[go: up one dir, main page]

CS265249B2 - Process for preparing thermal stable antibiotic preparates - Google Patents

Process for preparing thermal stable antibiotic preparates Download PDF

Info

Publication number
CS265249B2
CS265249B2 CS88158A CS15888A CS265249B2 CS 265249 B2 CS265249 B2 CS 265249B2 CS 88158 A CS88158 A CS 88158A CS 15888 A CS15888 A CS 15888A CS 265249 B2 CS265249 B2 CS 265249B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
zwitterion
salt
molar ratio
sodium chloride
chloride
Prior art date
Application number
CS88158A
Other languages
English (en)
Other versions
CS15888A2 (en
Inventor
Murray Arthur Kaplan
Joseph Ballard Dr Bogardus
Nageswara R Palepu
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CS15888A2 publication Critical patent/CS15888A2/cs
Publication of CS265249B2 publication Critical patent/CS265249B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká prepatárú na bázi polosyntetického cefalosporinu, stabilních při zvýšené teplotě. ’ .
Aburaki a.spol. v americkém patentovém spisu č. 4 406 899 popsali 7-[rz-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(l-methyl-l’pyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-karboxylát ve formě obojetného iontu, zmiňují se o odpovídajících adičních solích s kyselinami a dokládají, Že tento oboje.tný iont má širší spektrum účinku néž’ceftazidim a cefotaxim. Citovaní autoři popisují obojetný iont jako 7-£(z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(1-methyl-l-pyrrolidinium)methyl] -3-cefem-4-karboxylát.
Kessler a spol. v práci Comparison of a New Cephalosporin, BMY-28 142, with Other Broad-Spectrum β-Lactam Antibiotics, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, sv. 27, č. 2, str. 207 až*216, únor 1985, se zmiňují o soli s kyselinou sírovou.
Obojetný iont a jeho adiční soli s kyselinami jsou ve vodném roztoku pro injekční aplikaci při teplotě 24 °C stálé 8 až 16 hodin. Obojetný iont dokonce i jako suchý prášek je nestálý při teplotě místnosti, při skladování při zvýšených teplotách (například při teplotě 45 °C nebo vyšší) ztrácí jž během 1 týdne 30 % nebo více své aktivity a pro zajištění přiměřené stability se musí skladovat při teplotě -30 °C, což se jistě vymyká obvyklému uchovávání v chladu, jaké je ve farmacii běžné.
Shora zmíněné adiční soli s kyselinami mají sice ve formě suchého prášku lepší teplotní stabilitu než samotný obojetný iont, pro intramuskulární nebo intravenosní aplikaci jsou však příliš kyselé a pro toto použití je nutno je upravovat za použití bází nebo/a pufrů na pH 3,5 až 6,5.
Nyní bylo zjištěno, že amorfní pevná látka vznikající při lyofilizaci nebo srážení nerozpouštědlem vodného roztoku obojetného iontu, tj. 7-[ a-(2-aminothiazol-4-yl)-a- (Z)-methoxy-iminoacetamido]-3-[(l-methyl-l-pyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-karboxylátového obojetného iontu, a soli nebo směsi dvou či více solí vybraných z určité skupiny, si zachovává široké spektrum antibiotické aktivity obojetného iontu, má však lepší teplotní stabilitu ve formě suchého prášku a při zředění na koncentraci vhodnou pro injekční aplikaci poskytuje roztoky o pH zhruba od 3,5 do 7, takže je vhodná pro intramuskulární nebo intravenosní injekce bez nutnosti použití pufrů nebo bází.
К shora uvedenému účelu se používají soli, jejichž kationt je vybrán ze skupiny zahrnující kationty sodné, lithné, vápenaté a hořečnaté, a jejichž aniont je vybrán ze skupiny zahrnující anionty chloridové, bromidové a jodidové. Tyto soli jsou vybírány za tím účelem, aby poskytly amorfní pevný produkt, který je teplotně stálý natolik, Že při dvou až čtyřtýdenním skladování při teplotě 45 °C (1 až 2 týdny při teplotě 56 °C) ve formě suchého prášku ztrácí méně než cca 15 až 20 % své původní účinnosti. Tuto skutečnost potvrzují analýzy za použití kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností.
Molární poměr obojetného iontu к soli v roztoku určeném к lyofilizaci nebo srážení nerozpouštědlem se pohybuje zhruba od 0,5:1 do 2:1.
Preparáty podle vynálezu mohou být v solvatované formě nebo ve formě prosté rozpouštědla.
Výhodný preparát je tvořen amorfní pevnou látkou vzniklou z obojetného iontu a chloridu sodného. Ještě výhodnější preparát pak je tvořen shora zmíněnou pevnou látkou, v níž jsou obojetný iont a chlorid sodný přítomny v molárním poměru 1:1. Ještě výhodnější preparát pak představuje shora uvedená látka s molárním poměrem komponent 1:1, získaná lyofilizaci vodného roztoku obojetného iontu a chloridu sodného.
Další výhodný preparát je tvořen amorfní pevnou látkou vznikající z obojetného iontu a chloridu vápenatého. Ještě výhodnější preparát pak tvoří shora zmíněná pevná látka, v níž jsou obojetný iont a chlorid vápenatý přítomny v molárním poměru 1:0,5 nebo 1:1. Ještě výhodnější preparát pak představuje shora uvedená látka s molárním poměrem komponent 1:0,5 nebo 1:1, získaný lyofilizací vodného roztoku obojetného iontu a chloridu vápenatého.
Jiné výhodné preparáty jsou tvořeny amorfními pevnými látkami připravenými z obojetného iontu a směsi chloridu sodného a chloridu vápenatého. .
Nejvýhodnější prostředek je tvořen amorfní pevnou látkou připravenou z obojetného iontu, chloridu vápenatého a chloridu sodného, v němž je molární poměr obojetného iontu, chloridu vápenatého a chloridu sodného bud (a) 1:0,5:0,5 nebo (b) 1:0,1 - 0,2:0,8 - 1,0. Nejvýhodnější je tato pevná látka vyrobená lyofilizací vodného roztoku obojetného iontu, chloridu vápenatého a chloridu sodného.
