[go: up one dir, main page]

FI79313C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-karboxamid-1,8-naftyridinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-karboxamid-1,8-naftyridinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI79313C
FI79313C FI852821A FI852821A FI79313C FI 79313 C FI79313 C FI 79313C FI 852821 A FI852821 A FI 852821A FI 852821 A FI852821 A FI 852821A FI 79313 C FI79313 C FI 79313C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
naphthyridine
amino
kpa
reduced pressure
Prior art date
Application number
FI852821A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI852821A0 (fi
FI79313B (fi
FI852821L (fi
Inventor
Claude Cotrel
Claude Guyon
Gerard Roussel
Gerard Taurand
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of FI852821A0 publication Critical patent/FI852821A0/fi
Publication of FI852821L publication Critical patent/FI852821L/fi
Publication of FI79313B publication Critical patent/FI79313B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79313C publication Critical patent/FI79313C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

1 79313
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-karboksiami-di-l,8-naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
Kirjallisuudessa on kuvattu: 5 Menetelmiä N-(2-kinolyyliJbentsamidin ja sen okdi- din valmistamiseksi: M.A. Solekhova ja Yu.V. Kurbatsov
Fiz. Khim.Ossled.Sintetich. i Prirod Soedin., Samarkand, 10-16 (1980) te.A. 96, 142655 y], M.A. Solekhova ja Yu.V. Kubatov, Zh.0rg. Khim., 17, (5), 1121 (1981) [C.A. 95 10 187028s] ja Tamura työtovereineen Chem. Pharm. Bull., 19 (6), 1285-6 (1971), bentsamidljohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä rytmihäiriöitä poistavina lääkkeinä ja joiden yleinen kaava on: 15 (CHjNRoRt)η Λ
Ar(CH2)nX(CH2)m -( ö )-W
20 PCT-patenttijulkaisu 8400489, 25 1,8-naftyridiinijohdannaisia, jotka ovat hyödylli siä bronkodilataattoreina ja perifeerisinä vasodilataat-toreina tai verenpaineen alentajina, joiden kaava on:
NT
H
2 79313 NL-patenttijulkaisu nro 7 305 482 ja US-patenttijulkaisu nro 3 993 656, desinfektioaineina ja synteesin väituotteina käyttökelpoisia 1,8-naftyriinijohdannaisia, joiden yleinen 5 kaava on r2 C0R2
io [ il | tai I V I
R-j-A. Λ—R-i R-3-Av A—R-, 15 joissa kaavoissa R3 on erikoisesti asyyliamino tai amino, DE-patenttijulkaisut 803297 ja 829894.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten karbonyyliamidien valmistamiseksi, jotka on johdettu 2-amino-l,8-naftyridiinistä ja 20 joiden yleinen kaava on (I) R-CONH-N Y N 'k'j- Rl 25 J (I) jossa R tarkoittaa 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyy-liryhmää, sykloheksadienyyliryhmää, fenyyliryhmää, joka 30 voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluoriatomilla tai yhdellä hydroksiryhmällä tai yhdellä alkyyli- tai al-koksiryhmällä 3- tai 4-asemassa tai metyleenidioksiryhmäl-lä 3- ja 4-asemassa tai yhdellä dialkyyliaminoryhmällä 2-tai 3-asemassa, tai R on 3-pyridyyli-, 3-alkyylioksipyri-35 dyyli-, tienyyli-, alkyylitienyyli-, furyyli-, tetrahydro-pyridyyli-, pyridatsinyyli- tai alkyylipyridatsinyyliryhmä 3 79313 ja Rx on halogeeniatomi tai hydroksimetyyli-, alkyyli-, alkoksi- tai alkoksialkoksiryhmä, 3-4 hiiliatomia sisältävä alkenyylioksi- tai alkinyylioksiryhmä, alkyylitio-tai bentsyylitioryhmä tai fenoksiryhmä, joka voi olla 5 substituoitu fluoriatornilla tai kloori- tai bromlatomilla 2-asemassa tai alkoksiryhmällä tai yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, tai Rj on pyridyylioksi- tai alkyylipi-peridyylioksiryhmä, jolloin alkyyliosat tai -ryhmät ovat suoraketjuisia tai haarautuneita ja sisältävät 1-4 hiili-10 atomia.
Keksinnön mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla happo, jonka yleinen kaava on (II) R-COOH (II) 15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai tämän hapon reaktiivinen johdannainen reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on (III) 20 . N . . N.
h2n—f R1 UII) : : 25 jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, ja tarvittaessa poistetaan suojaryhmät.
On selvää, että kun yleisen kaavan (II) mukainen happo sisältää hydroksiryhmän, tämä jälkimmäinen on mie-30 luiten sitä ennen suojattu jollakin tunnetulla menetelmällä, joka ei aiheuta muutoksia molekyylin muissa osissa. Esimerkiksi se suojataan etenkin asetyyliradikaalilla, joka voidaan poistaa käsittelemällä emäksisessä ympäristössä esimerkiksi käsittelemällä etanolia sisältävällä 35 kaliumhydroksidilla.
4 79313
Samoin kun yleisen kaavan (III) mukaisessa amiinissa 1,8-naftyridiinirengas sisältää hydroksialkyylisubsti-tuentin, on parempi suojata hydroksiradikaali ennen reaktiota. Suojaus tehdään sinänsä tunnetulla menetelmällä, 5 joka ei aiheuta muutoksia muuhun molekyyliin, etenkin tet-rahydropyranyyliradikaalin avuulla, joka voidaan poistaa helposti happohydrolyysillä vesiliuoksessa.
Kun toteutuksessa käytetään yleisen kaavn (II) mukaista happoa toimitaan peptidejä kondensoivan aineen ku-10 ten karbodi-imidin (esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidi) tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolin tai 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinin läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa kuten etterissä esimerkiksi tetrahyd-rofuraanissa, dioksaanissa, glyymissä, diglyymissä), amii-15 nissa (esimerkiksi dimetyyliformamidissa) nitriilissä (esimerkiksi asetonitriilissä) tai klooratussa liuottimessa (esimerkiksi metyleenikloridissa, dikloorietaanissa tai kloroformissa) lämpötilassa, Joka on 0°C:n ja reaktioseok-sen kiehumislämpötilan välillä. Mieluiten toimitaan 20 20°C:ssa.
Kun toteutuksessa käytetään yleisen kaavan (II) mukaisen hapon reaktiivista johdannaista, on mahdollista suorittaa reaktio anhydridillä, seka-anhydridillä, happo-halogenidillä tai esterillä [joka voidaan valita yleisen 25 kaavan (II) mukaisen hapon aktivoiduista tai ei-aktivoi-duista estereistä]. Näin toimitaan joko orgaanisessa ympäristössä, mahdollisesti happoakseptorin kuten typpeä sisältävän emäksen läsnäollessa (esimerkiksi trialkyyli-amiinin, pyridiinin, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeenin 30 tai 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenin läsnäollessa) liuottimessa kuten edellä tai näiden liuottimien seoksessa lämpötilassa, joka on 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä, tai sitten toimitaan kaksifaasisessa hyd-rc-orgaanisessa ympäristössä alkali- tai maa-alkalimetal-35 liemäksen läsnäollessa (NaOH, KOH) tai alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai bikarbonaatin läsnäollessa 5 79313 lämpötilassa, joka on OeC:n ja 40eC:n välillä. On myös mahdollista toimia ilman liuotinta reaktioseoksen sulamis-lämpötilassa.
Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdis-5 teitä, jossa 1,8-naftyridiinirengas sisältää hydroksime-tyylisubstituentin, voidaan myös valmistaa pelkistämällä vastaava aldehydi.
Pelkistys suoritetaan edullisesti natriumboorihyd-ridin reaktiolla tai katalyyttisellä hydrauksella nikke-10 Iin, platinan tai palladiumin läsnäollessa orgaanisessa tai hydro-orgaanisessa ympäristössä, esimerkiksi alkoholissa (metanoli, etanoli), eetterissä (tetrahydrofuraani, dioksaani) tai näiden liuottimien seoksessa lämpötilassa, joka on 0-50°C. Lähtöaineena käytettyä aldehydiä voidaan 15 valmistaa hapettamalla yleisen kaavan mukainen yhdiste, jossa 1,8-naftyridiinirengas sisältää metyylisubstituen-tin. Reaktio suoritetaan hapettimen avulla kuten se- leenioksidilla orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanis-sa reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
20 Kaavan (II) mukaisia happoja voidaan valmistaa so veltamalla edellä mainittuja menetelmiä (tai analogisesti näiden menetelmien mukaan): H.D. Hartough, the Chemistry of heterocyclic compounds, thiophen and its derivatives, Interscience Pub-25 lishers Inc. New-York, sivu 363 (1952); J.W. Mason, The Chemistry of heterocyclic compounds, Pyriadazine carboxylic acids, John Wiley and Sons Inc. New-York, sivu 407 (1973); E.P. Oliveto, The Chemistry of heterocyclic com-30 pounds Pyridinecarboxylic acids, Interscience Publishers Inc., sivu 179 (1962).
A.A. Petrov, työtovereineen Zhur Obshchei Khim, 26, 1588 (1956), M.E. Kuehne työtovereineen Org. Synth., 43, 22 (1968), S.Hunig työtovereineen Chem. Ber. 90, 238 35 (1957) tai H. Plieninger työtovereineen Chem. Ber, 94, 2088 (1961) kun on kyse sykloheksadienyylikarboksyyliha-posta.
6 79313
Kaavan (III) mukaisia amiineita, jossa 1,8-naftyri-diinirengas sisältää alkyylioksi, alkyylioksialkyyliok-si-, alkenyylioksi-, alkynyylioksi- tai fenoksisubstituen-tin, joka voi olla mahdollisesti substituoitu, pyridyyli-5 oksi- tai alkyylipiperidyylioksisubstituentin, tai alkyy-litio- tai bentsyylitiosubstituentin, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina vastaavaa amiinia, jossa 1,8-naf-tyridiinirenkaassa on halogeenisubstituentti (mieluiten klooriatomi) suorittamalla reaktio vastavaasti hydrokys-10 loidulla johdannaisella tai tiolilla, joiden yleiset kaavat ovat: R'OH (IVa) tai R"SH (iVb) [joissa R' tarkoittaa alkyyli-, alkyylioksialkyyli-, al-kenyyli-, alkynyyli-, fenyyliryhmää, joka on mahdollisesti 15 substituoitu (fluori-, kloori- tai bromiatomilla 2-asemas-sa, alkoksiryhmällä tai yhdellä tai kahdella alkyyliryh-mällä) tai R' tarkoittaa pyridyyli- tai alkyylipiperidyy-liryhmää ja R" tarkoittaa alkyyli- tai bentsyyliryhmää], emäksisessä ympäristössä tai vastaavan alkoholaatin tai 20 tiolaatin reaktiolla. Reaktio suoritetaan yleensä vahvassa emäksessä (esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhyhdrok-sidi, kvaternäärinen ammoniumhydroksidi, natriumetylaatti) 50-150°C:n lämpötilassa tai vastaavan alkoholaatin tai tiolaatin läsnäollessa (esimerkiksi natriumalkoholaatti), 25 liuottimessa kuten amidissa esimerkiksi dimetyyliformami-di) tai eetterissä esimerkiksi tetrahydrofuraani, dimetok-sietaani) tai ilman liuotinta ylimäärässä hydroksyloitua johdannaisia tai tiolia lämpötilassa, joka on 70°C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.
30 Kun toteutus suoritetaan alkoholaatilla tai tiolaa- tilla, tämä valmistetaan sitä ennen saattamalla natrium reagoimaan yleisen kaavan (IVa) mukaisen alkoholin tai yleisen kaavan (IVb) mukaisen tiolin kanssa 20-80°C:n lämpötilassa tai antamalla natriumhydridin reagoida 0-20eC:n 35 lämpötilassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetoksietaanissa tai tetrahydrofuraanissa. Seuraavan 7 79313 reaktion toteuttamiseksi ei ole tarpeen eristää saatua alkoholia tai tiolaattia.
Yleisen kaavan (111) mukaisia amiineja, jossa 1,8-naftyridiinirengas sisältää hydroksimetyylisubstituentin, 5 voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava aldehydi, jonka amiini on sitä ennen suojattu esimerkiksi bentsyyliradi-kaalilla). Reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa olosuhteissa valmistettaessa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa 1,8-naftyridiinirengas sisältää hydroksime-10 tyylisubstituentin. Lähtöaineena käytettyä aldehydiä voidaan valmistaa analogisesti edellä kuvatussa menetelmässä olevan ensimmäisen yhdisteen valmistuksen mukaan.
Yleisen kaavan (III) mukaisia amiineita voidaan myös valmistaa soveltamalla jäljempänä esimerkeissä kuvat-15 tuja menetelmiä tai soveltamalla tai analogisesti menetelmien kanssa, joita ovat kuvanneet: S. Carboni, Gazz. Chim. Italiana, 96, 1456 (1966); E.V. Brown, J. Org. Chem., 30, 1607 (1965); G. Jones The Chemistry of Heterocyclic compounds, 20 Quinolins, John Wiley and Sons Inc., New-York, Part I (1977), Part II (1982) tai US-patenttijulkaisujen 3 948 917 ja 3 884 921 mukaisesti.
Keksinnön mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaisia 25 yhdisteitä, joissa R on tetrahydropyridyyli, voidaan valmistaa saattamalla tetrahydropyridiini reagoimaan karba-maatin kanssa, jonka yleinen kaava on: 30 n. ^ N \ C6H5OCONH—- Rl (v) 35 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä.
β 79313
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuotti-messa, kuten nitriilissä (esimerkiksi asetonitriilissä) tai eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraanissa) tai näiden liuottimien seoksessa lämpötilassa, joka on 60°C:n ja 5 reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.
