да се използуват като пулмонарни агенти,например за облекчаване на астма и алергични
- 16 реакции.Полезното действие на съединенията с формула I от изобретението може да се демонстрира по следния начин:
Leukotriene D4- Рецептор Свързващ Тест(хомогенат на бял дроб на морско свинче)
1) Методи
а)Получаване на хомогенатна мембрана
Мъжки морски свинчета албиноси(порода Хартли 400-500-г. тегло) бяха умъртвени чрез обезглавяване.Белите ими дробове бяха извадени и замразени в течен азот и съхранени при -70 С.Замразената тъкан (5г.) беше размразена .нарязана на малки парЧета и изплакната във фосфатен буфер -физиологичен разтвор.Тъканта беше поставено в 40мл хомогенизиран буфер съдържащ сукроза.Юмл Трис-НС1(рН 7,5 и следните протеаза инхибитори -соев трипсин инхибитор Зтг/мл,бацитразин ЮОмг/ млбензамидин 10(-3) и фенилметилсулфонил флуорид (10 на 4М).Протеаза инхибиторите бяха включени ,за да задържат протеолизата по време на процесите на хомогенизиране и центрофугиране.Тъканта сле д това се хомогенизира приО-4 С с Бринкман ПТ-20 политрон за общо една минута(10 допълнителни тласъка нагласени на 6).Хомогенатът се центрофугира (1000 X g за 10 минути) за да се премахнат съсиреците по кръвта, неу в редените
клетки и зародишите.Супернатантът се рецентрофугира (30000 X g за 30 минути) за да се получат пелети ,които се считат за необработени мембранни фракции.Те се ресуспендират в инкубаторния буфер(10мм тръби,pH 7,5,50mm NaCI),хомогенизиран в хомогенизатор тефлон рецентрофугиран при 30000 X g за 30 минути.Пелетите най-накрая се ресуспендират в инкубаторния буфер с хомогенизатор тефлон при концентрация от 10 до 20 мг/мл на протеин в суспензията.Концентрацията на протеини се определя чрез използване на инструментите на BIORAD.
б)Рецептор Лигант Свързващ Тест
Оптималните условия за теста се определят с пробна смес съдържаща Тиродов разтвор ;0,1 албумин от говежди серум;1мм глицин;1мм цистеин;3,5 нМ ЗН -LTD 4 и приготвяне на мембрана (100-200 мг протеин) с общ обем 250 мл.Инкубирането се извършва при 20 С за 30 минути.При 20 С се увеличава паралелно с концентрацията на протеин,достига се равновесие за 20 минути,насищане и обратимост при добавки на от неотбелязан LTD 4. Разкъсването на връзкта в свободния 3H-LTD 4 се извършва чрез ускорено филтруване през GF/С филтри със стъклени нишки и промиване с две 4млI ови епруветки на Тиродови разтвор съдържащи 0,1 / АВС.Радиоактивността останала по филтрите се измерва на Юмл на Аквазол.Специфичния слой беше определен като този заместен с 10(-6)М неотбелязан LTD 4 и предсавлява 95 % от общия слой.
leukotriene -изкествено предизвикано свиване на бронхите на морско свинче -in vivo
Leukotriene D4(LTD) -противоположен тест
Интравенозен и орален тест
Мъжки морски свинчета (порода Хартли-Чарлз Ривър) 300-500г\тегло се упояват с уретан, 2г\кг интраперитонеално и една политиленова канюла се вкарва в югуларната вена за интравенозно инжектиране на лекарство. Налягането в трахеята (см отН2О) се отбелязва от Statham pressure transducer (Ρ 32 ΑΑ).Инжектира се пропранол 5 минути предварително за да се противодейства на 1_ТО.Две минути по -късно спонтанното дишане се прекъсва със сукцинилхолинов хлорид(1,2 мг\кг) .инжектиран интравенозно,като на животните се прави изкуствено
I — дишане с Харвард( модел 680) малък респиратор за животни,нагласен на 40 вдишвания на минута и 4,0 мл сила на натиска.Контролно помощно вещество или лекарство се вкарва през канюлата в югларната вена 1 минута преди животните да бъдат тествани интравенозно с минималната доза ЬТО(25мг\кг )Промяната на налягането в трахеята се измерва за контрол на третираните животни и се изчислява процентното инхибиране.За определяне на активността пер ос,животните приемат тест съединение или помощно вещество два часа преди 1_ТО(25мг\кг i.v.) Относителната сила (ID50 степен) на тест съединението приложено интравенозно или орално се определя чрез приемане на увелечаващи се дози от тест съединението. За определяне на на времето на инхибиране на различните съединения, времето между приемането на съединението и взаимодействието с LTD е различно.Периода на активност се изчислява .когато инхибицията намалява до 40 процента.