Nejvýhodnější preparát зе tvořen amorfní pevnou látkou získanou, výhodně lyofilizací, z obojetného iontu, chloridu vápenatého a chloridu sodného, v níž jsou obojetný iont, chlorid vápenatý a chlorid sodný přítomny v molárním poměru 1:0,2:1. Zdá se, že tato pevná látka vykazuje nej lepší kombinaci stability ve formě suchého prášku a ve formě vodného roztoku, a farmaceutické upotřebitelnosti. Zmíněný preparát má zejména vynikající stabilitu (jako suchý prášek) při teplotě místnosti a při zvýšené teplotě, přičemž obsah vápníku v něm je pro použití v humánní medicíně přijatelný.
Další nejvýhodnější preparát je tvořen amorfní pevnou látkou získanou, výhodně lyofilizací, z obojetného iontu, chloridu vápenatého a chloridu sodného, v němž jsou obojetný iont, chlorid vápenatý a chlorid sodný obsažený v molárním poměru 1:0,5:0,5. Tento pevný materiál má vynikající stabilitu, a to jak ve formě suchého prášku tak v rekonstituované formě.
Používaným výrazem srážení nerozpouštědlem se míní přidávání nerozpouštědla к vodnému roztoku obojetného iontu a soli za účelem vysrážení produktu tvořeného kombinací těchto složek.
Používaným výrazem suchý prášek se míní práškový materiál obsahující méně než 5 % hmotnostních vody.
Používaným výrazem teplotně stálý stabilní se popisují preparáty podle vynálezu o takové teplotní stabilitě, že při skladování ve formě suchého prášku ztrácejí po 2 aá 4 týdnech při teplotě 45 °C (1 až 2 týdnech při teplotě 56 °C) méně než cca 15 až 20 % původní aktivity (podle kapalinové chromátografie s vysokou rozlišovací schopností).
Výraz bez použití pufrů nebo bází znamená, že se pevný preparát rekonstituuje sterilní vodkou nebo/a solným roztokem bez další úpravy pH příslušnými látkami.
Obojetný iont používaný к výrobě preparátů podle vynálezu odpovídá následujícímu strukturnímu vzorci
Obojetný iont lze snadno připravit postupem, který popsali Aburaki a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 406 899.
Mezi vhodné soli pro přípravu preparátů podle vynálezu náležejí například chlorid sodný, bromid sodný, jodid sodný, chlorid lithný, jodid lithný, chlorid vápenatý, bromid vápenatý, jodid vápenatý a chlorid hořečnatý.
Molární poměr obojetného iontu к soli se výhodně pohybuje zhruba od 1:1 do 2:1, nejvýhodněji kolem 1:1·
Bylo zjištěno, Že vhodné preparáty j^ možno připravit jak ze směsí shora uvedených solí tak ze solí individuálních. Takovéto preparáty mají stabilitu pohybující se někde mezi stabilitami preparátů připravených z individuálních solí obsažených ve směsi. Tak například je možno připravit preparát z obojetného iontu, chloridu vápenatého a chloridu sodného, přičemž stabilita vzniklé pevné látky se bude pohybovat mezi stabilitami preparátů připravených jednak z obojetného iontu a chloridu vápenatého a jednak obojetného iontu a chloridu sodného. Použití směsi solí к výrobě preparátů podle vynálezu může být výhodné tehdy, je-li žádoucí připravit preparát s příznivými hodnotami stability odpovídajícími v podstatě stabilitě preparátu vyrobeného z individuální soli, má-li se však současně snížit množství příslušné soli v aplikační formě. Při výrobě preparátů ze dvou nebo několika solí se soli jednoduše používají v takových množstvích, aby se celkový molární poměr pohyboval ve shora uvedených mezích, tj. v rozmezí οςί 0,5:1 do 2:1 (obojetný iont - sůl).
Jak již bylo uvedeno výše, získává se jeden z výhodných preparátů lyofilizací vodného roztoku obojetného iontu a chloridu sodného v molárním poměru 1:1. IČ spektrum tohoto preparátu nevykazuje žádné výrazné odchylky od IČ spektra obojetného iontu, při diferenční kalorimetrii však byla pro tento preparát zjištěna teplota rozkladu s exothermickým bodem okolo 197,4 °C. Ze srovnání s hodnotou 173,84 °C, Ujištěnou pro obojetný iont vyplývá, Že se tedy jedná o látku odlišnou od obojetného iontu. Bez nároků na správnost dále uvedené teorie se předpokládá, že preparát je tvořen komplexem, v němž kationt Na neutralizuje aniont COO” obojetného iontu a aniont Cl” je neutralizován kationtem N obojetného iontu, takže jde tedy o sloučeninu s následující strukturou
Na základě tohoto teoretického předpokladu bude tedy v následujícím textu v některých případech preparát získaný lyofilizací roztoku obojetného iontu a chloridu sodného v molárním poměru 1:1 označován jako komplex obojetný iont - chlorid sodný 1:1, i když existence komplexu nebyla jednoznačně prokázána.