Yleisen kaavan (V) mukaista karbamaattia voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (III) mukainen amiini reagoimaan vastaavan kloroformiaatin kanssa.
Reaktio suoritetaan yleensä pyridiinissä 0°C:n ja 10 40°C:n lämpötilassa happoakseptorin, kuten pyridiinin tai trialkyyliamiinin läsnäollessa (esimerkiksi trietyyliamii-ni) mahdollisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrof uraanissa .
Tämän keksinnön mukaisia uusia amideja voidaan puh-15 distaa tarvittaessa fysikaalisin menetelmin, kuten kiteyttämällä tai kromatografisesti.
Yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on erityisen mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on huomattavia anksiolyyttisiä, hypnoottisia, kou-20 ristuksia ehkäiseviä, antiepileptisiä ja lihasjännitystä laukaisevia vaikutuksia, jotka on osoitettu jäljempänä olevilla kokeilla.
Niillä on etenkin hyvä affiniteetti in vitro bent-sodiatsepiinireseptorikohtiin konsentraatioissa, jotka 25 ovat 5:n ja 1 000 nM välillä sen tekniikan mukaisesti, jota ovat kuvanneet J.C. Blanchard ja L. Julou, J. of Neu-rochemistry, 40, 601 (1983) ja joiden töitä ovat inspiroineet Squires ja Braestrup, Nature, 266, 732 (1977);
Eläimellä (hiiri) ne ovat osoittautuneet vaikutta-30 viksi välillä 10 ja noin 200 mg/kg annoksilla suun kautta pentetratsolilla aiheutettujen kouristusten suhteen tekniikalla, joka on samankaltainen kuin Everettiin ja Richardein menetelmä, J. Pharmacol, 81, 402 (1944).
Lisäksi yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, 35 joissa R on p-tolyyliradikaali ja l,8-naftyridin-2-yyli-rengas on substituoitu kloorlatomilla, tai jossa R on fe- g 79313 nyyli ja 1,8-naftyridin-2-yylirengas on mahdollisesti substituoitu 7-asemasta alkoksifenoksiradikaalilla tai R on metoksifenyyliryhmä ja 1,8-naftyridin-2-yyliradikaali on substituoitu bromiatomilla tai isopropyylioksiradikaa-5 lilla, on hyvä immunostimulatorinen vaikutus.
Immunostimulatorinen vaikutus on todistettu in vitro molaarisissa konsentraatioissa, jotka ovat 10'5 ja 10'6 välillä hiiren vatsaonteloiden makrofaagien sytos-taattisen vaikutuksen stimulaationa P815 tuumorisoluja 10 vastaan tekniikalla, jota ovat inspiroineet M.I.C. Gyö-gyössi työtovereineen, Cell., Immunol, 45, 1 (1979) ja in vitro hiirellä, ne stimuloituvat puolustusrekatiota Klebsiella penumoniae-infektiota vastaan annoksilla, jotka ovat 2-20 mg/kg i.p. tekniikalla, jota ovat inspiroineet 15 M.A. Parant työtovereineen, Infect. Immun., 27 826 (1980).
Eräs yhdisteiden immunostimulatorisen vaikutuksen etu on niiden käyttö infektioita poistavana aineena, jonka avulla on mahdollista taistella perinteisille antibiooteille resistenteiksi tulleita bakteereita vastaan.
20 Lisäksi yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, jossa R on fenyyliryhmä, joka on substituoitu 3- tai 4-asemassa alkyyliryhmällä tai 3- tai 4-asemassa metyleeni-dioksiryhmällä ja 1,8-naftyridin-2-yyli on substituoitu 7-asemassa kaavassa I esitetyllä tavalla, tai R on fenyy-25 liryhmä ja 1,8-naftyridin-2-yyli, on substituoitu 7-asemassa hydroksimetyylillä, alkyylillä, bentsyylitiolla tai kaavassa I esitetyllä tavalla substituoidulla fenoksilla, tai pyridyylioksilla tai alkyylipiperidyylioksilla, tai R on metoksifenyyli ja 1,8-naftyridiini on substituoitu 7-30 asemassa bromiatomilla tai hydroksimetyyliryhmällä, bent-syylitioryhmällä tai fenoksiryhmällä, on myös viruksia tappava vaikutus.
Viruksia tappava vaikutus on todistettu influenssaviruksilla A ja B 1,5-30 pg/cm3 konsentraatioissa.
35 Lisäksi näillä yhdisteillä on in vivo merkittävä suojaava vaikutus influenssainfektiota vastaan (A2 AM Ar- 10 7931 3 bor) annoksilla, jotka ovat 30-300 mg/kg suun kautta.
Farmakologiset vertailukokeet
Uusien yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia ja toksisuutta verrattiin sellaisen yhdisteen vastaaviin omi-5 naisuuksiin, jonka kaava on CH3CONH-^— Cl 10 ja joka on tunnettu julkaisusta S. Carboni et ai., Gazz, Chim. Italiana, 95, 1492 (1965).
15 Affiniteetti bentsodiatsepiinireseptorikohtiin.
Tutkimus in vitro kokeissa käytettiin tekniikkaa, joka oli modifioitu julkaisussa Squires et Braestrup, Nature 266, 732-734 (1977) esitetystä tekniikasta. Tällöin mitattiin tutkittavan yhdisteen läsnäollessa bentsodiatsepiiniresep-20 torien radiovetypitoisen ligandin flunitratsepamin spesifinen kiinnittyminen. Jos tutkittavalla yhdisteellä on affiniteettiä bentsoatsepiinireseptorikohtiin, niin ligandin spesifinen kiinnittyminen alenee.
Tekniikka ja koeolosuhteet: 25 Reseptorilähde: rotan koko aivokuoren LP-fraktio (lyosomit + kalvot); tutkimusväkevyys: 0,1 mg proteii- niä/ml. Puskuri: Tris-HCl 50 mM pH 7,4 20°C:ssa. Ligandi liuotettuna puskuriin tris-HCl 50 mM, pH 7,4, joka sisälsi 6 mg/ml albumiinia; väkevyys: 1,5 nM lopullisessa reaktio-30 väliaineessa.
Kukin yhdiste tutkittiin 3-6 väkevyydessä. Ligandin spesifinen kiinnittyminen arvioitiin vertaamalla sokeaan näytteeseen.
Ei-spesifinen kiinnittyminen määritettiin diatse-35 pamin läsnäollessa CI50 on väkevyys, jossa ligandin spesifinen kiinnittyminen alenee 50 %.
U 79313
Pentetratsolilla aiheutetut konvulsiot. Tutkimus in vivo.
Kokeisiin käytettiin 18-22 g:n painoisia hiiriä. Jokaiselle hiirelle annettiin subkutaanisesti 150 mg/kg 5 pentetratsolia (25 mlrssa liuosta oleva yksikköannos/kg hiiren painoa). Tutkittavaa ainetta annettiin oraalisesti 45 min tai 1 1/2 tuntia ennen pentetrasolin antamista. Käytettiin 5 hiirtä annosta kohden ja 3 annosta tutkittavaa ainetta kohden.
10 Pentetratsoliruiskeen antamisen jälkeen hiiret pan tiin laatikkoon, joka oli jaettu 15 osastoon, joiden pituus oli 13 cm siten, että jokainen hiiri oli eristettynä koko tarkkailun ajan. Laatikko peitettiin läpinäkyvällä muovikalvolla. Vertailuryhmän hiirillä, joille annettiin 15 ainoastaan 150 mg/kg pentetratsolia ihon alaisesti, ilmeni alle 15 minuutissa enemmän tai vähemmän voimakkaita kon-vulsioita, jotka johtivat nopeasti kuolemaan. Testiryhmän koe-eläimiä tarkkailtiin 30 minuutin ajan pentetratsoliruiskeen antamisen jälkeen. Tutkittavalla aineella katsot-20 tiin olevan suojavaikutus, ellei 30 minuutin tarkkailuai-kana ilmene konvulsioita. Annos DA50 estää pentetratsolin aiheuttamat konvulsiot 50 %:ssa eläimistä.
Kokeiden tulokset samoinkuin toksisuus on esitetty seuraavassa taulukossa.
12 7931 3
Yhdiste _In vitro__In vivo_ Toksisuus esimer- Affiniteetti Pentetratsoli DL50 mg/kg p.o kistä n:o bentsodiatse- (hiiri) piiniresepto- mg/kg p.o.
5__rl kohtiin nM___ 1 82 137,5 myrkytön 900 2 82 17,5 .< 900 3 110 16,7 myrkytön 900 4 71 17,5 myrkytön 900 10 5 362 66 $ 900 6 32 36,5 myrkytön 900 7 81 87,5 myrkytön 900 8 4,4 25 > 900 9 12 24,4 myrkytön 900 15 10 224 > 200 myrkytön 900 11 48 50 myrkytön 900 12 252 44 myrkytön 900 13 3,9 116 myrkytön 900 14 15,7 60 myrkytön 900 20 15 27 11 myrkytön 900 16 19 20 myrkytön 900 17 4,6 19 myrkytön 900 18 13 27,5 myrkytön 900 19 10 $ 200 myrkytön 900 ’ 25 20 42 58 välillä 300 ja 900 21 14 37,5 myrkytön 900 22 6,3 10 myrkytön 900 23 7,5 40 myrkytön 900 24 25 75 myrkytön 900 30 25 42 50 myrkytön 900 26 36 20 myrkytön 900 27 108 34 myrkytön 900 28 250 116 myrkytön 900 29 800 - 1250 33,6 välillä 300 ja 900 35 30 338 20 myrkytön 900 31 114 130 myrkytön 900 32 257 19 myrkytön 900 33 82 10 myrkytön 900 13 7931 3
Yhdiste _In vitro__In vivo Toksisuus esimer- Affiniteetti Pentetrasoli DL50 m9/kg p.o.
kistä bentsodiatse- (hiiri) n:o piiniresepto- mg/kg p.o.
5__ri kohtiin nM________ 34 16 23 myrkytön 900 35 45 75 myrkytön 900 36 77 22 myrkytön 900 37 43 15 myrkytön 900 10 38 58 15,5 myrkytön 900 39 23 9,2 myrkytön 900 40 30 >, 135 myrkytön 900 41 20 135 myrkytön 900 42 116 18,3 myrkytön 900 15 43 60 13,2 myrkytön 900 44 1047 18,3 myrkytön 900 45 30 10 myrkytön 900 46 356 115 » 300 47 29 14 myrkytön 900 20 48 78 10 myrkytön 900 49 >, 1000 116 myrkytön 900 50 5,5 120 myrkytön 900 51 100 22,5 myrkytön 900 52 467 22,5 myrkytön 900 25 53 705 36,8 myrkytön 900 54 127 80 > 900 55 176 72 ^ 300 56 12,2 40 myrkytön 900 57 44 80 myrkytön 900 30 5 8 8 85 > 900 59 8,2 150 myrkytön 900 60 32 27,5 > 900 61 33 ^ 200 myrkytön 900 62 18,5 150 myrkytön 900 35 63 48 > 150 myrkytön 900 _____ 14 7931 3
Yhdiste In vitro In vivo Toksisuus esimer- Affiniteetti Penteratsoli DL50 mg/k9 Ρ·ο. kistä bentsodiatse- (hiiri) n:o piiniresepto- mg/kg p.o.
5 _ ri kohtiin nM___ 64 59 86 välillä 300 ja 900 65 32 ^ 200 myrkytön 900 66 15 84 myrkytön 900 67 />/634 ^ 150 myrkytön 900 10 69 300 58 myrkytön 900 70 186 110 myrkytön 900 71 62 137,5 myrkytön 900
Vertailu- yhdiste > 1000 tehoton 200 > 900__
15 Erityisen mielenkiintoisia ovat seuraavat kaavan I
mukaiset yhdisteet: N-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)syklopropankar-boksamidi N-( 7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli )-4-fluoribents- 20 amidi N-(7-bromi-l,8-naftyridin-2-yyli)-4-metoksibentsa- midi N- (7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli) -4-metoksibents- amidi 25 N-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-4-metoksibents- amidi N-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-2-tiofenkarbok- siamidi
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä: 30 Esimerkki 1
Liuokseen, jossa on 10,9 g p-tolueenihappoa 100 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 12,9 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia. Havaitaan heti välitön kaasunmuodostus. Seosta sekoitetaan 1 tunti noin 20°C:een 35 lämpötilassa, kunnes kaasunmuodostus lakkaa. Sitten lisätään 8,9 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä ja kuumen- is 7931 3 netaan pystyjäähdyttäjän alla 20 tuntia. Seos kaadetaan 3 1 000 cm :iin tislattua vettä, muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa.
Saatu yhdiste (13,6 g; Sp. = 222°C) liuotetaan 3 5 470 cm :iin kiehuvaa etanolia. 4 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään 3 kertaa 20 cm :llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 10 g N—(7-kloori—1,8-naftyridin-2-yyli)—4-metyylibentsa-10 midia, joka sulaa 228°C:ssa.
Esimerkki 2
Tehdään samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineena 5,2 g syklopropyylikarboksyylihap-poa, 9,8 g Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia ja 7,2 g 2-amino-15 7-kloori-l,8-naftyridiiniä. Seostamalla vedestä saatu yhdiste (10 g; Sp. = 250°C) liuotetaan 530 cm^:iin kiehuvaa 2-propanolia.
4 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 20 20 cm^rllä 2-propanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 7,5 g N-(7-kloori-l,8-— naftyridin-2-yyli)syklopropankarboksamidia, joka sulaa 250°C:ssa.
Esimerkkki 3 25 Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtö aineina 13,7 g syklopropankarboksyylihappoa, 25,8 g Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia ja 17,5 g 2-amino-7-metoksi-l,8-naf tyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (24,3 g;
Sp. = 100°C) puhdistetaan kromatografoimalla halkaisijal-30 taan 40 mm:n pylväässä, joka sisältää 400 g silikageeliä (0,040 - 0,063 mm) eluoimalla metyleenikloridin ja meta-nolin seoksella (95 - 5 tilavuuksina) ja keräämällä 3 100 cm :n fraktioita. Konsentroimalla kuiviin fraktiot 6-17 40°C:ssa alennetussa paineessa (4 kPa) saadaan 35 17 g kiinteätä ainetta, joka sulaa 170°C:ssa. Tämä yhdiste ie 7931 3 3 liuotetaan 120 cm :iin kiehuvaa etanolia. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine ero- 3 tetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 cm :llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa).
5 Näin saadaan 12,5 g N-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-syklopropankarboksamidia, joka sulaa 170°C:ssa.
2-amino-7-metoksi-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa 3 948 917 kuvatulla menetelmällä.
10 Esimerkki 4
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 4,8 g syklopropankarboksyylihappoa, 9,07 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 10 g 2-amino-7-fenoksi-1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (11,2 g 15 Sp. noin 170°C) liuotetaan 200 cm^:iin kiehuvaa etanolia.
2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä 3 aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 cm :llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 6,4 g N-(7-fenoksi-l,8-naftyri-20 din-2-yyli)syklopropankarboksamidia, joka sulaa 190°C:ssa.
2-amino-7-fenoksi-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavasti:
Kuumennetaan 20 tuntia 120°C:ssa seosta, jossa on - 27 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä, 141 g fenolia 25 ja 19,8 g 85 % kaliumhydroksidikiteitä. Saatu seos liuo- 3 : tetaan 300 cm :iin 4N natriumhydroksidin vesiliuosta ja 3 uutetaan 250 cm metyleenikloridia.
3
Vesifaasi uutetaan uudestaan 2 kertaa 200 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutokset pestään 2 kertaa 3 3 30 150 cm :llä 4N natriumhydroksidia, sitten 260 cm :llä tislattua vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (4 kPa) .
Saatu yhdiste (30,5 g; Sp. = 190 - 194°C) liuote-3 35 taan 400 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. 2 tunnin jääh- 17 7931 3 dyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erote- 3 taan suodattamalla, pestään 20 cm :llä asetonitriiliä ja kuivataan 45°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 23,4 g 2-amino-7-fenoksi-1,8-naftyridiiniä, joka 5 sulaa 196°C:ssa.
Esimerkki 5
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineena 5 g syklobutankarboksyylihappoa, 10,5 g Ν,Ν'-kar-bonyylidi-imidatsolia ja 7 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyri-10 diiniä. Suodattamalla saatu yhdiste (9-g; Sp. = 192°C) 3 liuotetaan 150 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 120°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine 3 erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 25 cm :llä etyy-lieetteriä ja kuivataan 35°C:ssa alennetussa paineessa 15 (0,066 kPa). Näin saadaan 6,3 g N-(7-kloori-l,8-naftyridin- 2-yyli)syklobutankarboksamidia, joka sulaa 192 - 194°C:ssa. Esimerkki 6
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineena 6,2 g 1,4-sykloheksadien-l-karboksyylihappoa, 8 g 20 Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia ja 8 g 2-amino-7-kloori- 1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (11 g; Sp. = 205°C) liuotetaan 250 cm3:iin kiehuvaa etanolia. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 25 15 cm3:llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 4,2 g N-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-1,4-sykloheksadien-l-karboksamidia, joka sulaa 210°C:ssa.
1,4-sykloheksadien-l-karboksyylihappoa voidaan 30 valmistaa A.A. Petrovin ja työtovereiden kuvaamalla menetelmällä, Zhur Obshei Khim, 26, 1588 (1956) /C.A. 51 1887e (19571?
Esimerkki 7
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtö-35 aineena 12,4 g 1,4-heksadien-l-karboksyylihappoa, 16,2 g Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia ja 21,4 g 2-amino-7-fenoksi- ib 7931 3 1,8-naftyridiiniä. Vedestä kiteyttämällä saatu yhdiste (17,2 g; Sp. = 95°C) liuotetaan 150 cm~*:iin kiehuvaa metanolia. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 20°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 5 kertaa 15 cm :llä metanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 13,2 g N-(7-fenoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-1,4-sykloheksadien-l-karboksamidia, joka sulaa 95°C:ssa.
Esimerkki 8 10 Liuokseen, jossa on 5,4 g 2-amino-7-kloori-l,8- 3 naftyridiiniä 60 cm :ssä pyridiiniä, lisätään hitaasti 4,2 g bentsoyylikloridia pitäen lämpötila noin 30°C:ssa.
Kun liuosta on pidetty 3 tuntia noin 20°C:ssa, yhdiste 3 saostetaan 340 cm :stä tislattua vettä. Ilmassa suorite-15 tun kuivauksen jälkeen saatu kiinteä aine liuotetaan 3 88 cm :iin kiehuvaa etanolia. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään 2 kertaa 5 cm :llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin 20 saadaan 4,95 g N-(-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)bentsa-midia, joka sulaa 198°C:ssa.
Esimerkki 9
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineena 13,4 g bentsoehappoa, 17,8 g N,N1-karbonyylidi-25 imidatsolia ja 12,3 g 2-amino-7-metoksi-l,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (20 g; sp. = 80°C) 3 liuotetaan 200 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. 1 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine 3 erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 cm :llä 30 asetonitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 7,8 g N-(7-metoksi-l,8-nafty-ridin-2-yyli)bentsamidia, joka sulaa 134°C:ssa.
Esimerkki 10
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtö-35 aineena 8,9 g bentsoehappoa, 11,8 g Ν,Ν'-karbonyylidi- i9 7931 3 imidatsolia ja 15 g 2-amino-7-tiobentsyyli-l,8-naftyridii-niä. Vedestä kiteyttämällä saatu yhdiste (25 g; Sp. noin 120°C) puhdistetaan halkaisijaltaan 5 cm:n pylväässä, jossa on 600 g silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) eluoimalla metyleeni- 3 5 kloridilla. Kerätään 100 cm :in fraktioita, fraktiot 14 - 6 konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (4 kPa), jolloin saadaan 22,4 g kiinteää ainetta, joka sulaa 142 -144°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 250 cm^riin kiehuvaa etanolia. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteyty-10 nyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 25 cm3:llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 19 g N-(7-tiobentsyy- li-1,8-naftyridin-2-yyli)bentsamidia, joka sulaa 144 -145°C.
15 2-amino-7-tiobentsyyli-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Natriumetylaattiliuokseen, joka on valmistettu 3 käyttämällä lähtöaineina 2,3 g natriumia ja 160 cm etanolia, lisätään 13,6 g bentsyylimerkaptaania ja sekoitetaan 20 1 tunti noin 20°C:een lämpötilassa. Sitten lisätään 18 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä ja kuumennetaan 6 tuntia 60°C:ssa. Saatu suspensio kaadetaan 500 cm^:iin vettä 3 ja uutetaan 3 kertaa 250 cm :llä metyleenikloridia. Vedellä suoritetun pesun jälkeen orgaaninen liuos konsentroidaan 25 kuiviin alennetussa paineessa (4 kPa), jolloin saadaan 15,4 g 2-amino-7-tiobentsyyli-l,8-naftyridiiniä, joka sulaa 167°C:ssa.
Esimerkki 11 3
Liuokseen, jossa on 6,8 g bentsoehappoa 180 cm :ssä 30 vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 9,1 g Ν,Ν'-karbo-nyylidi-imidatsolia. Havaitaan välitön kaasun muodostus. Seosta sekoitetaan 2 tuntia noin 20°C:en lämpötilassa, kunnes kaasun muodostus lakkaa. Sitten lisätään 10 g 2-amino-7-fenoksi-l,8-naftyridiiniä ja kuumennetaan pysty-35 jäähdyttäjän alla 18 tuntia.
20 7931 3 3
Seos kaadetaan 800 cm :iin tislattua vettä; muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa.
Saatu yhdiste (14 g; Sp = 169°C) liuotetaan 3 5 160 cm siin kiehuvaa asetonitriiliä. 2 tunnin jäähdyttämi sen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan 3 suodattamalla, pestään 2 kertaa 8 cm :llä asetonitriiliä ja kuivataan 25°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 8 g N-(7-fenoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)bents-10 midia, joka sulaa 170°C:ssa.
Esimerkki 12
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineena 11 g bentsoehappoa, 16,2 g Ν,Ν'-karbonyyli-di-imidatsolia ja 26,7 g 2-amino-7-(4-metoksi)fenoksi-1,8-15 naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (30,8 g; Sp. noin 110°C) liuotetaan 150 cm^:iin kiehuvaa asetonitriiliä. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 5 emeillä asetonitriiliä ja kuivataan 50°C:-ssa alenne-20 tussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 24,7 g N-^7-(4-metoksi)fenoksi-1,8-naftyridin-2-yyli7bentsamidia, joka sulaa 171°C.
2-amino-7-(4-metoksi)fenoksi-1,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 25 Tehdään kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä lähtöaineena 35,8 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä, 99,2 g 4-metoksifenolia ja 22,4 g kaliumhydroksidia 85 % kiteinä. Natriumhydroksidikäsittelyn ja pesun jälkeen saadaan 52,9 g 2-amino-7-(4-metoksi)fenoksi-1,8-naftyri-30 diiniä, joka sulaa 200°C:ssa.
Esimerkki 13
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineena 11,2 g 2-fluoribentsoehappoa, 12,9 g Ν,Ν'-karbo-nyylidi-imidatsolia ja 8,9 g 2-amino-7-kloori-l,8-nafty-35 ridiiniä. Vedestä kiteyttämällä saatu yhdiste (13,6 g; 2i 7931 3
Sp = 218°C) liuotetaan 450 cm3:iin kiehuvaa 1-propanolia.
3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä 3 aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 20 cm :llä 1- propanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa 5 (0,067 kPa). Näin saadaan 8,3 g N-(7-kloori-l,8-naftyridin- 2- yyli)-2-fluoribentsamidia, joka sulaa 222°C:ssa.
Esimerkki 14
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 20 g 3-fluoribentsoehappoa, 23 g N,N'-karbonyylidi-10 imidatsolia ja 16,9 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä.
Vedestä saostamalla saatu yhdiste (25 g; Sp = 201°C) liuo- 3 tetaan 230 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. 4 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine ero- 3 tetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 20 cm :llä aseto-15 nitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 21,4 g N-(7kloori-l,8-naftyridin- 2-yyli)-3-fluoribentsamidia, joka sulaa 202°C:ssa.
Esimerkki 15
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä läh-20 töaineena 11,2 g 4-fluoribentsoehappoa, 12,9 g Ν,Ν'-karbo-nyylidi-imidatsolia ja 8,9 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä. Vedestä kiteyttämällä saatu yhdiste (14,3 g;
Sp. = 230°C) liuotetaan 800 cm3:iin kiehuvaa 2-propanolia.
4 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä 3 25 aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 10 cm :llä 2-propanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 10,3 g N-(7-kloori-l,8-naftyri-din-2-yyli)-4-fluoribentsamidia, joka sulaa 236°C:ssa. Esimerkki 16 30 Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtö aineina 15,4 g 4-fluoribentsoehappoa, 17,8 g N,N'-karbonyy-lidi-imidatsolia ja 15,7 g 2-amino-7-bromi-l,8-naftyridiiniä. Vedestä kiteyttämällä saatu yhdiste (26,2 g; Sp. = 226°C) puhdistetaan suodattamalla halkaisijaltaan 45 mm:n 35 pylvään läpi, joka sisältää 300 g silikageeliä (0,040 -0,063 mm) eluoimalla puhtaalla dikloorimetaanilla ja ke- 3 22 7931 3 räämällä 100 cm :n fraktioita. Fraktioiden 10 - 70 kuiviin konsentroinnin jälkeen 40°C:ssa alennetussa paineessa (4 kPa) saadaan 18,5 g kiinteätä ainetta, joka sulaa 228°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 600 cm^:iin kiehuvaa 5 etanolia. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kitey tynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 10 cm :llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 13,1 g N-(7-bromi-l,8-naftyridin-2-yyli)-4-fluoribentsamidia, joka sulaa 10 228°C:ssa.
Esimerkki 17
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineena 12,1 g 2,6-difluoribentsoehappoa, 12,3 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 8,5 g 2-amino-7-kloori-15 1,8-naftyridiiniä. Vedestä kiteyttämällä saatu yhdiste (6,8 g; Sp = 215°C) liuotetaan 450 cm^riin kiehuvaa etanolia. 4 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 16 cm :llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa 20 paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 7,3 g N-(7-kloori- 1.8- naftyridin-2-yyli)-2,6-difluoribentsamidia, joka sulaa 242°C:ssa.
Esimerkki 18
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä 25 lähtöaineina 5,1 g 2,6-difluoribentsoehappoa, 5,2 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 4,4 g 2-amino-7-metoksi- 1.8- naftyridiiniä. Vedestä kiteyttämällä saatu yhdiste (4,5 g; Sp. = 215 - 217°C) liuotetaan 70 cm^:iin kiehuvaa etanolia. 1 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kitey- 30 tynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 10 cm :llä etanolia ja kuivataan 45°C:ssä alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 3,2 g N-(7-metoksi- 1.8- naftyridin-2-yyli-2,6-difluoribentsamidia, joka sulaa 219 - 220°C:ssa.