тг ьто4-индуцирана
Инхибиране при боонхоконстрикция Продължителност ltd4 свързващ ί mg/kg интра- Инхибиране’ при io mg/kg перорално Съединение 1С50(рМ) (Ю5о) венозно IO mg/kg <Ю50) 4 Чо 8 Чо 18 Чо /4«*****^ ГГ/г» r>Z> ГОГ1 ТТ trr\ +1 кО +| мп о» *1 σ\ σι
co Ok
•I
CO
Ch *
Ch
Ok
CO
ΓΊ ©k *1
ГЧ pH *1
Ok kO ♦I
Ok o *1 o o m
o o k© o
| rH | kO | *1 |
| ♦1 | •H | |
| r* | r* | Ok |
| Ok | i- да | Ok |
I
I I
I
I
I
I
| xF 4 « | |
| v-' sq o | 'toK Ο |
| 1 Щ 1 | 1 κ ο |
| C\J φχ* | С\1 ω ϋ |
| Ь 1 | Η Ο |
| I α> ч | 1 ω 1 |
| CO'-' S | . CQ'^ |
- 20 Съединение с формула 1,енантиомер,диастереомер и рацемат от него, както и състав съдържащ Терапевтично ефективно количество от съединението с формула 1,енантиомер,диастереомар или рацемат от него, или негова сол може да бъдеприложено чрез методи,които са добре известни в областта.По този начин съединение с формула I, енантиомер.диастереомер или рацемат от него или негова сол може да бъде приложено самостоятелно или с други фарацевтичнивещества, например антихистамин,средство отделящо инхибитори, метилксантини,
Iбета антагонисти или антихистаминови стероиди като преднизон или преднизолон,орално,парантерално.ректапно,или инхалаторно,например под формата на аерозол, микропулверизиран прах или разтвор.За орална употреба могат да бъдат под формата на таблетки .капсули,например в примес с талк.нишесте.млечна захар или други инертни инградиенти, които са фармацевтично приемливи носители, или под формата на водни разтвори,суспензии,елексири или водно-алкохолни резтвори, например в смес със захар или други подсладяващи агенти, есенции, оцветители, сгъстители и други конвенционални фармацевтични ексципиенти. При парентерално прилагане те могат да бъдат приложени в разтвор или суспензия, например във воден разтвор на фъстъчено масло или суспензия при използване на ексцепиенти конвенционални за този вид лекарствени форми.При приемане като аерозоли,те могат да бъдат разтворини в подходящ фармацевтично приемлив разтворител,например етилов алкохол или комбинация от податливи на смесване разтворители и смесен с фармацевтично приемлив пропелант.Такива аерозолни смеси са пакетирани за използване в контейнер под налягане снабден с аерозолна клапа подходяща за дозиране.За предпочетане е аерозолната клапа да е мерителна , като автоматично изпуска определена ефективна доза. При прилагане на изобретението,дозата на съединението с формула
I или негова сол и честотата на приемането ще зависят както от активността и продължителността на действие на съединението с формула I или негова сол,така и от начина на приемане,степента на заболяване,възрастта на бозайника и т.н.Дозите пер ос от съединението с
- 21 формула I или сол от него съгласно изобретението варират от 5 до около 1000 мг на ден,за предпочитане от 5 до около 250 мг,като самостоятелна или разделна доза. Съединенията с формула I съгласно изобретението, когато R1 и R2 и/или R3 и R4 са различни,съдържат един или два асиметрични въглеродни атома, като по този начин те могат да се получат сато енантиомери.диастериомери или рацемати.Диастериомерите могат да бъдат изолирани чрез конвенционални методи. Разделянето на рацематите в оптично активни изомери може да се извърши чрез познати действия.Някои от рацематите могат да се утаят като еутектици и после да се отделят.За предпочитане .обаче е химическото отделяне.Чрез този ζ
k метод диастереомерите се получават от рацемати на съединението с формула I, с оптимно активен разтварящ агент,например оптимно активна основа като 0-(+)-а-метилбензиламин,който може да реагира с карбоксилна група.Получените диастереомери се отделят чрез селективна кристализация и се преобразуват в съответния оптичен изомер.По този начин изобретението обхваща рацематите на съединенията с формула I,както и техните оптично активни изомери (енантиомери).
Примерите?които следват нататък илюстрират изобретението.Всички температурни стойности са в Целзиеви градуси,освен ако не е посочено друго.
Пример 1
Към разтвор 25г(92ммол) на съединение от пример 8 в 100 мл етанол се прибавя 75г(033мол)калаен хлорид дихидрат в 100мл етанол.Тази смес се разбърква и загрява в обратен хладник за 1,5 часа.После се изстудява до стайна температура,алкализира се чрез прибавяне на 3 н натриев хидроксид и се екстрахира с метиленов хлорид на три части. Органичните екстракти се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират под вакум.Остатъкът се подлага на хроматография с алуминий при използване на етилов ацетат като елуент.за да се получи 12,6г(53%) от/Е/-3-[2-[4-циклопропил]-2-тиазолил] етенил]бензенамин\ като масло.
Смес от 3,5г(20ммол)от 2,2-диетил сукцинилова киселина и ацетил хлорид се нагрява на обратен хладник за 2 часа,изстудява се и се сгъстява под вакум. Остатъкът се сгъстява отново 3 пъти с толуен и после се разтваря в 50мл
1,2-диметоксиетан.Този разтвор се прибавя към смес от 2,5г (Юммол) от гореспоменатия необработен амин в 50 мл 1,2 диметоксиетан и 4,1г(50ммол) воден натриев ацетат.Тази смес се нагрява на водна баня за 2 часа и после се филтрира докато е гореща.филтратът се сгъстява под вакум.Остатъкът се загрява с 500 мл вода на водна баня за 0,25 часа.Твърдото вещество се събира и рекристализира с 50мл воден етанол,за да се получи 2,5г /Е/-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)-етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4-оксибута нова киселина във формата на сивобелезникави игли.След още две mk 153-157°С кристализации от воден етанол се получава 0,25г ·
C^H^OjS: С 66,31; Н 6,58; N 7,03
Намерено: С 66,47; Н 6,60; N 7,00.
Пример 3
Смес от 5,23г(30ммол)2,2-диетилсукцинова киселина и 15мл ацетил хлорид се загрява в обратен хладник за 3 часа и се изстудява и сгъстява под вакум.
Остатъкът се сгъстява още 2 пъти с толуен и после се разтваря в 75мл
1,2-диметоксиетан.Този разтвор се прибавя към смес от 4,06г(15ммол) /Е/-3-[2-[4-цикпопентил]-2-тиазолил]етенил]бензенамин в 75мл 1,2-диметоксиетан и 0,6г{73ммол}воден натриев ацетат.Тази смес се загрява на водна баня за 2 часа и после се филтрира докато е гореща.филтратьт се сгъстява под вакум,като остатъкът се загрява с ЮОмл вода на водна баня за 0,25 часа.Твърдото вещество се събира и изплаква с вода за да се получи 9,6г влажно твърдо вещество.То се рекристализира от 700мл ацетонитрил,докато се получи 3,42г (53%) /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопентил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4-оксибут анова киселина т.т.172-174 С.
Анал. C18H18N203S С 63,14; Н 5,30; N 8,18 *г Нам. С 63,10; Н 5,01; N8,23.
Пример 4
Смес от 9,26г(53ммол)2,2-диетил сукцинова киселина и ЗОмл ацетилхлорид се нагрява в обратен хладник за 1,5 часа.изстудява се и се сгъстява под вакум. Остатъкът се сгъстява отново два пъти с толуен и се разтваря в 150 мл
1,2-диметоксиетан.Към този разтвор се прибавя 7,56г (26,4ммол)/Е/-3-[2-[4-(циклохексил)-2-тиазолил]-етенил]бензенамин и 10,9 натриев ацетат разтворен в 150 мл 1,2-диметоксиетан.Тази реагираща смес се загрява на водна баня за 3,5 часа и после се сгъстява на вакум.Остатъкът се ^ • загрява с бООмл вода на водна баня за 20 минути.Твърдото вещество се събира w за да се получи Юг суров продукт,т.т.1В0-185 С.След по-нататъшното рекристализация от метанол се получи /Е/-4-[[3-[2-(4-циклохексил)-2-тиазолил]-етенил]фенил]амино]2-метилен-4-оксибутанова киселина във вид на сивобелезникави игли, т.т. 187-189*0.
