[go: up one dir, main page]

CS249124B2 - Method of benzimidazole's derivatives production - Google Patents

Method of benzimidazole's derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS249124B2
CS249124B2 CS826004A CS600482A CS249124B2 CS 249124 B2 CS249124 B2 CS 249124B2 CS 826004 A CS826004 A CS 826004A CS 600482 A CS600482 A CS 600482A CS 249124 B2 CS249124 B2 CS 249124B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
снз
och
hydrogen
Prior art date
Application number
CS826004A
Other languages
English (en)
Inventor
Enar I Carlsson
Hakan S Larsson
Wittken Sundell Gunhild Wi Von
Ulf K Junggren
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of CS249124B2 publication Critical patent/CS249124B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Vynález se týká sloučenin, které působí inhibičně na exogenně nebo endogenně stínulované vylučování žaludeční kyseliny, a mohou být tudíž použity při ošetřování vředů zažívacího ústrojí.
Vynález se týká použití skupiny derivátů benzimidazolu, nebo jejich terapeuticky přijatelných solí, pro potlačení vylučování žaludeční kyseliny u savců a člověka. V obecnější podobě se vynález týká použití těchto sloučenin pro ošetřování gastrointestinálních zánětlivých chorob u savců a člověka, včetně například žaludečních nebo dvanástníkových vředů. Vynález se dále týká použití těchto sloučenin pro ošetřování dalších gastrointestinálních poruch, při kterých je požadován inhibiční účinek na vylučování žaludečních šťáv, to jest u pacientů s gatrinomií a u pacientů s akutním horním gastrointestimálním krvácením. Popisují se zde rovněž farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu látku z uvedené skupiny derivátů benzimidazolu, nebo jejich terapeuticky přijatelnou sůl, jako účinnou látku. Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby nových sloučenin, které spadají do rozsahu skupiny derivátů benzimidazolu, a jejiGh terapeuticky přijatelných solí.
Deriváty benzimidazolu, určené pro potlačení vylučování žaludeční kyseliny, jsou po-
psány v publikovaných britských patentových přihláškách č. 1 500 043 a 1 525 958, v US patentu č. 4 182 766 a ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 0 005 129.
Bylo shledáno, že sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a každý je zvolen ze souboru tvořeného vodíkem, skupinou vzorce CF3, NO2, —СООСНз, —COOC2H5, alkylem obsahujícím 1 až 7 atomů uhlíku, halogenem, alkoxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku,
R je zvolen ze souboru tvořeného vodíkem, alkanoylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylskupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a
HCO—,
CHsCO—
CH3CH2CO—
CH3CH2CH2CO— a
CHs
HC—CO—.
CHs
R3, R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou každý zvolen ze souboru tvořeného vodíkem, skupinou Vzorce CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3 a OCH2CH2OCH2CH3, za podmínky, že
a) alespoň jeden ze substítuentů R3, R4 a R5 náleží do souboru tvořeného skupinou vzorců CHs, C2H5, OCHs, OC2H5, OCH2CH2OCH3 a OCH2CH2OCH2CH3, a
b) pokud dva ze substituentů R3, R4 a R5 znamenají vodík, potom zbylý ze substituentů R3, R4 nebo R5 je zvolen ze souboru tvořeného skupinami vzorců OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3 a OCHŽCH2OCH2CH3 a za podmínky, že
c) z ochrany jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R3 znamenají vodík, R1 znamená skupinu vzorce —COCH3 v poloze 5, R2 znamená skupinu vzorce —CHs v poloze 6 a R4 a R5 značí skupinu vzorce —CHs, R a R4 značí vodík, R1 znamená skupinu vzorce —CHs v poloze 4, R2 značí skupinu —CHs v poloze 6 a R3 a R5 znamenají skupinu vzorce —CH3, a konečně kde R značí vodík, R1 znamená skupinu —COCHs v poloze 5, R2 znamená skupinu —CHs v poloze 6 a R3, R4 a r5 znamenají vždy skupinu vzorce — CHs, a jejich terapeuticky přijatelné soli, jsou účinné jako inhibitory vylučování žaludeční kyseliny u savců a čověka. Sloučeniny vzorce I a jejich terapeuticky přijatelné soli, jsou stálé v žaludeční šiávě, což je důležité při orální aplikaci.
Ilustrativními příklady zbytků v obecném vzorci I jsou:
Alkylové skupiny R1 a R2: methyl, ethyl, mpropyl, isopropyl, n-bútyl, sek.-butyl, isobutyl, terč.-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl. Výhodné je, aby alkylové skupiny Ri a R2 obsahovaly 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Výhodnou alkylovou skupinou je methyl.
Halogen Ri a R2: chlor, brom, fluor, jod. Výhodnými halogeny jsou chlor a brom.
Alkoxyskupiny Ri a R2: methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, sek.butoxyskupina, isobutoyskupina, terc.-butoxyskupina, n ·· pentoxyskupina. Je výhodné, aby alkoxyskupiny Ri a R2 obsahovaly 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, přičemž výhodnou alkoxyskupinou je methoxyskupina.
Alkanoylové skupiny R, Ri a R2: skupiny
Vzorce
Výhodnou alkanoylovou skupinou Ri a R2 je skupina vzorce CH3CO—. Výhodnou alkanoylovou skupinou R je skupina vzorce CH3CO—.
Alkoxykarbonylskupiny R: skupiny vzorce
O
II
CHaOC—,
CH3CH2O—c—, o
II
CH3CH2CH2O—c—,
CHs O
I II
HC—C—
I
CH3 o
CHsJCHzj3O—C—,
O
II
CHs(CHz)4O—C—.
Je výhodné, když alkoxykarbonylskupiny R obsahují 2 nebo 3 atomy uhlíku. Zvláště výhodnými takovými skupinami jsou skupiny vzorce CH3OCO“ a GH.3CH2OCO—.
Výhodným významem substituentů R je vodík.