23 7931 3
Esimerkki 19
Liuokseen, jossa on 3,5 g 2-amino-7-metoksinafty- 3 ridiiniä 40 cm :ssä pyridiiniä, lisätään 4,4 g 3-asetoksi-bentsoyylikloridia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 30 minuut-5 tia noin 25°C:en lämpötilassa. Saatu suspensio liuotetaan 3 400 cm :iin tislattua vettä ja saatu sakka kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 6,6 g kiinteää ainetta, joka sulaa 172°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 140 cm^riin kiehuvaa etanolia. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt 10 kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 20 emeillä etanolia ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). 12 g N-(7-metoksi-l,8-naftyridin- 2-yyli)-3-asetoksibentsamidia, jota on saatu edellä kuvatuissa oloissa, käsitellään kuumentamalla pystyjäähdyttäjän 3 15 alla 15 minuuttia 35 cm :ssä 10 % kaliumhydroksidia, joka sisältää etanolia. Kiinteä aine, joka saadaan laimentamalla 3 3 250 cm :llä vettä ja tekemällä se happamaksi 20 cm :llä 4N kloorivetyhappoa, kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 9,2 g kiinteää ainetta, joka sulaa yli 260°C:een lämpötilas- 3 20 sa. Saatu yhdiste liuotetaan 1 500 cm :iin kiehuvaa 1- propanolia. 4 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:een lämpötilassa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, 3 pestään 3 kertaa 50 cm :llä 1-propanolia ja kuivataan 60°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 25 6 g N-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksibentsa- midia, joka sulaa 296°C:ssa.
Esimerkki 20
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 4,55 g 4-metoksibentsoehappoa, 6,55 g Ν,Ν'-kar-30 bonyylidi-imidatsolia ja 5,2 g 2-amino-l,8-naftyridiiniä.
Vedestä saostamalla saatu yhdiste (8,35 g; Sp. = 85°C, 3 taikinamäinen) suodatetaan, liuotetaan sitten 50 cm :iin kiehuvaa 1-propanolia. 1 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla 3 35 pestään 2 kertaa 5 cm :llä 1-propanolia ja kuivataan 24 7931 3 35°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 6.9 g N-(1,8-naftyridin-2-yyli)-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 150°C.
2-amino-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa US-5 patentissa nro 3 948 917 julkaistulla menetelmällä.
Esimerkki 21
Tehdään samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu, mutta käyttämällä lähtöaineena 12,17 g 3-metoksi-bentsoehappoa, 12,19 g Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia ja 10 8,9 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä. Vedestä kiteyt tämällä saatu yhdiste (15,5 g; Sp. = 176°C) liuotetaan 3 500 cm :iin kiehuvaa 2-propanolia, 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään 3 kertaa 25 cm :llä 2-propanolia ja kuiva-15 taan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 11,2 g N-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-metoksi-bentsamidia, joka sulaa 178°C:ssa.
Esimerkki 22
Tehdään samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta 20 käyttämällä lähtöaineena 4,6 g 4-metoksibentsoehappoa, 4.9 g Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia ja 3,6 g 2-amino-7-kloori-1,8-naftyridiiniä. Vedestä kiteyttämällä saatu yhdiste (4,3 g; Sp. = 208°C) liuotetaan 660 cm^ kiehuvaa aseto-nitriiliä. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kitey- 25 tynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 20 cm :llä asetonitriiliä ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 3,5 g N-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 208°C:ssa.
30 Esimerkki 23
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineena 10,2 g 4-metoksibentsoehappoa, 10,8 g Ν,Ν'-karbo-nyylidi-imidatsolia ja 11,2 g 2-amino-7-bromi-l,8-naftyridiiniä. Vedestä seostamalla saatu yhdiste (9,8 g; Sp. = 35 220°C) liuotetaan 1 000 cm^:iin kiehuvaa asetonitriiliä.
25 7931 3 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiin-teä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 cm^rllä asetonitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 8,3 g N-(7-5 bromi-1,8-naftyridin-2-yyli)-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 221°C:ssa.
2-amino-7-bromi-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa S. Carbonin kuvaamalla menetelmällä, Gazz, Chim.
Ital. 96, 1464 (1966).
10 Esimerkki 24
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 12,2 g 4-metoksibentsoehappoa, 10,3 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 9,5 g 2-amino-7-metyyli-l,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (14,4 g, 15 Sp. = 110°C) liuotetaan 150 cm^:iin kiehuvaa asetonitriiliä. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 cm^rllä asetonitriiliä ja kuivataan 45°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 12,7 g N-(7-20 metyyli-1,8-naftyridin-2-yyli)-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 119°C:ssa.
2-amino-7-metyyli-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa E.V. Brownin kuvaamalla menetelmällä, J.Org. Chem., 30, 1607 (1965).
25 Esimerkki 25
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineena 3-metoksibentsoehappoa, 9,7 g Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia ja 7 g 2-amino-7-metoksi-l,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (13 g; Sp. noin 75°C) 3 30 liuotetaan 90 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine 3 erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 10 cm :llä asetonitriiliä ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 8,7 g N-(7-metoksi-l,8-nafty-35 ridin-2-yyli)-3-metoksibentsamidia, joka sulaa 135°C:ssa.
26 7931 3
Esimerkki 26
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 13,2 g 4-metoksibentsoehappoa, 14,1 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 11,5 g 2-amino-7-metoksi-5 1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste kuivataan alennetussa paineessa (0,067 kPa) ja puhdistetaan suodattamalla halkaisijaltaan 5 cm:n pylväässä, jossa on 400 g silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) ja eluoi-malla metyleenikloridilla.
3 10 Kerätään 100 cm :n fraktioita. Fraktiot 8-38 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa pai- 3 neessa (4 kPa). Saatu yhdiste liuotetaan 150 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. 4 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa, kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, 3 15 pestään 2 kertaa 10 cm :llä asetonitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa).
Näin saadaan 10,9 g N-(7-metoksi-l,8-naftyridin- 2-yyli-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 115°C:ssa.
2-amino-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa US-20 patenttijulkaisun 3 948 917 mukaisesti.
Esimerrki 27
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineena 19,8 g 4-metoksibentsoehappoa, 21,1 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 18,5 g 2-amino-7-etoksi-25 1,8-naftyridiiniä. Vedestä kiteyttämällä saatu yhdiste (28,9 g; Sp. = 144°C) liuotetaan 280 cm^riin kiehuvaa etanolia. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 emeillä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alen-30 netussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 24 g N- (7-etoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 152°C:ssa.
2-amino-7-etoksi-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa S. Carbonin kuvaamalla menetelmällä, Gazz. Chim.
35 Ital. 96, 1456 (1966).
27 7931 3
Esimerkki 28
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 16,7 g 4-metoksibentsoehappoa, 19,4 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 25 g 2-amino-7-isopropoksi-5 1,8-naftyridiiniä. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uute taan etyyliasetaatilla. Alennetussa paineessa (4 kPa) suoritetun kuiviin konsentroinnin jälkeen saatua öljyä 3 (39 g) sekoitetaan 100 cm :n dietyylioksidia läsnäollessa, jolloin saadaan kiteytynyttä kiinteää ainetta (23 g, 10 Sp. = 78°C). Saatu yhdiste liuotetaan 100 cm^:iin kiehuvaa isopropyylioksidia. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, 3 pestään 2 kertaa 10 cm :llä dietyylioksidia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 15 12,9 g N-(7-isopropoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-4-metoksi- bentsamidia, joka sulaa 82°C:ssa.
2-amino-7-isopropoksi-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Tehdään kuten esimerkissä 29, mutta käytetään 20 lähtöaineina 35,9 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä ja 3 150 cm 2-propanolia ja 9,2 g natriumia. Ylimäärä 2-propanolia haihdutetaan alennetussa paineessa (4-kPa) ja jäännös liuotetaan tislattuun veteen kiinteän aineen kiteyttämiseksi (38,7 g; Sp. = 162°C). 11 g saatua kiin- . . 3 25 teätä ainetta liuotetaan 50 cm :iin kiehuvaa etyyliasetaattia. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 5 emeillä dietyylioksidia ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 6,9 g 30 2-amino-7-isopropoksi-l,8-naftyridiiniä, joka sulaa 170° C:ssa.
Esimerkki 29
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 5,8 g 4-metoksibentsoehappoa, 6,5 g N,N'-35 karbonyylidi-imidatsolia ja 8,5 g 2-amino-7-(2-metoksi)-etoksi-1,8-naftyridiiniä. Vedestä seostamalla saatu 28 7931 3 yhdiste (8 g; Sp. = taikinamainen 75°C) puhdistetaan kro-matografoimalla halkaisijaltaan 40 nun:n pylväässä, joka sisältää 250 g silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (99,5 - 0,5 tila- 3 5 vuuksina). Kerätään 100 cm :n fraktioita, fraktiot 12 -31 yhdistetään ja konsentroidaan alennetussa paineessa (4 kPa) 40°C:ssa, jolloin saadaan 10,3 g kiinteätä ainetta, joka sulaa 114°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 50 cm :iin kiehuvaa hiilitetrakloridia. 16 tunnin jäähdyttämisen 10 jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään 2 kertaa 5 cm :llä hiilitetrakloridia ja kuivataan alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 8,5 g N-/7-(2-metoksi)etoksi-1,8-naftyridin-2-yyli)- 4-metoksibentsamidia, joka sulaa 114°C:ssa.
15 2-amino-7-(2-metoksi)etoksi-1,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 2-metoksietanolin alkoholaattia valmistetaan 3 100 cm :stä vastaavaa alkoholia ja 9,2 g:sta natriumia.
Kun kaasunmuodostus on lakannut, lisätään 35,9 g 2-amini-20 7-kloori-l,8-naftyridiiniä ja reaktioseosta sekoitetaan 120°C:ssa 2 tuntia 30 minuuttia, sitten seos kaadetaan 3 jäähdyttämisen jälkeen 100 cm :iin vettä. Saatu kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan ilmassa (30 g; Sp. = 175°C).
3 10 g haluttua yhdistettä liuotetaan 175 cm :iin kiehuvaa 25 2-propanolia. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kipeytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 10 cm :llä 2-propanolia ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 8,9 g 2-amino-7-(2-metoksi)etoksi-1,8-naftyridiiniä, joka sulaa 176°C:ssa.
30 Esimerkki 30
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineena 9,6 g 4-metoksibentsoehappoa, 10,2 g Ν,Ν'-karbo-nyylidi-imidatsolia ja 8,5 g 2-allyylioksi-7-amino-l,8-naf tyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (13,9 g; 35 Sp. noin 70°C) puhdistetaan kromatografisesti halkaisijal- 29 7931 3 taan 40 mm:n pylväässä, joka sisältää 250 g silikageeliä (0,040 - 0,063 mm) eluoimalla metyleenikloridin ja metano- 3
Iin seoksella (99 - 1). Kerätään 100 cm :n fraktioita, fraktiot 9-23 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin 5 40°C:ssa alennetussa paineessa (4 kPa), jolloin saadaan 10 g kiinteätä rasvaista ainetta. Tämä yhdiste liuotetaan 3 50 cm :iin isopropyylioksidia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 20°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään 2 kertaa 10 cm :llä isopropyylioksidia 10 ja kuivataan 30°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa).
Näin saadaan 8,9 g N-(7-allyylioksi-l,8-naftyridin-2-yyli)- 4-metoksibentsamidia, joka sulaa 108°C:ssa.
2-allyylioksL-7-amino-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15 Tehdään kuten esimerkissä 29, mutta käytetään lähtöaineina 17,9 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä, 3 75 cm allyylialkoholia ja 4,6 g natriumia.
Kun reaktioseos on kaadettu veteen, saadaan 17,6 g kiteytynyttä kiinteätä ainetta, joka sulaa 138°C:ssa.
20 7 g saatua yhdistettä liuotetaan 210 cm :iin kiehuvaa hiilitetrakloridia. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, 3 pestään 3 kertaa 10 cm :llä hiilitetrakloridia ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin 25 saadaan 6,4 g 2-allyylioksi-7-amino-l,8-naftyridiiniä, joka sulaa 138°C:ssa.
Esimerkki 31
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 11,5 g 4-metoksibentsoehappoa, 12 g Ν,Ν'-karbo-30 nyylidi-imidatsolia ja 10 g 2-amino-7-propargyylioksidi- 1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (15,3 g; Sp. = 140°C) liuotetaan 190 cm^riin kiehuvaa etanolia. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 ker-35 taa 20 emillä etanolia ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa 30 7931 3 paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 10,1 g N-(7-propar-gyylioksi-1,8-naftyridin-2-yyli)-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 140°C:ssa. 2-amino-7-propargyylioksi-l,8-nafty-ridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5 Tehdään kuten esimerkissä 29, mutta käytetään lähtöaineina 179 g 2-amino-7-naftyridiiniä, 750 cm^ pro-pargyylialkoholia ja 46 g natriumia. Vedellä suoritetun saostuksen jälkeen saatu kumi (120 g) liuotetaan sekoit- 3 taen 500 cm :iin isopropyylioksidia. Näin saatu kiinteä 10 aine (114,5 g; sp. noin 150°C) puhdistetaan kromatogra-fisesti halkaisijaltaan 50 mm:n pylväässä, joka sisältää I kg silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) eluoimalla metyleeni- 3 kloridilla, ja keräämällä 100 cm :n fraktioita (fraktiot II - 20) sitten 500 cm^:n fraktioita (fraktiot 21 - 26).
15 Fraktioiden 6-26 kuiviin konsentroinnin jälkeen alennetussa paineessa (4 kPa) saatu jäännös pestään sekoittaen etyylieetterillä, suodatetaan ja sitten kuivataan.
Näin saadaan 21 g kiinteätä ainetta, joka sulaa 184°C:ssa, 3 10,8 g tätä yhdistettä liuotetaan 100 cm :iin kiehuvaa 20 asetonitriiliä. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 20 emillä asetonitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 6,8 g 2-amino-7-propargyylioksi-l,8-naftyridiiniä.
25 Esimerkki 32
Tehdään samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineena 11,8 g 4-metoksibentsoehappoa, 12,6 g Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia ja 9,6 g 2-amino- 7-tiometyyli-l,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu 30 yhdiste (15,8 g; sp. = 100°C) liuotetaan 180 cm^:iin kiehuvaa 2-propanolia. 1 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa 3 kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 10 cm :llä 2-propanolia, sitten 2 kertaa 10 emillä isopropyylioksidia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 35 kPa). Näin saadaan 13,6 g N-(7-tiometyyli-l,8-naftyridin- 2-yyli)-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 130°C:ssa.
3i 79313 2-tiometyyli-7-amino-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Lähes kyllästettyyn metyylimerkaptaaniliuokseen 200 emeissä dimetyyliformamidia, jota on pidetty 0°C:ssa, 5 lisätään pienissä erissä 13,3 g natriumhydridiä 50 % suspensiona epäorgaanisessa öljyssä. Sitten tähän liuokseen lisätään 25 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä ja seosta kuumennetaan 100°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseok- 3 sen jäähdyttämisen jälkeen se kaadetaan 500 cm :iin vettä 3 10 ja uutetaan 5 kertaa 250 cm :llä metyleenikloridia. Sit- 3 ten orgaaniset uutokset pestään 2 kertaa 200 cm :llä tislattua väettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (4 kPa). Saatu yhdiste (22,9 g; Sp. = 130°C) liuotetaan 3 15 150 cm :iin kiehuvaa etanolia. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään 10 cm :llä etanolia, sitten 3 kertaa 10 emillä isopropyylioksidia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 9,6 g 2-ami-20 no-7-tiometyyli-l,8-naftyridiiniä, joka sulaa 158°C:ssa. Esimerkki 33
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineena 4,1 g 4-metoksibentsoehappoa, 4,4 g N,N' -karbonyylidi-imidatsolia ja 4,75 g 2-amino-7-fenoksi-25 1,8-naftyridiiniä. Vedestä kiteyttämällä saatu yhdiste (8,8 g) puhdistetaan kromatografisesti halkaisijaltaan 3 cm:n pylväässä, joka sisältää 140 g silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) eluoimalla metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seoksella (99 - 1 tilavuuksina). Kerätään 30 50 cm :n fraktioita, fraktiot 7-20 yhdistetään ja kon sentroidaan kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (4 kPa), jolloin saadaan 5,9 g kiinteätä ainetta, joka sulaa noin 150°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 70 cm3:iin kiehuvaa etanolia. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa 35 kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 32 7931 3 2 kertaa 10 cm :llä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 10 g N-(7-fenoksi- 1.8- naftyridin-2-yyli)-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 160°C:ssa.
5 Esimerkki 34
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineena 6,1 g 4-metoksibentsoehappoa, 6,5 g N, N1 -karbonyylidi-imidatsolia ja 7,65 g 2-amino-7-(2-fluori)-fenoksi-1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yh-10 diste (5,5 g; Sp. = 200°C) liuotetaan 180 cm3:iin kiehuvaa etanolia. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 cm :llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 3,8 g N-/7-15 (2-fluori)fenoksi-1,8-naftyridin-2-yyli/4-metoksibentsa-midia, joka sulaa 208°C:ssa.
2-amino-7-(2-fluori)fenoksi-1,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Tehdään kuten esimerkissä 37, mutta käytetään 20 lähtöaineina 18 g 7-kloori-l,8-naftyridiiniä, 44,8 g 2-fluorifenolia ja 13,2 g kaliumhydroksidia 85 % kiteinä.
: Natriumhydroksidikäsittelyn ja pesun jälkeen saatu yhdis te (24 g; Sp. = 202°C) liuotetaan 200 cm3:iin kiehuvaa etanolia. 16 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa ki-: 25 teytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 15 cm3:llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 14,9 g 2-amino-7-(2-fluori)fenoksi-1,8-naftyridiiniä, joka sulaa 206°C:ssa.
30 Esimerkki 35
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 6,1 g 4-metoksibentsoehappoa, 6,5 g Ν,Ν'-karbo-nyylidi-imidatsolia ja 7,65 g 2-amino-7-(3-fluori)fenoksi- 1.8- naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste 3 35 (14 g) liuotetaan 110 cm :iin kiehuvaa etanolia. 2 tunnin 33 7931 3 jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine 3 erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 cm :llä etanolia ja kuivataan 45°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 7 g N-/7(3-fluori)fenoksi-5 1,8-naftyridin-2-yyli7-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 151°C:ssa.
2-amino-7(3-fluori)fenoksi-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Tehdään kuten esimerkissä 37, mutta käyttämällä 10 lähtöaineena 18 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä, 44,8 g 3-fluorifenolia ja 13,2 g kaliumhydroksidia 85 % kiteinä. Natriumhydroksidikäsittelyn ja pesun jälkeen saatu yhdiste (23,5 g; Sp. = 161°C) liuotetaan 120 cip :iin kiehuvaa asetonitriiliä. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 15 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, 3 pestään 2 kertaa 10 cm :llä asetonitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 16,5 g 2-amino-7-(3-fluori)fenoksi-1,8-naftyridiiniä, joka sulaa 165°C:ssa.
20 Esimerkki 36
Tehdään samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 14,3 g 4-metoksibentsoehappoa, 15,2 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 15,2 g 2-amino- 7-(4-fluori)fenoksinaftyridiiniä. Vedestä saostamalla 25 saatu yhdiste (22,6 g; Sp. noin 70°C) liuotetaan 3 130 cm :iin kiehuvaa etanolia. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään 2 kertaa 15 cm :llä etanolia ja kuivataan 25°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin 30 saadaan 17 g N-/7-(2-fluori)fenoksi-1,8-naftyridin-2-yyli7-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 100°C:ssa.
2-amino-7-(4-fluori)fenoksi-1,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavasti:
Tehdään kuten esimerkissä 4, mutta käytetään 35 17,9 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä, 44,8 g 4- 34 7931 3 fluorifenolia ja 13,2 g kaliumhydroksidia 85 % kiteinä.
2 tunnin kuumentamisen jälkeen 115°C:ssa ja käsittelemällä kuten esimerkissä 4 edellä, saadaan 15,2 g 2-amino- 7-(4-fluori)fenoksi-1,8-naftyridiiniä, joka sulaa 210° 5 C:ssa.
Esimerkki 37
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 16,4 g 4-metoksibentsoehappoa, 17,5 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ka 18,5 g 2-amino-7-(2-kloori)-10 fenoksi-1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdis te (28 g; sp. noin 80°C) liuotetaan 800 cm^:iin kiehuvaa etanolia. 15 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 20 cm :llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa 15 paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 17,8 g N-/7-(2-kloori)-fenoksi-1,8-naftyridin-2-yyli74-metoksibentsamidia, joka sulaa 190°C:ssa.
2-amino-7-(2-kloori)fenoksi-1,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 20 Kuumennetaan 4 tuntia 120°C:ssa seosta, jossa on 17,9 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä, 51,4 g 2-kloorifenolia ja 13,2 g kaliumhydroksidia 85 % kiteinä.
3
Saatu seos kaadetaan 100 cm :iin 4N natriumhydroksidia, muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja pestään, 25 kunnes pH = 7. Kuivauksen jälkeen 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa) saadaan 20,6 g 2-amino-7-(2-kloori)-fenoksi-1,8-naftyridiiniä, joka sulaa 166°C:ssa.
Esimerkki 38
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään 30 lähtöaineina 9,7 g 4-metoksibentsoehappoa, 10,4 g N,N' - karbonyylidi-imidatsolia ja 12,4 g 2-amino-7-(2-bromi)fenoksi-1 ,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (17,6 g; sp. noin 70°C) puhdistetaan kromatografisesti halkaisijaltaan 45 mm:n pylväässä, joka sisältää 250 g 35 silikageeliä (0,040 - 0,063 mm) eluoimalla metyleeniklo- 35 7931 3 ridin ja metanolin seoksella (99 - 1) tilavuuksina) 3 ja keräämällä 50 cm :iin fraktioita. Fraktioiden 5-17 kuiviin konsentroinnin jälkeen 40°C:ssa alennetussa paineessa (4 kPa) saadaan 10,4 g kiinteätä ainetta, joka sulaa 5 noin 70°C:ssa, Tämä yhdiste liuotetaan 270 cm^riin kiehuvaa etanolia. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 15 emillä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 8,8 g N-/7-(2-10 bromi)fenoksi-1,8-naftyridin-2-yyli7“4-metoksibentsamidia, joka sulaa 183°C:ssa.
2-amino-7-(2-bromi)fenoksi-1,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla;
Tehdään kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä 15 lähtöaineina 19,7 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiiniä, 81,5 g 2-bromifenolia ja 15,15 g kaliumhydroksidia 85 % kiteinä. 10 tunnin kuumennuksen jälkeen 120°C:ssa ja edellä esimerkissä 4 kuvattujen käsittelyjen jälkeen saatu yhdiste (21,5 g; sp. = 160°C) puhdistetaan kroma- 20 tografisesti halkaisijaltaan 45 mm:ssä pylväässä, joka sisältää 300 g silikageeliä (0,040 - 0,063 mm) eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella ja keräämällä 100 cm^riin fraktioita. Fraktioiden 2-10 kuiviin konsentroinnin jälkeen 40°C:ssa alennetussa paineessa (4 kPa) 25 saadaan 12,8 g 2-amino-7-(2-bromi)fenoksi-1,8-naftyridiiniä, joka sulaa 206°C;ssa.
36 7931 3
Esimerkki 39
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 15 g 4-metoksibentsoehappoa, 16 g Ν,Ν'-karbo-nyylidi-imidatsolia ja 15,6 g 2-amino-7-(2-metyyli)feoksi-5 1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (19 g; Sp. = 50°C) puhdistetaan kromatografisesti halkaisijaltaan 45 mm:n pylväässä, joka sisältää 270 g silika-geeliä (0,040 - 0,063 mm) eluoimalla puhtaalla dikloori-metaanilla. Kerätään 100 cm3:n fraktioita. Fraktioiden 10 3-40 alennetussa paineessa (4 kPa) ja 40°C:ssa tapah tuneen kuiviin konsentroinnin jälkeen saadaan 14 g kiinteätä ainetta, joka sulaa noin 50°C:ssa. Tämä yhdiste 3 liuotetaan 120 cm :iin kiehuvaa etanolia. 4 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa, kiteytynyt kiinteä aine ero-15 tetaan suodattamalla, pestään 10 cm :llä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 1,1 g N-/7-(2-metyyli)fenoksi-1,8-naftyridin-2-yyli7~4-metoksibentsamidia, joka sulaa 153°C:ssa.
2-amino-7-(2-metyyli)fenoksi-1,8-naftyridiiniä 20 voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Tehdään kuten esimerkissä 4, mutta käytetään lähtöaineina 17,95 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä, 43,2 g 2-metyylifenolia ja 13,2 g kaliumhydroksidia 85 % kiteinä. Natriumhydroksidikäsittelyn ja pesun jälkeen 25 saatu yhdiste (21,2 g; sp. = 188°C) liuotetaan 100 cm3:iin kiehuvaa asetonitriiliä. 4 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 10 cm3:llä asetonitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 15,6 g 30 2-amino-7-(2-metyyli)fenoksi-1,8-naftyridiiniä, joka sulaa 192°C:ssa.
37 7931 3
Esimerkki 40
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 8,5 g 4-metoksibentsoehappoa, 9 g Ν,Ν'-kar-bonyylidi-imidatsolia ja 9 g 2-amino-7-(3-metyyli)fenoksi- 1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (10 g; ^ sp. = 110°C) puhdistetaan suodattamalla halkaisijaltaan 45 mm:n pylväässä, joka sisältää 150 g silikageeliä (0,040 - 0,063 mm) eluoimalla puhtaalla dikloorimetaanil- 3 la ja keräämällä 100 cm :n fraktioita. Fraktioiden 1-30 40°C :ssa ja alennetussa paineessa (4 kPa) tapahtuneen 10 kuiviin konsentroinnin jälkeen saadaan 9 g kiinteätä ainetta, joka sulaa 158°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 120 cm:iin kiehuvaa etanolia. 4 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 10 cm3:llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa 15 paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 7,2 g N-/7-(3-metyyli) fenoksi-1,8-naftyridin-2-yyli7-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 160°C:ssa.
2-amino-/(3-metyyli)fenoksi-1,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 20 Tehdään kuten esimerkissä 4, mutta käytetään läh töaineina 17,95 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä ja 43,2 g 3-metyylifenolia ja 13,2 g kaliumhydroksidia 85 % kiteinä. Kaliumhydroksidikäsittelyn ja pesun jälkeen saatu yhdiste (21,6 g; sp. = 148°C) liuotetaan 200 cm3:iin kie-25 huvaa etyyliasetaattia. 18 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 10 cin :llä etyyliasetaattia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 9 g 2-amino-7-(3-metyyli)fenoksi-1,8-naftyridiiniä, joka sulaa 30 152°C:ssa.
Esimerkki 41
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 16,7 g 4-metoksibentsoehappoa, 17,8 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 21,2 g 2-amino-7-(2,6-dime- 35 tyyli)fenoksi-1,8-naftyridiiniä. Reaktioseos kaadetaan 38 7931 3 veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaanisten faasien alennetussa paineessa (84 kPa) tapahtuneen konsent- roinnin jälkeen kiinteä jäännös (33 g) liuotetaan 3 170 cm :iin kiehuvaa asetonia. 2 tunnin jäähdyttämisen jäl-5 keen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 10 emillä asetonia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Uudelleenkiteyttämällä saatu yhdiste (11,5 g; sp. noin 100°C) 50 emeistä asetonia saadaan 9,1 g N-/7-(2,6-dimetyyli)fenoksi-1,8-naftyridin-10 2-yyli7-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 174°C:ssa.
2-amino-7-(2,6-dimetyyli)fenoksi-1,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Tehdään kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä lähtöaineina 17,95 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä, 15 48,6 g 2,6-dimetyylifenolia ja 13,2 g kaliumhydroksidia 85 % kiteinä. Natriumhydroksidikäsittelyn ja pesun jälkeen saatu yhdiste (24,8 g; sp. = 204°C) puhdistetaan kromatog-rafisesti halkaisijaltaan 45 mm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 360 g silikageeliä (0,040 - 0,063 mm) eluoi- 3 20 maila metyleenikloridilla ja keräämällä 100 cm :n suurui sia fraktioita. Fraktioiden 1-48 alennetussa paineessa (4 kPa) ja 40°C:ssa tapahtuneen kuiviin konsentroinnin jälkeen saadaan 21,2 g 2-amino-7-(2,6-dimetyyli)fenoksi- 1,8-naftyridiiniä, joka sulaa 218°C:ssa.
25 Esimerkki 42
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 10,2 g 4-metoksibentsoehappoa, 10,9 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 13,4 g 2-amino-7-(2-metoksi)-fenoksi-1,8-naftrydiinia. Vedestä saostamalla saatu yhdiste 30 (18 g; Sp. = 167°C) liuotetaan 400 cm^:iin kiehuvaa etano lia. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 emillä etanolia ja kuivataan 45°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa) Näin saadaan 14 g N-/7-(2-metoksi)fe-35 noksi-1,8-naftyridin-2-yyli74-metoksibentsamidia, joka sulaa 168 - 170°C.
39 7931 3
Esimerkki 43
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 15,9 g 4-metoksibentsoehappoa, 17 g Ν,Ν'-karbo-nyylidi-imidatsolia ja 17,7 g 2-amino-7-(3-metoksi)fenoksi-5 1,8-naftyridiiniä. Vedestä kiteyttämällä saatu yhdiste (12,1 g; Sp. = 148°C) puhdistetaan kromatografisesti suodattamalla halkaisijaltaan 45 mm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 180 g silikageelia (0,040 - 0,063 mm) elu-oimalla puhtaalla dikloorimetaanilla ja keräämällä 100 10 cm^:n fraktioita. Fraktioiden 1-50 40°C:ssa ja alennetussa paineessa (4 kPa) tapahtuneen kuiviin konsetnroinnin jälkeen saadaan 10 g kiinteätä ainetta, joka sulaa 148° 3 C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 130 cm :iin kiehuvaa etanolia. 18 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteyty-15 nyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 10 cm^:llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 9 g N-/7-(3-metoksi)-fenoksi-1,8-naftyridin-2-yyli74-metoksibentsamidia, joka sulaa 150°C:ssa.
20 2-amino-7-(3-metoksi)fenoksi-1,8-riaftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Tehdään kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä lähtöaineina 17,95 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä, 49,6 g 3-metoksifenolia ja 13,2 g kaliumhydroksidia 85 % 25 kiteinä. Natriumhydroksidikäsittelyn ja pesun jälkeen saatu yhdiste (23,8 g; Sp. = 156°C) liuotetaan 200 cm :iin kiehuvaa etanolia. 18 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4° C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 10 emeillä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alen-30 netussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 17,7 g 2-amino-7-(3-metoksi)fenoksi-1,8-naftyridiiniä, joka sulaa 160°C:ssa.
Esimerkki 44
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään läh-35 töaineina 9,5 g 4-metoksibentsoehappoa, 10,2 g N,N*-kar- 4o 79313 bonyylidi-imidatsolia ja 10,7 g 2-amino-7-(4-metoksi)-fenoksi-1,8-naftyridiiniä. Vedestä kiteyttämällä saatu yhdiste (14,3 g; Sp. = 106°C) puhdistetaan kromatografi-sesti halkaisijaltaan 35 mm:n pylväässä, joka sisältää 5 200 g silikageeliä (0,040 - 0,063 mm) eluoimalla mety- leenikloridin ja metanolin seoksella (92 - 2 tilavuuksina) ja keräämällä 50 cm^:n fraktioita. Fraktiot 22 - 28 konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (4 kPa), jolloin saadaan 10,8 g kiinteätä ainetta, joka sulaa 150°C:ssa.
3 10 Tämä yhdiste liuotetaan 250 cm :iin kiehuvaa etanolia.
3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä 3 aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 cm :llä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 9 g N-/7-(4-metoksi)fenoksi-15 1,8-naftyridin-2-yyli7-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 163°C:ssa.
Esimerkki 45
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 3,6 g 4-metoksibentsoehappoa, 4,05 g N ,N' -20 karbonyylidi-imidatsolia ja 6,5 g 2-amino-3-pyridyyli- 7-oksi-l ,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (3,9 g; sp. noin 110°C) puhdistetaan kromatografisesti halkaisijaltaan 25 mm:n pylväässä, joka sisältää 80 g silikageeliä (0,040 - 0,063 mm) eluoimalla metyleeniklo- 3 25 ridilla ja keräämällä 50 cm :n fraktioita. Fraktiot 16 -28 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (4 kPa), jolloin saadaan 3,2 g kiteytynyttä kiinteää ainetta, joka sulaa 174°C:ssa. Eristetty yhdiste 3 liuotetaan 125 cm :iin kiehuvaa etyyliasetaattia. 2 tun-30 nin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä 3 aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 3 cm :llä etyyliasetaattia ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 2,5 g N-/7-(3-pyridyyli)-oksi-1,8-naftyridin-2-yyli7~4-metoksibentsamidia, joka 35 sulaa 184°C:ssa.
41 7931 3 2-amino-7-(3-pyridyyli)oksi-1,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Tehdään kuten esimerkissä 4, mutta käytetään lähtöaineina 17,9 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä, 38 g 5 3-hydroksipyridiiniä ja 11,2 g kaliumhydroksidia 85 % kiteinä. Vedestä saostamalla ja etyyliasetaatilla uutta- 3 maila saatu yhdiste (4,7 g) liuotetaan 80 cm :iin kiehuvaa etyyliasetaattia. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, 3 10 pestään 2 kertaa 5 cm :llä etyylieettena ja kuivataan ilmassa 20°C:ssa. Näin saadaan 2,1 g 2-amino-7-(3-pyridyyli) oksi-1,8-naftyridiiniä, joka sulaa 178°C:ssa. Esimerkki 46
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä 15 lähtöaineena 4,6 g 4-metoksibentsoehappoa, 4,9 g N,N' -karbonyylidi-imidatsolia ja 5,1 g 2-amino-7-(1-metyyli- 4-piperidyyli)oksi-1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (6,5 g; Sp. noin 80°C) liuotetaan 100 cm^siin 3 metyleenikloridia, yhdiste uutetaan 100 cm :llä 2N kloori-20 vetyhappoa, saatu vesifaasi pestään 2 kertaa 50 emeillä 3 metyleenikloridia ja neutraloidaan 50 cm :llä 4N natrium- 3 hydroksidia 100 cm :iin metyleenikloridin läsnäollessa. Vesipesun ja kuivauksen jälkeen orgaaninen faasi konsentroidaan kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (4 kPa), 25 jolloin saadaan 6,3 g amorfista yhdistettä. Tämä yhdiste 3 liuotetaan 50 cm :iin kiehuvaa metyylisykloheksaania.
1 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 20°C:ssa kiteytynyt kiin- 3 teä aine erotetaan suodattamalla, pestään 20 cm :llä metyylisykloheksaania ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa 30 paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 5,6 N-/7-(1-metyyli- 4-piperidyyli)oksi-1,8-naftyridin-2-yyli7“4-metoksibentsa-midia, joka sulaa 200°C:ssa.
2-amino-7-(l-metyyli-4-piperidyyli)oksi-1,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavasti: 35 Tehdään kuten esimerkissä 29, mutta käytetään lähtöaineina 27 g 2-amino-7-kloori-l,8-nafryridiiniä, 71 g 42 7931 3 4-hydroksi-l-metyylipiperidiiniä ja 8 g natriumia. Vesi-käsittelyn jälkeenreaktioseos uutetaan metyleenikloridilla, jolloin saadaan 33,4 g amorfista kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine puhdistetaan kromatografisesti halkaisijal-5 taan 60 mm:n pylväässä, joka sisältää 335 g silikageeliä (0,040 - 0,063 mm) eluoimalla metyleenikloridin ja meta-nolin seoksella (90 - 10 tilavuuksina) ja keräämällä 100 can3:in fraktioita. Fraktiot 12 - 35 konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (4 kPa), jolloin saadaan 10 10,4 g kiinteätä ainetta, joka sulaa noin 100°C:ssa. Tämä 3 yhdiste liuotetaan 50 cm :iin kiehuvaa sykloheksaania.
1 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä 3 aine erotetaan suodattamalla, pestään 20 cm :llä sykloheksaania ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa 15 (0,067 kPa). Näin saadaan 4,3 g 2-amino-7-(l-metyyli-4- piperidyyli)oksi-1,8-naftyridiiniä, joka sulaa 174°C:ssa. Esimerkki 47
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 13,3 g 4-etoksibentsoehappoa, 12,9 g N,N'-20 karbonyylidi-imidatsolia ja 8,9 g 2-amino-7-kloori-l,8- naftyridiiniä, Vedestä saostamalla saatu yhdiste (15,2 g; Sp. noin 170°C) liuotetaan 500 cm :iin kiehuvaa asetonit-riiliä. 16 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 25 25 cm3:llä asetonitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa).
Näin saadaan 8 g N-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-4-etoksibentsamidia, joka sulaa 208°C:ssa.
Esimerkki 48 30 Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään läh töaineina 8 g 4-etoksibentsoehappoa, 7,8 g Ν,Ν'-karbo-nyylidi-imidatsolia ja 5,6 g 2-amino-7-metoksi-l,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (9,4 g Sp. = 74°C) liuotetaan 94 cm3:iin kiehuvaa asetonitriiliä. 3 tun-35 nin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine 43 7931 3 3 erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 20 cm :llä ase-tonitriiliä ja kuivataan 30°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 7 g N-(7-metoksi-l,8-naftyri-din-2-yyli)-4-etoksibentsamidia, joka sulaa 145°C:ssa.
5 Esimerkki 49
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineena 15,5 g 4-butoksibentsoehappoa, 12,9 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 8,9 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (noin 10 18 g; Sp. = 140°C) puhdistetaan kromatografisesti halkai sijaltaan 40 mm:n pylväässä, jossa on 200 g silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) käyttämällä eluenttina metyleenikloridia ja keräämällä 60 cm^:n fraktioita. Fraktioiden 8-12 40°C:ssa alennetussa paineessa (4 kPa) tapahtuneen kuiviin 15 konsentroinnin jälkeen saadaan 6,2 g N-(7-kloori-l,8- naftyridin-2-yyli)-4-butoksibentsamidia, joka sulaa 197° C:ssa.
Esimerkki 50
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään 20 lähtöaineina 16,6 g 3,4-metyleenidioksidibentsoehappoa, 16,2 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 11,7 g 2-amino- 7-kloori-l,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (15,7 g; Sp. = 256°C) liuotetaan 1 000 cm :iin 1-propanolia. 16 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa 25 kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 20 cm3:llä 1-propanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 8,4 g N-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3,4-metyleenidioksi-bentsamidia, joka sulaa 256°C:ssa.
30 Esimerkki 51
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 6,6 g 3-dimetyyliaminobentsoehappoa, 6,5 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 5,4 g 2-amino-7-kloori- 1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste 35 (9 g, Sp. = 212°C) liuotetaan 400 cm^:iin kiehuvaa ase- 44 7931 3 tonitriiliä. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 20 cm^sllä asetonitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 6,2 g 5 N-(7-kloori-l,8-naftryridin-2-yyli)-3-dimetyyliaminobent- samidia, joka sulaa 215°C:ssa.
Esimerkki 52
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 18,6 g 3-dimetyyliaminobentsoehappoa, 17,8 g 10 N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 12,3 g 2-amino-7-metoksi- 1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (24,7 g; Sp. = 82 - 84°C) puhdistetaan kromatografisesti halkaisijaltaan 4,5 cm:n pylväässä, joka sisältää 220 g silikageeliä (0,040 - 0,063 mm) eluoimalla dikloorimetaa-15 nin ja metanolin seoksella (98 - 2 tilavuuksina). Kerätään 100 cm^:n fraktioita, fraktiot 7-22 yhdistetään ja konsentroidaan 40°C:ssa alennetussa paineessa (4 kPa), jolloin saadaan 24 g kiinteätä ainetta, joka sulaa 90° 3 C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 120 cm :iin kiehuvaa ase-20 tonitriiliä. 1 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 cm3:llä isopropyylioksidia ja kuivataan 40° C:ssa alennetussa paineessa (0,5 mm elohopeaa). Näin saadaan 5,7 g N-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)3-dimetyyli- 25 aminobentsamidia, joka sulaa 130°C:ssa.
Esimerkki 53
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineena 23,1 g 3-dimetyyliaminobentsoehappoa, 22,7 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 23,7 2-amini-7-fenoksi-30 1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (44 g; Sp. noin 90°C) liuotetaan 1 000 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 50 cm :llä asetonitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa 35 alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 32 g 45 7931 3 N-(7-fenoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-dimetyyliamino-bentsamidia, joka sulaa 120°C:ssa.
Esimerkki 54
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään 5 lähtöaineina 3,7 g nikotiinihappoa, 4,9 g N,N'-karbonyy-lidi-imidatsolia ja 3,6 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyri-diiniä. Seokseen saostunut yhdiste erotetaan suodattamal- 3 la, pestään 3 kertaa 20 cm :llä tetrahydrofuraania, 3 kertaa 50 emeillä vettä ja sitten kuivataan 50°C:ssa alenne-10 tussa paineessa (0,067 kPa). Saatu yhdiste (4,75 g; Sp. = 200°C) liuotetaan 435 cm^:iin kiehuvaa asetonitriiliä.
2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 20 emeillä asetonitriiliä ja kuivataan 50°C:ssa alenne-15 tussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 3,9 g N-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)3-pyridyylikarboksamidia, joka sulaa 200°C:ssa.
Esimerkki 55
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään 20 lähtöaineina 7,4 g nikotiinihappoa, 9,7 g Ν,Ν'-karbonyyli-di-imidatsolia ja 7 g 2-amino-7-metoksi-l,8-naftyridiiniä. Suodattamisen, vesipesun ja kuivauksen jälkeen reaktion aikana muodostunut kiteinen kiinteä aine (10,3 g; Sp. = 245°C) liuotetaan 900 cm^:iin kiehuvaa 1-propanolia.
25 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä 3 aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 20 cm :llä 1-propanolia ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 8,7 g N-(7-metoksi-l,8-nafty-ridin-2-yyli)-3-pyridyylikarboksamidia, joka sulaa 247° 30 C:ssa.
Esimerkki 56
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 1,7 g 6-metoksipyridiini-3-karboksyylihappoa, 1,8 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 1,95 g 2-amino-35 7-kloori-l,8-naftyridiiniä. Saatu yhdiste (2,5 g; Sp. = 270°C) liuotetaan 190 emaliin dimetyyliformamidi-metanoli- 46 7931 3 seosta (1/6). 1 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 cm :llä metanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,066 kPa). Näin saadaan 2,1 g 5 N-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-6-metoksi pyridin- 3-karboksamidia, joka sulaa 270°C:ssa.
6-metoksipyridiini-3-karboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 4,15 g 6-klooripyridin-3- 3 3 10 karboksyylihappoa 40 cm :ssä metanolia, lisätään 40 cm 4M natriummetylaattiliuosta metanolissa. Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 60 tuntia. Liuotin tislataan alennetussa paineessa (4 kPa). Jäännös liuotetaan 3 100 cm :iin tislattua vettä, seos tehdään happamaksi 15 pH 5 reen 11,9 M kloorivetyhapon vesiliuoksella. Saatu sakka erotetaan suodattamalla, pestään 5 kertaa 10 cm^rllä tislattua vettä ja kuivataan ilmassa. Näin saadaan 3,3 g 6-metoksipyridin-3-karboksyylihappoa, joka sulaa 180°C:ssa.
20 Esimerkki 57
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 4,7 g 6-metoksipyridin-3-karboksyylihappoa, 4,9 g N,Ν’-karbonyylidi-imidatsolia ja 9,1 g 2-amino- 7-fenoksi-l,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu 25 yhdiste (11 g; Sp, = 115°C liuotetaan 50 cm^riin kiehuvaa asetonitriiliä. 10 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 20°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, 3 pestään 3 kertaa 10 cm :llä di-isopropyylieetteriä 3a kuivataan 30°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa).
30 Näin saadaan 7 g N-(7-fenoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)- 6-metoksipyridin-3-karboksyyliamidia, joka sulaa 115 -120°C:ssa.
47 7931 3
Esimerkki 58
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 9 g 2-tiofeenikarboksyylihappoa, 11,3 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 9,5 g 2-amino-7-kloori-5 1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (9,6 g; Sp. = 242°C) liuotetaan 700 cm^riin kiehuvaa etanolia. 1 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 25 emeillä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alenne-10 tussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 7,5 g N-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-2-tiofenkarboksamidia, joka sulaa 244°C:ssa.
Esimerkki 59
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään 15 lähtöaineina 16 g 3-tiofenkarboksyylihappoa, 20,1 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 16,8 g 2-amino-7-kloori- 1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (10,6 g; Sp. = 250°C) liuotetaan 980 cm"*:iin kiehuvaa asetonitriiliä. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa 20 kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pes- 3 tään 2 kertaa 25 cm :llä asetonitriiliä 3a kuivataan — 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 7,5 g N-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-tiofeni- - - karboksamidia, joka sulaa 254°C:ssa.
! 25 Esimerkki 60
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 14 g 2-tiofeenikarboksyylihappoa, 17,8 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 12,3 g 2-amino-7-metok-si-1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste 30 (19,5 g; Sp. = 216°C) liuotetaan 750 cm^siin kiehuvaa etanolia. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 25 emeillä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 15,6 g 35 N-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-2-tiofeenikarboksa- midia, joka sulaa 220°C:ssa.
48 7931 3
Esimerkki 61
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 4 g 2-tiofeenikarboksyylihappoa, 5,1 g Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia ja 7 g 2-amino-7-kloori-5 1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (8,8 g; Sp. = 175°C) liuotetaan 150 cm :iin kiehuvaa metanolia. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 10 cm3:llä metanolia ja kuivataan 40°C:ssa 10 alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 6 g N-(7-fenoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-2-tiofeenikarboksa-midia, joka sulaa, joka sulaa 176°C:ssa.
Esimerkki 62
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään läh-15 töaineina 5 g 3-tiofeenikarboksyylihappoa, 6,3 g Ν,Ν'- karbonyylidi-imidatsolia ja 8,3 g 2-amino-7-fenoksi-l,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (11,6 g; Sp. = 110°C) liuotetaan 50 cm3:iin kiehuvaa asetonitriiliä. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa 20 kiteytynyt kiinteä aine suodatetaan, pestään 3 kertaa 10 emillä di-isopropyylieetteriä ja kuivataan 35°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 8,2 g N-(7-fenoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-2-tiofeenikarboksa-midia, joka sulaa 95°C:ssa.
25 Esimerkki 63
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 4,1 g 5-metyyli-2-tiofeenikarboksyylihappoa, 5,6 g karbonyylidi-imidatsolia ja 4,85 g 2-amino-7-kloori-1,8-naftyridiiniä. Saatu yhdiste (3,8 g, Sp. = 30 220°C) liuotetaan 150 cm3:iin kiehuvaa asetonitriiliä.
4 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 cm3:llä asetonitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,066 kPa). Näin saadaan 3,1 g 35 n-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5-metyyli-2-tiofeeni- karboksamidia, joka sulaa 222°C:ssa.
49 7931 3
Esimerkki 64
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 8,95 g 2-furaanikarboksyylihappoa, 12,8 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 10,5 g 2-amino-7-metoksi-5 1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (15,5 g; sp. = 199°C) liuotetaan 500 cm :iin kiehuvaa etanolia. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 10 emeillä etanolia ja kuivataan 45°C:ssa alen-10 netussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 13,5 g N- (7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli-2-furaanikarboksamidia, joka sulaa 201°C:ssa.
Esimerkki 65
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään läh-15 töaineina 7,5 g 2-furaanikarboksyylihappoa, 10,9 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja 11,9 g 2-amino-7-fenoksi-1,8-naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste (15,7 g; Sp. = 164°C) liuotetaan 200 cm^:iin kiehuvaa etanolia. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa 20 kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 15 cm^sllä etanolia ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 14,4 g N-(7-fenoksi- 1.8- naftyridin-2-yyli)-2-furaanikarboksamidia, joka sulaa 167°C:ssa.
25 Esimerkki 66
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 7,5 g 3-furaanikarboksyylihappoa, 10,9 g N ,N' -karbonyylidi-imidatsolia ja 11,9 g 2-amino-7-fenoksi- 1.8- naftyridiiniä. Vedestä saostamalla saatu yhdiste 30 (13 g; sp. noin 90°C) liuotetaan 80 cm^riin kiehuvaa asetonitriiliä. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pes- 3 tään 2 kertaa 10 cm :llä asetonitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saa-35 daan 10,7 g N-(7-fenoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-furaa-nikarboksamidia, joka sulaa 102°C:ssa.
50 7931 3 Λ
Esimerkki 67
Liuokseen, jossa on 12 g 6-metyylipyridatsin-3-kar-boksyylihappoa 250 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 20 g N,N’-karbonyylidi-imidatsolia. Havaitaan 5 hidasta kaasun muodostumista. Seosta sekoitetaan noin 20°Cteen lämpötilassa, kunnes kaasun muodostus on loppunut. Sitten lisätään 11 g 2-amino-7-kloori-l,8-naftyridii-niä ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 20 tuntia. Saatu sakka erotetaan suodattamalla, pestään etanolilla, kui-10 vataan ilmassa ja uutetaan 1 000 cm3:llä isopropanolia pystyjäähdyttäjän alla kiinteä-neste-uuttolaitteessa 20 tunnin ajan. Kun saatua isopropanoliliuosta on jäähdytetty 2 tuntia 4°C:ssa, kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla ja liuotetaan sitten 300 cm3:iin kuumaa dime-15 tyyliformamidia (120°C).
3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4eC:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 20 cm3:llä metanolia ja kuivataan 40eC:ssa alennetussa paineessa (0,066 kPa). Näin saadaan 4,5 g N-(7-kloori-l,8-20 naftyridin-2-yyli)-6-metyylipyridatsin-3-karboksamidia, joka sulaa 258°C:ssa.
Esimerkki 68
Liuokseen, jossa on 6,65 g N-(7-formyyli-l,8-naf-tyridin-2-yyli)-4-metoksibentsamidia 150 cm3:ssä metano-25 lia, lisätään 15 minuutin aikana 20°C:ssa 0,41 g natrium-borohydridiä, annetaan sitten sekoittua 1 tunti 20°C:ssa, kunnes kaasun muodostuminen lakkaa. Saatu suspensio kaadetaan 800 cm3:iin tislattua vettä, joka tehdään happamaksi pH 4:ään etikkahapolla. Suodattamalla ja kuivaamalla 30 saatu kiinteä aine (6,15 g? Sp. = 212°C) liuotetaan 180 cm3:iin kiehuvaa dioksaania. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen noin 20°C:een lämpötilassa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 15 cm3:llä dioksaania ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 35 kPa). Näin saadaan 4,4 g N-7-hydroksimetyyli-l,8-naftyri-din-2-yyli)-4-metoksibentsamidia, joka sulaa 218°C:ssa.
si 7931 3 N-(7-formyyli-l,8-naftyridin-2-yyli)-4-metoksi-bentsamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 29,3 g N-(7-metyyli-l,8-nafty-rldin-2-yyli)-4-metoksibentsamidia 1 000 cm3:ssä dioksaa-5 nia, lisätään 33,1 g seleenioksidia, sitten kuumennetaan 3 tuntia pystyjäähdyttäjän alla. Saatu suspensio suodatetaan kuumana, suodos liuotetaan 2 500 cm3 metyleeniklori-dia ja pestään 5 kertaa 1 000 cm3:llä tislattua vettä. Orgaaninen liuos kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alen-10 netussa paineessa (4 kPa), jolloin saadaan 11,1 g yhdistettä, joka sulaa 190eC:ssa ja joka liuotetaan 500 cm3:iin kiehuvaa asetonitriiliä. 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 25 cm3:llä asetonitriiliä ja kuivataan 15 50°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 6,65 g N-(7-formyyli-l,8-naftyridin-2-yyli)-4-metoksi-bentsamidia, joka sulaa 194°C:ssa.
Esimerkki 69
Liuokseen, jossa on 15 g 2-kloori-7-fenoksikarbo-20 nyyliamino-1,8-naftyridiiniä 500 cm3:ssä vedetöntä tetra- hydrofuraania, lisätään 500 cm3 vedetöntä asetonitriiliä ja 4,2 g 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä; kuumennetaan pysty jäähdyttäjän alla 45 minuuttia. Liuos konsentroidaan alennetussa paineessa (4 kPa), kunnes tilavuus on 100 cm3. 25 2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 15 cm3:llä asetonitriiliä ja konsentroidaan kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 10,5 g N-(2-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyri-30 dinkarboksamidia, joka sulaa 173eC:ssa.
2-kloori-7-fenoksikarbonyyliamino-l,8-naftyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa om 9,2 g 2-amino-7-kloori-l,8-naf-tyridiiniä 130 cm3:ssä pyridiiniä, ja jota on pidetty noin 35 20°C:ssa, lisätään 15 minuutin aikana 9,6 g fenyylikloro- formiaattia. Seosta sekoitetaan 3 tuntia noin 20°C:een 52 7931 3 lämpötilassa. Seos kaadetaan 100 cm3:iin tislattua vettä. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja se pestään vedellä.
Saatu yhdiste (25 g; Sp. noin 200°C) liuotetaan 500 5 cm3:iin kiehuvaa asetonitriiliä. 3 tunnin jäähdyttämisen jälkeen 4°C:ssa kiteytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 50 cm3:llä asetonitriiliä ja kuivataan 40°C:ssa alennetussa paineessa (0,067 kPa). Näin saadaan 7,4 g 2-kloori-7-fenoksikarbonyyliamino-l,8-naf-10 tyridiiniä, joka sulaa 208°C:ssa.
Esimerkki 70
Toimitaan kuten esimerkissä 1 paitsi että lähtöaineina on 14 g 2-fluoribentsoehappoa, 16,2 g N,N'-karbonyy-li-imidatsolia ja 13,7 g 2-amino-7-metoksi-l,8-naftyridii-15 niä. Vedellä saostamalla saatu yhdiste (22 g; sp. 181°C) liuotetaan kiehuvaan asetonitriiliin. Jäähdytetään 3 h aikana 4°C:seen, siten kiteytynyt tuote erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 15 cm3:llä asetonitriiliä ja kuivataan 45°C:ssa alennetussa paineessa (0,07 kPa). Täl-20 löin saadaan 20 g N-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-2-fluoribentsamidia, sp. 183°C.
Tämä keksintö koskee myös lääkkeitä, jotka sisältävät kaavan (I) mukaisia yhdisteitä puhtaana tai yhdessä sopivien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineen, 25 laimentimen ja/tai kuoren kanssa. Näitä lääkkeitä voidaan käyttää suun kautta, parenteraalisesti ja perkutaanisesti.
Suun kautta annosteltavina kiinteitä valmisteina voidaan käyttää tabletteja, pillereitä, jauheita (yleensä gelatiinikapseleissa) tai rakeina. Näissä valmisteissa 30 keksinnön mukainen vaikuttava aine on sekoitettu yhteen tai useampaan inertiin laimentimeen, kuten sakkaroosiin, laktoosiin tai tärkkelykseen. Näissä valmisteissa voi myös olla muitakin aineita, kuten laimentimia, esimerkiksi liu-kastimia kuten magnesiumstearaattia. Suun kautta annostel-35 tavina nestemäisinä valmisteina voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä emulsioita, liuoksia, suspensioita.
53 7931 3 siirappeja ja lääkesiirappeja, jotka sisältävät inerttejä laimentimia kuten vettä ja parafiiniöljyä. Nämä valmisteet voivat myös sisältää muitakin aineita kuten laimentimia, esimerkiksi vaahdottajia, makeutusaineita tai maun vahvis-5 tajia.
Keksinnön mukaisia valmisteita parenteraaliseen annosteluun voivat olla steriilejä vettä sisältäviä tai ei-vettä sisältäviä liuoksia, suspensioita tai emulsioita. Liuottimena tai väliaineena voidaan käyttää propyleenigly-10 kolia, polyetyleeniglykolia, kasviöljyjä, erityisesti oliiviöljyä tai injektoitavia orgaanisia estereitä, esimerkiksi etyylioleaattia. Valmisteet voivat myös sisältää lisäaineita erityisesti vaahdottajia, emulgaattoreita ja dispersantteja. Sterilointi voidaan tehdä useilla tavoil-15 la, esimerkiksi bakteerisuodatuksella, lisäämällä valmisteeseen steriloivia aineita, säteilyttämällä tai kuumentamalla. Ne voidaan myös valmistaa kiinteinä steriileinä valmisteina, jotka voidaan liuottaa juuri käyttöhetkellä steriiliin veteen ja muuhun steriiliin injektoitavaan ai-20 neeseen.
Peräsuolen kautta tapahtuvaan annosteluun tarkoitettuja valmisteita ovat suppositorit, jotka voivat sisältää paitsi vaikuttavaa ainetta täyteaineita, kuten kaakao-voita tai suppo-vahaa.

Claims (1)

  1. 54 7 9 3 1 3 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-karboksiamidi-l,8-naftyridiinijohdannaisten valmistami-5 seksi, joiden yleinen kaava on (I) R-CONH-J* V\\-Rx (I) 10 jossa R tarkoittaa 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyy-liryhmää, sykloheksadienyyliryhmää, fenyyliryhmää, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluoriatomilla tai yhdellä hydroksiryhmällä tai yhdellä alkyyli- tai 15 alkoksiryhmällä 3- tai 4-asemassa tai metyleenidioksiryh-mällä 3- ja 4-asemassa tai yhdellä dialkyyliaminoryhmällä 2- tai 3-asemassa, tai R on 3-pyridyyli-, 3-alkyylioksipy-ridyyli-, tienyyli-, alkyylitienyyli-, furyyli-, tetrahyd-ropyridyyli-, pyridatsinyyli- tai alkyylipyridatsinyyliryh-20 mä ja R^ on halogeeniatomi tai hydroksimetyyli-, alkyyli-, alkoksi- tai alkoksialkoksiryhmä, 3-4 hiiliatomia sisältävä alkenyylioksi- tai alkinyylioksiryhmä, alkyylitio- tai bentsyylitioryhmä taifenoksiryhmä, joka voi olla substituoitu fluoriatomilla tai kloori- tai bromiatomilla 2-25 asemassa tai alkoksiryhmällä tai yhdellä tai kahdella alkyy-liryhmällä, tai R-^ on pyridyylioksi- tai alkyylipiperidyy-lioksiryhmä, jolloin alkyyliosat tai -ryhmät ovat suoraket-juisia tai haarautuneita ja sisältävät 1-4 hiiliatomia, tunnettu siitä, että 30 a) happo, jonka yleinen kaava on (II) R-COOH (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai tämän hapon reak-tiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on (III) 55 7931 3 H2N V \—Rl L J (III) 5 ^ jossa Ri tarkoittaa samaa kuin edellä, ja että tarvittaessa suojaryhmät poistetaan, tai b) yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri tarkoittaa 10 hydroksimetyyliryhmää, pelkistetään vastaava aldehydi, tai c) yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on tetrahydro-pyridyyliradikaali, saatetaan tetrahydropyridiini reagoimaan karbamaatin kanssa, jonka yleinen kaava on (V) 15 Mv _ C6H5OCONH-^ V%—Rx <v) 20 jossa Ri tarkoittaa samaa kuin edellä. 56 7931 3 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 2-karboxamid-l,8-naftyridinderivat med den 5 allmänna formeln (I) Ns. N R-CONH -¢, Y _ r1 (I) 10 väri R betecknar en cykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer, en cyklohexadienylgrupp, en fenylgrupp, vilken kan vara subs-tituerad med en eller tvä fluoratoraer eller en hydroxi-15 grupp eller en alkyl- eller alkoxigrupp i 3- eller 4-ställ-ningen eller en metylendioxigrupp i 3- och 4-ställningen eller dialkylaminogrupp i 2- eller 3-ställningen, eller R är en 3-pyridyl-, 3-alkyloxipyridyl-, tienyl-, alkyl-tienyl-, furyl-, tetrahydropyridyl-, pyridazinyl- eller 20 alkylpyridazinylgrupp och R·^ är en halogenatom eller en hydroximetyl-, alkyl-, alkoxi- eller alkoxialkoxigrupp, en alkenyloxi- eller alkinyloxigrupp med 3-4 kolatomer, en alkyltio- eller bensyltiogrupp eller en fenoxigrupp, vilken kan vara substituerad med en fluoratom eller med en 25 klor- eller bromatom i 2-ställningen eller med en alkoxigrupp eller med en eller tvä alkylgrupper eller R^ är en pyridyloxi- eller alkylpiperidyloxigrupp, varvid alkyl-delarna eller -grupperna har rak eller förgrenad kedja och innehciller 1-4 kolatomer, kännetecknat därav, 30 att a) en syra med den allmänna formeln (II) R-COOH (II) väri R har ovan angivna betydelse, eller ett reaktivt de-35 rivat av denna syra omsätts med en amin med den allmänna formeln (III)
FI852821A 1984-07-19 1985-07-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-karboxamid-1,8-naftyridinderivat. FI79313C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8411442 1984-07-19
FR8411442A FR2567887B1 (fr) 1984-07-19 1984-07-19 Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852821A0 FI852821A0 (fi) 1985-07-18
FI852821L FI852821L (fi) 1986-01-20
FI79313B FI79313B (fi) 1989-08-31
FI79313C true FI79313C (fi) 1989-12-11

Family

ID=9306273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852821A FI79313C (fi) 1984-07-19 1985-07-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-karboxamid-1,8-naftyridinderivat.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4642308A (fi)
EP (1) EP0172083B1 (fi)
JP (1) JPS6163656A (fi)
KR (1) KR860001100A (fi)
AT (1) ATE33652T1 (fi)
AU (1) AU572672B2 (fi)
CA (1) CA1224787A (fi)
CS (1) CS253730B2 (fi)
DD (1) DD240011A5 (fi)
DE (1) DE3562250D1 (fi)
DK (1) DK327285A (fi)
ES (1) ES8604584A1 (fi)
FI (1) FI79313C (fi)
FR (1) FR2567887B1 (fi)
GR (1) GR851774B (fi)
HU (1) HU199802B (fi)
IL (1) IL75817A (fi)
MA (1) MA20487A1 (fi)
NO (1) NO161673C (fi)
NZ (1) NZ212764A (fi)
OA (1) OA08069A (fi)
PH (1) PH21301A (fi)
PL (1) PL145331B1 (fi)
PT (1) PT80840B (fi)
SU (1) SU1417797A3 (fi)
YU (1) YU118785A (fi)
ZA (1) ZA855409B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1265803A (fr) * 1985-07-11 1990-02-13 Claude Cotrel Amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2592882B2 (fr) * 1986-01-16 1988-03-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4753941A (en) * 1986-01-16 1988-06-28 Rhone-Poulenc Sante Amides based on certain 1,8-naphtyridine-2-amines useful as anxiolytics
US5197518A (en) * 1991-06-27 1993-03-30 Double Containment Systems Centering support assembly for double containment pipe systems
GB9711257D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2000050424A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Biochem Pharma Inc. [1,8] naphthyridine derivatives having antiviral activity
MXPA06003951A (es) * 2003-10-07 2006-06-27 Renovis Inc Derivados de amida como ligandos del canal de ion y composiciones farmaceuticas y sus metodos de uso.
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
BRPI0606365A2 (pt) * 2005-02-28 2017-06-27 Renovis Inc composto ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e estereoisômeros e tautômeros do mesmo, composição farmacêutica, métodos para prevenir, tratar, melhorar ou controlar uma doença ou condição e para preparar um composto, uso de um composto ou um sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de um mamífero, e, combinação
US20150011569A1 (en) * 2011-12-15 2015-01-08 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel University College Of Medicine NOVEL P13K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
CN105646487B (zh) * 2016-03-15 2017-12-05 红河学院 一类溴代1,8‑萘啶衍生物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1006725A (fr) * 1948-08-31 1952-04-28 Cilag Spa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et procédé pour leur préparation
GB661515A (en) * 1948-08-31 1951-11-21 Cilag Ltd Process for the production of naphthyridine derivatives
US3389142A (en) * 1966-09-29 1968-06-18 Bristol Myers Co Esters of 2-substituted 1, 2-dihydroquinoline-nu-carboxylic acids and thione acids
US3576809A (en) * 1968-05-06 1971-04-27 Miles Lab 2-substituted derivatives of 6-methoxyquinoline
US3624097A (en) * 1969-07-22 1971-11-30 Warner Lambert Co N-pyridine 5-aminooxazoles
US4466965A (en) * 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
NZ212764A (en) 1988-05-30
FI852821A0 (fi) 1985-07-18
DE3562250D1 (en) 1988-05-26
PL254570A1 (en) 1986-10-21
US4642308A (en) 1987-02-10
NO852877L (no) 1986-01-20
PL145331B1 (en) 1988-09-30
FI79313B (fi) 1989-08-31
IL75817A0 (en) 1985-11-29
GR851774B (fi) 1985-11-26
AU4509085A (en) 1986-01-23
AU572672B2 (en) 1988-05-12
FR2567887B1 (fr) 1986-12-19
DK327285D0 (da) 1985-07-18
EP0172083B1 (fr) 1988-04-20
KR860001100A (ko) 1986-02-22
JPS6163656A (ja) 1986-04-01
PT80840A (fr) 1985-08-01
CS253730B2 (en) 1987-12-17
HU199802B (en) 1990-03-28
HUT40799A (en) 1987-02-27
FR2567887A1 (fr) 1986-01-24
ES545336A0 (es) 1986-02-01
PH21301A (en) 1987-09-28
DK327285A (da) 1986-01-20
YU118785A (en) 1988-10-31
ES8604584A1 (es) 1986-02-01
NO161673B (no) 1989-06-05
OA08069A (fr) 1987-03-31
ZA855409B (en) 1986-04-30
FI852821L (fi) 1986-01-20
NO161673C (no) 1989-09-13
EP0172083A1 (fr) 1986-02-19
DD240011A5 (de) 1986-10-15
CA1224787A (fr) 1987-07-28
SU1417797A3 (ru) 1988-08-15
IL75817A (en) 1988-06-30
MA20487A1 (fr) 1986-04-01
ATE33652T1 (de) 1988-05-15
PT80840B (pt) 1988-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2242890T3 (es) Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido.
JP2006505552A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体
JPH08295667A (ja) 複素環化合物、その製造法および剤
FI79313C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-karboxamid-1,8-naftyridinderivat.
JPH06501012A (ja) ラパマイシンのカルボン酸エステル
EP1581222A2 (en) COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-&amp;bgr;
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
JPH0232058A (ja) ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途
JPH0881466A (ja) イミダゾピリジン化合物
EA015529B1 (ru) 3-(имидазолил)пиразоло[3,4-b]пиридины
JPH06145170A (ja) ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物
JP2021505684A (ja) ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤としての１，２，４−オキサジアゾール誘導体
CN108947985A (zh) 用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途
JP2002500663A (ja) 新規な経口用で活性な鉄（ｉｉｉ）キレート化剤
CA1337072C (en) 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines
CN107200734B (zh) 奎宁环衍生物及其制备方法和用途
ES2850023T3 (es) Compuesto de anillo heterocíclico nítrico de seis miembros sustituido con amino y preparación y uso del mismo
PT93413A (pt) Processo para a preparacao de derivados naftiridinicos 7-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT86082B (pt) Processo para a preparacao de agentes di-hidropiridinicos anti-alergicos e anti-inflamatorios
JP2006523626A (ja) ピラゾール化合物
EP1886996A1 (en) 1H-Quinolin-4-one compounds, with affinity for the GABA receptor, processes, uses and compositions
EP3191486A1 (en) Thioether triazolopyridine and triazolopyrmidine inhibitors of myeloperoxidase
CS262417B2 (en) Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles
US5409933A (en) Quinoline derivatives and processes for preparing the same
EP2064185B1 (en) 1h-quinolin-4-one compounds, with affinity for the gaba receptor, processes, uses and compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: RHONE-POULENC SANTE