CS215142B2 - Method of making the solid solvates of the syn-+l2-+l-amino-4-thiazolyl+p-2-methoxyimino+p acetymido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carboxyl acid with cycling ethers - Google Patents

Description

Způsob výroby pevných solvátů syn-7-[2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyimino ] acetamido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s alicyklickými ethery, vybranými ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan a tetrahydropyran, vyznačující se tím, že se shora uvedená cefemkarboxylová kyselina uvede ve vodném prostředí do styku s výše zmíněným alicyklickým etherem při pH od 2,0 do 3,5.

Shora uvedené solváty jsou užitečné zejména píro účely krystalizace výše zmíněné kyseliny a k její izolaci z vodných reakčních směsí, v nichž byla tato kyselina připravována.

Vynález se týká způsobu výroby nových solváítů cefalosporinu a použití takto vzniklých nových solvátů cefalosporinu k izolaci příslušné kyseliny cefalosporinu nebo jejích solí.

Americký patentový spis č. 4 152 432 popisuje mj. syn-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl ]-2-methoxyimino ] acetamido-3-acetoxymethyl-3-cefeim-4-karboxylovou kyselinu, dále označovanou jako· „sloučenina A“, jako důležité antibiotikum. Ve shora citovaném . patentovém spisu jsou popsány solváty sloučeniny A s kyselinou mravenčí a ethanolem, kteréžto solváty jsou užitečné pro účely krystalizace.

I když v literatuře již byly popsány četné solváty cefalosporinů, je dobře .známo, že nikdy není možno¹ předpovědět, které cefalosporiny budou tvořit solváty, a tím. méně pak, která rozpouštědla budou k tomuto účelu v tom kterém případě vhodná. V této Souvislosti je třeba poznamenat, že v literatuře jísou popsány reakce různých solí, esterů a na aminoskupině chráněných derivátů sloučeniny A s alicyklickými ethery [viz například americké patentové spisy . č. 4 152 432 a 4 098 888 a jihoafrický patentový .spis č. 77/2030], žádný z dosavadních pracovníků v tomto ' oboru však nezjistil solváty, o nichž bylo nyní zjištěno, že se tvoří se sloučeninou A ve formě nechráněné kyseliny.

Autoři vynálezu s překvapením zjistili, že je možno vyrobit pevné solváty sloučeniny A a alicyklických etherů v případě, že se solvatace provádí ve vodném prostředí při pH od 2,0 do 3,5.

V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby pevného- solvátů syn-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl]-2-m.ethoxyimino Jacetamido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a -alicyklického etheru, vyznačující se -tím, že se shora zmíněná cefemkarboxylová kyselina uvede ve - vodném. prostředí do styku s výše zmíněným alicyklickým etherem při pH od 2,0 do 3,5.

Jako. nejvhodnější alicyklické ethery je možno uvést tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan a tetrahydropyran, které vesměs tvoří zvlášť výhodné solváty při práci způsobem podle vynálezu.

Způsob ipodle vynálezu je možno výhodně využít k izolaci sloučeniny A z vodné reakční směsi, v .níž. je sloučenina A přítomna v koncentraci od 0,07 molu/1 do 0,4 rnolu/1, při níž se účelně postupuje tak, že se [1] k této vodné reakční směsi přidá rozpouštědlo typu cyklického etheru, vybrané ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan a tetrahydropyran, v množství odpovídajícím 0,1 až 2 objemům vodné reakční směsi, a (2] pH směsi se upraví na hodnotu 2,2 až 3,2, načež se směs nechá stát až do vysrážení solvátů .sloučeniny A a sraženina se oddělí, přičemž .shora uvedené .stupně je možno provádět v libovolném .pořadí.

Je obtížné izolovat z vodné reakční směsi sloučeninu A ve formě . volné kyseliny. Tato obtíž má velmi důležitý význam, .protože nejvýhodnější způsob syntézy výše zmíněné sloučeniny se provádí ve vodném prostředí [viz následující příklady provedení]. Snadnost, s jakou .se solváty podle vynálezu z vodných reakčních směsí .srážejí, tedy usnadňuje izolaci této látky z vodného prostředí.