Výhodné kombinace substituentů u sloučeniny obecného vzorce I, při dodržení dvou předpokladů aj a bj, jsou uvedeny v tabulce i.
Tabulka 1
Výhodné kombinace R1, R2, R, R3, R4 a R5
R1 a R2, stejné nebo rozdílné, pokud není uvedeno jinak H, COOCH3, COOC2H5, alkyl, halogen, alkoxyl, alkanoyl
H, COOCH3, CH3, Cl, Br,
OCHs, CR3CO
H, COOCH3, CH3, OCH3,
CH3CO
H, COOCH3, alkyl, alkoxyl, alkanoyl
H, COOCH5, COO.C2H5, alkyl, halogen, alkoxyl, alkanoyl
H, COOCHs, COOC2H5, alkyl, alkoxyl, alkanoyl
NO2, CF •H
R3, R4 a R5, stejné nebo rozdílné, pokud není uvedeno jinak H, CH3, C2H5, OCHs,
OC2H5, OCH2CH2OCH3 OCH2CH2OCH2CH5
H, CHs, C2H5, OCHs, OCH2CH2OCH5
CHs, OCHs
H, CHs, OCHs, OC2H5
H, COOCH3, COOC2H5, alkyl, alkoxyl, alkanoyl
H, COOCH3, COOC2H5, alkyl, alkoxyl, alkanoyl
H, COOCH3, COOC2H5, alkyl, alkoxyl, alkanoyl
H, COOCH3, COOC2H5, alkyl, alkoxyl, alkanoyl •H
R3:
R4:
R5:
R3:
R4:
R5:
R3:
R4:
R5:
R3:
R4:
R5:
R3:
R4:
R5:
R3:
R4:
R5:
R3:
R4:
H, COOCH3, COOC2H5, alkyl, alkoxyl, alkanoyl
Zbytky R1 a R2 mohou být vázány na jádro benzimidazolu v kterékoliv z poloh 4, 5, 6 a 7, jak je znázorněno v obecném vzorci I. Výhodně jsou Ri a R2 v poloze 5 a/nebo 6.
R5:
R3:
R4:
R5:
CHs
OCHs
CHs
H
OCHs
CHs
CHs
OCHs
CHs
CH3
OCHs
H
H
OCHs
H
CH3
H
CH3
H
OCH3, OC2H5,
OCH2CH2OCH2,
OCH2CH2OCH1CH3 H
CHs
CHs
CHs
Výhodné sloučeniny, náležejí do rozsahu obecného vzorce I, jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Jednotlivé výhodné sloučeniny
R1 R2 R R3 R4 R5
5-OCHs H H CHs OCH3 CHs
5-COOCHs H H CHs OCH3 CHs
5-COOCHs 6-CH3 H CH5 OCH3 CHs
5-COCHs 6-CHs H CHs OCH3 CHs
5-COCHs H H CHs OCH3 CHs
5-CHs H H CHs OCH3 CHs
5-COCHs 6-CH3 H H CHs CHs
5-OCH3 H H CHs CHs CHs
5-COCHs 6-CH3 H H OCH3 H
5-COOCHs 6-CHs H CHs OCH3 H
5-COCHs 6-CH3 H CH3 CHs CHs
5-COOCH3 6-CH3 H H OCH3 H
Další výhodné jednotlivé sloučeniny jsou uvedeny v příkladové části a jinde v popisu.
Známý stav techniky uvedený výše nepopisuje lékařské využití sloučenin vzorce I. Tento vynález se tedy týká farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo její terapeuticky přijatelnou sůl, jako účinnou látku, a použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich terapeuticky přijatelných solí k potlačení vylučování žaludeční kyseliny u savců a člověka.
Tabulka 3
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 mají výše uvedený význam, avšak neznamenají trifluormethyl nebo nitroskupinu, R značí vodík a R3, Ri a R5 znamenají vodík nebo skupinu vzorce СНз, OCHs, OC2H5, OCH2, CH2OCH3 nebo OCH2CH2OCH2CH3 jsou obecně popsány jako chemické meziprodukty v evropském patentu č. 0 005 129. V tomto evropském patentu č. 0 005 129 jsou popsány jednotlivé sloučeniny, uvedené v následující tabulce 3.
Sloučeniny popsané v evropském patentu č. 0
R Rl R2 R3
H 5-COCH3 6-CH3 H
H 1-CH3 6-CH3 CH3
H 5-COCH3 6-CH3 CH3
005 129 Ri R5 poznámka
CH3 CH3 báze
H CH3 hydrochlorid
CH3 CH3 báze
Tento vynález se týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Konkrétně se týká způsobu výroby:
i) sloučenin obecného vzorce Jí, ve kterém R3 a Ri nebo R5 značí ethylovou skupinu, ii) sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R je alkanoyl nebo alkoxykarbonylskupina, iii) sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená vodík, kromě sloučenin, ve kterých R, R1, R3, Ri a R5 tvoří tyto kombinace:
Rl R2 R
R3 R4 R5
5-COCH3 6-CH3 H H CH3 CH3
1-CH5 6-CH3 H CH3 H CH3
5-COCH3 6-CH5 H CH3 CH3 CH3
iv) sloučenin obecného vzorce Jí, ve kterém R1 a/nebo R2 znamenají trifluormethyl nebo nitroskupinu.
Výhodné sloučeniny, spadající do rozsahu skupin i), ii), iii) a iv), odpovídají sloučeninám uvedeným výše v tabulce 1 a tabulce 2 za podmínky, že nejsou vyloučeny jako specifické sloučeniny, uvedené v tabulce 3.
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny o sobě známým postupem. Způsob podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se ponechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
v kterýchžto vzorcích
R, Rl, R2, Ri, R3 a R5 mají výše uvedený význam a jeden ze substituentů Z1 a Z2 znamená skupinu vzorce SH a druhý ze substituentů Z1 a Z2 znamená skupinu vzorce SH a druhý ze substituentů Zi a Z2 značí odštěpitelnou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se popřípadě převede na terapeuticky přijatelnou sůl.