Анал. C21H30N203S С 67,58; Н 7,09; N 6,57
Нам. С 67,27; Н 7,20; N 6,70.
- 2Ц Пример 5
Смес от 8,4г (48ммол)2,2-диетилсукцинова киселина и ЗОмл ацетилхлорид се поставя в обратен хладник за 2 часа,изстудява се и се сгъстява под вакум. Остатъкът се сгъстява отново два пъти с толуен и после се разтваря в 125 мл 1,2-диметоксиетан.Разтворът се прибавя към смес от 6,1 г (24ммол) /Е/-3-[2-[-4-(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензамин,9,72г [118ммол] натриев ацетат и 125 мл 1,2-диметоксиетан.Получената смес се разбърква и загрява в обратен хладник за 2 часа.Тя се филтрира докато е гореща.филтратът се сгъстява под вакум,за да отвели 15,47гтечност/масла/.
Тази гъста течност се стрива на прах с 350 мл гореща вода и твърдото вещество се събира .След рекристализация от метанол се получава 1,4г /Е/-4-[[3-[2-[4-(циклобутил-2-тиазолил)-етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4-оксибутанова киселинапод формата на сивобелезникави призми т.к170-172*С
Анал. C23H28N203S С 66,96; Н 6,84; N 6,79.
Нам. С 66,72; Н 6,79; N 6,67.
Пример 6
Смес от 6,34г(48ммол) метилсукцинова киселина и 30 мл ацетилхлорид се загрява в обратен хладник за 2 часа,изстудява се и се сгъстява под вакум.Остатъкът се сгъстява още 2 пъти с толуен и после се разтваря в 125мл
1,2-диметоксиетан.Разтворът се прибавя към смес от 6,1 г (24ммол) /Е/-3-[2-[4-(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензамин ,9,72г (118ммол)натриев ацетат и 125 мл 1,2-диметоксиетан и получената смес се разбърква и загрява в обратен хладник за 2 часа.Тя се филтрувадокато е гореща.филтратът се сгъстява под вакум за да се отдели 14,2г гъста течност.Тази течност се пулверизира с 400 мл гореща вода за 20 минути и после остава да престои два дни.Твърдото вещество се събира и при рекристализация с ацетонитрил се получава /Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил)-2-тиазолил]етенил]фенил]амино]-2-метил-4-оксибутано ва киселина под формата на сивобелезникави призми.т.т.165-167 С.
Анал. C^N^S С 64,84; Н 5,99; N 7,56.
Нам. С 64,79; Н 5,92; N 7,61.
Пример 7
Смес от 80г (0,49мол) от бромметилциклопропилкетон,40,5(054мол) тиоацетамид и 600 мл етанол се разбърква и загрява вобратен хладник за 4 часа,и после се о ставяда престои за една нощ при стайна температура.Сгъстява сепод вакум и след това се сгъстява още веднъж чрез добавяне на толуен. Остатъкът се третира с разтвор на натриев бикарбонат. Водната фаза се отделя и екстрахира с етер. Органичните фази се смесват .изсушават с магнезиев сулфат и се концентрират под вакум до получаване на 60 г амберолна гъста течност. Елуатите се концентрират под вакум за да се получи 44,1 г (65%) 4-циклопропил-2метилтиазол като жълта гъста течност.
Пример 8
Получаване на /Е/-4-циклопропил-2-[2-(3-нитропентил)-етилтиазол
а) от 4-циклопропил-2-метилтиазол и m-нитробензалдехид. Смес от 41,7г (0,3 мол)
4-циклопропил-2-метилтиазол,45,3 (О.Змол)т-нитробензалдехид и 15мл оцетен алдехид се разбърква и загрява при 145-165 С сазот за 17 часа.Тази реакционна смес се изстудява и сгъстява под вакум.Остатъкът е разпределен между водата и метиленхлорида.Органичния слой се отделя и се изсушава с натриев сулфат и се концентрират под вакум,за да се получи тъмна гъста течност.Тази течност се разтваря в етилов ацетат и разтворът се наслагва на 1 нг FLONSIL,който се .елуира с етилов ацетат.Елуатите се концентрират под вакум,за да се получи 30г.(37%) суров продукт т.т.90-95 С ·
С\След рекристализацията с етилов ацетат се получават жълти иглици,т.т.92-94 С.
Анал. C14H12N202S С 61,75; Н 4,44; N 10,29.
Нам. С 61,71; Н 4,49; N 10,19.
б) от м-нитротиоцинамид и бромацетилциклопропан
Смес от16г (0,098 мол) бромацетилциклопропан,ЮОмл етанол и 11,2(0,054 мол) м-нитротиоцинамид се нагрява на обратен хладник за 20 минути,през което време TLC (25% етилов ацетат/хексан на силиконова пластина не показва наличентиоамид.Реакционната смес се разбърква половин час и след това се концентрирас под вакум.Остатъчното твърдо вещество се събира с етер.То се
- 26 разпределя между водата,амоняка и етера.Водната фаза се екстрахира със 100 мл етер.Смесените органични екстракти се изплакват с вода, изсушават се над натриев сулфат и се концентрира под вакум.Остатъкът кристализира отхексан.за да се получи10,55 (71%) /Е/-4-циклопропил-2-[2-(3-нитрофенил)-етенил]тиазол като суров продукт.
Пример 9
Смес от 11 г (62ммол )бромацетилциклобутан,12,9г (62ммол) м-нитротиоцинамид и 110 мл етанол се разбърква и се нагрява на оратен хладник за половин час. Реакционната смес се събира и се концентрира под вакум.Остатъкът се суспендира с етер и твърдото вещество се събира отново.То се разбърква с вода и етер. Водната фаза се алкализира чрез добавяне на концентриран амониев хидроксид.Органичната фаза се отделя ,а водната фаза се екстрахира с етер. Смесените органични фази се изплакват с вода,изсушават се с натриев сулфат и се концентрират под вакум,за да се получи 14,67(82%) суров продукт.Чрез рекристализация на малка част суров продукт с ацетонитрил се получава /Е/-4-циклобутил-2-[2-(3-нитрофенил)етенил]тиазол под формата на бледожълти иглици.т.т. 78-80 С.
