CS262417B2

CS262417B2 - Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles

Info

Publication number: CS262417B2
Application number: CS84197A
Authority: CS
Inventors: Jean-Louis Fabre; Daniel Farge; Claude James; Daniel Lave
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1983-01-13
Filing date: 1984-01-10
Publication date: 1989-03-14
Also published as: SU1284459A3; CA1229603A; SU1245263A3; PL141846B1; MX13463A; NO840106L; EP0115979A1; GR81679B; FI76577B; KR840007419A; AU2320284A; AR240828A1; NO167031B; DD218362A5; JPS59137490A; NZ206807A; JPS59134798A; AR240828A2; FI840106A; KR910001482B1

Description

Je zvláště výhodné užít kyselinu obecného vzorce III v aktivované formě, například:

a) ve formě chloridu kyseliny. V tomto případě se postup provádí v halogenovaném rozpouštědle, například chloroformu, methylenchloridu nebo 1,2-dichlorethanu nebo v etheru, například dioxanu, při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, nebo

b) ve formě imidazolidu. V tomto případě se reakce provádí v organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat hydrolýzou nitrilů obecného vzorce IV

jakýmkoliv známým způsobem pro přeměnu nitrilu na kyselinu bez ovlivnění zbytku molekuly, s výhodou zahřátím v alkalickém prostředí v alkoholu s vysokou teplotou varu, například ethylenglykolu, na teplotu v rozmezí 100 °C až teplotu varu reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce IV lze získat působením 2-chloirakrylonitrilu vzorce V 'Cl /

CH2 = c \

CN (V) na sloučeninu obecného vzorce VI

. —COOH

-CHO (Ví)

Reakce se obvykle provádí v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu 80 až 130 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získat formylací sloučenin obecného vzorce VII ^γ-COOH .

mm \rx/

Formylaci je možno s výhodou provádět působením kyseliny mravenčí v anhydridu kyseliny octové při teplotě 10 až 25 °C.

Sloučeniny vzorce VII je možno získat způsobem, uvedeným v publikacích A. Bamashek a Μ. I. Shchukina, J. Gen. Chem. USSR 31, 1 374 (1961), Chem. Abstr. 55, 24 739 h (1961).

Sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit běžnými způsoby, například krystalizací, chromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém a zásaditém prostředí.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na adiční soli s kyselinami působením kyseliny v organickém rozpouštědle, například alkoholu, ketonu, etheru nebo chlorovaném^ rozpouštědle. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a je pak možno ji oddělit filtrací nebo idekantací.

Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, a jejich adiční soli s kyselinami mají zajímavé farmakologické vlastnosti a současně malou toxicitu. Jsou účinné v koncentracích nižších než 50 mg/litr pro sledování inhibiční účinnosti in vitro proti shlukování destiček krevních, které se vyvolá l-oktadecyl-2-acetyl-3-glycerofosforylcholinem (P. A. F. Acéther) způsobem podle publikace G. V. R. Born a další, J. Physiol. 168, 178 (1963).

Toxicita uvedených sloučenin, vyjádřená jako DLso u myší se obvykle pohybuje v rozmezí 300' až 900 mg/kg při perorálním podání.

Zvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž

R3 a R4, stejné nebo různé, znamenají atomy vodíku, alkylový zbytek nebo fenylový zbytek, nebo

R3 znamená atom vodíku a R4 znamená pyridylový zbytek nebo alkylový zbytek, substituovaný fenylovým nebo imidazolovým zb у tikem,

Из a R4 spolu tvoří piperazinylový kruh, substituovaný v poloze 4 pyridylovým, fenylov.ým nebo benzylovým zbytkem.

Zvláště velký význam mají následující sloučeniny:

N-2-pyrídyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrr olo[ 1,2-c ] -7-thiazolkariboxamid,

N-f enyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazoilkariboxamid,

2;В2417

3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1.2-c] -7-thiazolkarboxamid,

N-3-pyridyl-3- (3-pyridyl) -1 H,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamid,

N-methyl-3- (3-pyriclyl ) -lH,3H-ipyrrolo[ 1,2- c ] - 7- th i<: zol к а г b o xa ι n i d,

N-butyI-3 · {3-pyrídy 1) lH,3II-pyrro:lo[ 1,2-c ] -7-tbiazolka‘rboxamiid,

N-benzyl-3 · (3-pyrid yl )-lH,3H pyrrolo [ 1,2-c]-7-thiazolkarboxamid,

N- ['2- (4-imidazoly 1) - ethyl | -3- (3-pyrklyl) -III,3H-,pyrrolo[ 1,2-c ] -7- thiazolkarboxamid, [4-feiiyl-l-piperazinyl]-7-karbo.nyl-3-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrroloí 1,2-c jthiazol, :(4-.( 2-pyridyl )-l-.piperazinyl ]-7-karbony 1-3-(3-,pyrldyl)-lH,3Hipyrrolo[ 1,2-c ] thiazol, (4-benzyl-l-piperazinyl)-7-kar bony 1-3-(3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazol.

Pro léčebné použili .je možno .užít nové sloučeniny obecného vzorce T jako takové nebo ve formě solí, přijatelných z 'farmaceutického hlediska, tj. netoxických v použitých dávkách.

Ze solí, přijatelných z farnujceutického hlediska je možno užit adičiií soli s anorganickými kyselinami, -například hydrochloridy, sírany, dusičnár v a fosforečnany nebo soli s organickými kyselinami, například ociany, .propionáty, jantarany, benzoáty. fumaráty, anaJeáty, me 1‘hansu-lfonáty, ísothio náty, theofilinacetáty, salicyláty, fenolftaleiniáty, теШу1еп-Ь15-₁ ^/йохупа11'о01у a substituční deriváty těchto látek.

'Vynález bude osvětlen následujícími příklady:

Příklad 1

К roztoku 10,2 g kyseliny 3- (3-p.yridy 1)-lH,3H-pyrrolo(í,2<]-7-thiazo]karboxylové a 10,1 g Ν,Ν'-karbonyldilmidazolu ve 150 ml tetrahydrofuranu se-za stálého míchání pod vrstvou bezvodého dusíku při teplotě 20 ⁹C v průběhu 1 hodiny a 20 minut přidá roztok 9;5 g 2-diethylamino0thylaminn v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu v průběhu 10 minut při teplotě přibližně 25 °C. Po hodině míchání při teplotě přibližně 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získá se odparek, který se smísí se 600 ml destilované vody a vzniklá směs se třikrát extrahuje celkovým množstvím 750 ml ethylacetátu.

Organické extrakty se slijí, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 500 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se^d0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří za sucha za sníženého •tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 *C. Tímto způsobem rse získá 12,4 g -surového produktu. Tento produkt se (Spojí s 2 g téhož produktu, připraveného stejným způsobem a materiál se rozpustí ve 1Q0 ml vroucí •směsi cykilohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50.

К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí .a směs se za tepla .zfiltruje. Filtrát se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 9C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 45 ml isopropyloxidu a vysuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se 'Získá 9,8 g N-(2-díethylaminoethyl )-3-:( 3-pyridyl ) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c] -7ithíaizóIkaTbQxamidu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 129 °C.

Kyselinu 3-(3-pyridyl)-1Н,ЗНфугго№[ 1,2-c ] -7-thiaizolkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem:

\g 3- (3-pyridyl )-l’H,3H-pyrrolo[.l,2-c’]-7-thiazolkarbonitrilu se přidá к roztoku

41,7 g hydroxidu draselného ve 400 ml ethylenglykolu. Reakční směs se zahřívá 6 bodhi a 30 minut na teplotu přibližně 150^0. Po 16 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 '⁹C se rozpouštědlo odpaří za sníženého (tlaku 0,7 kPa při teplotě .přibližně 1ΘΘ stopnu Celsia. Odparek se rozpustí .ve *380 •mililitrech destilované vody, lískaný roztok 9e smísí s 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se upraví na pH přibližně 4 přidáním vodného roztoku kyseliny úhlorovodíkové, přičemž teplota se udržuje n?a hodnotě přibližně 20 °C.