Příkladem odštěpných skupin Zi a Z2 ve sloučeninách obecného vzorce II a III jsou atomy halogenu, výhodně chlor, brom nebo jod, acylové zbytky, například zbytky silných organických sulfonových kyselin, naše sloučeninou obecného vzorce III příklad kyseliny arylsulfonové, například kyseliny tosyloxysulfonové nebo kyseliny alkylsulfonové, například kyseliny mesyloxysu lionové, alkylmerkaptoskupíny, například methylmerkaptoskupina, alkylsulfinylové methylmerkaptoskupina, alkylsulfinylové skupiny, například methylsulfinylová skupina a podobně.
Pokud tedy Z1 nebo Z2 znamenají odštěpné skupiny, může jít o reaktivní esterifikované hydroxyskupiny.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se obvykle provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla inertního za reakčních podmínek, které budou popsány dále. Reakce může být rovněž prováděna v přítomnosti vhodné báze. Vhodné báze zahrnují například anorganické zásady, jako je hydroxid sodný nebo draselný, hydrid sodíku nebo draslíku a podobně a organické báze, jako je terciální amin, například triethylamin a podobně.
Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují například alkoholy, výhodně nižší alkanoly, jako je methanol a ethanol, směsi těchto alkoholů . s vodou, ethery, jako je tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid a chloroform a podobně.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a III může být prováděna za teploty v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi. Je ščak výhodné provádět reakci při teplotách blízkých teplotě varu reakční směsi. Je však výhodné provádět rečenin vzorce I, ve kterém R znamená vodík.
Sloučenina obecného vzorce I se získá v závislosti na reakčních podmínkách a volbě výchozích látek buď ve formě volné báze nebo jako sůl. Volná báze i soli finálních produktů náležejí do rozsahu tohoto vynálezu. Tak mohou být získány bazické, neutrální nebo smíšené soli, stejně jako hemi-, mono-, seskvi- nebo polyhydráty. Adiční soli s kyselinami, které tvoří nové sloučeniny, mohou být o sobě známým způsobem převedeny na volné báze za pomoci bazických činidel, jako alkalické látky nebo iontoměniče. Získané volné báze se mohou rovněž převést na formu solí s organickými nebo anorganickými kyselinami. Při přípravě adičních solí s kyselinami se výhodně použijí kyseliny, které tvoří vhodné terapeuticky přijatelné soli. Příkladem takových kyselin jsou kyseliny halogenvodíkové, kyselina sulfonová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a kyselina chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina benzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina salicylová nebo kyselina p-aminosalicylová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylensulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina naftylsulfonová nebo kyselina sulfanilová, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto nebo další soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou sloužit jako čisticí prostředky pro získání volných bází. Vytvořené soli bází se mohou oddělit od roztoku a potom se volné báze mohou získat o vyšší čistotě z nového roztoku soli.
Výchozí sloučeniny, použité při způsobu podle vynálezu, jsou známé nebo v případě, že se jedná o nové sloučeniny, mohou se připravit o sobě známými postupy.
Klinické použití účinných sloučenin obecného vzorce I je založeno na běžné orální nebo rektální aplikaci nebo na aplikaci injekcí ve formě farmaceutického prostředku, obsahujícího účinnou látku buď ve formě volné báze, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné netoxické soli, jak bylo již dříve popsáno, podle potřeby v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Nosič může být ve formě pevné látky, polotuhé látky nebo kapalného ředidla, nebo kapsle. Sloučeniny připravitelné podle vynálezu mohou být použity rovněž bez nosiče. Množství účinné látky se pohybuje obecně v rozmezí od 0,1 do 99 %, vztaženo na. hmotnost prostředku, například mezi 0,5 a 20 % hmotnostními v prostředcích ve formě injekce a mezi 2 a 50 % hmotnostními v prostředcích pro orální podání.
Při přípravě farmaceutických prostředků obsahujících . sloučeninu obecného vzorce I ve formě dávkových jednotek pro orální podání se může účinná látka smísit s pevným, práškovým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo želatinou. Tyto prostředky mohou dále obsahovat maziva, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý nebo vosky na bázi polyethylenglykolu. Směs se potom lisuje do tablet. V případě, že jsou žádoucí povléknuté tablety, mohou se jádra připravovaná způsobem popsaným výše, obalovat koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý nebo jinak lak, rozpuštěný v těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi takových rozpouštědel. K těmto povlakům mohou být přidány různé barviva za účelem rozlišení tablet s rozdílnými účinnými látkami nebo s různým obsahem účinné sloučeniny.
Mohou se připravovat měkké želatinové kapsle, které obsahují směs účinné sloučeniny nebo sloučenin a rostlinného oleje známým postupem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné sloučeniny společně s pevným nosičem, rozmělněným na prášek, jako je laktóza, sacharóza, sorbítol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.
Jednotlivé dávky pro rektální aplikaci se mohou připravovat ve formě čípků, které obsahují účinnou složku ve směsi s neutrální tukovou bází, popřípadě se mohou připravovat ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo s parafinovým olejem.
Kapalné prostředky pro orální aplikaci se mohou připravovat ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od 0,2 do 20 % hmotnostních účinné látky, přičemž zbytek tvoří například cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu, a propylenglykolu. V případě potřeby mohou takové kapalné prostředky obsahovat barviva, chuťové přísady, sacharin a k-arboxymethylcelulózu jako zahušťovadlo.
Roztoky pro parenterální použití infekcemi mohou být připraveny ve formě sterilních roztoků, například ve vodě prosté pyrogenů, ve vodě rozpustných a farmaceuticky přijatelných solí účinné látky, výhodně v koncentraci od 0,5 do 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou rovněž obsahovat stabilizátory a/nebo pufry a mohou se vyrábět v ampulích s různými dávkovými jednotkami.