Анал. изч. C]5H]4N202S С 62,92; Н 4,93; N 9,78.
Нам. С 62,74; Н 4,88; N 9,71.
Пример 10
Смес от 11г (57ммол) суров бромацетилциклопентан, Юг (48 ммол) м-нитротиоцинамид и 75мл етанол се нагрява на водна баня за около 5 минути, като през това време тиоцинамида е предимно в разтвор.След като твърдото вещество се утаи, реакционната смес се оставя да престои 2 дни при стайна температура.Твърдото вещество се събира и се поръсва с етанол за да се получи 14г суров влажен хидробромид.Тязи сол се разпределя между 100 мл метилхлорид и50мл наситен разтвор на натриев бикарбонат, към който се прибавят няколко мл концентриран амониев хидроксид.Органичният слой се отделя,изсушава се снатриев сулфат и се концентрира под вакум.Остатъкът изкристализира от хексан.за да се получи 10,6 (73%) суров продукт с т.т.65-70
- 27 С.След рекристализация отацетонитрил се получава /Е/-4-циклопентил-2-[2-(3нитрофенил)-етенил]тиазол във формата на цилиндри,т.т.68-70 С.
Анал. изч. C16H16N202S С 63,98; Н 5,37; N 9,33.
Нам. С 63,94; Н 5,25; N 9,28.
Пример 11
Смес от 5,02 (64,5 ммол) м-нитроцинамид, 5,6г(27 ммол) суров брометилциклохексилкетон и 40 мл етанол се разбърква и се нагрява на обратен хладник за 5,3 часа.Т1_С(25% етилов ацетат/хексан върху силикагел) показва наличен тиоамид.Прибавят се още 5мл серов бромкетон към реакционната смес и след половин час TLC не показва наличие на тиоамид.Реакционната смес се охлажда,концентрира се под вакум и се концентрира повторно с прибавяне на толуен към остатъкът.Полученото твърдо вещество се суспендира с етер и се събира.После се разприделя в етера и водата,кооято е апкапизирана чрез прибавяне на концентриран амониев хидроксид.Органичния слой се отделя, изсушава се с натриев сулфат и се концентрира под вакум.Остатъкът се събира с хексан,за да се получи 5,6 (73%)жълто твърдо вещество.Чрез рекристализация от хексан сеполучава /Е/-4-цикпохексил-2-[2-(3-нитрофенил)-етенил]тиазол под формата на жълти иглици.т.т. 102-104 С.
Анал. изч. Ci7H18N202S С 64,94; Н 5,77; N 8,91.
Нам. С 65,01; Н 5,68; N 8,81.
Пример 12
Смес от 19,3г (0,1 мол) м-нитроцинамова киселина,80 мл тионилхлорид и 0,5 мл диметил формамид се нагрява на обратен хладник за 5 часа и после се оставя да престои за една нощ при стайна температура.Реакционната смес се концентрира до изсушаване пад вакум и повторно се разрежда чрез прибавяне на толуен. Остатъчното твърдо вещество с разпрашава с етер и се събира до получаване на 20,4г сурова хлоридна киселина.Това твърдо вещество се прибавя постепенно с разбъркване към 200 мл концентриран амониев хидроксид.След като сместа се разбърка за половин час,твърдото вещество се събира и изсушава с въздушна струя за да се получи 18,1 Зг (94%) м-нитроцинамид,т.т.189-191 С.
- 28 Пример 13
а)Смес от 40,38г (0,21 мол) м-нитроцинамид,42,5г (0,105мол) реагент на LAWESSON (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфат етан-2,4-зисулфид)и 500мл
1,2-диметоксиетан и се разбърква и нагрява на обратен хладник за 2часа, изстудява се до стайна температура и се концентрира под вакум.Остатъкът се суспендира с ЗООмл метиленхлорид и се събира за да се получи 24,61 (56%) м-нитроцинамид,т.т.196-197 С.След повторна кристализация с ацетонитрил се получава подобна смес под формата на игли,т.т.200-202 С.
Анал. изч. С 63,98; Н 5,37; N 9,33.
С Нам. C9HsN,02S С 63,94; Н 5,25; N 9,28.
б)Смес от 3,4г (17,7ммол) м-нитроцинамид, 1,96г (8,8ммол) фосфорен пентасулфид, 1,5г (17,7ммол)натриев бикарбонат и 100 мл ацетонитрил (съдържащ 5 капки пиридил) се разбърква и се нагрява в обратен хладник за 3 часа и се излива върху леденостудена вода.След 1 час разбъркване се собира твърдото вещество,за да се получи 2,75 (75%) сурив м-нитротиоцинамид,т.т. 187-189 С. Пример 14
Смес от 3,5г (20мол)2,2-диетилсукцинова киселина и 10 мл ацетилхлорид се нагрява на обратен хладник за 2 часа,изстудява се и се концентрира под вакум,като се концентрира още три пъти чрез прибавяне на толуен.Суровия
2,2-диетилсукцинов анхидрид се използва без по-нататъчно пречистване. Пример 15
Към разбъркана смес от 186г (1мол) етил-2-циано-3,3-диетилакрилат и 800мл 50% воден етанол се прибавя 98г (2мол) натриев цианид.Натриевият цианид се разтваря бавно (екзотермично).След разбъркване при стайна температура за половин час,разтворът се загрява на водна баня за 5 минути,изстудява се .разрежда се с 2 л вода и чрез прибавяне на концентрирана солна киселина става киселинан.Тази смес се екстрахира с ЗХ 1л метилинхлорид.Органичните екстракти се смесват .изсушават се с натриев сулфат и се концентрират под вакум,за да се получи 200г гъста течност.Тя се нагрява една нощ на обратен
- 29 хладник с 800мл концентрирана солна киселина.Реакционната смес се изстудява и се екстрахира три пъти с 1/3 обем етер.Етерните екстракти се смесват,изсушават се с магнезиев сулфат и се концентрират под вакум.Остатъкът се кристализира от етер/хексан за да се получи 86г (49%)суров продукт.Той се суспендира с 500 мл хексан,за да се получи 76г(44%) 2,2 диетилсукцинова киселина,т.т.106-109 С.