Komplex obojetný iont - chlorid sodný 1:1 je z farmaceutického hlediska velmi výhodný. Tento preparát má široké spektrum antibiotické účinnosti, které v podstatě odpovídá spektru obojetného iontu. V roztoku má tento preparát přijatelnou stabilitu po dobu nejméně 24 hodin při teplotě 25 °C (v roztoku ve sterilní vodě, obsahující obojetný iont v koncentraci 250 mg/ml, dochází podle stanovení kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností к ztrátě aktivity nižší než 10 %) a vynikající stabilitu ve formě suchého prášku při skladování v normální chladničce a (žádná ztráta aktivity při šestiměsíčním skladování při teplotě 4 °C). Po dobu 24 hodin po rekonstituci na injekční preparát (tj. po rekonstituci na injekční koncentraci) si tento injekční preparát uchovává uspokojivé pH, tj. pH v rozmezí zhruba od 4,2 do 6,2, bez nutnosti použití pufrů nebo bází, přičemž je poněkud méně toxický než obojetný iont.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby teplotně stálých antibiotických preparátů na bázi 7-[ «-(2-aminothiazol-4-yl)(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-l-pyrrolidinio) methyl]-3-cefem-4-karboxylátového obojetného iontu, vyznačující setím, že se tento obojetný iont rozpustí v koncentraci od 100 mg/ml do 400 mg/ml ve sterilní vodě, spolu s nejméně jednou solí, jejíž kationt je vybrán ze skupiny zahrnující sodné, lithné, vápenaté a horečnaté kationty a jejíž aniont je vybrán ze skupiny zahrnující chloridové, bromidové a jodi^ové anionty, přičemž molární poměr obojetného iontu к soli se pohybuje od 0,1:1 do 2:1, ze vzniklého roztoku se lyofilizaci nebo vysrážením nerozpouštědlem izoluje amorfní pevná látka tvořená kombinací shora uvedeného obojetného iontu a soli nebo solí, a tento produkt se popřípadě vysuší ve vakuu.
Jak již bylo uvedeno výše, spočívá jedna metoda izolace preparátů podle vynálezu v lyofilizaci vodného roztoku obojetného iontu a soli, prováděné za aseptických podmínek. Postupuje se zcela jednoduše například tak, že se obojetný iont rozpustí ve sterilní vodě v koncentraci zhruba od 100 mg/ml do 400 mg/ml, tento vodný roztok obojetného iontu se vnese do nádoby opatřené míchadlem, ;;a míchání se к němu přidá předem stanovené množství soli nebo směsi solí, v míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění všech pevných komponent, například zhruba 15 minut až 1 hodinu, načež se roztok zfiltruje, například za použití sterilizačního filtru. Zfiltrovaným roztokem se naplní lahvičky, ty se umístí do lyofilizačních misek, misky s lahvičkami se vloží do lyofilizéru, zhruba 4 až 16 hodin se vymražují na teplotu -30 °C až -40 °C, pak se evakuují na tlak od 1,3 do 13 Pa, teplota se udržuje nejprve 15 až 20 hodin na -10 °C až -20 °C a pak 40 až 60 hodin na 20 °C až 30 °C, přičemž sublimát se kondenzuje v chladiči vymražovaném například na teplotu -40 °C až -60 °C.
'
Další shora zmíněná metoda přípravy preparátu podle vynálezu spočívá';ve srážení vodného roztoku obojetného iontu a soli nerozpouštědlem. Tento postup se snadno uskutečňuje za aseptických podmínek, například tak, že se stejným způsobem jako při lyofilizační metodě připraví vodný roztok, který se však nelyofilizuje, ale smísí se s nerozpouštědlem к vysrážení komplexu obojetný iont-sůl, načež se vyloučená sraženina oddělí a vysuší. Je v podstatě jedno přidává-li se roztok obojetného iontu a soli к nerozpouštědlu nebo přidává-li se nerozpouštědlo к roztoku obojetného iontu a soli. Sraženina se snadno odděluje, například za použití sterilního vakuového filtru. Vysoušení sraženiny se účelně provádí ve vysokém vakuu, například při teplotě 40 až 60 °C. Nerozpouštědlem je s výhodou aceton nebo isopropanol, obecně však lze použít libovolné farmaceuticky přijatelné nerozpouštědlo pro obojetný iont a sůl, které s těmito látkami nereaguje.
Preparáty vyrobené tímto způsobem se upravují na injekční prostředky zředěním sterilní vodou nebo/a solným roztokem, přičemž koncentrace těchto prostředků (počítaná na základě aktivity obojetného iontu) se pohybuje zhruba od 1 mg/ml do 400 mg/ml (podle stanovení kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností), s výhodou zhruba od 2,5 mg/ml do 250 mg/ml. S výhodou se ředění na koncentraci 250 mg/ml provádí sterilní vodou pro injekce a, je-li žádáno další ředění, za použití 0,9% chloridu sodného pro injekce. Pro intramuskulární nebo intravenosní aplikaci dospělému člověku normálně postačuje celková dávka pohybující se zhruba od 750 mg do 3 000 mg denně, kterážto celková dávka se podává v několika dílčích dávkách.
Preparáty vyrobené způsobem podle vynálezu se s výhodou přepravují a skladují ve formě suchého prášku za normálních chladírenských podmínek (například při teplotě 4 °C). Za těchto podmínek zůstává zachováno více než 90 % aktivity po dobu nejméně 1 až 2 let. Tento práškový suchý·preparát se snadno převádí těsně před použitím na injekční prostředek rekonstitucí, kterou může provést například ošetřovatelka nebo lékař.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Příprava a testování komplexu obojetný iont - chlorid sodný 1:1
Do nádoby opatřené míchadlem se předloží 800 ml vodného roztoku 250 g obojetného iontu а к tomuto roztoku se za středně rychlého běhu míchadla přidá 30,41 g chloridu sodného, čímž se dosáhne molárního poměru obojetného iontu к chloridu sodnému 1:1. Vodou pro injekce se objem roztoku doplní na 1 litr, výsledný roztok se míchá 15 minut a pak vždy v intervalech 5 až 10 minut tak dlouho, až se již ve vzorku odebíraném mezi těmito míchacími intervaly nevyskytuje žádné významnější množství nerozpuštěných částic. Vzniklý roztok se přenese do tlakové nádoby z nerezavějící oceli, z níž se přetlačí dusíkem přes sterilizační filtrační zařízení sestávající z předfiltru a sterilizačního filtru do čistého sterilovaného zásobníku. Tímto roztokem se pak v dávkách po 4 ml (1 g aktivity obojetného iontu) za aseptických podmínek plní skleněné lahvičky o objemu 10 ml. Po naplnění se lahvičky volně zazátkují lyofilizačními zátkami, umístí se do lyofilizačních misek, které se vloží do lyofilizéru kde se 4 hodiny chladí na -30 °C až -40 °C. Chladič lyofilizéru se vymrací na -60 °C + 3 °C, načež se mrazicí zařízení vypne. Po vystoupení teploty chladiče na -50 °C se zapne vakuová vývěva a po dosažení vakua 27 Pa se teplota v lyofilizéru nastaví na -13 °C + 3 °C a na této výši se udržuje 16 až 18 hodin. Teplota v lyofilizéru se pak upraví na +25 °C a 48 hodin se udržuje na 25 °C + 2 °C, načež se lyofilizér vypne a lahvičky se vyjmou. Produktem je amorfní pevná látka charakterizovaná jako komplex obojetný iont - chlorid sodný 1:1.