Dávkování, ve kterém jsou účinné složky podávány, se může pohybovat ve velmi širokém rozmezí, a závisí na různých faktorech, jako je například stav pacienta a způsob podávání. Obecně se orální dávky pohybují v rozmezí od 100 do 400 mg účinné sloučeniny za den a intravenózní dávky v rozmezí od 5 do 20 mg/d.
Vynález bude dokreslen následujícími příklady.
Příklad 1
Postup A.
Příprava 2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy)pyridylmethylthio ] -5-acetyl-6-methyl-benzimidazolu
22i,2 g (0,1 mol) hydrochloridu 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridínu a 20,6 gramů (0,1 mol) 5-acetyl-6-methyl-2-merkaptobenzimidazolu bylo rozpuštěno ve 250 mililitrech methanolu, načež bylo přidáno 0,1 mol (4 g) NaOH rozpuštěného ve 25 ml H2O. Směs byla zahřívána к varu pod zpětným chladičem a během 15 minut bylo přidáváno další množství 4 g (0,1 mol) NaOH ve 25 ml H2O po kapkách. Směs byla následně vařena pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež byla ochlazena a zředěna 500 ml Ы2О. Výsledná směs byla extrahována CH21CI2, vysušena a odpařena. Odparek byl rekrystalizován z acetonitrilu, čímž se získala titulní sloučenina ve formě volné báze. Výtěžek: 30 g (85% teoretického výtěžku).
Teplota tání 139 °C.
Příklady 2 až 50
Sloučeniny, uvedené v tabulce 4 a identifikované příklady 2 až 50, byly připraveny při použití postupu podle příkladu 1. Sloučeniny byly přpraveny ve formě jejich volné báze. V tabulce je také obsažena sloučenina, připravená postupem podle příkladu 1.
identifikační údaje pro sloučeniny podle vynálezu
219124
Tabulka 4
Příklad č. Ri R2 R Из R1 R5 teplota tání °С
1 5-СОСНз 6-СНз Н н СНз СНз 148
2i 5-СООСНз 6-СНз Н н СНз СНз 125
3 5-СООСНз н Н н СНз СНз 136
4 5-СОСНз 6-СНз н СНз СНз Н 140
5 5-СООСНз 6-СНз н СНз СНз н 170 (olej)
6 4-СНз 6-СНз и СНз Н СНз 206
7 5-СОСНз 6-СНз н СНз Н СНз 125
8 5-СОС.Нз 6-СНз н СНз СНз СНз 100 [olej]
9 5-СОСНз 6-СНз н Н ОСНз Н 97
10 4-СНз 6-СНз н н ОСНз н 110
11 5-СОСНз 6-СНз н СНз ОСНз СНз 139
12 5-СООСНз 6-СНз н СНз н СНз 130
13 5-СООСНз 6-СНз н СНз СНз СНз 184
14 5-СООСНз 6-СНз н н ОСНз Н 146
15 5-СООСНз 6-СНз н н ОС2Н5 н 90—94
16 5-СООСНз 6-СНз н СНз ОСНз н 160
17 5-СООСНз 6-СНз н СНз ОСНз СНз 119
18 5-СООСНз 6-СНз н н ОСНз СНз 184
19 5-СООСНз Н н СНз Н СНз 130
20 5-СООСНз Н н СНз ОСНз СНз 175
21 5-СОСНз Н н СНз ОСНз СНз 122—124
22 5-ОСНз Н н н ОСНз СНз 168
23 5-ОСНз Н н СНз ОСНз СНз 110-119
24 5-СНз Н н СНз ОСНз СНз 148
25 Н н н СНз ОСНз СНз 125
26 5-С1 н н СНз ОСНз СНз 180
27 5-СНз н н н ОС21Н4О СНзН 100
38 5-СООС2Н5 н н СНз ОСНз СНз 130
29 5-ОСНз н н СНз СНз СНз 157
30 СНз СНз н СНз СНз Н 140
31 СООСНз СНз н СНз Н СНз 125
32 5-С[СНз)з н н СНз ОСНз СНз
33 5-NOž н н СНз ОСНз СНз
34 5-СНз 6-СНз н СНз ОСНз СНз
35 4-СНз 6-СНз н СНз ОСНз СНз
36 5-С2Н5 н н СНз ОСНз СНз
37 5-СЕз н н СНз ОСНз СНз
38 5-СН(СНз)2 н н СНз ОСНз СНз
39 5-С1 6-С1 н СНз ОСНз СНз
40 5-ОС21Н5 н н СНз ОСНз СНз
41 5-Вг н н СНз ОСНз СНз
42 5-ОСНз н н ОСНз Н Н
43 5-С1 н н СНз СНз Н
44 5-ОСНз н н СНз СНз Н
45 5-СНз 7-СНз н СНз СНз н
46 5-ОСНз н н СНз ОСНз н
47 5-СООСНз 7-СНз н СНз СНз н
48 5-СОСНз Н н СНз СНз н
49 5-ОСНз Н н СНз ОС2Н5 СНз
50 5-СООСНз 6-СНз н Н ОСНз СзНз
I
Identifikační údaje pro sloučeniny podle příkladů 32—50 jsou uvedeny v následující tabulce 5.
Tabulka 5.