Пример 16
Смес от 473г(5,5мол) 3-пентанон, 565г (50мол) етилов цианоацетат, 60г (1 мол) оцетна киселина, 38,5г (0,5 мол ) амониев ацетат и 500мл толуен се разбърква и се нагрява в deam -stark за 7 часа ,след което се оставя да престои 2 дни при стайна температура.Реакционната смес се промива 3 пъти с 1л вода и се концентрира в ротационен изпарител при ниска температура.Остатькът се дестилира под вакум,за да се получи 460г етил2-циано-3,3-диетилакрилат,т.к.118-120 C/8mm
Пример 17
Към разтвор от 35г (0,35мол)хромен триоксид в 50мл вода,изстудена в ледена баня се прибавя постепенно 30,5мл концентрирана сярна киселина чрез разбъркване утайката се разтваря чрез прибавяне на 100мл вода,за да се получи приблизително 200мл разтвор, който се изстудява до 5 С в ледена баня. Смес от 25г(0,22мол) 1-цикпопентилетанол и 120 мл ацетон се изстудява до 5 С и после се обработва с 90мл от гореполучения разтвор на хромна киселина, прибавена така,че температурата да не насвишава 20С,което отнема 10 минути.
Реакционната смес се разбърква при температура 20-25С за един час и после се обработва с натриев бисулфат.за да се неутрализира излишната хромна киселина. Горният слой на сместа се отделя.Най-долният слой се екстрахира с 50мл пентан. Този екстракт се прибавя към отделения горен слой.Оформеният най-долен слой се прибавя към екстрахирания най
- 30 долен слой и тази фаза се екстрахира с 150мл пентан на три порции.Смесените органични горни слоеве се промиват със 100мл елуат на два пъти.ЮОмл натриев бикарбонат на два пъти и още два пъти елуат. Този разтвор се изсушана над натриев сулфат и пентанът се дистилира през колона на VIGREUX при атмосферно налягане.Остатъкът се дистилира през водна помпа.за да се получи 16,1 г ацетил циклопентан.т. к.90-93* С\
Пример 18
Към разтвор на 42г(0,5мол) циклопропилметилкетон в 625млметанол, изстедин до 0-5 С в ледена баня се прибавя постепенно 29мл (О.бмол ) бром.След като се прибави брома,изстудяващата баня се прекъсва и цветът изчезва и температурата постепенно се покачва до 40С.Разтворът се разрежда с три обема вода .наслоява се с етер и се неутрализира чрез прибавяне на наситен разтвор на натриев бикарбонат.Водната фаза се отделя и се екстрахира с етер на два пъти.Органите фази се смесват, изплаква се и се изсушава с натриев сулфат и се концентрира под вакум, за да се получи 80г суров бромометилциклопропилкетон като гъста течност.
ПРИМЕР 19
Към разтвор на 16,1 г (0,143 мол)ацетилциклопентан в 175 мл метанол,поставен в ледна баня се прибавя 7,7 мл(0,15 мол) бром в продължение на 5 мин.Реакционната смес се затопля до 10-15 С и се оставя за 45 мин.,като се прилага ледената баня,докато сместа стане безцветна. След това се прибавят 100 мл. вода и се разбърква половин час при стайна температура.Сместа частично се неутрализира чрез внимателно прибавяне на 10 г (72 ммол) твърд калиев карбонат,разрежда се с 200 мл вода и се екстрахира с 4*150 мл етер.Смесените органични екстракти се промиват с 2*100 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и с 3*100 мл вода, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум при стайна температурата да се получи 30 г продукт като гъста течност,чиито nmr спектър показва,че това е желания бромоацетилциклопентан.
ПРИМЕР 20
Към разтвор на 63,1 г(0,5 мол) ацетилциклохексан в 625 мл метанол, изстуден до 5 С в ледна баня се прибавят 29 мл(0,6 мол) бром в продължение на около 5 мин.После изстудяващата баня се прекъсва и температурата се покачва до 37 С.Реакционната смес постепенно се избистря.Разтворът се излива в 1 л вода.апкализира се чрез прибавяне на наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с 500 мл етер в две части.Органичните фази се смесват,изплакват се с 200 мл вода и 200 мл саламура,изсушават се с натриев сулфат и се концентрират под вакуум.за да се отдели 108,4 г светла гъста течност,чиито nmr спектър показва,че съдържа повече от 50 % бромоацетилциклохексан.
ПРИМЕР 21
Към горещ разтвор на 8,6 г (28,6 ммол) (Е)-4-циклопентил-2-[2-(3нитрофенил)етенил]тиазол в 50 мл етанол се прибавя горещ разтвор на 21 г(93,1 ммол) калаен хлорид дихидрат в 50 мл етанол.Следва екзотермична
- 32 реакция.След това сместа се затопля в парна баня за 45 мин.След като се охлади малко,към нея се прибавят 150 мл 3 N натриев хидроксид,50 мл вода 100 мл метилен хлорид.Образува се кафява смола.Водната фаза се отделя и екстрахира с 200 мл метилен хлорид в две части.Органичните фази се смесват,изплакват се с 200 мл вода в две части,изсушават се с калиев карбонат и се концентрират под вакуум.Остатъкът се кристализира от хексан,за да се получи 7,3 г (94%) (Е)-3-[2-[4-(циклопентил)-2тиазолил]етенил]бензенамин,т.т. 59-61 С
Чрез тази процедура се приготвят следните съединения:
t а) от (Е)-4-циклобутил-2-[2-(3-нитрофенил)етенилтиазол, (Е)-3-[2-[4(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензенамин;и
б) от (Е)-4-циклохексил-2-[2-(3-нитрофенил)етенил]-тиазол, (Е)-3-[2-[4(циклохексил)-2-тиазолил]етенил]-бензенамин.
ПРИМЕР 22
Смес от 0,756 г 1-карбоксил-1-цикпопентаноцетна киселина и 5 мл ацетилхлорид се нагрява на обратен хладник за 2 часа. После сместа се концентрира чрез ротационен изпарител и чрез струи толуен (2Х),след което остатъчните продукти се разтварят в 25 мл толуен.Този разтвор се смесва с разтвор на 1,0 г (Е)-3-[2-[4-(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензенамин в 25 мл толуен и получения разтвор се затопля на водна баня за 30 мин.След изстудяването му се получават кристали,които се отделят чрез филтриране и се изплакват с етер,за да се получи 1,1 г (Е)-[2-[[3-[2-(4-циклобутил-2тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-оксоетил]-1-циклопентан-1 -карбоксилна киселина.След рекристализация от етанол се получава продукт с т.т. 188-190* С.