Vytvoří se krystaly, které se odpaří filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 600 ml destilované vody a <pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve tormě pelet. Tínlto způsobem se získá 49,5 g surového produktu o teplotě tání 177 Stupňů :Celsia. Tento produkt se rozpustí v 840 ml vroucího ethanolu. :K .získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za· tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 45 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím -90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^rOtC za přítomnosti 'hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 36,6 g kyseliny 3->( 3^pyridýl j -lH,3H-pynrolo[l,2^c ] -Ύ-thiazólkarboxylové jako· krémové krystaly o teplotě tání 178 °C.

3-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo [l,2-c’]-thiazolkarbonitril je možno získat následujícím způsobem:

Směs 249,4 g kyseliny 3-formyl-2-(3-pyri dyl)-4-thiazolidinkarboxylové, 357 g 2-chlorakrylonitrilu a 0,2 g hydrochinonu ν· 1 760 mililitrech anhydridu kyseliny octové se zahřívá na teplotu 110 až 117 °C na 70 minut. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 50 až 80 °C. Získá se odparek, který se smísí s 400 ml destilované vody. Získaná· suspenze se upraví na pH přibližně 10 přidáním -vodného roztoku hydroxidu sodného o· koncentraci 5 N a pak se čtyřikrát extrahuje celkovým množstvím 2 500 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C.

Získaný odparek se rozpustí ve směsi 250 mililitrů ethylacetátu a 500 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1,8 N. Organická fáze se oddělí dekantací a dvakrát se extrahuje celkovým množstvím 200 ml destilované vody. Vodné extrakty se slijí, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 500 ml ethylacetátu, přidá se 0,5 gramu aktivního uhlí a směs se zfiltruje. Filtrát se upraví na pH přibližně 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci IO N ipři teplotě přibližně 4 °C, načež se třikrát extrahuje celkovým množstvím 650 ml ethylacetátu.

Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 450 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 71,2 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího 2-propanolu <a ik získanému roztoku se přidá 0,5 g .aktivního uhlí, načež se směs za tepla zfiltruje. Filtrát se na hodinu zchladí na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml 2-propanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, pak třikrát celkovým množstvím 60 ml isopropvloxidu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 44 g 3-(3-pvridvl 1 -lH.3H-pyrrolo[ 1,2-c 1 ^-thiazol/karhonit' rilu ve formě, okrově zbarvených krystalů o teplotě tání 117 °C.

Kyselinu 3-formvl-2- (3-pyridyl) -4-:thiazolidiinkarboxvlovou je možno získat následujícím způsobem:

К 1 200 ml kyseliny mravenčí se přidá 250 g kyseliny 2-(3-pyridyl )-4-thiazolidinkarboxylové, současně se teplota reakční směsi udržuje na hodnotě nižší než 25 ^GC. К takto získanému roztoku se v průběhu 1 hodiny přidá 875 g anhydridu kyseliny octové a současně se teplota reakční směsi udržuje v· rozmezí 10 až 18 °C.

Po 20 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého .tlaiku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C, získaný odparek se smísí s 1 000 ml ethanolu a získaná směs se zahřívá 5 minut na teplotu varu a pak se na hodinu zchladí na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se o-ddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 600 ml ethanolu, pak ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku

2,7 ikPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 234,5 g kyseliny 3-f ormyl-2- (3-pyridyl) -4-thiazolidi.nkarboxylové jako· krémově zbarvená krystalická látka o teplotě tání 214 °C.

Kyselinu 2- (3-pyridyl j -4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v publikaci A. Banashek a Μ. I. Shchukina, J. Gen. Chem. USSR, 31, 1 374 (1961); Chem. Abstr. 55, 24 739 h, (1961).

Příklad 2

V atmosféře bezvodého dusíku se míchá při teplotě přibližně 20 ^ЭС celkem hodinu roztok 6,15 g kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxylové a 4,45 gramu N,N‘-karbonyldiimidazolu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. К takto získanému roztoku se v průběhu 20 minut při teplotě přibližně 25 °C přidá roztok 3,87 g N-(2-amtnoethyl)piperidinu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se к reakční směsi přidá ještě 25 ml destilované vody a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C.

Odparek se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a takto· získaný roztok se pětkrát promyje celkovým množstvím 400 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,2 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 100 mililitrech vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,4 N a získaný roztok se třikrát extrahuje celkovým množstvím 120 ml methylenchloridu, pak se přidá ještě 0,2 g aktivního uhlí a směs se zfiltruje. Filtrát se upraví na pH přibližně 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N a ;pak se pětkrát extrahuje celkovým množstvím 400 ml ethylacetátu. ‘

Organické extrakty se slijí, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 400 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,2 g aktivního uhlí, načež se směs zfiltruje a odpaří ido sucha z.a sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 7,6 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí

2Q2417 v 80 ml vroucího.acetonitrilu а к roztoku se přidá ještě 0,2 g aktivního uhlí, načež se roztok za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 16 hodin. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 20 mililitrů acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak se -suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto .způsobem se získá 5,9 g N-(.2-pi,periduiethyl )-3-( 3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkarbo<xamiidu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 150 °С.

Kyselinu 3- (3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-74hiaz'01karboxylov-ou je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.

Příklad 3

V atmosféře dusíku se 1 hodinu a 20 minut míchá při teplotě přibližně 20 °C roztok

7.6 g kyseliny 3-(3-p.yridyl)-lH,3H-₍pyrrO‘lo[l,2^c]-7-thiazolkarbo*xylové a 6,9 g N,N‘-karbonyldiimidazolu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu. К takto· získanému roztoku se v průběhu 10 minut při teplotě přilbližně 25 °C přidá 5,4 g 2-dimethylaminoethylaminu, zředěného 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C_? pak se к reakční směsi přidá 20 ml destilované vody a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku

2.7 kPa při teplotě přibližně 40 °C.

Získaný odparek se rozpustí ve 350 ml eth-ylacetátu a získaný roztok se promyje pětkrát celkovým množstvím 400 ml destilované vody, pak se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,2 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 6,2 g surového· produktu. Tento produkt .se c-hromatografuje na sloupci o průměru '2,5 cm s obsahem 60 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 až 0,2 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 50 : 50, odebírají se frakce po· 100 ml.

První frakce se odloží, následujících 9 frakcí se slije a odpaří za sníženého tlaku,

2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá přibližně 5,6 g produktu, který se znovu rozpustí v -60 ml vroucího acetonitrilu. К roztoku se přidá 0,2 g aktivního uhlí, roztok se za tepla zfiltruje a filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým .množstvím 10 ‘ml acetonitrilu, zchlazeného na. teplotu přibližně 4 °C a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^QC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 2,3 g N-(2-dimethylaminoethyl )-3-( 3-pyridyl) -lH,3Hipyrro lo[ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvené krystalické látky o teplotě .tání 150 °C.

Kyselinu 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c]-7-thiazolkariboxylovou je možno získat způsobem podle příkladu 1.

Přiklad 4

V atmosféře bezvodého dusíku se při teplotě 20 °C míchá 2 hodiny a 20 minut roztok 7,4 g kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyr.rolo[ 1,2-c J-7-thiazolkarboxylové a 5,35 g N,N‘-karbonyldiimidazolu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Takto získaný roztok se sytí proudem bezvodého nionomethylaminu, přičemž .teplota reakční směsi se udržuje 1 hodinu a 30 minut na hodnotě přibližně 2i0 stupňů Celsia. Pak se směs míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C, načež se к reakční směsi přidá 500 ml destilované vody a pak se směs zchladí na 30 minut na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím -150 ml destilované vody, usuší se za sníženého tlaku 2,7 кВа při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet, čímž se získá 5,5 g surového produktu o teplotě tání 168 °C.

Tento produkt se rozpustí v 65 ml vroucího acetonitrilu. Pak se к roztoku přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 30 minut. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se .promyjí celkovým množstvím 10 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, načež se vysuší za sníženého· tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se -získá 4,3 g 'N-methyl-3- (3^pyr.idyl) -l’H,3H-pyr.polo [ í ,2*c ] -7-thiazolka.nbox-am.iidu ve formě bílé krystalické látky o -teplotě tání 179 ^QC.