Hodnoty NMR pro sloučeniny podle vynálezu
Sloučenina hodnoty podle NMR
č. 5
1,37 (s, 9H], 2,26 (s, 3H],
2,30 (s, 3H], 3,76 (s, 3H),
4,37 (s, 2H), 7,25 (k, 1H),
2,21 (s, 3H), 2,31 [s, 3H),
3.75 (s, 3H), 4,77 [s, 2H),
7.64 (d, 1H), 8,11 (k, 1H],
8,23 (s, 1H], 8,36 (d, 1H)
2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),
2.33 (s, 6H), 3,75 (s, 3H),
4.33 (s, 2H), 7,29 (s, 2H),
8.23 (s, 1H)
2,28 (s, 3H], 2,33 (s, 3H),
2,43 (s, 3H), 2,58 (s, 3H),
3,81 (s, 3H), 4,42 (s, 2H),
6,92 (s, 1H), 7,29 (s, 1H),
8,63 (s, 1H)
1,25 (t, 3H), 2,25 (s, 3H],
2,30 (s, 3H), 2,72 (k, 2H),
3.76 (s, 3H), 4,38 (S, 2H),
7,02 (k, 1H), 7,35 (d, 1H),
7,45 (d, lHj, 8,26 (s, 1H)
2,31 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),
3,84 (s, 3H), 4,46 (s, 2H),
7.51 (k, 1H], 7,70 (d, 1H),
7,92!·, (d, 1H), 8,38 (s, 1H)
1,25 (s, 3H), 1,33 (s, 3H),
2,27 (s, 3H), 2,33 (s, 3H),
3,03 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
4.51 (s, 2H), 7,17 (k, 1H),
7,53 (d, 1H), 7,58 (d, 1H),
8,36 (s, 1H)
2,22 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),
3,81 (s, 3H), 4,72 (s, 2H),
7.76 (s, 2H), 8,23 (s, 1H),
1,41 (t, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,35 (s, 3H), 3,82 [s, 3H),
4,10 (k, 2H), 4,39 (s, 2H),
6,92 (k, 1H), 7,14 (d, 1H),
7.52 (d, 1H], 8,40 (s, lHj
2,16 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),
3,71 (s, 3H), 4,68 (s, 2H),
7.23 (k, 1H), 7,43 (d, 1H],
7.65 (d, 1H), 8,18 [s, 1H)
Sloučenina hodnoty podle NMR
č. 5
3,80 (s, 3H), 3,83 (s, 3H),
4.50 (s, 2H), 6,90 (k, 1H),
7,15 (d, 1H), 7,24 (m, 2H),
7,53 (d, 1H), 8,23 (k, 1H)
2,33 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),
4,80 (s, 2H), 7,19 (m, 2H),
7.52 (d, 1H), 7,58 (d, 1H),
8.34 (d, 1H)
2,34 (s, 6H), 3,85 (s, 3H),
4.51 (s, 2H), 6,89 (k, 1H).
7,15 (d, 1H), 7,15 (d, 1H),
7.53 (d, 1H), 8,41 (d, 1H)
0,16 (s, 6H), 2,38 (s, 3H),
2.53 (s, 3H), 4,46 (s, 2H),
6.86 (s, 1H), 6,99 (d, 1H),
7,25 (s, 1H), 8,20 fd, 1H]
2,26 (s, 3H), 3,86 (s, 3H),
3.91 (s, 3H), 4,70 (s, 2H),
6.87 (m, 2H), 7,10 (d, 1H),
7,48 (d, 1H], 8,42 (d, 1H)
2,36 (s, 6H), 2,65 (s, 3H),
3,97 (s, 3H), 4,50 (s, SH),
7,17 (d, 1H), 7,84 (s, 1H),
8,24 (s, 1H), 8,41 (d, 1H)
2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H),
2,64 (s, 3H), 4,71 (s, 2H),
7,12 (d, 1H), 7,59 (d, lHj,
7.91 (k, 1H), 8,22 (d, 1H),
8,36 (d, 1H)
1,41 (t, 3H), 2,27 (s, 3H),
2,31 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),
3,94 (k, 2H), 4,41 (s, 2H),
6,89 (k, 1H), 7,12 (d, 1H),
7,50 (d, 1H), 8,35 (s, 1H)
1,17 (t, 3H), 2,61 (k, 2H),
2,69 (s, 3H), 3,93 (s, 6H),
4,43 (s, 2H), 7,00 (s, 1H],
7,45 (s, 1H), 8,26 (s, 1H),
8.35 (s, 1H)
Výchozí sloučeniny v příkladech 1 až 50 byly připraveny následujícím způsobem:
1) substituovaný o-fenylendiamin byl ponechán reagovat ethylxantanem draselným (podle Org. Synth. svazek 30, strana 56) za vzniku odpovídajícího substituovaného 2-merkaptobenzimidazolu!
2) substituovaný 2-chlormethylpyridin byl připraven reakcí odpovídajícího 2-hydroxymethylpyridinu s thionylchloridem;
3) substituovaný 2-chlormethylbenzimidazol byl připraven kondenzací o-fenylendiaminu s kyselinou chloroctovou.
Příklad 51
Příprava 2-(2-(5-ethyl-4-methoxyJpyridylmethylthio ] -5,6-dimethylbenzimidazolu
2,22 g (0,010 mol) hydrochloridu 5-ethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridinu a 1,96 g (0,011 mol) 5,6-dimethyl-2-merkaptobenzimidazolu bylo rozpuštěno v 50 ml methano-
Tabulka 6 lu a potom bylo přidáno 0,84 g (0,021 mol) hydroxidu sodného v 5 ml vody. Směs byla refluxována přes noc, potom ochlazena a zředěna 200 ml vody, extrahována methylenchloridem, vysušena a odpařena. Odparek byl rekrystalován z acetonitrilu na titulní sloučeninu o hmotnosti 1,7 g (52 % teoretického výtěžku). NMR.
Identifikační údaje pro sloučeniny podle vynálezu
Slouče- R1 R2 R R3 R4 R5 Výtě- Teplota
nina žek tání
čís. (CC)
nebo jiný
údaj
51 5-СНз 6-СНз Η Η
52 5-CFs Η Η СНз
53 5-CF3 Η Η Η
54 5-CF3 Η Η СНз
55 5-ОСНз Η Η Η
56 5-NOž Η Η СНз
57 5-CF3 Η Η Η
58 5-CF3 Η Η СНз
59 5-ОСНз Η СНзСО СНз
60 5-ОСНз Η СНзСО СНз
Tabulka 7
NMR pro sloučeniny podle vynálezu
Sloučenina z příkladu čís. NMR hodnoty č.
51 1,15 (t, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,55 (к, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 8,30 (s, 1H).
53 2,32 (s, 6H), 4,33 (s, 2H), 7,22—7,95 (m, 4H), 8,45 (s, 1H).