Vodnými reakčními směsmi, o nichž .se v tomto textu hovoří, jsou směsi, v nichž byla sloučenina A .syntetizována. Finálním stupněm .syntézy je obvykle acylace, jíž ise na cefalosporinové jádro zavádí [2-(2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyimino J acetamidový postranní řetězec. Acylace tohoto typu se s . výhodou provádějí v reakčních směsích, v .nichž rozpouštědlem je voda nebo směs vody . a organického . rozpouštědla mísitelného is vodou, zejména vodný aceton.

Je-li reakčním .rozpouštědlem ve finálním stupni syntézy vodné . organické rozpouštědlo, je nutno .před izolací sloučeniny A odpařit podstatnou část tohoto organického rozpouštědla. Proto .se tedy směs, v níž se tvoří solváty, označuje v tomto textu jako „vodná reakční směs“. Není pochopitelně nezbytně nutné odstranit před přidáním cyklického etheru, s pímž se tvoří solvát, všechny stopy .organického rozpouštědla. Přesné množství organického rozpouštědla, které je možno ve vodné reakční směsi ponechat, závisí na teplotě, na koncentraci sloučeniny A ve vodné .reakční směsi a na použitém množství alicyklického etheru. Obecně je však třeba .před přidáním rozpouštědla tvořícího . solivát snížit . množství organického rozpouštědla ve .směsi na hodnotu zhruba pod 1 až 10 objemových %.

Koncentrace sloučeniny A ve vodné reakční směsi se s výhodou pohybuje od 0,07 molu/1 do 0,4 molu/1. K dosažení optimálního výtěžku při syntéze, jíž vzniká sloučenina A, je . třeba koncentraci této sloučeniny příslušně upravovat a tak není normálně možno tuto koncentraci nastavit tak, aby co nejvíce vyhovovala výlučně pouze izolačnímu postupu. Je nicméně . výhodné připravovat solváty z vodné reakční směsi obsahující sloučeninu A v koncentraci od 0,1 molu/1 do 0,25 molu/1.

Teplota, při níž se solváty tvoří, se obvykle pohybuje okolo teploty prostředí, kde se postup provádí, tzn., že obvykle leží v rozmezí od 15 do 35 °C. Při izolačním postupu podle vynálezu však teplota nehraje rozhodující úlohu — solváty se totiž mohou tvořit a srážet při teplotách od 0 do 40 °C. Použije-li se nižší teploty, je možno očekávat, že se solvát vysráží rychleji a úplněji, současně se však mohou ve větším množství vysrážet i nečistoty. Pracovní teplota se tedy volí tak, aby vždy nejlépe vyhovovala tomu kterému postupu.

Vysrážení solvátu sloučeniny A je možno uskutečnit tak, že se k vodné reakční směsi přidá alicyklický ether . a hodnota pH se upraví na 2,0 až 3,5. Tyto dva stupně je možno provést v libovolném pořadí, výhodné však je přidat nejprve rozpouštědlo.

Množství přidávaného rozpouštědla .se může pohybovat v širokých mezích. Toto rozpouštědlo je možno použít v množství od 0,1 objemu vodné reakční směsi do dvojnásobku objemu vodné reakční směsi, s výhodou se však používají množství pohybující se zhruba od 0,25 do 0,7 objemu vodné reakční směsi. Použité množství rozpouštědla zčásti závisí na koncentraci sloučeniny A ve vodné reakční směsi, protože k vytvoření solvátu je pochopitelně třeba použít dostatečného množství rozpouštědla. Bylo by nanejvýše neekonomické, i když možné, použít menší množství rozpouštědla, než je nutné k vytvoření solvátu s veškerou přítomnou sloučeninou A. V závislosti na charakteru nečistot ve vodné reakční směsi může být užitečné použít nadbytku rozpouštědla oproti množství potřebnému k tvorbě solvátu, protože tím se nečistoty udrží v roztoku, zatímco solvát se z roztoku vysráží.

pH směsi se upravuje na hodnotu od 2,0 do 3,5, s výhodou od 2,2 do 3,2, ještě výhodněji od 2,2 do 3,0 a nejvýhodněji zhruba na 2,7. K úpravě pH na žádanou hodnotu je nutno přidat kyselinu. Volba kyseliny nehraje rozhodující úlohu, je však nejúčelnější použít silnou levnou minerální kyselinu, jako kyselinu chlorovodíkovou nebo sírovou. Není ovšem námitek proti použití libovolné jiné příslušně silné kyseliny, která nereaguje se sloučeninou A nebo s rozpouštědlem tvořícím solvát. Je-li to v daném případě účelné, lze použít například kyselinu fosforečnou, methansulfonovou, toluensulfonovou nebo trifluoroctovou.

Směs obsahující rozpouštědlo se nechá stát, a to buď bez míchání, nebo za míchání, až se vyloučí sraženina solvátu sloučeniny

A. Nejúčelněji se postupuje tak, že se směs jednoduše nechá stát bez míchání při teplotě ' . místnosti (jak je definována výše). Směs je možno rovněž chladit, například zhruba na 0 °C, solvát je však možno izolovat i v případě, že se směs zahřívá, a to dokonce až na cca 40 cc. Intenzivnější srážení nečistot při nízkých teplotách však může převážit výhodnost rychlejšího srážení solvátu při těchto teplotách. Práce při zvýšené teplotě není pochopitelně příliš ekonomická v důsledku vyšší rozpustnosti solvátu při této teplotě. Obvykle · je tedy neekonomické provádět způsob podle vynálezu při jiné teplotě než při teplotě místnosti.

Jakmile srážení solvátu sloučeniny A proběhne v žádaném rozsahu, oddělí se solvát filtrací, odstředěním nebo jiným vhodným způsobem. Směs se nechá poměrně krátkou dobu, pohybující se od několika málo minut zhruba až do 24 hodin, stát, a to v zá- vislosti na koncentraci sloučeniny A v původní vodné reakční směsi, na teplotě a na charakteru doprovodných nečistot. Optimální časový interval pro srážení lze pro každý případ snadno stanovit. Tento časový interval závisí na vzájemném porovnání důležitosti jednak dosažení úplného vysrážení, jednak krátké reakční doby. Typický časový interval se pohybuje od 30 minut do 2 hodin.

Získaný solvát je možno použít v solvatované formě jako meziprodukt pro následující zpracování, jako pro přípravu solí sloučeniny A, které se budou používat jako antibiotika. Obvyklou farmaceutickou formou sloučeniny A jsou soli, zejména sůl sodná. Solvát lze rovněž důkladně vysušit, jako ve vakuu při středně zvýšené teplotě v rozmezí zhruba od 40 do 60 °C, a získat tak sloučeninu A ve formě volné kyseliny, obvykle obsahující určitý zbytek rozpouštědla původně tvořícího solvát.

Izolační postup podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Solváty byly identifikovány NMR spektroskopií. Spektra byla měřena v perdeuterodimethylsulfoxidu při 60 MHz.

Před analýzou se produkty z níže uvedených příkladů 16 hodin suší ve vakuu při teplotě 40 ’°C.

První skupina příkladů ilustruje různá provedení výhodných metod izolace podle· vynálezu.

Příklad 1

Do 200 ml vody a 400 ml acetonu se vnese 45,5 g soli 7-aminocefalosporanové kyseliny s p-toluensulfonovou kyselinou a k úpravě pH na hodnotu 7,5 se přidá 85 ml 45% roztoku terciárního fosforečnanu draselného. Směs se 30 minut míchá, načež se k ní přidá 39,7 · g směsi lH-benzotriazol-1-ylesteru syn - (2-amino-4-thiazolyl) (met ho xyiminojoctové kyseliny a syn-l-[ (2-amino-4-thiazolyl ] (methoxyimino) acetyl ] -3-hydroxy-lH-benzotriazoliumhydroxidu (vnitřní sůl). Reakční směs se 4 hodiny míchá, přičemž se její pH občasným přidáváním roztoku terciárního fosforečnanu draselného udržuje na hodnotě 7,5.

Z výsledné směsi se odpaří ve vakuu aceton a přidáním cca 50 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH upraví na 4,0. Přidá se 200 ml tetrahydrofuranu, směs se 5 minut míchá, načež se její pH přidáním další kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 2,8. Okyselená směs se 90 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, pevný materiál se promyje vodou a vysuší se. Získá se 26,0 g solvátu sloučeniny A s tetrahydrofuranem, obsahujícího 0,6 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A.

Sloučenina A byla identifikována NMR spektroskopií. Spektrum obsahuje následující charakteristické signály (hodnoty <):

9,83 (dublet, 8 Hz, H),

7,32 (široký singlet, 2H],

6,81 (singlet, H),

5,87 (dvojitý dublet, 8 Hz + 5 Hz, Hj,

5,20 (dublet, 5 Hz, H),

4,92 (kvartet, 14 Hz + 9 Hz, 2H),

3,90 (singlet, 3H),

3,60 (singlet, 2H),

2,07 (singlet, 3Hj.

přítomnosti tetrahydroíuranu svědčí charakteristické signály v NMR spektru při δ 1,7 — 1,9 (multiplet).

Příklad 2

Sloučenina A se připraví postupem popsaným v příkladu 1 s tím, že se jako výchozí materiál použije 77,8 g 7-aminocefalosporanové kyseliny zvlhčené acetonem, obsahující 35 % čisté sloučeniny. Solvát se připraví a izoluje postupem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, že se reakční směs míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a po snížení pH na 2,7 ve finálním stupni postupu se míchá 40 minut. Po vysušení pevného podílu se získá 26,8 g solvátu obsahujícího 0,5 molu tetrahydroíuranu na 1 mol sloučeniny A (podle NMR spektroskopie j.

Shora připravený solvát se pak překrystaluje tak, že so rozpustí v 600 ml vody a 200 ml tetrahydroíuranu za přidání cca 45 ml 45% vodného roztoku terciárního fosforečnanu draselného. Neutrální roztok se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek a přidáním kyseliny chlorovodíkové se pH sníží na hodnotu 2,7. Přidá se dalších 100 ml tetrahydrofuranu, směs se míchá nejprve 15 minut při teplotě místnosti, pak dalších 15 minut za chlazení vodou s ledem a nakonec se nechá stát přes noc v chladničce. Po filtraci se pevný materiál vysuší, čímž se získá 20,0 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A.

Příklad 3

Postupem popsaným v příkladu 2 se připraví sloučenina A a její solvát s tetrahydrofuranem se připraví a izoluje rovněž postupem popsaným v příkladu 2, s tím, že se po úpravě pH ve finálním stupni na hodnotu

2.6 směs míchá nejprve 30 minut při teplotě místnosti a pak 70 minut za chlazení vodou s ledem. Reakční směs se za studená zfiltruje a pevný zbytek se vysuší. Získá se

29.6 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, obsahujícího 0,5 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A.

Shora připravený produkt se překrystaluje rozpuštěním ve směsi vody a tetrahydrofuranu, analogickým způsobem jako v příkladu 2, v odstavci popisujícím krystalizaci. Výsledný roztok se 30 minut míchá, pak se jeho pH upraví 1 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2,8 a směs se míchá nejprve 30 minut při teplotě místnosti a pak 60 minut za chlazení vodou s ledem. Výsled ná směs se zfiltruje a pevný zbytek se vysuší. Získá se 24,7 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, obsahujícího 0,5 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A.

Následující skupina příkladů ilustruje další metody provádění izolace podle vynálezu.

Příklad 4

Sloučenina A se připraví postupem popsaným v příkladu 2, s tím rozdílem, že se reakční směs míchá při teplotě místností

2.5 hodiny a po přidání směsi acylačních činidel se nechá přes noc stát v chladničce. Aceton se odpaří ve vakuu a pH vodné reakční směsi se přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 4,0. Směs se pak extrahuje třikrát vždy 220 ml ethylacetátu, hodnota pH vodné fáze zbývající po extrakci se další kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2,6 a přidá se 100 ml tetrahydrofuranu. Po přidání 300 ml vody a dalších 100 ml tetrahydrofuranu se směs míchá, přičemž se z ní vyloučí sraženina vzniklého solvátu. Směs se zfiltruje a pevný materiál se promyje acetonem, čímž se získá

21.5 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, obsahujícího 0,3 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny vzorce A.

Následující příklad dokládá, že přítomnost jiných organických rozpouštědel není izolaci podle vynálezu na závadu.

Příklad 5

Sloučenina A se syntetizuje postupem popsaným v příkladu 4. Aceton se odpaří a hodnota pH se upraví na 4,0, jak je popsáno v příkladu 4. Přidá se 250 ml směsi stejných dílů ethylacetátu a tetrahydrofuranu, a směs se několik minut míchá. Organická fáze se oddělí a z vodné fáze . se oddělí vyloučená těžká bílá sraženina. Shora popsaná extrakce se opakuje ještě čtyřikrát, přičemž však již nedochází k dalšímu vylučování sraženiny. Odfiltrovaná ' sraženina se vysuší, čímž se získá 18,2 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, obsahujícího 0,4 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A.

Následující příklad ilustruje použití solvátu podle vynálezu jako výchozí látky pro přípravu solí sloučeniny A.

Příklad 6

14,5 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, připraveného v příkladu 5, se suspenduje v 80 ml vody a suspenze se ochladí v ledu. Přidáním 2 N roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 6,0 a směs se odbarví přidáním aktivního uhlí a filtrací přes vrstvičku mastku. Následující lyofllizací se získá 12,6 g sodné soli sloučeniny A, obsahující 6,62 % vody.

Příklad 7

37,8 g 7-aminocefalosporanové kyseliny zvlhčené acetonem, o čistotě 36 %, se rozmíchá s 200 ml vody a 200 ml acetonu, a hodnota pH se přidáním 45% vodného roztoku terciárního fosforečnanu draselného upraví na 7,5. V jediné dávce se pak přidá

19,6 g syn-l-[ (2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl ] -3-hydroxy-lH-benzotriazoliumhydroxidu (vnitřní sůl) a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemž se její pH udržuje na hodnotě 7,3 až 7,5. Aceton se odpaří ve vakuu a přidáním cca 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 4,0. Výsledná směs se pak zfiltruje.

Ke 118 ml filtrátu se přidá 40 ml tetrahydrofuranu a přidáním další kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 2,6. Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti a pak se nechá 16 hodin stát v chladničce. Výsledná směs se pak 5 minut míchá za chlazení vodou s ledem, načež se zfiltruje. Pevný materiál se promyje malým množstvím vody a vysuší se. Získá se 6,44 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, obsahujícího cca 1 mol 1-hydroxybenzotriazolu a cca 0,4 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A.

К stejné části shora připravené vodné reakční směsi, jaká je uvedena výše, se přidá 40 ml 1,4-dioxanu a směs se zpracuje postupem popsaným v předcházejícím odstavci. Získaný pevný produkt je tvořen 6,22 g solvátu sloučeniny A (podle NMR spektroskopie), obsahujícího cca 0,7 molu 1,4-dioxanu na 1 mol sloučeniny A. Přítomnost a množství rozpouštědla potvrzuje charakteristický signál pro toto rozpouštědlo v NMR spektru při δ 3,55 (singlet). Solvát rovněž obsahuje cca 2 moly 1-hydroxybenzotriazolu na 1 mol sloučeniny A.

Příklade

Sloučenina A se syntetizuje postupem popsaným v příkladu 7. Objem vodné reakční směsi po úpravě pH na hodnotu 4,0 činí 355 ml. К polovině vodné reakční směsi se přidá 59 ml 1,3-dioxolanu, hodnota pH se upraví na 2,6, výsledná směs se nechá přes noc stát v chladničce, načež se zfiltruje. Pevný zbytek se promyje vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 10,5 g solvátu sloučeniny A, obsahujícího 0,8 molu 1,3-dioxolanu na 1 mol sloučeniny A. Tyto údaje byly zjištěny pomocí NMR spektroskopie. Spektrum obsahuje charakteristické signály pro 1,3-dioxolan při δ 3,75 (singlet) a 4,77 (singlet).

Příklad 9

Sloučenina A se připraví postupem popsaným v příkladu 8. Objem vodné reakční směsi po úpravě pH na hodnotu 4,0 činí 360 ml a tento objem se rozdělí na dva stejné díly.

К jednomu dílu se přidá 60 ml tetrahydrofuranu a pH směsi se přidáním cca 10 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 2,6. Vzniklá suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Pevný zbytek se promyje vodou a vysuší se, čímž se získá 3,41 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, obsahujícího podle NMR spektroskopie 0,3 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A. Podle plynové chromatografie obsahuje produkt 5,1 % tetrahydrofuranu, což odpovídá poměru 0,34 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A.

К druhému dílu vodné reakční směsi se přidá 60 ml 1,4-dioxanu a směs se zpracuje postupem popsaným v předcházejícím odstavci. Získá se 1,94 g solvátu sloučeniny A, obsahujícího podle NMR spektroskopie 0,3 molu 1,4-dioxanu na 1 mol sloučeniny A. Podle plynové chromatografie obsahuje produkt 3,5 % 1,4-dioxanu, což odpovídá 0,18 molu 1,4-dioxanu na 1 mol sloučeniny A.

Příklad 10

Postup popsaný v příkladu 9 se opakuje s tím, že se к přípravě solvátů používají jiná rozpouštědla.

Vodná reakční směs o objemu 350 ml se rozdělí na dvě části. К jedné části se přidá 57 ml 1,3-dioxolanu a hodnota pH se 6 N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2,6. Směs se 30 minut míchá, pak se zfiltruje, pevný materiál se promyje vodou a 16 hodin se suší ve vakuu při teplotě 45 °C. Získá se 3,22 g solvátu sloučeniny A s 1,3-dioxolanem, který podle NMR spektroskopie obsahuje 0,4 molu 1,3-dioxolanu na 1 mol sloučeniny A. Podle plynové chromatografie obsahuje solvát 4,8 0/₀ 1,3-dioxolanu, což odpovídá 0,30 ml 1,3-dioxolanu na 1 mol sloučeniny A.

К druhé polovině vodné reakční směsi se přidá 25 ml tetrahydropyranu a hodnota pH se jako obvykle upraví na 2,6. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, pevný materiál se promyje vodou a 16 hodin se suší ve vakuu při teplotě 45° Celsia. Získá se 8,77 g tetrahydropyranového solvátu sloučeniny A, který podle NMR spektroskopie obsahuje určité množství 1-hydroxybenzotriazolu. Z analýzy NMR spektra vyplývá, že tento solvát obsahuje 0,6 molu tetrahydropyranu na 1 mol sloučeniny A. NMR spektrum obsahuje charakteristický signál pro tetrahydropyran při δ 1,5 až 1,7 (multiplet). Podle plynové chromatografie obsahuje solvát 5,9 % tetrahydropyranu, což odpovídá 0,32 molu tetrahydropyranu na 1 mol sloučeniny A.

Claims (6)

1. PŘEDMĚT

   1. Způsob výroby pevných solvátů syn-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimlno ] acetamido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s alicyklickými ethery, vybranými ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan a tetrahydropyran, vyznačující se tím, že se shora uvedená cefemkarboxylová kyselina uvede ve vodném prostředí do styku s výše zmíněným alicykliekým etherem při pH od 2,0 do 3,5.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující · se tím, že se jako výchozí materiál použije vodná reakční směs obsahující shora uvedenou cefemkarboxylovou kyselinu v · koncentraci od 0,07 mol/1 do 0,4 mol/1, k této vodné reakční směsi se přidá tetrahydrofuran, · 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan nebo tetrahydropyran v množství odpovídajícím 0,1 až 2 objemům vodné reakční směsi a pH směsi se před při-

   VYNÁLEZU dáním nebo po přidání výše zmíněných alicyklických etherů upraví na hodnotu 2,2 až 3,2, načež se výsledná směs nechá stát až do vysrážení solvátu shora uvedené cefemkarboxylové kyseliny.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se používá vodná reakční směs obsahující shora definovanou cefemkarboxylovou kyselinu v koncentraci od 0,1 molu/1 do 0,25 molu/1.
4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se shora · uvedený cyklický ether přidává před úpravou pH.
5. 5. Způsob podle bodu 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se pH upraví na hodnotu 2,2 až 3,0.
6. 6. Způsob podle bodů 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se pracuje při teplotě od 15 do 35 °C.