Kyselinu 3-.( 3-pyridyli)-lH,3H-pyrrolo[l,2-C'l -7-4híazolkarboxyl©vou je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.

P ř í к 1 ad 5

V atmosféře bezvodého dusíku se míchá při teplotě .20 °C celkem *4 hodiny .roztok 7,4 g kyseliny 3-(3-pyridyl )-lH,3;H-pyrrolo[ 1,2-c]-74hiazo.lkarJboxyl0vé a 7,3 g N,N⁴-karbonyldnmidazolu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získaný roztok .se sytí 2 hodiny při teplotě přibližně 10 proudem bezvodého diethy laminu. Po 16 hodinách-míchání při teplotě přibližně 20 °C se к reakčn.í směsi přidá 30 ml destilované vody při teplotě v rozmezí 21 .až 29 ^qC, načež se ‘rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,.7?kP.a při teplotě přibližně -40 °C. Získaný -odparek se «rozpustí ΨΌ 250 ml methylenchleridu a vzniklý roztok se pětkrát promyje celkovým

množstvím 750 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 7,5 g surového produktu.

Tento produkt se chromatografuje na slouipci o průměru 5 cm s obsahem 40Ό g kysličníku křemičitého· o průměru částic 0,040 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce o objemu 75 ml. Čtyři -první frakce se odloží. 10 následujících frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 6,8 g produktu. Tento produkt se rozpustí ve 30 ml vroucího acetonitcilu. К roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí -a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml acetonítrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °'C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 4,4 g N,N-dimethyl-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkariboxamidu ve formě krémově zbarvené krystalické látky o teplotě tání 129 °C.

Kyselinu 3- (3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-cj-7-thiazol'karboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.

Příklad 6

Roztok 11,1 g kyseliny 3-(3-pyridyl)-1Н,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxylové a 10,9 g N,N‘-karbonyldiimidazolu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá v atmosféře bezvodého dusíku 2 hodiny při teplotě přibližně 20 °C. К získanému roztoku se přidá v průběhu 1 hodiny při teplotě 23 až 27 °C rozto-k 7,3 g butylaminu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získaná suspenze se míchá 72 hodin při teplotě přibližně 25 °C a pak se smísí s 35 ml destilované vody. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Získá se pevná látka, která se uvede do suspenze ve 150 ml destilované vody a krystaly, které se tímto způsobem vytvoří, se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody -a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 14,8 g vlhkého produktu o teplotě tání 159 °C. Tento produkt se rozpustí v 65 ml vroucího ethanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vzniknou krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethanolu, zchlazeného .na teplotu přibližně 4 °C, a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 9,5 g N-butyl-3- ( 3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 160 °C.

Kyselina 3- (3-pyriidyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.

Příklad 7

Roztok 9,1 g kyseliny 3-(3-pyridyl]-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkarboxylové a 8,9 g Ν,Ν'-karbonyldiimklazolu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá hodinu a 45 minut při teplotě přibližně 25 °C v atmosféře bezvodého dusíku. К získanému roztoku se přidá v průběhu 20 nninut při teplotě 25 až 29 °C roztok 9,6 g N,N-diethylamino-3-propylaminu v 15 ml bezvodého tetrahyidro-furanu. Získaný roztok se míchá přibližně 25 °C ještě další 2 hodiny a 20 minut a pak se к reakční směsi přidá 30 ml desilovamé vody. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 50 ^QC a odparek se smísí s 500 ml destilované vody. Dojde ke krystalizaci produktu, krystalická suspenze se nechá stát 16 hodin při teplotě přibližně 4 °C. Vytvořené krystaly se oddělí filtrací, desetkrát se promyjí celkovým množstvím 800 ml destilované vody a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 11 g produktu. Tento produkt se spojí s 3 g téhož produktu, připraveného stejným způsobem a veškerý materiál se rozpustí v 80 ml vroucí směsi ethylacetátu a cyklohexanu v -objemovém . poměru 50 : 50. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu a 30 minut na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50, zchlazené na teplotu přibližně 4 °C a pak se suší za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 10,9 g N-(3-diethylaminopropyl) -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 119 °'C.

Kyselinu 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkarboxylovou je možno získat způsobem podle příkladu 1.

Příklad 8

Roztok 11,3 g kyseliny 3-{3-pyridylJ-lH_r

3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxylové -a 11,2 g N,N^ť-karbo,nyldiimidazO-lu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá v atmosféře bezvodého dusíku hodinu a 20 minut při teplotě přibližně 20 °C. К získanému roztoku se přidá v průběhu 15 minut při teplotě 25 až 29 °C roztok 15,8 g l-(2-aminoethyl)-4-(2-pyridyl)piperazlnu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získaný roztok se míchá 4 hodiny a 30 minut při teplotě přibližně 25 °C a pak se přidá 30 ml destilované vody. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C a odparek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu.

Získaný roztok se šestkrát promyje celkovým množstvím 600 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá sc 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 50. °C. Získaný odparek se rozpustí v 50 ml vroucího acetonitiálu. Roztok se pak smísí a 0,5 g aktivního uhlí a za tepla se /filtruje. Filtrát se chladí hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 40 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °’C a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti .hydroxidu draselného' -ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 1.7,8 u .produktu o teplotě tání 140 °G. Těmto· produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,040 až 0,063 mm, sloupec se vymývá směsí ethylacetátu. a methanolu v objemovém poměru 80 : 20 při tlaku 51 kPa a odebírají se frakce po 100· ml. Jedenáct prvních frakcí se odloží, následujících 21 frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 к Pa při teplotě přibližně 50 ^&C. Tímto způsobem se získá 16 g produktu. Tento produkt se rozpustí ve 40 ml vroucího isopropano-lu. Získaný roztok se zfiltruje za tepla a filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím IC! rol isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa. při teplotě přibližně 20 ^OC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 14,7 g N-J2-[4-(2-pyridy 1 ] -1-pipera zinyl ] e thy 1} - 3 - (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkairboxamidu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 141 ^CC.

Kyselinu 3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-t.hiazolkar.boxylovou je možno získat způsobem podle příkladu 1.

1- (2-aminoethyl)-4- (2 -pyridyl) piperazin je možno získat způsobem popsaným v publikaci R. P. Mull a další, J. Med. Pharm. Chem., 5 944 1962).

Příklad 9

Roztok 7,4 g kyseliny 3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkarboxylové a 7,3 g N.N^karibonyldiimidazolu ve 120 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá v atmosféře bezvodého dusíku 1 hodinu a 15 minut při teplotě přibližně 20 ^C'C. К získanému roztoku se v průběhu 10 minut přidá při teplotě přibližně 10 °C roztok 7,2 g benzylaminu ve 20 ml bezvodého 'tetrahydrofuranu. Po 10 minutách míchání při teplotě přibližně 20 ^cC se počne vytvářet sraženina. Po· 16 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se к reakční směsi přidá 30 ml destilované vody a pak .se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 ^CC. Získaný odparek se uvede do suspenze ve 250 ml destilované vody. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethanolu a· pak ještě třikrát celkovým množstvím 45 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 stupňů Celsia za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 10,5 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 480 mililitrech vroucího ethanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu nřibližně 4 ^CC na. 1 hodinu. Vytvoří sc krystal v, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20. ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 a ,pak ještě třikrát celkovým množstvím 30 mililitrů dieithyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 8,2 g N-benzyl-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 200 °C.

Kyselinu 3- (3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-cj-7-thiazolkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.

Příklad 10·

Roztok 4,9 g kyseliny 3-(3-ipyridyl)-lH,3^l-H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxylové a 4,9 g N,N‘-karbonyldiimidaz.olu v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá v atmosféře bezvodého. dusíku při teplotě přibližně 20 °C celkem 3 hodiny. К získanému roztoku se přidá v průběhu 5 minut při teplotě přibližně 15 °C ro<ztok 5 g hist-aminu v 60 ml dimethylformamidu. Získaný roztok se míchá 20 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se к reakční směsi přidá 30 ml destilované vody a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 0,7 kPa při teplotě přibližně 50 °*C. Získaný olejovitý odparek se smísí se 3'50 ml destilované vody. Dojde ke krystalizaci produktu. Získaná suspenze se míchá ještě ho^262417 dinu při teplotě přibližně 4 ^CC. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml destilované vody, zchlazené na teplotu 4 °C a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 кВа při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 6,6 g iproduktu o teplotě tání 198 °C. Tento produkt se smísí s 5,3 g téhož produktu, připraveného stejným způsobem a materiál se rozpustí ve 100 ml vroucí směsi ethanolu a destilované vody v objemovém poměru 50 : 50. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml destilované vody .a ethanolu v objemovém poměru 50 : 50, dvakrát celkovým množstvím 20 ml ethanolu a dvakrát celkovým množstvím diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C, za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 10,6 g N-[2-(4-imidazolyl ] ethyl ] -3- (3-p yridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamiidu ve formě krémově zbarvené pevné krystalické látky o teplotě tání 201

Kyselinu 3-(3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v. příkladu 1.

Příklad 11

К roztoku 11,3 g anilinu a 16,2 g triethylaminu v 300 ml 1,2-dichlorethanu se přidá v průběhu 1 hodiny při . teplotě v rozmezí 25 až 34 °C celkem 12,1 g hydrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl J-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu. Získaná suspenze se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se reakční směs třikrát promyje celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o ko-ncentraci 2 N a sedmkrát celkovým množstvím 1400 ml destilované vody. Organické fáze se třikrát extrahuje celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci

N, vodné extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml methylenchloridu, přidá se 0,5 g aktivního uhlí a směs se zfiltruje. Filtrát se upraví na pH přibližně 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10N a pak se třikrát extrahuje celkovým množstvím 450 mililitrů methylenchloridu.

Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 600 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 16,2 g olejovatého produktu. Tento produkt se rozpustí v 60 ml vroucí směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50 : 50. Získaný roztok se zchladí na 30 minut na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 60 : 50 a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 2Ό °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 5,8 g produktu o teplotě tání 130 ^?C. Tento produkt se smísí s 0,6 g téhož produktu, získaného stejným způsobem a materiál se rozpustí ve 110 ml vroucí směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50 : 50. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje a filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí 10 ml směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50: 50, zchladí se na teplotu 4 °C a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa .při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 5,3 g N-fenyl-3- (3-pyridyl) -1Н,ЗН-ругго1о>[ 1,2-c ] -7-thiazolkariboxamidu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 135 °C.

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3- {3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-thiazolu je možno získat následujícím způsobem:

Suspenze 9,8 g kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolkarboxylové ve směsi 20,8 g thionylchloridu, 0,1 ml dimethylformamidu a 100 ml l,₍2-dichloretbanu se zahřívá na teplotu varu 1 hodinu a 15 minut. Po zchlazení reakční směsi se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Získá se odparek, který se uvede do suspenze ve 100 ml bezvodého cyklohexanu a vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml bezvodého cyklohexanu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C.

Tímto způsobem se získá 12,1 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrγο1ο·[ 1,2-c ]-thiazolu ve formě okrově zbarvené pevné krystalické látky o teplotě tání 185 °C.

Kyselinu 3- (3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem podle příkladu 1.

6-aminoethylhexanoát je možno získat způsobem podle publikace C. S. Marvel, J. R. Elliott, F. E. Boettner a H. Yuska, J. Amer. Chem. Soic., 68, 1 681 (1946).

Příklad 12

К roztoku 5,1 g 4-c.hloranilinu a 8,1 g triethylaminu ve 150 ml 1,2-dichlorethanu se po malých podílech v průběhu 15 minut přidá při teplotě přibližně 20 ^CC celkem 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3 pyridyl)17

62 417

-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu. Roztok se míchá 16 hodin -při teplotě přibližně 20 °C a pak se zředí 10-0· ml methylenchloridu, dvakrát se promyje celkovým množstvím 100 ml destilované vody, dvakrát celkovým množstvím 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a pak ještě pětkrát celkovým množstvím 500 ml destilované vody, načež se suší bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do· sucha za sníženého tluku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.

Tímto způsobem se získá 9 g surového pevného produktu. Tento produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího acetonitrilu a získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 15 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak se suší za sníženého tlaku .2,7 kPa- pří teplotě přibližně 20 ~C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 4,3 g N-(4-chlorf enyl) -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c J -7-thiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvené krystalické látky o· teplotě tání 187 °C.

Hydroichlorid 7-chlorf ormyl-3-(3-pyridyl)-lH.3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-thíazol je možno získat způsobem popsaným v příkladu 11.

Příklad 13 '5 hodin a 30 minut se zahřívá na teplotu přibližně 150 °C roztok 16 g 7-{l-imid.azolylka-ribonyl ] -3- (3-pyridyl ] -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu a 10,2 g 2-aminopyridinu ve 150 ml bezvodého dlmethylform<amidu. Roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 80 °C a získaná olejovitá kapalina se smísí s 500 ml destilované vody. Vytvoří se krystaly. Suspenze se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 stupňů Celsia. Krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 mililitrů destilované vody a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto· způsobem se získá 14,6 g surového produktu o- teplotě tání 141 °C. Tento produkt se rozpustí v 7'5 ml vroucího ethanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs.se za tepla zfiltruje. Filtrát se na 1 hodinu zchladí na teplotu přibližně 4 °C. Získané krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a třikrát celkovým množstvím 15 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při te-plo-tě přibližně 20 °'C za přítomnosti hydroxidu draselného- ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 11,6 g N-(2-pyridy 1 j -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thíazolkarboxamidu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 145 °C.

7- (1-imidazolylkarbonyl) -3- {3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazol je možno získat následujícím způsobem:

Roztok 2 g kyseliny 3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkarboxylové a 1,45 gramu N,N‘-karbonyldiimidazolu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá 4 hodiny při teplotě přibližně 20 °C. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního- uhlí, směs se zfiltruje a- odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Odparek se smísí se 100 ml destilované vody a získaná suspenze se míchá při teplotě přibližně 20 °C celkem 30 minut. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 60 ml destilované vody a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získají 2 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 35 mililitrech isopropanolu. Získaný roztok se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 20 ml isopropyloxiidu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20- °C za přítomnosti hydroxidu draselného- ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 1,7 g 7-(1-imidazolylkarbonyl )-3-( 3-pyridyl) -lH,3'H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 117 °C.

Kyselinu 3- (3-pyridyl) -lH,3H-₍pyrrolo[ 1,2-c]-7-thbazolkarboxylov.ou je možno- získat popsaným v příkladu 1.

Příklad 14

К roztoku 3,8 g 3-aminopyridinu -a 8,1 g triethylaminu ve T50 ml 1,2-dichlorethanu se po malých částech přidá v průběhu 20 minut při teplotě v rozmezí 19 až 26 °C celkem 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3-pyriidyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] thiazolu. Získaná suispenze se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 75 ml 1,2-dichlorethanu, třikrát celkovým množstvím 75 iml isopropyloxidu a pak pětkrát celkovým množstvím 150 ml destilované vody a pak se usuší na vzduchu.

Tímto způsobem se získá 6 g surového pro-duktu o teplotě tání 210 ^QC. Tento produkt se smísí se 75 ml vroucího ethanolu. Získá se zakalený roztok, který se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a pak se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, kteI ré se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 15 ml ethanolu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 45 tmi diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. ‘

Tímto způsobem se získá 2,5 g N-3-pyridyl-3- (3 pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamidu jako bílé krystaly o teplotě tání 220 ^CC.

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazol je možno získat způsobem popsaným v příkladu 11.

Příklad 15

Roztok 10 g kyseliny 3-(3-ipyridyl]-lH,3H-pyrroto[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxy love a 9,9 g N,N‘-karbonyldiimidazolu ve 160 ml bezvodého tetrahydrofuranu se hodinu a 15 minut míchá v atmosféře bezvodého dusíku při teplotě přibližně 20 °C. К získanému roztoku se v průběhu 10 minut při teplotě přibližně 15 ^CC přidá 6,1 g hydrazinhyidrátu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě přibližně 20 °C a· pak se přidá 100 ml destilované vody a rozpouštědlo z reakční směsi se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 55 °C. Získaná pevná látka se uvede do suspenze ve 400 ml destilované vody. Po 15 minutách míchání při teplotě přibližně 4 °C se vzniklé krystaly oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 mililitrů destilované vody, třikrát celkovým množstvím 30 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 45 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto· způsobem se získá 9 g surového produktu o teplotě tání 185 °C. Tento produkt se smísí s 3,9 g stejného produktu, připraveného' týmž způsobem a veškerý materiál se rozpustí ve 350 ml vroucího ethanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se na 1 hodinu zchladí na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a třikrát celkovým množstvím 30 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa ipri teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 11,2 g produktu o teplotě tání 186 ^CC. Tento produkt se rozpustí ve 300 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se rozpustí ve 300 ml vroucího ethanolu. Roztok se zchladí na 30. minut na teplotu přibližně 4 °C. Vzniknou krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 15 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 -C a třikrát celkovým množstvím 15 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 10,4 g hydroxid kyseliny 3- (3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxylové ve formě krémově zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 187 °C.

Kyselinu 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazol⁽karboxylovou je možno získat způsobem podle příkladu 1.

Příklad 16

Roztok 5 g kyseliny 3-(3-pyridyl )-lH,3II-pyrrolof 1,2-c ] -7-thiazolkarboxylová a 4,95 gramu N,N‘-karbonyldiimidazolu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se hodinu míchá při teplotě přibližně 20 °C. Pak se přidá v průběhu 20 minut při teplotě přibližně 25 °C roztok 4,7 g l-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 50 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se smísí se 40 ml destilované vody. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 45 ^CC. Získá se odparek, který se rozpustí ve 350 ml methylenchloridu. Získaný roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2.7 kPa .při teplotě přibližně 50 °C.

Tímto způsobem se získá 7,2 g surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,04 až 0,0’63 mm. Sloupec se vymývá směsí acetonitrilu a amoniaku o specifické hmotnosti 0,92 v poměru 9 : 1 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 100 ml. Prvních 15 frakcí se odloží. Následující frakce se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.

Tímto způsobem se získá 1,4 g výsledného produktu. Tento produkt se rozpustí ve 20 mililitrech ethanolu а к získanému roztoku se ipřidá v průběhu 30 minut 20 ml ethanolového roztoku chlorovodíku o koncentraci 5 N. Získá se suspenze, která se nechá stát 3 dny při teplotě přibližně 20 ^CC. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml ethanolu .a dvakrát celkovým množstvím 20 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 1,5 g 7-(4-(2-hydroxyethyl) -1-piperaziny lkarbonyl ] -3- (3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c j thiazolu ve formě trihydrochloridu a monohydrátu jako bílá krystalická pevná látka o teplotě tání 194 °C.

Kyselinu 3- (3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2262417

-c]-7-thiazolkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.

P ř i к 1 a d 1 7

Jednu hodinu a 30 minut se míchá v atmosféře bezvodého dusíku při teplotě přibližně 20 C roztok 4,9 g kyseliny 3-(3-pyriidyl)-1Н,3H-pyrrolo[l,2-c Ι-7-thiazokaTboxylové a 4,9 gramu N.N^karbonyldiimidazohi v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu. К získanému roztoku se v· průběhu 5 minut přidá při teplotě 24 až 27 ^CC roztok 5,3 g bbenzylpiperazitiu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se míchá ještě T6 hodin při teplotě přibližné 20 °'C a pak se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C.

Tímto způsobem se získá 13,9 g surového produktu, který se chrcmatografuje na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 v kysličníku křemičitého o průměru částic 0,04 až 0,063 mnu. Sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a meíhanolii v objemovém poměru 9 : 1 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 100 ml. Osm prvních frakcí se odloží, následujících devět frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 KPa při. teplotě přibližně 40 ‘0.

Tímto způsobem se získá 9 g výsledného .produktu. Tento produkt se rozpustí v 90 mililitrech acetonu. Získaný roztok se smísí s 0,5-g aktivního uhlí a směs se zfiltruje. Pak se přidá roztok 5,9 g kyseliny šťavelové v 60 ml acetonu. Získaná suspenze se míchá 30 minut při teplotě přibližně 20 °C a vytvořené krystaly so oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml асе tonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 12,6 g produktu, který se rozpustí ve 250 ml destilované vody. Získaný roztok se upraví na pH přibližně .12 přidáním 10 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci ΊΟΝ a pak se třikrát extrahuje celkovým množstvím 300 mililitrů ethylacetátu. Or/anioké extrakty se slijí, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 160 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 gramu aktivního* uhlí, směs se zfiltruje -a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40· °C.

Tímto způsobem se získá 8 g výsledného produktu. Tento produkt se rozpustí v 50 ml vroucí směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80 : 20. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na- 3 hodiny na teplotu přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 .ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80 : 20 a pak ještě jednou 15 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 'kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydro-xidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 3,5 g 4-(benzyl-1-piperazinyl j -7-karbonyl-3- (3-pyridyl) -1Н,3H-pyrrolo[ 1.2-c ]-7-thiazolkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným, v příkladu 1.

Příklad 18

Roztok 7,4 g kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ l,2-.c]-7-thiazolk.ariboxylO'Vé a 7,3 g N,N‘-karbonyldiimidazolu ve 120 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá v atmosféře bezvodého dusíku 2 hodiny při teplotě přibližně 20 °C. Ke vzniklému roztoku se v průběhu .15 minut při teplotě 10 ^CC přidá roztok 15,3 g N-fenylpiperazmu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu a· směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě přibližně 20 slupnu Celsia. Pak se к reakční směsi přidá 30 ml destilované vody, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 KPa při teplotě přibližně 50 ^CC. Získá se .surový produkt ve formě olejovité kapaliny, která se rozpustí ve 100 ml vroucího acetonitrilu. К roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla filtruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 C v-průběhu 1 hodiny. Vytvoří ,se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát so promyjí celkovým množstvím 25 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 45 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto- způsobem se získá 8.1 g výsledného produktu o teplotě tání 144 ^CC. Tento produkt se smísí s 5,5 g téhož produktu, připraveného stejným způsobem a materiál se rozpustí ve 1.00 ml vroucího ethanolu. К získanému roztoku se přidá 0:5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 1 hodinu. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 ^?C a· .pak ještě dvakrát celkovým množstvím 30 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 к Pa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 11,8 g 7-[(4-fenyl-l-piperazinyl]karbonyl]-3-(3-pyridylj-iH,3H-pyrrolo[l,2-c jthiazolu jako bílá krystalická látka o teplotě tání 146 °C.

Kyselinu 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkarboxylovou je mežno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.

Příklad 19 hodinu a· 30 minut se míchá’ v proudu bezvodého dusíku roztek 4,93 g kyseliny 3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazol262417 karboxylové а 4,9 g N,N‘-karbonylimidazolu v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu. К získanému roztoku se přidá v průběhu 5 minut při teplotě přibližně 25 °C rozt-ok 4,9 g 1-[2-pyridyl),piperazinu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a ,pak se zředí na teplotě přibližně 10 ^C'C .celkem 90 mililitrů destilované vody a pak se zfiltruje. К filtrátu se přidá při teplotě přibližně 4 °C celkem 180 ml destilované vody. Vznikne suspenze, к níž se přidá ještě 90 ml destilované vody a pak se směs hodinu míchá při teplotě přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 60 ml destilované vody, a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 7,05 g surového produktu o teplotě tání 140 °C. Tento produkt se rozpustí ve 28 ml vroucího etha.nolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližné 4 C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát so promyjí celkovým množstvím 10 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 ^SC a pak .jéště 10 ml diethyletheru, načež se suší za .sníženého tlaku, 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za ipřítě mnos ti hydroxidu draselného ve formě poTet.

Tímto způsobem se získá 5,7 g [4-(2-pyridylj-l-piperazjnyl |-7-karbonyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrro'’o[ 1,2-c jthiazolu ve formě krémově zbarvené krystalické látky o teplotě tání 142 °C.

Kyselinu 3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarhoxylovou je možno· získat způsobem, popsaným v příkladu 1.

Příklad 20

V í tmosféře bezvodého dusíku se 1 hodinu míchá při teplotě 20 °C roztok 5 g kyseliny 3-(3 .pyridyl)-.1H,3H-.pyrrolo[l,2-c]-7-thia-zolkarboxylové a 5 g N,N‘-karbonyldiiniidazolu v 50 ml bezvodého· tetrahydrofuranu. К získanému roztoku se přidá v průběhu 15 minut při teplotě přibližně 25 ^CC roztek 5,7 g l-[2-pyrimidi'nyl)piperazinu v 50 ml bezvodého tetrnhydrofuranu. Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě přibližně 20 stupňů Celsia. Vznikne suspenze, к níž se přidá 100 ml destilovE né vody. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filti ací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 250 ml destilované vody, pak pětkrát celkovým množstvím 25 ml ethanolu a pak ještě pětkrát celkovým množstvím 50 ml diethyletheru, načež se rozpustí ve 250 ml vroucího ethanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 72 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak se suší za sníženého· tlaku 2,7 kPa při .teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 5,4 g [4-(2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl ] -7-karbonyl-3- (3-pyridyl}-lH,3H-pyrrolo[l,2-c Jthiazolu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 209 °C.

Kyselinu 3- [ 3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] -7-thiazolka.rboxylovou je možno získat způsobem podle příkladu 1.

Příklad 21

К roztoku 3,1 g 3-methoxyanilinu ve 45 ml dioxanu, zahřátého na teplotu varu, se v průběhu 15 minut přidá směs 3,8 g hydrochloridu 7-ichlorformyl-3-( 3-pyridyl J-1H,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu a 2,55 ml triethylaminu ve 100 ml dioxanu. Získaná suspenze se zahřívá za míchání celkem 2 hodiny na teplotu přibližně 100 °C a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Odparek se smísí se 150 ml destilované vody a roztok se třikrát extrahuje celkovým množstvím 300 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 mililitrů destilované vody, pak čtyřikrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a nakonec čtyřikrát celkovým .množstvím 400 ml destilované vody a pa.k se suší bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.

Tímto způsobem se získá 5,5 g produktu, který se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 g kysličníku křenťčitéhoo průměru částic 0,04 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a cy.klohexanu pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 200 ml. Prvních 10 frakcí se získá vymýváním sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 50:50, následující čtyři frakce se získají promytím sloupce čistým ethylacetátem. Všechny tyto frakce se odloží. Dalších 12 frakcí se získá promýváním sloupce čistým ethylacetátem. Tyto frakce se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 stupňů Celsia. Tímto způsobem se získají 3 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 30 ml vroucího isopropanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4°C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C ai pak ještě dvakrát celkovým množstvím 20 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 2i0 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet,

Tímto způsobem se získá 1,8 g N-(3-methoxyf enyl ) -3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c]-7-tliiazolk.anboxamidu v.e formě bílé krystalické látky o teplotě tání 8'5 °C.

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Ithiazolu je možno získat způsobem .popsaným v· příkladu 11.

P ř í к lad 22

К roztoku 3.1 g 4-methoxva»nil.inu a 5,1 g .triethylaminu v 50 ml 1,2 dichlorethanu se v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 21 až 23 °C přidá po malých podílech 3,8 g hydrochloridu 7-chlorformvl-3-(3-pyridylj-lH,3H~pyrrolo [ 1,2-c jthiazolu. Získaná suspenze se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 ^CC. Pak se к reakční směsi přidá 300 ml methylenchloridu a 100 ml destilované vody. Vodná fáze se odloží, organická fáze se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak třikrát celkovým množstvím 240 m] vodného roztoku hýdroxidu sodného o koncentraci 1 N a třikrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.

Tímto způsobem se získá 5,3 g surového produktu. Tenito produkt se rozpustí ve 35 mililitrech isopropanolu o teplotě varu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního· uhlí a směs se za tepha. zfiltruje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně· 4 °C. Vytvoří se krvstalv, které se oddělí filtrací, třikrát .se promvií celkovým množstvím isopropainolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 a pak ještě třikrát celkovým množstvím 30 ml isopropvloxidu a. pak se suší za sníženého tlaku 2,7 к Pa ipři teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti, hydroxidu draselného vo formě pelet.

Tímto způsobem se získá 1.7 g N-í4-methoxyf enyl ]-3-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyr rolo [ 1,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako krémově zbarvená krystalická látka o teplotě tání 120 °C.

Hvdrochloirid 7-chlorformyl-3- (3-pvridyl) -l.H,3H-pyrrolo[ 1,2-c Ithiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 11.

Příklad 23

К roztoku 3,2 g 3-chloranilinu a 5.1 g triethvlaminu v 50 ml 1.2-d!cblorethanu se přidá v průběhu 1'5 minut při teplotě v rozmezí 2,2 až 28 °C ipo malých částech 3.8 g hvdrochloridu 7-chlorf ormyl-3- (3-pyridyl 1 -lH,3H~pyrrolof 1,2-clthiazolu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se к reakční směsi přidá 300 ml 1,2-dicblorethanu a 100 ml destilované vody. Vodná fáze se odloží a organická fáze se třikrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak třikrát celkovým množstvím 240 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci IN a pak třikrál celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 кP<a při teplotě přibližně 60 ^JC.

Tímto způsobem se získá 5,5 g výsledného produktu, který se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,04 až 0,003 mm. Sloupec se vymývá čistým ethylacetátem pod tlakem. 51 kPa a odebírají se frakce po 100. ml. Prvních 11 frakcí se odloží, dalších 8 frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 50 °C.

Tímto· způsobem se získá 3,5 g produktu, který se rozpustí ve 25 ml vroucího isopropanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 1 hodinu. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se ipromyjí celkovým množstvím 10 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa ‘při teplotě přibližně 20 za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 2,2 g N-3-chlorf enyl-3- (3-pyridyl) -1.H,3H-pyrr olo [ 1,2-c ] -7-thiazolkairboxamidu ve formě krémových krystalů o teplotě tání 150 °C.

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3- (3-ipyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]thiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 11.

Příklad 24

К roztoku 2,7 g o-tolidinu a 5,1 g triethylaminu v 50 ml 1,2-di.chtorethanu se v průběhu 1'5 minut při teplotě 21 až 27 °C přidá po· malých podílech 3,8 g hvdrochloridu 7-ch lorf ormyl-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-cIthiazolu. Vzniklá suspenze se míchá 3 dny při teplotě přibližně 20 °C. Pak se к reakční směsi ipřidá 300 ml 1,2-trichlorethanu a 100 ml destilované vody. Vodná fáze se odloží a -organická fáze se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak třikrát celkovým množstvím vodného roztoku' hydroxidu sodného o koncentraci 1N a nakonec třikrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vvsuší bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého. tlaku 2.7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.

Tímto způsobem se získá 4,6 g produktu, který se chromatografiije na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,04 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá čistým ethylacetátem pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 100 ml. Prvních 15 frakcí se odloží, násle262417 dujících 12 frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa ipři teplotě přibližně 50 °C.

Tímto způsobem se získá 2,9 ,g surového produktu o teplotě tání 85 C. Tento produkt se rozpustí ve 25 ml vroucího isopropanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g .aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml isopropanolu, zchlazeného .na teplotu přibližně 4 ^CC a pak ještě třikrát celkovým množstvím i 5 ml rsopropyloxidu, načež se suší Z3 sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 1,8 g M-(o-tolyl)-3- (3-pyriidyl) -1Н,ЗН-.ругго1о[ 1,2 c ] -7-thiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvené krystalické látky o teplotě tání 101 °C.

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH.3H-pyrrolo[1.2;C]thiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 11.

Příklad 25

К suspenzi 67 g dihydrechloridu N,N-d.imethyl-p-fenylendiamiinu a 13,1 g .triethylaminu ve 150 ml 1,2-dlchlorethanu se v průběhu 15 minut při teplotě 21 až 28 °C po malých podílech celkem 4.8 g hydrochloridu 7-chlorformyl-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] thiazolu. Získaná suspenze se míchá při teploto přibližně 20 ^l°C celkem 16 hodin. P/’k se к reakční směsi přidá 300 ml .1,2-dicblorníhanu a 100 ml destilované vody. Vodná fáze se odloží a organická fáze se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1N a nakonec třikrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát sa odpaří do sucha za sníženého tlaku 27 kPa při teplotě přibližně 50 °C.

Tímto· způsobem se získá 6.8 g surového produktu, který se rozpustí v 90 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak se suší za sníženého tlaku 27 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 3 g N-(N‘,N‘-4-dimethylaminofenvl]-3-(3^pyridyl]-lH,3H-pyrrolo[1,2-c] 7-thiazolkarboxamidu ve formě béžové krystalické látky o teplotě tání 196 °C.

Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyr.idyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 11.

Příklad 26

V proudu bezvodého dusíku se 2,5 hodiny míchá při teplotě přibližně 20 °C roztok 2 g kyseliny 3-(2-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazO'l karboxylové a 2,1 g N,N‘-karbcnyldiimidazolu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. К získanému roztoku se v průběhu 10 minut při teplotě 20 až 25 °C přidá roztok

2.9 g l-(4-methoxyfenyl)piperazinu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 stupňů Celsia. Pak se к reakční směsi přidá 30 ml destilované vody a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Získaný olojovitý odparek se smísí s 80 ml destilované vody a pak se třikrát extrahuje celkovým množstvím 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 240 ml destilované vody, pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří se za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.

Tímto způsobem se získá 4,5 g surevého produktu, který se rozpustí v 45 ml vroucího cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50: 50. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se na< hodinu zchladí na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50 a pak se suší za sníženého· tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 2,1 g 7-(4-(4-methoxyf.enyl) -1-piper.azinylkarbonyl ] -3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu ve formě krémově zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 131 °C.

Kyselinu 3-(3-pyridyl)-lH.3H-pyrrolo[ 1,2-c 1-7-thiazolkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.

Příklad 27

V atmosféře bezvodého dusíku se míchá 2 hodiny při teplotě přibližně 25 °C roztok

4.9 g kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-thiazolkarboxylové a 4,9 g N,N‘-karbonyldiimidazolu v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se v průběhu 5 minut při teplotním rozmezí 25 až 29 °C přidá roztok 3 g 4-methylpiperazinu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se zfiltruje a filtrát se odpáří do sucha za sníženého- tlaku .2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Získá se surový olejovitý odparek, který se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,0'4 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá směsí methy262417 lenchloridu .a methanolu v objemovém poměru 90': 10 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po- 100 ml. Dvanáct prvních frakcí se odloží, další tři frakce se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa ipři teplotě přibližně 45 °C.

Tímto způsobem se získá 3,7 ,g surového produktu, který se rozpustí ve 20 ml ethanolu. К získanému roztoku se přidá 7 ml ethanotového roztoku plynného chlorovodíku o 'koncentraci 5N a pak 140 ml diethyletheru. Kapalina se odstraní a olejovitá sraženina se rozpustí při. teplotě přibližně 50 °'C v 60 iinl ethanol o védo roztoku plynného chlorovodíku o koncentraci 5 N. Získaný roztok se na hodinu zchladí na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml ethanolu a třikrát celkovým množstvím 60 niil diethyletheru, a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa, při teplotě přibližně 40 C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsoben) se získá 2,65 g produktu o teplotě tání 170 ^r,C. 2,4 g tohoto produktu se uvede do- suspenze ve 12 ml ethanolového roztoku plynného chlorovodíku o koncentraci 4,5 N. Získaná suspenze se míchá 30 minut při teplotě přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 6 ml ethanolu .a čtyřikrát celkovým množstvím 40 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20· ^eC za. přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 2,7 g 7-[(4-methyl-l-piperazinyl Ikarhonyl ]-3- (3-pyridyI )-H,3H-pyrrol o [ í,2-c ] thiazolu jako trihyidrochlorid ve formě bílé pevné krystalické látky o teplotě tání 161 °C.

Kyselinu 3- (3-pyridyl ]-1.H,3H-pyrro-lo [ 1,2-cJ-7-thiazolk.arboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.

P ř í к 1 a d 2 8

Postupuje se obdobným způsobem jako- v příkladu 6, avšak methylamin se nahradí amoniakem, čímž se získá 3-(3-pyridyl)-lH,3I-I-pvrrolo[ 1,2 c]-7-thlazolkarboxamid ve formě bílých krystalů s teplotou tání 210 ^eC.

Příklad 29

Postupuje se obdobným způsobem jako· v příkladu 11, avšak amin se nahradí imidazolem, čímž se získá 7-(l-imida>zolkarbonvI)-3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazol ve formě krémově zbarvených krystalů s teplotou tání 117 °C.

I — Popis užitých zkoušek

a] Inhibice shlukování krevních destiček, vyvolané PAF-aceteiherem in vitro

Shlukování destiček v plasmě králíka, bohaté na tyto destičky bylo vyvoláno roztokem PAF-acetetheru při teplotě 30 °C za míchání a bylo měřeno vzestupem propustnosti směsi pro světlo.

Čerstvá citrátová krev králíka se odstředil je 20 minut při 100 g při teplotě 15 °C. Tímto způsobem se získá plasma, bohatá na destičky, obsahující alespoň 500 000 destiček/ml.

0,2 ml této plasmy se vloží do polystyrénové zkumavky, která obsahuje tyčinku ze silikónovaného železa a přidá se 0,025 ml tris-pufru s kyselinou chlorovodíkovou s koncentrací 0,0'5 M a pH 7,4. Zkumavka se energicky promíchá a pak se inkubuje 10 minut .při teplotě 37 C. Po této době se přidá 0,025 ml roztoku PAF-acetetheru s koncentrací 0,01 iog/1. Po 5 minutách se měří propustnost směsi pro světlo. Vypočítá se rozdíl a TM mezi propustností plasmy před shlukováním, na začátku shlukování a v době t, která se měří při maximální propustnosti směsi.

Aby bylo možno vyjádřit inhibiční účinnost sloučeniny na. shlukování destiček, vyvolané TAF-aoetetherem, nahradí se 0,025 mililitru svrchu uvedeného· pufru 0,025 ml zkoumané látky, rozpuštěné v tomtéž pufru. Po 10 minutách předběžné inkubace při teplotě 30 ^CC se přidá roztok PAF-acetetheru.

Pro každou koncentraci c zkoumané látky se vypočítají rozdíly a Tc, což je hodnota propustnosti před začátkem shlukování — — propustnost v čase t. Pak se znázorní křivka Δ Tc jako funkce c, vyjádřená v miligramech/litr reakčního prostředí. V bodě křivky Δ Tc = f(c), v němž pořadnice je rovna л TM odpovídá velikost úsečky c = C'Í50, což je koncentrace zkoumané látky, která vyvolá 5d% inbibici shlukování krevních destiček, vyvolaného- působením PAF-acetetheru.

h) Toxicita

Byla stanovena dávka účinné látky, která při perorálním podání u myší vyvolá uhynutí 50 % těchto· pokusných zvířat.

262417
31	32 Agregace .vyvolaná PAF-acetetherem (králík) CI50 (mg/1)
II — Výsledky biologických pokusů Číslo příkladu	Toxicita pro myš DLso (mg/kg p. o.)
1	> 900	5
2	300. .až 900	2
3	atox. 900.	10,5
4	300 až 900	6,5
5	300 až 900	10
6	300 až 900	2,5
7	300 až 900	4,5
8	atox. 900	49
9	300 až 900	0,7
10	300 .až 900	4
11	atox. 900*	45
12	100 až 300	14
13	atox. 900	25
14	> 900	25
15	atox. 900	0,6
16	atox. 900	2,8
17	> 900	3,9
18	100 až 300	0,1
19	> 900	0,4
20	30 .až 100	'20
21	atox. 900	7
22	300 až '900	1,2
23	300 až 900	3
24	300 až 900	0,9
25	300 až 900	6
26	300 až 900	2,2
27	300 až 900	6
28	100 .až 300	2,8
29	3.00 až 900	0,2
30	300 až 900	1,2
31	.atox. 900	1,9
32	300 až 900	0,1
33	300 až 900	8,4
34	100 až 300	0.5
35	300 až 900	2,7

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, je možno zpracováv-at ve volné formě nebo ve formě adičních solí, přijatelných z farmaceutického hlediska na farmaceutické prostředky, které obsahují tuto sloučeninu jako takovou nebo ve směsi s jiným prostředkem, který může být inertní rovněž aktivní z fyziologického hlediska. Takto získané prostředky se podávají perorálně, paronterálně, rektálně nebo místně.

Z pevných prostředků pro perorální podání je možno uvést zejména tablety, pilulky, prášky, zejména uložené do želatin o vých kapslí nebo do škrobových oplatek a také granulované produkty. V těchto pevných prostředcích je účinná látka, vyrobená způsobem podle vynálezu, smísena s jedním nebo větším počtem inertních ředidel, jako jsou například škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo kysličník křemičitý. Tyto prostředky mohou také obsahovat další pomocné látky, například kluzné prostředky, jako stearan horečnatý nebo mastek, dále barvivo a také povlaky, například laky v případě dražé.

Z kapalných farmaceutických prostředků pro perorální podání je .možno uvést zejména roztoky, suspenze, emulze, sirupy a eli xíry, které obsahují rovněž inertní ředidla, například vodu, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou také obsahovat ještě další pomocné látky jako ředidla, zvláčňovadla, zahušťovadla, aromatické látky nebo stabilizační prostředky.

Sterilní prostředky pro parenterální podání jsou s výhodou roztoky vodné nebo nevodné povahy, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo prostředí je možno uvést vod u, pr op у 1 e n,gl у kol, pol у eth у 1 e ngl yk ól, rostlinné oleje, zvláště olivový olej, organické estery, vhodné pro injekční podání, například ethylacetát nebo* jiná použitelná organická rozpouštědla.

Prostředky tohoto druhu mohou rovněž obsahovat pomocné látky, například zvláčňovadla, látky, zajišťující isotonioké prostředí, emulgátory, dispergační činidla a stabilizační činidla. Sterilizaci těchto prostředků je možno zajistit několika způsoby, například filtrací, včleněním prostředků nebo činidel ke sterilizaci, ozáření a zahřátí. Tyto prostředky je rovněž možno připravit jako sterilní pevné prostředky, které jsou určeny к rozpuštění těsně před použitím ve sterilním Injekčním prostředí.

2S2417

Prostředky pro rektální podání jsou zejména čípky a kapsle pro toto použití, které obsahují účinnou látku a další pomocné látky, například kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylengly.koly.

Prostředky pro místní podání jsou například krémy, pomády, emulze, kapky pro použití do nosu, roztoky v alkoholu a aerosoly.

V lidském lékařství je možno užít sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, zejména pro léčbu alergických a zá.netlivých onemocnění a obecně všude tam, kde je možno předpokládat fyziopathologickou úlobu Acetetheru PAF.

Použité dávky závisí na trvání léčby a obvykle se pohybují v rozmezí 2'5 až 100 mg denně při podání orálním, nitrožilním nebo inhalací u dospělého, dávku je možno rozdělit na několik jednotných dávek.

Obecně je možno· říci, že dávka účinné látky závisí na věku, hmotnosti a všech dalších faktorech, které je obvykle .nutno brát v úvahu.

V následujících příkladech budou uvedeny některé prostředky, s obsahem účinné látky, vyrobené způsobem podle vynálezu.

Příklad A

Tablety s obsahem 25 mg účinné látky je možno připravit běžným způsobem z následující směsi:

Složka	Množství v mg
N-2-pvridy 1-3- (3-pyridy 1) -lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazoTkarboxamid	25
škrab	60
laktó-za	50
stearan hořečnatý	2

P ř í к 1 a d 13

Injekční roztok s obsahem. 5 rag účinné látky je možno připravit z následující směsi:

Složka	Množství v mg
3-{3-py,ridyl)-lH,3H-pyrrolo- [ 1,2-c ] -7-thiazol.karb.oxamid roztok kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N injekční roztok do	'5,0 mg 0,2 ml 2,0 ml

pRedmět

Claims

^Xl^Způsob výroby nových l.H,3H-pyrrolo[ 1,2-c]thiazolových derivátu obecného vzorce I (!) kde

Rs znamená atom vodíku a

Rd znamená aminoskupinu, -nebo

R3 a Rd, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíiku nebo fenyl, popřípadě substituovaný, nebo

R3 znamená atom vodíku a Rd znamená pyridyl, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný dialkylaminoskupinou, fenylovým zbytkem, piperidinovou skupinou, 1-piperazinylovou skupinou substituovanou v polo-ze 4 pyridylovým zbytkem nebo imidazolylovým zbytkem nebo

VYNÁLEZU

R3 a Rd spolu s atomem dusíku, <na nějž jsou vázány, tvoří imidazolylový zbytek nebo piperazinový zbytek substituovaný zbytkem alkylo-vým, hydroxyalkylovým, pyridylovým, pyrimidinylovým, fenylovým, popřípadě substituovaným nebo benzylovým zbytkem, přičemž ve svrchu uvedených substituentech obsahují alkylové zbytky a alkylové části různých zbytků s přímým nebo rozvětveným řetězcem 1 až 4 atomy uhlíku, není-li uvedeno jinak, pod pojmem fenyl-ového zbytku, popřípadě substituovaného, se rozumí fenylový zbytek substituovaný atomem halogenu, alkylovým zbytkem, alkoxyskupinou, .nebo dialkylaminoskupinou, jakož i adičních solí těchto látek s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede do reakce amoniak nebo sloučenina obecného vzorce II

R3

NH \

Rd (И) k'de

R3 a R4 mají svrchu uvedený význam, s kyselinou vzorce III соон v aktivované formě, přičemž v případě, že se jako aktivovaná forma (kyseliny užije chlorid kyseliny, provádí se postup v halogenovaném rozpouštědle při teplotě 20 °C a v případě, že se jako aktivovaná forma kyseliny užije imidazolid, provádí se postup v tetrahydrcfuranu při teplotě 20 °C, produkt se izoluje a popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
“'2. Způsob podle bodu 1 pro- výrobu 1Н,3H-pyrrolo [ 1.2-c ] -7-thiazolkarboxamidových derivátů obecného vzorce Г tuenty společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperazinový kruh, substituovaný na dusíkovém atomu alkylovým nebo hydroxyalkylovým zbytkem, přičemž alkylové zbytky-a alkylové části různých zbytků obsahují 1 až 4 -atomy uhlíikui a mají přímý nebo rozvětvený řetězec, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede do reakce amoniak nebo amin obecného vzorce ΙΓ

Rť /

NH \

R.1‘ (II‘) kde

R3‘ a R4¹ mají svrchu uvedený význam, s kyselinou vzorce III

COOhl (lil) kde

R:s‘ a Rj\ stej-né nebo různé, znamenají atom· vodíku nebo alkylový zbytek nebo Rs‘ znamená atom vodíku a Rt‘ alkyl substituovaný dialkylaminoskupinou nebo piperidinovou Skupinou, nebo tvoří tyto dva substi v aktivované formě, přičemž se postup provádí v halogenovaném rozpouštědle při teplotě 20 °C v případě, že se jako aktivovaná forma kyseliny užije její chlorid, nebo se postup provádí v tetrahydrofuranu při teplotě 20 ^ЭС v případě, že se jako aktivovaná forma kyseliny užije její imidazolid, načež se získaný produkt popřípadě převede na svou adiční sůil s kyselinou.