54 2,31 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,46 (s, 2H). 7,51 (к, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,38 (s, 1H).
ОСНз C2H5 52 NMR
СНз Η 67 174
СНз СНз 43 NMR
ОСНз СНз 83 NMR
ОСНз С?Н5 64 103
ОСНз СНз 45 NMR
ОСНз Н 66 180
ОСНз Н 62 163
ОСНз СНз NMR
ОСНз СНз NMR
Sloučenina NMR
z příkladu hodnoty
čís. δ
2,21 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),
3,75 (s, 3H), 4,77 (s, 2H),
7,64 (d, 1H), 8,11 (к, 1H),
8,23 (s, 1H), 8,36 (d, 1H).
+ 60 2,20 (s, 3H), 2,39 (s, 3H),
2,77 (s, 3H), 2,80 (s, 3H),
3.73 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),
3,83 (s, 3H), 4,57 (s, 2H),
4,60 (s, 2H), 6,87 (dd, 1H),
6,97 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H),
7,30 (d, 1H), 7,57 (d, 1H),
7,70 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).
Následující příklady popisují inkorporaci sloučenin vzorce I do farmaceutických sloučenin:
Příklad 61
Sirup
Sirup, obsahující 2 objemová °/o účinné sloučeniny, byl připraven z následujících přísad:
2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy ] pyridylmethylthio ] - (5-acetyl-6
-methyljbenzimidazol. HC1 2,0g sacharin 0,6g cukr 30,0g glycerin 5,1g chuťová přísada 0,1g ethanol 96 % 10,0 ml destilovaná voda (v množství na doplnění na finální objem 100 ml)
Cukr, sacharin a kyselá adiční sůl byly rozpuštěny v 60 g horké vody. Po ochlazení byl přidán glycerin a roztok chuťových přísad, rozpuštěných v ethanolu. Ke směsi byla přidána voda do objemu 100 ml. Uvedená účinná látka může být nahrazena jinou farmaceuticky přípustnou kyselou adiční solí.
Příklad 6 2
Tablety
2- [ 2- (3,5-dimethyl-4-methoxy)pyridylmethylthio] (5-methoxy l-benzimidaaol. HC1 (250 gramů) byl smíšen s laktózou (175,8 g), bramborovým škrobem (169,7 g) a koloidní kyselinou křemičitou (02 g). Směs byla zvlhčena 10°/o.ním roztokem želatiny a rozmělněna sítem s 12 oky. Po vysušení byl ke směsi přidán bramborový škrob, (160 g), mastek (50 g) a stearát horečnatý (5 g), načež byla získaná směs komprimována do tablet (10 000), přičemž každá z tablet obsahovala 25 mg účinné látky. Tablety mohou být připraveny tak, aby obsahovaly jakékoliv požadované množství účinné látky.
Příklad 63
Tablety
Ze 2- [ 2- (3,5-dimethyl-4-methoxy)-pyridylmethylthio ] - (5-karbomethoxy-6-methyl) benzimidazolové báze (250 g), laktózy (175,9 g) a alkoholového roztoku polyvinylpyrrolidonu (25) g byly · připraveny granule. Po vysušení byly granule smíšeny s mastkem (25 g), bramborovým škrobem (40 g), a stearátem hořečnatým (2,50 g) a komprimovány do 10 000 tablet. Tyto tablety byly nejprve povlečeny 10%ním roztokem šelaku v alkoholu a následně vodným roztokem obsahujícím sacharózu (45%), arabskou gumu (5 procent), želatinu (4/) a barvivo (0,2%). Mastek a práškový cukr byly použity k poprášení po prvních pěti povlacích. Povlak byl následně ponořen do 66%ního cukerného sirupu a vyleštěn roztokem 10 % karnaubového vosku v tetrachlormethanu.
Příklad 64
Roztok pro injekce
Hydrochlorid 2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylmethylthi o ] - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolu (1 g), chlorid sodný (0,6 g) a kyselina askorbová (0,1 g) byly rozpuštěny v dostatečném množství destilované vody k získání 100 ml roztoku. Tento roztok, který obsahoval 10 ml účinné látky na každý ml, byl použit k plnění ampulí, které byly sterilizovány zahříváním na 120 °C po dobu 20 minut.
Biologické testy
Inhibiční účinek vylučování žaludeční kyseliny na psy při vědomí
Postup
K pokusu byli použiti psi opatřeni chronickou žaludeční pištěli (lovečtí psi Heidenhain). Tito psi byli chirurgicky opatřeni žaludeční kanylou v břišní partii. Po čtyř týdenní pooperační rekonvalescenci byly na každém psu prováděny jednou týdně pokusy. Potrava a voda byly odstraněny 18 hodin před každým testem.
Vylučování žaludeční kyseliny bylo vyvoláno kontinuální infusí histaminu v individuálních dávkách (100—300 ^mol/kg, h),resultující v submaximálním vylučování žaludeční kyseliny. Nejméně 2 hodiny po začátku stimulace, když vylučování žaludeční kyseliny dosáhlo stabilní hladiny, byly testované sloučeniny podány žaludeční trubicí orálně ve formě volné báze suspendované 0,5 % Methocelu (§) (90 HG, 15 000 DOw
Chem. sorp.). Žaludeční šťáva byla jímána volným vytékáním ze žaludeční kanyly v následných 30 minutových vzorcích po dobu 3 hodin. Vzorky byly titrovány na pH 7,0 0,1 M NaOH při použití radiometrického automatického titrátoru a titrované množství kyseliny bylo· zjištěno výpočtem.
Procento inhibice vylučování kyseliny bylo vypočteno porovnáním vyloučené kyseliny u každého ze psů v testované skupině s množstvím vyloučené kyseliny v kontrolních testech, kdy byl podáván pouze nosič.
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce
8.