Analýza: pro 9H24N6°5S2C^Na vypočteno: 42,34 % C, 4,49 % H, 15,59 % N, 11,90 % S, 0 % H2O (KF), 4,27 % Na (sulfátový popel), 6,58 % Cl;
nalezeno: 41,96 % C, 4,57 % H, 14,73 % N, 12,28 % S, 1,80 % H2O (KF), 3,15 % Na (sulfátový popel), 6,85 % Cl (korigováno na H20).
V IČ spektrech shora získaného produktu a obojetného iontu nebyly zjištěny žádné významné rozdíly, při diferenční kalorimetrii však byla pro tento produkt zjištěna teplota rozkladu s exothermickým bodem při 197,4 °C, což se značně liší od hodnoty zjištěné pro obojetný iont (173,84 °C). Z toho vyplývá, že produktem je jiná sloučenina než obojetný iont.
V podstatě stejný produkt se získá tak, že se do čisté sterilizované nádoby obsahující vodný roztok obojetného iontu a chloridu sodného přidá 10 až 20 objemů isopropanolu, čímž se vyloučí sraženina. Tato sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje se isopropanolem a vysuší se ve vysokém vakuu, čímž se získá žádaný produkt v prakticky suchém stavu.
К hodnocení širokého spektra účinnosti shora připraveného produktu se zjišťují minimální inhibiční koncentrace [Míc] tohoto produktu a obojetného iontu. Hodnocení se provádí za použití ředicí metody (dvojnásobky) na Mueller-Hintonově agaru. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1, kde ve sloupci označeném Bristol Ač. je uveden vždy příslušný kmen mikroorganismu.
Tabulka 1
Hodnoty MIC (mg/ml)
Č. Organismus
Bristol A č.
Obojetný iont
Komplex obojetný iont-NaCl 1:1
1. S. pneumoniae A9585 0,016 0,016
2. S. pyogenes A9604 0,008 0,008
3. S. faecalis A20688 16 16
4. S. aureus A9537 0,5 0,5
5. S. aureus/+50% sérum A9537a 1 1
6. s. aureus/res. na pen. A9606 1 1
7. s. aureus/res. na meth. A20699 >125 125
(28 °C)
8. E. coli A15119 0,016 0,016
9. E. coli A20341-1 0,016 0,03
0. K. pneumoniae A9664 0,016 0,06
Tabulka 1 pokračování
Hodnoty MIC (mg/ml)
č. Organismus Bristol A č. Obojetný iont Komplex obojetný iont-NaCl 1:1
11. K. pneumoniae A20468 0,5 1
12. E. cloacae A9659 0,016 0,016
13. E. clcacae A9656 0,03 0,06
14. P. mirabilis A9900 0,008 0,016
15. P. vulgaris A21559 0,03 0,03
16. M. morganii A15153 0,008 0,016
17. P. rettgeri A22424 0,13 0,25
18. S. marcescens A20019 0,03 0,03
19. Ps . aeruginosa A9843a 0,5 1
20. Ps, . aeruginosa/res.
na karb. A21628 -> 2
Z výše uvedených údajů vyplývá, že shora připravený produkt, tj. komplex obojetný iont - chlorid sodný 1:1 má v podstatě stejnou mikrobiologickou účinnost jako obojetný iont. Aburaki a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 406 899 prokázali, že obojetný iont má v porovnání s ceftazidimem a cefotaximem širší spektrum účinnosti.
Toxicita komplexu obojetný iont - chlorid sodný 1:1 byla testována tak, že se tento komplex aplikoval krysám (Sprague-Dawley) jednorázovou intravenosní injekcí. Ze dvou opakování pokusu byla zjištěna hodnota LD5Q ve výši 796 mg/kg s 95% mezí spolehlivosti mezi 759 a 832 mg/kg. Tyto hodnoty se srovnávají s odpovídajícími hodnotami pro obojetný iont, u nějž činí 669 mg/kg s 95% mezí spolehlivosti mezi 618 a 732 mg/kg. Křivky odpovědí probíhají rovnoběžně, poměr účinností však svědčí o tom, že produkt podle vynálezu je poněkud méně toxický než obojetný iont.
Stabilita při zvýšené teplotě byla zjišťována tak, že se komplex obojetný iont - chlorid sodný 1:1 a obojetný iont, vždy ve formě suchého prášku určitou dobu skladovaly a pomocí kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností byly zjišťovány ztráty účinnosti. Zjištěné ztráty účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce 2. Produkt podle vynálezu vykazuje vynikající hodnoty prakticky ve všech pokusech.
Stabilita v suchém stavu
Teplota čas Ztráta aktivity v procentech obojetný iont komplex obojetný
........... .....iont - NaCl 1:1
4 °C 1 měsíc 6 měsíců 0 0 až 1
25 °c 1 měsíc 1 až 5
5 týdnů 3( >0
18 týdnů 6 až 10
37 °c 1 měsíc 9 až 12,9
5 týdnů 6. ,0
12 týdnů 12( ,6
4 měsíce 9 až 18,0
Tabulka 2 pokračování
Stabilita v suchém stavu
Teplota Čas Ztráta aktivity v procentech
obojetný iont komplex obojetný iont - NaCl 1:1
45 °C 1 týden 34,1 5,6
2 týdny 8,3
4 týdny 71 10,7
56 °C 1 týden 49,6 12
2 týdny 16
4 týdny 20
70 °C 1 den 34,4 12,7 až 23,0
2 dny 46,2 21,7
3 dny ' 55,2 34,0
100 °C 1 den 100 92
Stabilita komplexu obojetný iont - chlorid sodný 1:1 ve vodném roztoku byla zjišťována tak, že byl tento komplex rekonstituován v různých koncentracích a vodné roztoky byly určitou dobu skladovány při teplotě 25 °C. Rekonstituce na koncentraci 250 mg/ml (nominální hodnota) byla provedena za použití sterilní vody pro injekce, další ředění pak byla prováděna 0,9% vodným roztokem chloridu sodného. Zjištěné hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce 3 a vyplývá z nich vynikající stabilita komplexu podle vynálezu ve velké řadě pokusů.
Tabulka 3
Stabilita ve vodném roztoku
Koncentrace (mg/ml) Čas (hodiny) Zbývající aktivita v % PH
250 0 5,04 až 5,22
3 100 až 102 5,03 až 5,24
6 100 až 101 5,03 až 5,24
24 92,7 až 96,0 5,14 až 5,39
50 0 5,0 až 5,17
3 99,4 5,07 až 5,31
6 97 až 99,4 5,06 až 5,31
24 93,2 až 94,7 5,30 až 5,60
10 0 4,94 až 5,12
3 99,5 až 100,1 5,05 až 5,34
6 99,3 až 99,4 5,11 až 5,47
24 95,2 až 97,0 5,44 až 5,78
2,5 0 5,00 až 5,19
3 100,0 5,28 až 5,66
6 99,6 až 100,0 5,47 až 5,92
' 24 96,2 až 96,8 5,87 až 6,18
Z uvedených údajů vyplývá, že vodný roztok shora uvedeného komplexu má při teplotě °C (teplota místnosti) uspokojivou stabilitu nejméně 24 hodiny.
Příklad 2
Příprava a testování preparátu z obojetného iontu a chloridu vápenatého
4,6 g obojetného iontu se rozpustí ve 14 ml vody pro injekce, obsahujících 950 mg (1 molekvivalent) chloridu vápenatého a výsledný roztok se zfiltruje přes sterilní filtr (0,22 um).
Filtrát se za intenzivního míchání a za aseptických podmínek během 5 minut vnese do 400 ml absolutního ethanolu, přičemž se vyloučí amorfní sraženina,. Výsledná směs se ještě 0,5 hodiny míchá.
Pevný materiál se izoluje vakuovou filtrací a zbytek na filtru se promyje 40 ml ethanolu, který se přidá к filtrátu (tato směs bude dále označována jako filtrát A).
Pevný materiál zvlhčený ethanolem se 0,5 hodiny míchá ve 100 ml absolutního ethanolu.
Výsledný amorfní pevný produkt se oddělí vakuovou filtrací, promyje se nejprve 20 ml ethanolu, pak 50 ml etheru, načež se 4 hodiny suší ve vysokém vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 2,2 g produktu obsahujícího obojetný iont a chlorid vápenatý v poměru zhruba 2:1 (molární poměr).
Analýza: pro ci9H24N6°5S2(Cl2Ca)θ 5 vypočteno: 42,56 % C, 4,51 % H, 15,68 % N, 11,96 % S, 6,6 % Cl, 3,73 % Ca (jako popel); nalezeno: 38,4 % C, 4,85 % H, 13,76 % N, 8,82 % 5, 5,44 % Cl, 3,59 % Ca (jako popel),
7,79 % H2O (KF);
nalezeno (počítáno na suchý produkt) 41,65 % C, 14,92 % N, 9,57 % S, 5,9 % Cl, 3,89 % Ca (jako popel).
Shora uvedený filtrát A se zahustí ve vakuu při teplotě 35 °C na objem 30 ml. Získají se velmi hutné mikročástice krychlového tvaru, nevykazující dvojlom.
Tento hutný materiál se izoluje vakuovou filtrací, promyje se 15 ml absolutního ethanolu, pak 20 ml etheru a vysuší se shora popsaným způsobem. Získá se 2,0 g amorfní pevné látky obsahující obojetný iont a chlorid vápenatý v molárním poměru zhruba 1,5:1 (seskvi-obojetný iont).
Analýza: pro <C 19 H24N6°5S24 5CaC12 vypočteno 4.1,1 % C, 4,5 % H, 14,7 % N, 10,8 % S, 8,33 % Cl, 4,8 % Ca (jako popel); nalezeno 37,35 % C, 5,17 % H, 12,37 % N, 10,24 % S, 7,84 % Cl, 4,47 % Ca (jako popel), 3,24 % H20 (KF), 0,5 mol ethanolu;
nalezeno (počítáno na produkt bez vody a ethanolu) 40,01 % C, 4,88 % H, 13,3 % N,
10,57 % S, 8,3 % Cl, 4,7 % Ca (jako popel).
Jak komplex rozpustný v etahnolu, tak komplex nerozpustný v ethanolu nevykazují podle kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností a UV spektroskopie žádné výrazné rozdíly oproti obojetnému iontu.
К hodnocení širokého spektra účinnosti shora připraveného komplexu obojetný iont- chlorid vápenatý v molárním poměru 1,5:1 se zjišťují minimální inhibiční koncentrace [l4icj tohoto produktu a obojetného iontu. Hodnocení se provádí za použití ředicí metody (dvojnásobky) na Mueller-Hintově agaru. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 4, kde ve sloupci označeném Bristol A č. je uveden vždy příslušný kmen mikroorganismu.
Tabulka 4
Hodnoty MIC (mg/ml)
Č. Organismus
Bristol A Č.
Obojetný Komplex obojetný iont iont-CaCl2
1,5:1
1. S. pneumoniae A9585 0,06 0,016
2. s. pyogenes A9604 0,016 0,016
3. s. faecalis A20688 16 16
4. s. aureus A9537 1 1
5. s. aureus/+50% sérum A9537s 0,5 0,5
6. s. aureus/res. na pen. A9606 1 1
7. s. aureus/res. na meth. A20699 125 63
(28 °C)
8. E. coli A15119 0,016 0,016
9. E. coli A20341-1 0,03 0,016
10. K. pneumoniae A9664 0,03 0,03
11. K. pneumoniae A20468 1 1
12. E. cloacae A9659 0,016 0,016
13. E. cloacae A9656 0,13 0,25
14. P. mirabilis A9900 0,008 0,008
15. P. vulgaris A21559 0,03 0,03
16. M. morganii A15153 0,008 0,008
17. P. rettgeri A22424 0,03 0,03
18. s. marcescens A20019 0,03 0,016
19. P. aeruginosa A9843a 0,5 0,5
20. P. aeruginosa res. na karb. A21628 2 2
Stabilita při zvýšené teplotě byla zjišťována tak, že byl komplex obojetný iont - chlorid vápenatý v molárním poměru 1,5:1 a samotný obojetný iont, vždy ve formě suchého prášku, určitou dobu skladován a pak byly pomocí kapalinové chromatografie s vysokou rozlišo-
vací schopností zjišťovány ztráty účinnosti. Tyto ztráty účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce 5. Produkt podle vynálezu vykazuje v řadě pokusů nejvyšší možné hodnoty.
Tabulka 5
Stabilita v suchém stavu
Teplota čas Ztráta aktivity obojetný iont v procentech obojetný iont - CaCl2 v molárním poměru 1,5:1
37 °c 2 měsíce 3/5
45 °c 1 týden 34,1 0,4 až 0
2 týdny 3,2 až 5,7
4 týdny 71
56 °c 1 týden 49,6 0 až 5,3
2 týdny 1/7 až 6,6
4 týdny 13,7
70 °c 1 den 34,4
2 dny 46,2
3 dny 55,2 2,2 až 6,5
100 °c 1 den 100 20 až 30,0
Příklad 3
Testování jiných preparátů
Stability jiných preparátů podle vynálezu při zvýšené teplotě byly stanovovány tak, že byly jednotlivé produkty tvořené obojetným iontem a solí v molárním poměru 1:1 a samotný obojetný iont, vždy ve formě suchého prášku, určitou dobu skladovány a pak byly za použití kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností zjišťovány ztráty účinnosti. Tyto ztráty účinnosti jsou uvedeny v následujících tabulkách 6 a 7 z nichž vyplývá, že řada preparátu podle vynálezu vykazuje v četných pokusech nejvyšší hodnoty stability.
Tabulka 6
Stabilita v suchém stavu
Sůl Ztráta aktivity v procentech
100 °C 70 °C 56 °C
1 den 1 den 2 dny 3 dny 1 týden 2 týdny 3 týdny
- 100 34,4 46,2 55,2 49,6
(samotný obojetný iont)
NaBr 17,1 20,0 20,2
Nal 14,5 14,0 17,1
NaHSO4 41,5
CH3SO3Na 15,5 22,3 30,8 46 6
NH2SO3Na 18,6 41,1
nh4ci 63,0 43,4 50,3
líci 3,2 8,6 0 až 9,0 2,5 až 10,0 17,0
Lil 3,1 3,1
MgCl2 30 až 45,0 17 až 25,0 12,2
ZnCl2 14,8 18,8 20
Tabulka 7
Stabilita v suchém stavu
Sůl Ztráta aktivity v procentech
45 °C 37 °c
1 týden 2 týdny 4 týdny 1 měsíc 2 měsíce 3 měsíce
34,1 71
(samotný obojetný iont)
NaBr 8,9 10,7
Nal 7,9 8,4
NaHSO4 19,9
CH3SO3Na 12,6 21,6 28,9
NH?SO3Na 18,1 25,5
nh4ci 9,0 196 33,5 19,6
LÍCI 0 0 až 4,5 6,4 1,0 4,0
Lil 0
MgCl2 8,3
znci2 10,3
Produkty obsahující následující soli v molárním poměru obojetný iont - sůl 1:1 vykazují při dvou- až čtyřtýdenním skladování při teplotě 45 °C a při jedno- až dvoutýdenním skladování při teplotě 56 °C vyšší ztráty aktivity než 15 až 20 % a nespadají tudíž do rozsahu vynálezu:
NaF, ‘ Nal^PO^, NaHCO3, NaPO2H2, HOCH2CH2SO3Na, KC1, LiF a FeCl3·
Příklad 4
Preparáty připravované za použití směsí solí
Stejným způsobem jak v příkladech 1 až 3 se připraví různé lyofilizované preparáty z obojetného iontu a směsí chloridu sodného a chloridu vápenatého a stejným způsobem jako v příkladu 1 až 3 se zjistí jejich stability při vyšší teplotě. V následující tabulce 8 jsou uvedeny hodnoty zbývající aktivity v procentech (podle stanovení kapalinovou chromatografií s vysokou,rozlišovací schopností) těchto preparátů v porovnání s preparáty připravenými z individuálních solí.
Tabulka 8
Stabilita v suchém stavu
Preparáty a zbývající aktivita v procentech
Čas - teplota obojetný iont PH 5,1 obojetný iont-NaCl 1:1 pH 4,9
1 d - 70 °C 66 85,2
3 d - 70 °C 54 76,6
1 t - 56 °C 45 až 58 81,9
2 t - 56 °C 39 až 43 73,9
4 t - 56 °C - 67,7
8 t - 56 °C - 55,9
1 t - 45 °C 70 91,7
2 t - 45 °C 49 87,5
4 t - 45 °C 39 84,2
8 t - 45 °C - 76,2
13 t - 45 °C - 67,4
4 t - 37 °C 69 90,4
8 t - 37 °C - 85,4
13 t - 37 °C - 80,9
13 t - 25 °C 93,7
Čas - teplota
Preparáty a zbývající aktivita v procentech obojetný iont-CaCl9 obojetný iont-CaCl2
1:1 pH 4,9 * 1:0,5 pH 4,6 Z
1 d - 70 °c 94,2 88,7
3 d - 70 °c 88,8 80,8
1 t - 56 °c 92,3 86,6
2 t - 56 °c 86,9 78,4
4 t - 56 °c 84,4 71,5
8 t - 56 °c 79,0 62,5
Preparáty a zbývající aktivita v procentech obojetný iont-Ca-Cl·, obojetný iont-CaCl1:1 pH 4,9 1:0.5 pH 4,6 2
Tabulka 8 pokračování
Stabilita v suchém stavu
Čas - teplota
1 t - 45 °C 2 t - 45 °C 4 t - 45 °C 8 t - 45 °C 96.2 93,0 92.9 88.9 86.3 94,3
89,2
85,8
80,4
13 t - 45 °C 75,3
4 t ~ 37 °C 95,2 92,0
8 t - 37 °C 93,5 87,3
13 t - • 37 °C 91,1 85,8
13 t - 25 °C 96,4 95,6
Čas - teplota Preparáty obojetný 1:0,5:0,5 a zbývající aktivita v procentech iont-CaCl^-NaCl obojetný iont-NaCl-Ca pH'5,1 1:0,8:0,2 pH ^,9
1 d - 70 °C 94,7 91,4
3 d - 70 °C 88,8 82,8
1 t - 56 °C 93,3 89,0
2 t - 56 °C 88,5 84,0
4 t - 56 °C 82,6 76,3
8 t - 56 °C 74,2 67,2
• 1 t - 45 °C 98,1 95,8
2 t - 45 °C 95,4 93,3
4 t -' 45 °C 91,3 88,9
8 t - 45 °C 88,6 83,3
13 t - 45 °C 85,3 79,3
4 t - 37 °C 95,6 93,8
8 t - 37 °C 92,6 90,6
13 t - 37 °C 91,1 87,3
13 t - 25 °C 97,4 96,7
Čas - teplota Preparáty obojetný 1:0,8:0,2 a zbývající aktivita v procentech iont-NaCl-CaCl? obojetný iont- pH 4,9 z -NaCl-CaCl? 1:1:0,2 pH 4,6
1 d - 70 °C 91,0 91,6
3 d - 70 °C 82,4 . 83,0
1 t - 56 °C 88,7 89,8
2 t - 56 °C 83,2 84,9
4 t - 56 °C 77,4 78,4
8 t - 56 °C 68,0 69,7
1 t - 45 °C 95,4 93/7
2 t - 45 °C 92,4 93,5
4 t - 45 °C 88,9 89,8
8 t - 45 °C 83,7 . 83,4
13 t - 45 °c 81,2 80,3
Preparáty a zbývající aktivita v procentech obojetný iont-NaCl-CaCl- obojetný iont1:0,8:.0,2 pH 4,9 á -NaCl-CaCl,
1:1:0,2 pHz4,6
Tabulka 8 pokračování Stabilita v suchém stavu
Čas - teplota
4 t - 37 °C 94,4 94,5
8 t - 37 °c 90,9 90,6
13 t - 37 °c 90,3 90,1
13 t - 25 °c 97,9 97,2
d = den t * týden

Claims (4)

1. Způsob výroby teplotně stálých antibiotických preparátů na bázi 7-[л-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-^(l-methyl-l-pyrrolidinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátového obojetného iontu, vyznačující se tím, že se tento obojetný iont rozpustí v koncentraci od 100 mg/ml do 400 mg/ml ve sterilní vodě, spolu s alespoň jednou solí, jejíž kationt je vybrán ze skupiny zahrnující sodné, lithné, vápenaté a hořečnaťé kationty a jejíž aniont je vybrán ze skupiny zahrnující chloridové, bromidové a jodidové anionty, přičemž molární poměr obojetného iontu к soli se pohybuje od 0,1:1 do 2:1, s výhodou od 1:1 do 2:1, ze vzniklého roztoku se lyofilízací nebo vysrážením nerozpouštědlem izoluje amorfní pevná látka tvořená kombinací shora uvedeného obojetného iontu a soli nebo solí, a tento produkt se popřípadě vysuší ve vakuu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí obojetný iont a chlorid sodný v molárním poměru 1:1 a výsledný roztok se lyofilizuje.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí obojetný iont, chlorid vápenatý a chlorid sodný v molárním poměru 1:0,5:0,5 a výsledný roztok se lyofilizuje.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí obojetný iont, chlorid vápenatý a chlorid sodný v molárním poměru 1:0,1 - 0,2:0,8 - 1, s výhodou 1:0,2:1 a výsledný roztok se lyofilizuje.
CS88158A 1987-01-09 1988-01-06 Process for preparing thermal stable antibiotic preparates CS265249B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/001,945 US4808617A (en) 1985-12-18 1987-01-09 Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS15888A2 CS15888A2 (en) 1989-01-12
CS265249B2 true CS265249B2 (en) 1989-10-13

Family

ID=21698538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS88158A CS265249B2 (en) 1987-01-09 1988-01-06 Process for preparing thermal stable antibiotic preparates

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4808617A (cs)
JP (1) JP2568226B2 (cs)
KR (1) KR950010154B1 (cs)
AR (1) AR243501A1 (cs)
AT (1) AT388672B (cs)
AU (1) AU606361B2 (cs)
BE (1) BE1002114A3 (cs)
CA (1) CA1307464C (cs)
CH (1) CH676202A5 (cs)
CS (1) CS265249B2 (cs)
CY (1) CY1679A (cs)
DD (1) DD264614A5 (cs)
DE (1) DE3740588C2 (cs)
DK (1) DK166404B1 (cs)
ES (1) ES2008951A6 (cs)
FI (1) FI89006C (cs)
FR (1) FR2609396B1 (cs)
GB (1) GB2199746B (cs)
GR (1) GR871860B (cs)
HK (1) HK5593A (cs)
HU (1) HU199686B (cs)
IE (1) IE61238B1 (cs)
IL (1) IL84346A (cs)
IT (1) IT1215666B (cs)
LU (1) LU87102A1 (cs)
NL (1) NL193266C (cs)
OA (1) OA08796A (cs)
PT (1) PT86157B (cs)
SE (1) SE467910B (cs)
SG (1) SG114792G (cs)
SU (1) SU1575942A3 (cs)
YU (1) YU46689B (cs)
ZA (1) ZA88114B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4910301A (en) * 1985-08-05 1990-03-20 Bristol-Myers Company Cefepime cephalosporin salts
CA2011116C (en) * 1989-03-06 1999-11-16 Murray A. Kaplan Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use
DE19539574A1 (de) 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
WO2005094800A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-13 Lupin Ltd. A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof
WO2006109324A2 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lupin Limited Processes for preparation of amorphous cefepime acid addition salts
JP5491119B2 (ja) * 2009-10-02 2014-05-14 日東電工株式会社 薬物含有微粒子を含む医薬組成物およびその製造方法
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
NZ700372A (en) 2013-03-15 2016-01-29 Merck Sharp & Dohme Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274990A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
US10376496B2 (en) 2013-09-09 2019-08-13 Merck, Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US9949982B2 (en) 2014-09-04 2018-04-24 Shionogi & Co., Ltd. Preparation containing cephalosporin having a catechol moiety

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3953439A (en) * 1973-08-01 1976-04-27 Smithkline Corporation Substituted phenylglycylcephalosporins
US4029655A (en) * 1975-04-11 1977-06-14 Eli Lilly And Company Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration
US4406899A (en) * 1982-03-04 1983-09-27 Bristol-Myers Company Cephalosporins
CA1213882A (en) * 1982-03-04 1986-11-12 Jun Okumura Cephalosporins
JPS6045514A (ja) * 1983-08-22 1985-03-12 Shionogi & Co Ltd 安定な抗菌性凍結乾燥製剤
US4604386A (en) * 1984-07-09 1986-08-05 Eli Lilly And Company 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins
JPS61130223A (ja) * 1984-11-28 1986-06-18 Shionogi & Co Ltd 抗菌性凍結乾燥製剤
CA1284994C (en) * 1985-08-05 1991-06-18 Murray Arthur Kaplan Cephalosporin salts and injectable compositions

Also Published As

Publication number Publication date
JP2568226B2 (ja) 1996-12-25
BE1002114A3 (fr) 1990-07-10
FI875122A (fi) 1988-07-10
AU8085687A (en) 1989-05-11
GB2199746A (en) 1988-07-20
FI875122A0 (fi) 1987-11-19
CY1679A (en) 1993-10-10
PT86157A (en) 1987-12-01
YU2388A (en) 1989-10-31
GR871860B (en) 1988-05-10
IE872970L (en) 1988-07-09
IT8819013A0 (it) 1988-01-07
HU199686B (en) 1990-03-28
GB2199746B (en) 1990-10-24
KR950010154B1 (ko) 1995-09-11
HK5593A (en) 1993-02-05
DE3740588A1 (de) 1988-07-21
CH676202A5 (cs) 1990-12-28
AU606361B2 (en) 1991-02-07
AR243501A1 (es) 1993-08-31
DE3740588C2 (de) 1996-07-11
ES2008951A6 (es) 1989-08-16
YU46689B (sh) 1994-04-05
DK577387A (da) 1988-07-10
NL193266C (nl) 1999-05-06
US4808617A (en) 1989-02-28
ZA88114B (cs) 1988-06-27
IL84346A0 (en) 1988-04-29
FI89006B (fi) 1993-04-30
IL84346A (en) 1992-05-25
DK577387D0 (da) 1987-11-03
LU87102A1 (fr) 1988-08-23
FR2609396B1 (fr) 1993-01-29
GB8725875D0 (en) 1987-12-09
CS15888A2 (en) 1989-01-12
FR2609396A1 (fr) 1988-07-15
SG114792G (en) 1992-12-24
AT388672B (de) 1989-08-10
SE467910B (sv) 1992-10-05
NL193266B (nl) 1999-01-04
ATA341687A (de) 1989-01-15
JPS63208522A (ja) 1988-08-30
NL8800025A (nl) 1988-08-01
DD264614A5 (de) 1989-02-08
CA1307464C (en) 1992-09-15
IE61238B1 (en) 1994-10-19
OA08796A (fr) 1989-03-31
FI89006C (fi) 1993-08-10
DK166404B1 (da) 1993-05-17
SU1575942A3 (ru) 1990-06-30
PT86157B (pt) 1991-02-08
HUT46223A (en) 1988-10-28
KR880008811A (ko) 1988-09-13
IT1215666B (it) 1990-02-22
SE8800036L (sv) 1988-07-10
SE8800036D0 (sv) 1988-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2062582B1 (en) Antibiotic composition comprising beta-lactam antibiotics, aminoglycosides and buffers
EP2062581B1 (en) The antibiotics composition comprising beta-lactam antibiotics and ionic chelating agents
KR0180798B1 (ko) 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도
KR100621291B1 (ko) 세팔로스포린 화합물을 포함하는 제형 및 고양이 및개에서 박테리아 감염을 치료하는 그의 용도
AU2004229407B2 (en) Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection
CN110279698B (zh) 头孢特咯瓒抗生素组合物
CS265249B2 (en) Process for preparing thermal stable antibiotic preparates
US20150045336A1 (en) Tazobactam and ceftolozane antibiotic compositions
CZ281602B6 (cs) Krystalické adičních soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl/-3-cefem-4-karboxylátu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
DK166541B1 (da) Fremgangsmaade til isolering af isosilybinfrit silibinin
CS276849B6 (en) Process for preparing heat stable crystalline mono chloride
IE57587B1 (en) Stable antibacterial lyophilizates
JPH02273684A (ja) 非経口用凍結乾燥ｂｍｙ―２８１４２ジ塩酸塩
EP0169700B1 (en) Improved pharmaceutical formulations for ceftazidime
CA1307206C (en) Antibacterial agent for mammal use comprising cephalosporin derivatives as an effective ingredient
JP2004269401A (ja) 凍結乾燥製剤
NL8403948A (nl) Antibacteriele geneesmiddelsamenstelling.
Acred Therapeutische und kinetische Eigenschaften von Ceftazidim bei Tieren

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060106