ПРИМЕР 23
Смес от 5,0 г (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2диетил-4-оксобутанова киселина и 100 мл ацетилхлорид се нагрявя на обратен хладник за 1,5 часа.Реакционната смес се кондензира чрез ротационен изпарител и остатъчните продукти се разтварят в метилен хлорид.Този разтвор се полива с 5% разтвор на натриев бикарбонат докато се неутрализира и после се полива с наситена саламура, изсушава се(натриев сулфат) и се сгъстява чрез ротационен изпарител.за да се получат 4,3 г остатъчни продукти.2,0 г от тези продукти се разтварят заедно с 0,357 г литиев хидроксид монохидрат в 50 мл 1:4(v/v) вода/метанол. Полученият разтвор се нагрява на обратен хладник за 1 час и после се кондензира до изсушаване чрез ротационен изпарител.Остатъчните продукти се смесват с 50 мл вода,филтрират се и филтратът се подкислява с разредена солна киселина,за да се получи 1,7 г (Е)-3-[[[3-[2-(4-циклобутил-2тиазолил)етенил]фенил]амино]карбонил]-3-етилпентанова киселина;т.т. 129131 С след рекристализация от ацетонтрил.
ПРИМЕР 24
Етил суксинилов хлорид (0,56 мл) се прибавя към разтвор,изстуден в ледна баня.от (Е)-3-[2-[4-(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензенамин,0,6 мл триетиламин и 10 мл метилен хлорид.След 1 час реакционната смес се разрежда с метилен хлорид и се промива с разредена солна киселина, после с вода и с наситена саламура.Органичната фаза се отделя и изсушава(№28О4),След сгъстяване чрез ротационен изпарител се получава
1,5 г (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-4оксобутанова киселина етилов естер;т.т. 98-100 С след рекристализация от етилов ацетат.
ПРИМЕР 25
Три-хидроксилметиламинометан (121,4 мг) и 412,5 мг (Е)-4-[[3-[2-(4циклобутил-2-тиазолил)-етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4-оксобутанова киселина се разтварят в 10 мл етанол.Тозй разтвор се концентрира чрез
- 34 ротационен изпарителна да се получи (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4-оксобутанова киселина трихидроксиметиламинометанова сол като свободно течливо вещество след пулверизиране със студен ацетонтрил.т.т. 80-87 С.
ПРИМЕР 26
Смес от 1,0 г 2-циклохексилсуксинова киселина и 10 мл ацетилхлорид се нагрява на обратен хладник за 2 часа,Реакционната смес се сгъстява в ротационен изпарител с пресован толуен (2Х).Остатъчните продукти и 1,28 г (Е)-3-[2-[4-(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензенамин се разтварят в 50 мл толуен и получения разтвор се затопля във водна баня за половин час.След изстудяване до стайна температура се образува твърдо вещество.То се отделя чрез филтриране и се рекристапизира от ацетонтрил.за да се получи
1,65 г (Е)-4-[[3-[2-(циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-циклохексил-
4-оксобутанова киселина,т.т. 205-207 С.
ПРИМЕР 27
Смес от 1,0 г 2-фенилсуксинова киселина и 10 мл ацетилхлорид се нагрява на обратен хладник за 2 часа.Реакционната смес се концентрира в ротационен изпарител с толуен chase (2Х).Остатъчните продукти и 1,4 г (Е)-3[2-[4-(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензенамин се разтварят в 50 мл толуен и получения разтвор се затопля на водна баня за половин час.След изстудяване до стайна температура,образувалите се твърди вещества се отделят чрез филтриране.След рекристализация от ацетонтрил се получава
1,65 г (Е)-4-[[3-[2-(4-цикпобутил-2-тиазолил)-етенил]фенил]амино]-2-фенил-4оксобутанова киселина,т.т. 202-203 С.
ПРИМЕРА
СЪСТАВ НА ТАБЛЕТКИТЕ(Влажно Гранулиране) мг/таблетка
Номер Ингредиент 100 мг 500 мг
1. (Е)-4-[[3-[2-(4-циклопропил 100 500
-2-тиазолил) етенил] фенил] -2,2-диетил-4-оксибутанова киселина
| 2. Лактоза | 3 0 | ίΧΟ |
| 3. Желирано нишесте | Q | 30 |
| 4. Микрокристална целулоза | $О | 4$О |
| 5.Магнезиев стеарат 1 | \ 6 | |
| Общо 167 | 836 | |
| Приготвяне на таблетките: |
1) Смесват се Номера 1,2,3 и 4 и се гранулират с вода.
2) Гранулатът се изсушава при 50 С.
3) Гранулатът се мели с подходяща мелничка.
4) Прибавя се Номер 5 и се разбърква 3 минути;компресира се с подходяща преса.
ПРИМЕР Б
СЪСТАВ НА КАПСУЛИТЕ мг/капсула
Номер Ингредиент
100 мг 500 мг
1. (Е)-4-[[3-[2-(4-циклопропил 100 500
-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]
-2,2-диетил-4-оксобутанова киселина
2. Царевично Нишесте (Прежелирано) 8 40
3. Видоизменено нишесте
20
4. Талк
20
5. Магнезиев стеарат
Общо 117 582
Приготвяне на Капсулите:
1) Смесват се Номера 1,2 и 3 и се гранулират с вода.Изсушават се при 45 С за една нощ.
2) Смилат се през подходящо сито с подходяща мелничка.
3) Прибавят се Номера 4 и 5 и се разбърква 5 минути.
4) Поставя се в подходящи капсули.
ПРИМЕР В
СЪСТАВ НА КАПСУЛИТЕ
Ингредиент мг/капсула
1. (Е)-4-[[3-[2-(4-циклопропил 0,01 0,5 5,0 25,0
-2-тиазол ил) ете н ил ] фен ил] амино]-2,2-диетил-4оксобутанова киселина
2. Водна Лактоза 168,99 168,5 159,0 123,0
3. Царевично Нишесте 20,0 20,0 25,0 35,0
4. Талк 10,0 10,0 10,0 15,0
5. Магнезиев Стеарат 1,0 1,0 1,0 2,0
Общо 200,0 200,0 200,0 200,0
Приготвяне на Капсулите:
1) Смесват се Номера 1,2 и 3 и се разбъркват с подходящ миксер за 30 минути.
2) Прибавят се Номера 4 и 5 и се разбърква 3 минути.
3) Поставя се в подходящи капсули.
ПРИМЕР Г
СЪСТАВ НА ТАБЛЕТКИТЕ (ВЛАЖНА ГРАНУЛАЦИЯ)
Ингредиенти мг/таблетка
1. (Е)-4-[[3-[2-(4-циклопропил- 0,01 0,5 5,0 25,0 2-тиазол ил)етенил]фенил]амино1-2,2-диетил-4-оксобу- танова киселина
2. Анхидрозна Лактоза
3. Авицел РН 102
4. Нишесте
5. Магнезиев Стеарат
106,99 106,5 102,0 118,0 15,0 15,0 15,0 25,0 7,0 7,0 7,0 10,0
1,0 1,0 1,0 2,0
Общо
130,0 130,0
130,0 130,0
Приготвяне на Таблетките:
1) Номер 1 се разтваря в подходящ разтворител като алкохола.
2) Разпръсква се разтвора от Действие 1 по повърхността на Номер
2, изсушава се.
3) Прибавят се Номера 3 и 4 и се разбърква 10 минути.
4) Прибавя се Номер 5 и се разбърква 3 минути и се компресира с подходяща преса.
ПРИМЕР Д
СГЪСТЕНА МАСА 0,5%
Допустими
Ингредиенти г/кг вариации
1. (Е)-4-[[3-[2-(4-цикло- пропил-2-тиазолил)етенил] фенил]амино]-2,2-диетил-
4-оксобутанова киселина
5.150
2. Глицерилен Моностеарат S.E. 100,00 80-120 ’’
3. Полисорбирано Вещество 60 20,00 15-25
| 4. Цетилов Алкохол | 50,00 | 40-60 |
| 5. Вазелин(Петролатум) | 70,00 | 50-90 |
| 6. Метилпарабен | 1,50 | 1,25-1,75 |
| 7. Пропилпарабен | 0,50 | 0,4-0,6 |
| 8. Пропиленов Гликол | 200,00 | 150-250 |
| 9. Пречистена Вода | 568,05 | 475-575 |
ОБЩО 1 015,20
Приготвяне на Сгъстената Маса:
1) Разтваря се Номер 1 в Номер 8,добавят се Номера 6 и 7 и вода и се загрява до 70 С.
2) Стопяват се Номера 2,4 и 5.3агряват се до 70 С.Добавя се полисорбирано вещество 80 и се разбърква.
3) Разтворът от Действие 2 се прибавя към разтвора от Действие 1 при 70
С,изстудява се до стайна температура чрез разбъркване.
* 3% излишък
ПРИМЕР Е
СЪСТАВ НА АЕРОЗОЛА ЗА ВДИШВАНЕ (РАЗТВОР)
Номер Ингредиент %w/w
1. (Е)-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2- 1,0 тиазолил)етенил]фенил]амино]- 2,2-диетил-4-оксобутанова киселина
| 2. | Етилов Алкохол | 30,0 |
| 3. | Аскорбинова Киселина | 0,5 |
| 4. | фреон 12 | 54,8 |
| 5. | Фреон 114 | 13,7 |
| Общо | 100% | |
| Приготвяне на Аерозола: |
1) Разтварят се Номера 1 и 3 в Номер 2.
2) Разтворът от Действие 1 се налива в подходящ съд,поставя се вентил и се закрепва към запечатан контейнер.
3) В контейнера се вкарва под налягане смес 80:20 от Номера 4 и 5.
ЗАБЕЛЕЖКА:При използване на подходяща клапа може да се изпускат от до 100 микролитра на едно натискане.
ПРИМЕР Ж
СЪСТАВ НА АЕРОЗОЛА ЗА ВДИШВАНЕ (СУСПЕНЗИЯ)
Номер Ингр^иент %w/w
1. (Е)-4-[[3-[2-(4-циклопропил- 2-тиазолил)етенил]фенил]амино] -2,2-диетил-4-оксобутанова киселина (микронизирана) 1,0
2. Сорбитанов Триолеат0,5
3. Фреон 1264,0
4. Фреон1118,5
5. Фреон 11416,0
Общо 100%
Приготвяне на Аерозола:
1) Размесват се Номера 1 и 2 в Номер 4 и се хомогенизира.
2) Концентрираната суспензия от Действие 1 се пресипва в подходящ съд,поставя се вентил и се закрепва към запечатан контейнер.
3) В контейнера се вкарва под налягане смес от Номера 3 и 5 в отношение 80:20.
ЗАБЕЛЕЖКА:Като в Пример Е.
Claims (16)
- Патентни претенции1. Циклоалкилтиазолови производни с обща формула където R е водород или по-нисш алкил, Rp R2, R3 и R4, поотделно са водород, нисш алкил, нисш алкенил, С3 , циклоалкил или фенилна група, която е незаместена или заместена с 0 до 3 заместителя независимо избрани от нисш алкил, нисш алкоксил или халоген, или Rj и R2 взети заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени С2-С5алкиленова група, която е незаместена или заместена от нисш алкил и η е цяло число от 0 до 3 и когато R1 е различен от !<, и/или R3 е различен от R4, енантиомери, диастереомери и рацемати от тях, и когато R е водород, соли от тях и фармацевтично приемливи основи.
- 2. Съединения съгласно претенция 1, където R е водород или нисш алкил, Rp R2, R3 и R4, поотделно са водород, нисш алкил, нисш алкенил или С3-С6-циклоалкил и и е цяло число от 0 до 3.
- 3. Съединения съгласно претенция 1, където R е водород, Rj и R2 отделно са нисш алкил, R3 и R4 са водород и η е от 0 до 3.
- 4. Съединения съгласно претенция 1, където R е водород, R( и R2 по-отделно са нисш алкил, R3 и R4 са водород и η е 1.
- 5. Съединения съгласно претенции 1-4, по-специално /Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино] -2,2-диетил-4-оксибутанова киселина.
- 6. Съединения съгласно претенция 1-4, по-специално /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил] амино]-2,2-диетил-4-оксибутанова киселина.
- 7. Съединения съгласно претенция 1-4, по-специално /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопентил-2-тиазолил)етенил] фенил] амино] -2,2-диетил-4-оксибутанова киселина.
- 8. Съединения съгласно претенция 1-4, по-специално /Е/-2- [ [3- [2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил] фенил] амино] -2-оксиетил] -1-циклопентан-1 -карбоксилна киселина.
- 9. Съединения съгласно претенции от 1 до 8, които се използват като терапевтично активни вещества.
- 10. Съединения съгласно претенции от 1 до 9, по-специално за използване като бронхопулмонални агенти.
- 11. Метод за получаване на съединения съгласно претенции от 1 до 8, който включва:а) ацитилиране на съединението с обща формула където η съгласно претенция 1, със съединение с обща формула където Rp R2, R3 и R4 са съгласно претенция 1, R е нисш алкил и у е хидрокси или остатъчна група;б) хидролизиране на съединението с обща формула където R3, R4 и п са съгласно претенция 1, и поне един от R3 и R4 не е водород, със база, ив) ако е необходимо преобразуване на полученото съединение с обща формула I, където R е водород, в сол с фармацевтично приемлива основа.
- 12. Фармацевтични смеси, съдържащи съединения, съгласно претенции от 1 до 8, и терапевтично инертен носител.
- 13. Фармацевтични смеси за лечение, по-специално за бронхопулмонални нарушения, съдържащи съединение, съгласно претенции от 1 до 8 и терапевтично инертен носител за контролиране и профилактика на болестите.
- 14. Използване на съединенията от 1 до 8 за контрол и профилактика на бронхо- 41 пулмонални спазми.
- 15. Използване на съединенията съгласно претенции от 1 до 8 при получаването на фармацевтични смеси за лечение на бронхопулмоналните нарушения.
- 16. Съединения, съгласно претенции от 1 до 8 използвани при лечение на бронхопулмонални спазми, при което на пациента се дава ефективно количество от съединението.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22611288A | 1988-07-15 | 1988-07-15 | |
| US33904689A | 1989-04-17 | 1989-04-17 | |
| US07/366,097 US5001140A (en) | 1989-04-17 | 1989-06-13 | Cycloalkylthiazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60765B2 true BG60765B2 (bg) | 1996-02-29 |
Family
ID=27397563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098546A BG60765B2 (bg) | 1988-07-15 | 1994-02-24 | Циклоалкилтиазолови производни |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0355353B1 (bg) |
| JP (1) | JPH0737454B2 (bg) |
| KR (1) | KR960010352B1 (bg) |
| AR (1) | AR247737A1 (bg) |
| AU (1) | AU626308B2 (bg) |
| BG (1) | BG60765B2 (bg) |
| CA (1) | CA1333906C (bg) |
| CS (1) | CS417291A3 (bg) |
| DE (1) | DE68913856T2 (bg) |
| DK (1) | DK350989A (bg) |
| ES (1) | ES2052825T3 (bg) |
| FI (1) | FI93953C (bg) |
| HU (2) | HU203087B (bg) |
| IE (1) | IE64011B1 (bg) |
| IL (1) | IL90958A0 (bg) |
| MC (1) | MC2049A1 (bg) |
| MX (1) | MX9203632A (bg) |
| NO (1) | NO175476C (bg) |
| NZ (1) | NZ229928A (bg) |
| PH (1) | PH27275A (bg) |
| PT (1) | PT91179B (bg) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273986A (en) * | 1992-07-02 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cycloalkylthiazoles |
| US5508408A (en) * | 1993-09-10 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Quinoline compound |
| EP0643045B1 (de) * | 1993-09-10 | 2000-03-08 | Novartis AG | Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten |
| AU3522895A (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A process of making (e)-4-{3-{2-(4-cycloalkyl-2-thiazolyl) ethenyl}phenyl}amino-2 ,2-alkyldiyl-4-oxobutanoic acid anoic acid |
| AU4879296A (en) * | 1995-03-03 | 1996-09-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polymorphic b form of (e)-4-{{3-{2-(4-cyclobutyl-2-thiazolyl)ethenyl}phenyl}amino} -2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid tanoic acid |
| AU5347496A (en) * | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylthiazole derivative |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62142168A (ja) * | 1985-10-16 | 1987-06-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 |
-
1989
- 1989-07-07 EP EP89112455A patent/EP0355353B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 ES ES89112455T patent/ES2052825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 DE DE68913856T patent/DE68913856T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-13 CA CA000605532A patent/CA1333906C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-13 KR KR1019890009945A patent/KR960010352B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-13 MC MC892065A patent/MC2049A1/xx unknown
- 1989-07-13 IL IL90958A patent/IL90958A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-13 NZ NZ229928A patent/NZ229928A/xx unknown
- 1989-07-13 JP JP1179194A patent/JPH0737454B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-14 PT PT91179A patent/PT91179B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 AR AR89314395A patent/AR247737A1/es active
- 1989-07-14 DK DK350989A patent/DK350989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-14 NO NO892914A patent/NO175476C/no unknown
- 1989-07-14 FI FI893434A patent/FI93953C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 HU HU893564A patent/HU203087B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 IE IE229489A patent/IE64011B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 AU AU38280/89A patent/AU626308B2/en not_active Ceased
- 1989-07-14 PH PH38942A patent/PH27275A/en unknown
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914172A patent/CS417291A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203632A patent/MX9203632A/es unknown
-
1994
- 1994-02-24 BG BG098546A patent/BG60765B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00258P patent/HU211268A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4515803A (en) | Substituted derivatives of octahydroindole-2-carboxylic acids | |
| JP3894949B2 (ja) | 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物 | |
| US6166060A (en) | 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives | |
| JPH0660144B2 (ja) | シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 | |
| EP0331921A1 (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
| JPH0587504B2 (bg) | ||
| CA2712962A1 (en) | Thiazole derivative and use thereof as vap-1 inhibitor | |
| CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
| JP2001513767A (ja) | メタロプロテアーゼ阻害剤としての逆ヒドロキサメート誘導体 | |
| CA2136007C (en) | Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity | |
| ES2220504T3 (es) | Derivados del aminotiazol y su uso como ligandos receptores de crf. | |
| US6448282B1 (en) | 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives | |
| RU2472784C2 (ru) | Бициклосульфониловая кислота (bcsa) и ее применение в качестве терапевтических агентов | |
| US4327111A (en) | N-Substituted mercaptoacyl pripionamides | |
| JP2005530809A (ja) | フェニルシクロヘキシルプロパノールアミン誘導体、その製造法、およびその治療的適用 | |
| BG60765B2 (bg) | Циклоалкилтиазолови производни | |
| CA2033363A1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| JPH07500604A (ja) | 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物 | |
| US5001140A (en) | Cycloalkylthiazoles | |
| CA1322074C (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4- carboxylic acid | |
| HU210683B (en) | Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP4550353B2 (ja) | 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤 | |
| JPH09328469A (ja) | 新規置換アセトアミド化合物 | |
| JPH0692948A (ja) | 新規なアセタミド誘導体及びその用途 | |
| GB2076809A (en) | N-substituted mercapto propionamides |