Tabulka 8
Inhibiční účinek vylučování žaludeční kyseliny u psů při vědomí Testovaná sloučenina

Claims (3)

  1. předmět
    VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby derivátů benzimidazolu obecného vzorce I
    a) alespoň jeden ze substituentů R3, R4 a R3 náleží do souboru tvořeného skupinami vzorců СНз, C2H5, OCHs, OC2H5, OCH2CH2OCH3 a OCH2CH2OCH2CH3 a (f)
    b] pokud dva ze substituentů R3, R4 a R5 znamenají vodík, potom zbylý ze substituentů R3, R4 nebo R5 je zvolen ze souboru tvořeného skupinami vzorců OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3 a OCH2CH2OCH2CH3, a za podmínky, že kde
    Ri a R2 jsou stejné nebo rozdílné a každý je zvolen ze souboru tvořeného vodíkem, skupinou vzorce CFs, NOz, —COOCHs, —COOC2H5, alkylem obsahujícím 1 až 7 atomů uhlíku, halogenem, alkoxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkanoylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku,
    R je zvolen ze souboru tvořeného vodíkem, alkanoylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylskupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a
    R3, R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou každý zvolen ze souboru tvořeného vodíkem, skupinou vzorce CH3, C2H5, OCHs,
    OC2H5, OCH2CH2OCH3 a OCH2CH2OCH2CH3, za podmínky, že
    c) z ochrany jsou vyloučeny sloučeniny 0becného vzorce I, kde R a R3 znamenají vodík, R1 znamená skupinu vzorce —COCHs v poloze 5, R2 znamená skupinu vzorce CHs v poloze 6 a jak R4, tak R5 znamenají skupinu vzorce —CH3, dále kde R a R4 znamenají vodík, Ri znamená skupinu vzorce —CHs v poloze 4, R2 znamená skupinu vzorce —CH3 v poloze 6 a jak R3, tak R5 znamenají skupinu vzorce —CH3, a konečně kde R znamená vodík, Ri znamená skupinu vzorce -COCHs v poloze 5, R2 znamená skupinu vzorce —CH3 v poloze 6 a R3 R4 a R5 znamenají vždy skupinu vzorce —CHs, a. jejich terapeuticky přijatelných značující se tím, že se ponechá sloučenina obecného vzorce II solí, vyreagovat
    V ((I) se sloučeninou obecného vzorce III um v kterýchžto vzorcích
    R, R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam a jeden ze substituentů Z1 a Z2 znamená skupinu vzorce SH a druhý ze substituentů Z1 a Z 2 značí odštěpitelnou skupinu, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, které se popřípadě převedou na terapeuticky přijatelné soli.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačujjcí se tím, že se za použití příslušných sloučenin obecného vzorce II a III vyrobí sloučenina obecného vzorce I, kde
    R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a každý je volen ze souboru zahrnujícího vodík, skupinu vzorce —COOCH3, —COOC2H5, alkyl obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogen, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a člkčnoyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R je zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, alkanoyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxzkarboaylskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a
    R3, R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou každý volen ze souboru zahrnujícího vodík, skupinu vzorce C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3 a OCH2CH2OCH2CH5, za podmínky, že
    a) alespoň jeden ze substituentů R3, R4 a R5 náleží do souboru tvořeného skupinami vzorců C2H5, OCHs,OC2H5, OCH2CH2OCH3, a OCH2CH2OCH2CH3 a
    b) pokud dva ze 'substituentů R3, R4 a R5 znamenají vodík, potom zbylý ze substituentů R3, R4 nebo R5 náleží do souboru tvořeného skupinami vzorců OCHs, OC2H5, OCH2CH2OCH3 a OCH2CH2OCH2CH3 a za podmínky, že
    c) z ochrany jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R3 znamenají vodík, R1 znamená skupinu vzorce —COCH3 v poloze 5, R2 znamená skupinu vzorce CH3 v poloze 6 a jak R4, tak R5 znamenají skupinu vzorce —CHs, dále R a R4 znamenají vodík, R1 znamená skupinu vzorce —CH3 v poloze 4, R2 znamená skupinu vzorce —CH3 v poloze 6 a jak R3, tak R5 znamenají skupinu vzorce —CHs, a konečně kde R4 znamená skupinu vzorce —COCHs v poloze 5, R2 znamená skupinu vzorce —CHs v poloze 6, R3, R4 a R5 znamenají vždy skupinu vzorce —CHo a R znamená vodík, nebo její terapeuticky přijatelná sůl.
  3. 3 Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se za použití příslušných sloučenin obecného vzorce II a III vyrobí sloučenina vzorce
CS826004A 1981-08-13 1982-08-13 Method of benzimidazole's derivatives production CS249124B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8104811 1981-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS249124B2 true CS249124B2 (en) 1987-03-12

Family

ID=20344360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS826004A CS249124B2 (en) 1981-08-13 1982-08-13 Method of benzimidazole's derivatives production

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4746667A (cs)
EP (1) EP0074341B1 (cs)
JP (1) JPS5839622A (cs)
KR (1) KR880001714B1 (cs)
AT (1) ATE18765T1 (cs)
AU (1) AU556736B2 (cs)
CA (1) CA1226223A (cs)
CS (1) CS249124B2 (cs)
CY (1) CY1450A (cs)
DD (1) DD202876A5 (cs)
DE (1) DE3270116D1 (cs)
DK (1) DK362482A (cs)
ES (3) ES514947A0 (cs)
FI (1) FI822813L (cs)
GR (1) GR76267B (cs)
HK (1) HK2189A (cs)
HU (1) HU190408B (cs)
IE (1) IE54215B1 (cs)
IL (1) IL66340A (cs)
IS (1) IS1360B6 (cs)
MY (1) MY8700139A (cs)
NO (1) NO822686L (cs)
NZ (1) NZ201538A (cs)
OA (1) OA07182A (cs)
PH (1) PH18635A (cs)
PT (1) PT75420B (cs)
ZA (1) ZA825106B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
DE3216843C2 (de) * 1982-05-05 1986-10-23 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
CA1259070A (en) * 1983-07-01 1989-09-05 Upjohn Company (The) Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS6150979A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
JO1406B1 (en) * 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
GB8526154D0 (en) * 1985-02-06 1985-11-27 Kotobuki Seiyaku Co Ltd 2-substituted cyclo-heptoimidazoles
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
AR243167A1 (es) * 1985-08-24 1993-07-30 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas.
EP0786461A1 (en) * 1986-11-13 1997-07-30 Eisai Co., Ltd. Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
JP2718945B2 (ja) * 1987-06-17 1998-02-25 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
FI96860C (fi) * 1987-06-17 1996-09-10 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
US5223515A (en) * 1988-08-18 1993-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole
AT394368B (de) * 1990-08-07 1992-03-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von 3,4-dialkoxypyridinen
CA2136993A1 (en) * 1992-06-01 1993-12-09 Takeshi Kawakita Pyridine compound and pharmaceutical use thereof
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
US5387600A (en) * 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
EP0729957A4 (en) * 1993-10-29 1996-12-27 Yoshitomi Pharmaceutical PYRIDINE COMPOUND AND ITS USE AS A REMEDY
JP3559045B2 (ja) 1994-06-10 2004-08-25 ナウチノ−イススレドバテルスキ インスティテュト ファルマコロギイ ロスシイスコイ アカデミイ メディツィンスキフ ナウク 薬理学的活性を有する２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体
US7230014B1 (en) 1997-10-14 2007-06-12 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
DE10140492A1 (de) 2001-08-17 2003-08-14 Gruenenthal Gmbh Hydrate von gegebenenfalls substituierten 2-(2-Pyridinyl)methylthio-1H-benzimidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP5173191B2 (ja) 2004-09-13 2013-03-27 武田薬品工業株式会社 酸化化合物の製造方法及び製造装置
SI2003130T1 (sl) 2006-03-10 2012-02-29 Arigen Pharmaceuticals Inc Nov piridinski derivat, ki ima aktivnost proti Helicobacter pylori
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
AU2007335663B2 (en) 2006-12-18 2011-12-15 Link Genomics, Inc. Helicobacter pylori eradicating agent having inhibitory activity on gastric acid secretion
CN101980700A (zh) 2008-02-20 2011-02-23 密苏里大学董事会 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法
RU2484089C1 (ru) * 2009-04-09 2013-06-10 Ариджен Фармасьютикалз, Инк. Тиопроизводное пиридина и фармацевтическая композиция, которая его содержит и имеет способность действовать против helicobacter pylori
US8722026B2 (en) * 2010-01-06 2014-05-13 Elc Management, Llc Skin lightening compositions
US8992897B2 (en) * 2010-01-06 2015-03-31 Elc Management Llc Skin lightening compositions
AU2013267022B2 (en) * 2010-01-06 2016-04-21 Elc Management Llc Skin lightening compositions
IL307576B1 (en) * 2016-09-14 2025-02-01 Yufeng Jane Tseng History of new modified benzimidazoles as D-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7112208A (cs) * 1971-09-04 1973-03-06
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (cs) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects

Also Published As

Publication number Publication date
CA1226223A (en) 1987-09-01
EP0074341A1 (en) 1983-03-16
JPH0313203B2 (cs) 1991-02-22
OA07182A (fr) 1984-04-30
PH18635A (en) 1985-08-23
ES532044A0 (es) 1984-12-16
IL66340A (en) 1986-08-31
PT75420B (en) 1986-12-09
HK2189A (en) 1989-01-20
CY1450A (en) 1989-03-10
ZA825106B (en) 1983-04-27
AU556736B2 (en) 1986-11-20
GR76267B (cs) 1984-08-04
IS2749A7 (is) 1983-02-14
DE3270116D1 (en) 1986-04-30
DD202876A5 (de) 1983-10-05
NZ201538A (en) 1985-12-13
KR880001714B1 (ko) 1988-09-08
IE821940L (en) 1983-02-13
US4746667A (en) 1988-05-24
ES8500265A1 (es) 1984-10-01
KR840001156A (ko) 1984-03-28
IS1360B6 (is) 1989-05-25
PT75420A (en) 1982-09-01
AU8697882A (en) 1983-02-17
ES8502109A1 (es) 1984-12-16
IL66340A0 (en) 1982-11-30
MY8700139A (en) 1987-12-31
HU190408B (en) 1986-09-29
ES8401482A1 (es) 1983-12-16
DK362482A (da) 1983-02-14
NO822686L (no) 1983-02-14
IE54215B1 (en) 1989-07-19
ES523344A0 (es) 1984-10-01
EP0074341B1 (en) 1986-03-26
JPS5839622A (ja) 1983-03-08
FI822813L (fi) 1983-02-14
ATE18765T1 (de) 1986-04-15
FI822813A0 (fi) 1982-08-12
ES514947A0 (es) 1983-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS249124B2 (en) Method of benzimidazole's derivatives production
EP0449940B1 (en) New therapeutically active compound and a process for its preparation
EP0005129B1 (en) Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation
US4965269A (en) Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US4045564A (en) Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
JP3692034B2 (ja) 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体
CS272767B2 (en) Method of benzimidazole derivatives production
NZ208023A (en) Heterocyclic fluoroalkoxy compounds and pharmaceutical compositions
JPS5924157B2 (ja) 新規な化合物の製造法
JPS6128673B2 (cs)
JPH05507713A (ja) 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用
EP0451188B1 (en) Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation
NO311672B1 (no) Nye forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelser, og fremgangsmåter for deresfremstilling
EP0449935B1 (en) Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
KR910005854B1 (ko) 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 이미다조 퀴놀린 유도체의 제조방법
US4710498A (en) Pyridyloxy derivatives
US5049674A (en) Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US5274099A (en) Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
CZ186393A3 (en) Heteroarenylpiperazines, process of their preparation and their use as medicaments
JPS61161283A (ja) 新規イミダゾピリジン及びイミダゾピリミジン誘導体並びにその製法
CS261874B2 (cs) Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů