CS203179B2

CS203179B2 - Process for preparing derivatives of n-/benzothiazol-2-yl/oxamidic acid

Info

Publication number: CS203179B2
Application number: CS778173A
Authority: CS
Inventors: Werner Winter; Max Thiel; Androniki Roesch; Otto-Henning Wilhelms
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1976-12-14
Filing date: 1977-12-07
Publication date: 1981-02-27
Also published as: AT360523B; ES465034A1; GB1538822A; FR2374317B1; ATA890777A; FI57594C; ZA777236B; HU175340B; DD133329A5; JPS5377058A; FR2374317A1; FI57594B; AU510730B2; AR216496A1; SE7714074L; SU680647A3; AU3137777A; FI773738A; DE2656468A1; BE861794A

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů kyseliny N-(benzthiazol-2-yl)oxamidové, které mají obecný vzorec I,

ve kterém substituenty

Ri, R2, R3 a Rd značí atom vodíku, halogenu, hydroxyl, fenyl, přímou nebo rozvětvenou Ci—Ce, s výhodou Ci—Cd-alkylovou skupinu nebo Ci—Ce, s výhodou Ci—C4-alkoxyskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu nebo substituenty

Ra a R3 spolu dohromady značí methylendioxyskupinu a

X značí atom vodíku, Ci—Ce, s výhodou Ci—Cd-aakylovou skupinu, přičemž v případě, že X značí ethylskupinu, pak substituenty

Ri, Rž, Rs a Ri nesmějí znamenat současně atom vodíku, jakož i jejich farmakologicky přijatelných solí.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor nebo brom, s výhodou chlor.

Přímé nebo rozvětvené alkylskupiny substituentů Ri, R2, R.3 a Rd značí s výhodou methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu nebo · terc.butylskupinu.

Bylo zjištěno, že nové deriváty kyseliny N- (benzthiazol-2-yl) oxamidové · obecného vzorce I mají při parenterální i při orální aplikaci výrazný antialergický účinek, který lze prokázat farmakologickým ' testem · pasivní kutánní anafylaxie (PCA-test) in vivo na krysách. Inhibiční účinek této skupiny látek lze přesvědčivě demonstrovat též in vitro na základě degranulace indukované antigeny žírných buněk.

Z literatury je znám nesubstituovaný zástupce skupiny látek podle · vynálezu obecného vzorce I, a to ethylester kyseliny N-(benzthiazol-2-yl) oxamidové (viz P. A. Petjunin, Ž. Obšč. Chim. 34 [1], 28 až 32 [1964]). U tohoto ethylesteru · se ovšem neuvádí jeho terapeutická použitelnost, popřípadě účinnost, toliko jeho· použití jako· meziproduktu k přípravě N-[benzthiazol-2-yl)oxamidhydrazidu, antituberkulózního léčiv-a.

Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou proto i cennými meziprodukty při syntéze farmaceuticky použitelných substancí, například nových hydrazidů kyseliny N-(benz203179 thiazol-2-yl)oxamidové s antituberkulózním účinkem.

Způsob přípravy sloučenin vpředu uvedeného obecného vzorce I, jakož i jejich farmakologicky přijatelných solí, se podle vynálezu provádí tak, že v aprotickém rozpouštědle při teplotě místnosti nebo za podmínek prostých rozpouštědla při teplotách do 150 °C se uvádí do reakce derivát 2-aminobenzthiazolu obecného vzorce II,

ve kterém substituenty

Ri, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, dehydratačně cyklizuje bromem ve vhodném rozpouštědle, například chloroformu, nebo se

b) podle Kaufmannovy metody derivát anilinu obecného vzorce V, ve kterém substituenty

Ri, R2, Из a R4 mají výše uvedený význam, s derivátem šťavelové kyseliny obecného vzorce III,

Y—C—C—OX

II II o o (III) ve kterém

X má vpředu (u obecného vzorce I) uvedený význam a

Y značí Ci—Сб, s výhodou Cl—C4-alkoxylovou skupinu nebo atom halogenu, nebo se solí tohoto derivátu, přičemž se popřípadě substituenty Ri, R2, R3, R4 а X dodatečně po kondenzaci přeměňují v jiné substituenty Ri, R2, R3, R4 а X a získané kyseliny se popřípadě převádějí ve farmakologicky přijatelné soli.

Přitom vznikající deriváty kyseliny oxamidové obecného vzorce I, ve kterém X značí atom, vodíku nebo-alkylovou skupinu, nebo jejich soli jako meziprodukty mohou být vzájemně převáděny jeden v druhý o sobě známými metodami esterifikace, popřípadě zmýdelnění, zatímco volné karboxylové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém X značí atom vodíku, mohou být získány speciální variantou způsobu přípravy termolyticky z terciárního butylesteru.

Dále je možné převádět oxamáty obecného vzorce I, ve kterém substituenty Ri, R2, R3 nebo R4 značí hydroxylové nebo alkoxyskupiny, navzájem jeden v druhý etherifikací, popřípadě rozštěpením etherické vazby, přičemž současně při této reakci může přebíhat přeesterování nebo zmýdelnění.

2-Aminobenzthiazoly obecného vzorce II, kterých se používá jako výchozích sloučenin, jsou částečně nové a připravují se cyklizačními reakcemi známými z literatury tak, že se s výhodou

a) Hugershoffovou reakcí derivát thiomočoviny obecného vzorce IV,

ve kterém substituenty

Ri, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, rhodanuje v orto-poloze a popřípadě se bez izolace thiokyansloučeniny obecného vzorce VI,

fy (VI) ve kterém substituenty

Ri, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, cyklizuje na 2-aminobenzthiazolý obecného vzorce II.

Thiomočoviny obecného vzorce IV, potřebné jako meziprodukty, jsou částečně rovněž nové a mohou být připraveny metodami známými z literatury z výše uvedených anilinů obecného vzorce V, jak je popsáno v příkladech provedení (Org. Synth. Coll. Vol. III, 735 /1955/).

Reakce sloučenin obecného vzorce II s deriváty kyseliny šťavelové obecného vzorce III probíhá s esterhalogenidy kyseliny šťavelové, zejména s ethylesterchloridem kyseliny šťavelové, v aprotických rozpouštědlech, jako je methylenchlorid, pyridin, chloroform a chlorid uhličitý, při teplotě místnosti (metoda A). Reakce 2-aminosloučeniny obecného vzorce II s dialkylestery kyseliny šťavelové, jako je diethylester kyseliny šťavelové a ethyl-terc.butylester kyseliny šťavelové, probíhají s výhodou bez rozpouštědla, za varu pod zpětným chladičem, popřípadě za teplot až asi do 150 °C (metoda

B). Při použití ethyl-terebutylesteru kyseliny šťavelové vznikají přímo volné -deriváty kyseliny oxamidové, poněvadž -se při této metodě B za daných reakčních podmínek termolyticky odštěpuje 2-methyl-l-propen.

Potřebnou přeměnu substituentů Ri, R2, R3, Rd nebo' X, následující popřípadě dodatečně po kondenzaci, lze uskutečnit o sobě znmými metodami. Tak lze například sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém' substituent Ri znamená například hydroxyskupinu, převádět působením příslušných -alkylačních činidel v alkoxyskupinu. Naopak alkoxyskupiny mohou být převáděny -obvyklými metodami v hydroxyskupiny. Dále mohou být -zmýdelňovány estery karboxylových kyselin obecného vzorce I (X = alkoxyskupina) v příslušné karboxylové kyseliny (X — atom vodíku) minerálními kyselinami nebo hydroxidy alkalických kovů v polárním rozpouštědle (jako je voda, methanol, ethanol, dioxan nebo aceton). S výhodou se zmýdelnění provádí silnou bází (jako hydroxidem sodným- nebo draselným) ve směsí methanolu a vody při teplotě místnosti nebo při teplotách mírně zvýšených. Obráceně lze však rovněž esteri-fikovat karboxylové kyseliny obvyklým způsobem nebo estery -s určitým zbytkem X přeměňovat přeesterifikací v ester s jiným zbytkem X. Esterifi-kace karboxylových kyselin se účelně provádí za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako například chlorovodíku, kyseliny sírové, kyseliny p-toluensulfonové nebo silně kyselého iontoměniče. Přeestet·ifikace naproti tomu vyžaduje přídavek malého množství bazické látky, například hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo alkoholátu alkalického kovu.

K přípravě solí s farmakologicky přijatelnými -organickými nebo anorganickými bázemi, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid amonný, methylglukamin, morfolin nebo ethanolamin, se nechají reagovat karboxylové kyseliny s odpovídajícími bázemi. Rovněž směsi karboxylových kyselin s vhodným uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu přicházejí v úvahu.

Při výrobě lékových forem se sloučeniny obecného vzorce I - o sobě známým - způsobem mísí s vhodnými farmaceutickými nosiči, aromatizujícími a chuťovými přísadami a barvivý a formují se například jako tablety nebo dražé nebo se - suspendují nebo- rozpouštějí s přídavkem vhodných pomocných látek ve vodě nebo v -oleji, například v olivovém -oleji.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány v kapalné nebo pevné formě perorálně nebo parenterálně. Jako prostředí pro injekce se používá s výhodou vody, která -obsahuje stabilizující prostředky, zprostředkovadla rozpouštění a/nebo pufry obvyklé u injekčních roztoků. Takovými přísadami jsou například tartarátový nebo borá tový pufr, ethanol, dimethylsulfoxid, komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina), vysoko-molekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) k regulaci viskozity nebo polyethylenové deriváty sorbitanhydridů.

Pevné nosiče jsou například škrob, laktosa, mannit, -methylcelu!osa, talek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, výšemooekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, - agar, fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, živočišné nebo rostlinné tuky nebo pevné vysokomolekulární - polymery (jako polyethylenglykoly). Přípravky vhodné pro perorální aplikaci mohou, je-li to žádoucí, obsahovat chuťové látky nebo sladidla. Pro zevní aplikaci mohou být sloučeniny obecného vzorce I používány ve formě pudrů nebo mastí; k tomuto účelu se míchají například s práškovitými fyziologicky neškodnými zřeďovadly, popřípadě s -masťovými základy.

Následující příklady provedení vynález pouze blíže -osvětlují, aniž jej však - omezují.

Struktura následujících příkladů provedení je zajištěna elementární analýzou, infračervenými, ultr.afiao>vými, NMR- a hmotovými spektry. Z celkového analytického hodnocení jsou uvedena v jednotlivých příkladech provedení- charakteristická stanovení fyzikálních dat.

P říklad 1

Ethylester kyseliny N-( 4-methoxybenzthiazol-2-yl) -oxamidové

Metoda A

18,02 g 2-amino-4-methoxybenzthiazolu (0,1 mol) se rozpustí ve 250 ml -methylenchloridu za přídavku 16,1 ml pyridinu a v průběhu 15 minut se přidá při teplotě 8 až 10 °C roztok 15,01 g chloridu ethylesteru kyseliny šťavelové (12,3 ml) (0,11 mol) ve 30 ml methylenchl-oridu. Potom se míchá dalších 20 minut při teplotě 10 °C, - vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se -odpaří ve vakuu. Odparek se potom vymíchá -se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (asi 0,5 N) a pevná látka se izoluje odsátím. Promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší (výtěžek surového produktu 27,8 g, teplota tání 173 až - 174 °C) a překrystaluje z nitromethanu.

Získá se 24,8 g žádaného produktu s teplotou tání 174 až 175 °C. Výtěžek: 88,47 - % teorie.

Strukturu potvrzuje elementární analýza, IČ-, UF-, NMR- a hmotové spektrum (mol. hmotnost 280).

Metoda B

18,02 g 2-a:^^no-4^:^^t^]^’o:^^,ybi^]^^1^]hiazo-lu (0,1 mol) se - zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin ve 135 ml di203179 ethylesteru kyseliny šťavelové (1 mol). Reakční směs se za horka zfiltruje, po ochlazení se sraženina odsaje, promyje studeným ethanolem . a překrystaluje z nitromethanu. Získá . se 18,1 g (64,6 % teorie) žádaného produktu s teplotou tání 175· °C.

IČ-spektrum prokazuje totožnost s látkou získanou metodou A (mj. karbonylové pásy při . 1705 cm⁴ (5,87 μη/a 1740 cm^-1(5,75 ^m).

Příklad 2

Kyselina N- (4-methoxybenzthiazol-2-yl) oxamidová (sodná sůl)

Metoda A

a) 5 g ethylesteru popsaného v příkladu 1 (0,0178 mol) se suspenduje ve 150 ml . vody a v průběhu 45 minut se přidá při teplotě místnosti 17,8 ml IN hydroxidu sodného. Po dalším dvouhodinovém míchání se reakční směs zfiltruje a lyofilizací se izoluje jako surový produkt sodná sůl oxamidové kyseliny. Potom' se látka vyjme do 100 ml vody, znovu zfiltruje a' po přidání 2N kyseliny chlorovodíkové se uvolní žádaná kyselina. Po vysušení se získá 3,05 g (68 % teorie) titulní sloučeniny s bodem tání 223 až 255 °C.

b) 1,2 g kyseliny se suspenduje ve 100 ml vody a neutralizuje 4,75 ml IN hydroxidu sodného. Potom se čirý roztok lyofilizuje. Získá se 1,21 g sodné soli kyseliny N-(4-methoxybenzthiazol-2-yl) -oxamidové (obsah vody 8 · °/o) s teplotou tání 255 až 256 °C (za rozkladu).

Metoda B g 2-amino-4-methoxybenzthiazOlu (0,0277 .mol) se zahřívá po· dobu 2 hodin · na teplotu 150 °C s 24,13 g ethyl-terc.butylesteru . kyseliny šťavelové. Po ochlazení se obsah baňky zředí etherem a odsaje. Promyje se etherem a získá se 6,17 · g sloučeniny s teplotou tání 221 až 223 °C, . která, jak. bylo mj. prokázáno IČ-spektrem, je totožná s kyselinou N- (4-methoxybenzthiazo 1-2--! ) oxamidovou, · připravenou podle příkladu 2, metodou A. Výtěžek: 88,3 % teorie.

Hmotové spektrum: mol. hmotnost 252.

Příklad 3

Ethylester · kyseliny N-(6-methoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové

Jak je popsáno v příkladu 1, metoda A, uvede se do reakce 18,02 g 2-amino-6-methoxybenzthiazolu (0,1 mol) s 15,01 g chloridu ethylesteru kyseliny šťavelové (0,11 mol) ve

280 ml methylenchloridu za přítomnosti ml pyridinu. Sraženina se izoluje odsátím a promyje . se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po překrystalování z octanu ethylnatého se získá 9,1 g látky s teplotou tání 193 až 194 °C. První filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozmíchá s etherem a pevný .produkt se izoluje odsátím. Promyje se zředěnou kyselinou .chlorovodíkovou . a vodou a potom- se krystaluje z octanu ethylnatého za přídavku aktivního uhlí. Získá se dalších 11,7 g látky s teplotou tání 192 . °C. Celkový výtěžek žádaného ethylesteru oxamidové kyseliny je tedy 20,8 g (74,20 % teorie ).

IČ-spektrum: 1730 cm⁴ (5,78 μη), 1710 cm1 (5,84 μη) pro karbonylové pásy; 3270 cm-1 (3,06 μη) pro NH-pásy. Hmotové . spektrum: mol. hmotnost 280.

Příklad .4

Kyselina N- (6-methoxybenzthiazol-2-yl) -oxamidová

Podle příkladu 2, metoda A, se 5 g esteru kyseliny oxamidové (0,0178 mol), uvedeného v příkladu 3, suspenduje ve 150 ml vody a po přidání 17,8 ml IN hydroxidu sodného se zmýdelní dvouhodinovým mícháním při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje a sodná sůl žádané oxamidové . kyseliny . se izoluje lyofilizací (teplota tání > . 300 °C).

Výtěžek: 4,1 g (84,01% teorie).

g sodné soli se rozpustí v 50 ml vody a čirý roztok se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou až do hodnoty pH . 2. Žlutá sraženina se odsaje, promyje vodou a . vysuší . ve vakuu při teplotě 50 °C. Izoluje se 1,4 g volné oxamidové kyseliny s teplotou tání . 227 až 228 °C. Analyticky byla struktura prokázána mj. nukleárně magnetickým· rezonančním spektrem.

Hmotové spektrum: mol. hmotnost 252.

P ř í k 1 a d 5

Ethylester kyseliny N-(6-ethoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové

Podle příkladu 1, . metoda A, se uvede v průběhu jedné hodiny do reakce 5,8 g 2-amino-6-ethoxybenzthiazolu (0,03 mol) a. 4,5 gramu chloridu ethylesteru kyseliny šťavelové (0,033 .mol) v . 85 ml methylenchloridu za přídavku 4,83 ml pyridinu. Získá . se 6,7 g žádaného esteru oxamidové kyseliny (76 % teorie) s teplotou tání 183 až . 184 °C (nitromethan).

Hmotové spektrum: mol. hmotnost:' 294. Chromatografie na tenké vrstvě: chloroform: methanol = 9:1.

Příklade

Ethylester kyseliny N-(6-ethoxybenzthithiazol-2-yI Joxamidové

Analogicky podle příkladu 1, metoda A, se uvede do reakce 18,02 g 2-amino-5-methoxybenzthiazolu (0,1 mol) s 15,01 g chloridu ethylesteru kyseliny šťavelové (0,11 mol) za přídavku 16,1 ml pyridinu ve 280 ml methylenchloridu v průběhu reakční doby celkem 35 minut při teplotě 10 °C. Potom se odsaje, promyje kyselinou chlorovodíkovou (2N) a vodou a surový produkt se krystaluje z nitromethanu (26,4 g; 94,2% výtěžek; teplota tání: 165 až 166 °C).

Získá se 22,9 g titulní sloučeniny (výtěžek: 81,7 % teorie) s teplotou tání 168 až 169 °C. Nalezená mol. hmotnost: 280.

iC-spektrum: 1738 cm^-1 (5,77 ^u), 1698 cm^-1 (5,89 μπι), pro karbonylové pásy, 3265 cm^-1 (3,06 μΐη) pro NH-pásy.

Příklad 7

Kyselina N- (5-methoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové (sodná sůl) g esteru (0,0178 mol) popsaného v příkladu 6 se suspenduje podle příkladu 2a, b, metoda A, ve 150 ml vody a zmýdelní se přídavkem 17,8 ml roztoku hydroxidu sodného v průběhu 2 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci se vodný roztok lyofilizuje. Získá se 3,4 g žádané sodné soli (69,7 % teorie), teplota tání: 329 °C; obsah vody: 5%.

Vzorek sodné soli se rozpustí ve vodě a přidá se 1 N kyselina chlorovodíková. Takto izolovaná kyselina je analyticky čistá a má teplotu tání 228 až 229 °C.

Příklad 8

Ethylester kyseliny N-(7-isopropyl-4-methoxy benzthiazol-2-y 1) -oxamidové

a) 7,03 g benzoylchloridu (0,05 mol) se rozpustí ve 25 ml acetonu a při teplotě 15 až 20 °C se přidá roztok 3,8 g (0,05 ml) rhodanidu amonného ve 25 ml acetonu. К tomuto roztoku se přikape během 10 minut roztok 8,26 g 2-amino-4-isopropylanisolu (0,05 mol) ve 25 ml acetonu, zahřívá se po dobu

4,5 hodin к varu pod zpětným chladičem, nalije se na led a odsátím se získá jako meziprodukt l-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)-3-benzoylthiomočovina, která je podle chromatografie na tenké vrstvě dostatečně čistá pro další zpracování.

b) Podle příkladu 8a připravená N-benzoylthiomočovina se suspenduje ve 150 ml methanolu a přidají se 4 g methylátu sodného. Okamžitě vznikne roztok, míchá se potom jednu hodinu při teplotě místnosti, přidá se 2N kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH 4,0 až 4,5, odpaří se ve vakuu a olejovitý odparek se rozetře s ligroinem. Pevný produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 70 °C. Takto se získá l-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)thiomo- čovina s teplotou tání 109 až 111 °C. Výtěžek je 8,1 g (72,25 % teorie, vztaženo na 2-amino-4-isopropylanisol).

c) Thiomočovina se cyklizuje na substituovaný 2-aminobenzthiazol Hugershoffovou metodou:

7,85 g substituované fenylthiomočoviny (0,035 mol), připravené podle příkladu 8b, se rozpustí v 70 ml chloroformu a při teplotě 20 až 30 °C se přidá v průběhu 5 minut roztoku 5,7 g bromu (0,0357 mol) v 10 ml chloroformu. Reakční směs se zahřívá za silného vývoje bromovodíku po dobu 45 minut к varu pod zpětným chladičem. Směs se nechá potom vychladnout, sraženina se odsaje a míchá se nejprve s roztokem hydrogensířičitanu sodného a potom s 2N hydroxidem sodným. Opětně izolovaná sraženina se promyje vodou a vysuší ve vakuu.

Získá se 6,4 g (82,66 % teorie) 2-amino-7-isopropyl-4-methoxybenzthiazolu s teplotou tání 198 až 191 °C.

d) Pro přípravu oxamátu se 4,45 g 2-aminobenzthiazolu (0,02 ml), připraveného podle příkladu 8c, způsobem podle příkladu 1, metoda A, nechá se reagovat s 2,99 g chloridu ethylesteru kyseliny šťavelové (0,022 mol) v 60 ml methylenchloridu za přídavku

3,2 ml pyridinu. Po analogickém zpracování se ze surového produktu po krystalizaci z ethanolu s přídavkem aktivního uhlí získá

4,6 g (71,31%) ethylesteru kyseliny N-(7-isopropyl-4-methoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové s teplotou tání 180 až 181 °C.

Hmotové spektrum: nalezena mol. hmotnost 322.

Příklad 9

Ethylester kyseliny N-(4-methoxy-7-fenylbenzthiazol-2-yl) oxamidové

a) Podle příkladu 8a se získá z 9,96 g (0,05 mol) 2-amino-4-fenylanisolu, 3,8 g (0,05 mol) rhodanidu amonného a 5,8 ml benzoylchloridu (0,05 mol) v 50 ml acetonu ve formě surového produktu prakticky v kvantitativním výtěžku l-[(2-methoxy-5-fenyl)fenyl]-3-benzoylthiomočovina s teplotou tání 138 až 142 °C.

b) Analogicky podle příkladu 8b se získá z N-benzoylsloučeniny z příkladu 9a přídavkem methylátu sodného к methanolické suspenzi 10,68 g (82,79 % teorie, vztaženo na výchozí derivát anisolu) l-[(2-methoxy-5-fenyl)fenyl]thiomočoviny s teplotou tání 190 až 192 °C.

c) Analogicky podle příkladu 8c se získá Hugershoffovou metodou z 8 g (0,031 mol) v příkladu 9b popsané thiomočoviny s 1,98 mililitrů (0,0388 mol) bromu v 75 ml chlo203179 roformu 7,17 g pevné látky s teplotou ' tání 187 až 190 · °C. · Jde o adiční sloučeninu 2-amino-4-methoxy-7-fenylbenzthiazolu-hydro- bromidu s 1 mol volné báze. Po zpracování vodným roztokem hydrogenuhličitanu · draselného· zbývá 5,82 · g žádaného substituovaného 2-aminobenzthíazolu s teplotou tání 202 , až 204 °C. Výtěžek: 73 % teorie.

d] · Převedení ·na oxamát se provádí podle příkladu 8d. Z ·5,8 · g (0,0226 mol) 2-aminobenzthiazolu, připraveného podle příkladu 9c, se získá s 3,95 ml ' chloridu esteru kyseliny šťavelové v 90 ml methylenchloridu a 5 ml pyridinu · 7,45 g (92,38 °/o teorie) ethylesteru kyseliny N-(4-methoxy-7-fenylbenzthiazol-2-yl)oxamidové s teplotou tání 183 · až 185 °C.

Nalezena mol. · hmotnost 356. Další analytická · · hodnocení, včetně spektra nukleárně magnetické rezonance, potvrzují strukturu.

Přikladlo

Ethylester kyseliny N-(7-terc.butyl-4-methoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové

Příprava · se provádí podle předpisů popsaných v · příkladech 8a až d:

a) 1- (5-terc.butyl-2-methoxyfenyl) -3-benzbylthiomočovina se získá z 2-amino'-4-terc.butylanisolu, rhodanidu amonného a benzoylchloridu téměř v kvantitativním výtěžku surového produktu s teplotou tání 160 až 162 °C.

b) l-(5-terc.butyl-2-methoxyfenyl)thiomočovina se získá alkalickou debenzoylací benzoylthiomočoviny, popsané v · příkladu 10a, zředěným roztokem hydroxidu sodného nebo methanolickým roztokem methylátu · sodného v 75% výtěžku, vztaženo na výchozí derivát anisolu. Teplota tání: 166 až 167 °C.

c) Hugershoffovou reakcí se získá podle příkladu 8c ze 4,76 g (0,02 mol) fenylthiomočoviny, připravené podle příkladu 9b, · s

3,27 g bromu (0,0204 mol) ve 40 ml chloroformu 4,1 g (86,86 % teorie) 2-amino-7-terc.butyl-4-methoxybenzthiazolu s teplotou tání 225 až 226 °C.

d) Analogicky podle příkladu 1, metoda A, se nechá reagovat 3,54 g (0,015 mol) 2-aminobenzthiazolu, připraveného podle příkladu 10c, se 2,25 g chloridu · esteru kyseliny šťavelové ve 45 ml methylenchloridu a 2,5 mililitru pyridinu. Po překrystalování surového produktu z ethanolu se získá 3,5 g (69,44 % teorie) ethylesteru kyseliny N-(7terc.butyl-4-methoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové s teplotou tání 181 až 182 °C.

Hmotové spektrum: nalezeno mol. hmotnost 336. UF-spektrum (MeOH): 308 nm · log ε 4,04.

Příklad 11

Ethylester · · kyseliny · N-(4,7-dimethoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové

Příprava se provádí podle předpisů · uvedených v příkladu 8a až d:

a) 1- (2,5-dimethoxyfenyl) -3-benzoylthiomočovina se získá z 2,5-dimethoxyanilinu, benzoylchloridu a rhodanidu amonného (molární poměr 1:1:1) v acetonu. Surový produkt, získaný prakticky · v kvantitativním výtěžku, má teplotu tání 140 až 144 °C.

b) 1- (2,5-dimethoxyfeny 1) thiomočoviny · se připraví ze surového produktu, popsaného · v příkladu 11a, působením methanolického roztoku methylátu sodného. Z 15,1 g 2,5-dimethoxyanilinu (0,1 mol) se izoluje 13,12 g (61,9 · % teorie) žádané thiomočoviny s teplotou tání 160 až 162 °C.

c) Hugershoffovou cyklizací · se získá z 12 g (0,056 mol) thiomočoviny, popsané· · v příkladu 11b, s bromem v chloroformu 9,41 g (79,54% teorie) 2-amino-4,7-dimethoxybenzthiazolu s · teplotou tání 210 až 213 °C.

d) 7 g aminobenzthiazolu z· příkladu 11c (0,03 mol) se nechá reagovat se 4,78 · ml chloridu esteru kyseliny šťavelové ve 100 mililitrech methylenchloridu a 6,3 ml pyridinu. Získá se 7,55 g (81,1% teorie) · ethylesteru kyseliny N-(4,7-dimethoxybenzthiazol-2-yl)oxamidové s teplotou tání ' · 223 · · až 225 °C.

Hmotové spektrum: nalezena mol. hmotnost 310. UF-spektrum (MeOH), Amax: · 308 nm loge 4,01.

Příklad 12 .....

Ethylester kyseliny N-(5,6-dimethoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové

a) Podle příkladů 8a a 8b se získá ze 100 gramů 3,4-dímethoxyanilinu (0,65 mol), 94,2 gramu benzoylchloridu (0,67 mol) a 49,7 g rhodanidu amonného v 620 ml acetonu 113,6 gramu (83,31 · % teorie) l-(3,4-dimethoxyfenyl) thiomočoviny (po překrystalování . z ethanolu). Teplota tání: 228 až 230 °C.

b) Podle Hugershoffovy metody, · popsané v příkladu 8c, se provádí cyklizace 106,13 g (0,5 mol) thiomočoviny, připravené podle příkladu 12a, v 89,1% výtěžku (93,7 · g po překrystalování z ethanolu) za vzniku 2-amino-5,6-dimethoxybenzthiazolu. Teplota tání: 220 až 221 °C.

c) Podle pracovního postupu z příkladu · 1, metoda A, se nechá reagovat 6,3 g (0,03 . mol) aminobenzthiazolu, připraveného ' · podle příkladu 12b, se 4,3 ml chloridu esteru kyseliny · šťavelové ve 100 ml methylenchloridu a

5,6 ml pyridinu a získá se 7,14 g -76,7 % teorie) ethylesteru kyseliny N-(5'6-dimethoxybenzthiazol-2-yl)oxamidové -s teplotou tání 190 až 191 °C (z ethanolu).

Hmotové spektrum: nalezena mol. hmotnost 310/UF-spekkrum (MeOH): Amax 331 nm ' loge 4,09.

Příklad 13

Ethylester kyseliny N-(4,6-dimethoxybenzthiazol-2-yl) oxamídové

Analogickým způsobem jako v příkladu 11 pro 4,7-dimethoxy-, v příkladu 12 pro 5,6-dimethoxyderivát se získá z 2,4-dimethoxyanilinu ester oxamídové kyseliny 2-amino-4,6-dimethoxybenzthiazolu.

Příklad 14

Ethylester kyseliny N-(6-methoxy-5,7-dimethylbenzthiazol-2-yl) oxamídové

Postupuje ’ se podle pracovních podmínek uvedených v příkladech 8a až d:

a) 1- (4-Methoxy-3,5-dimetliyl) -3-benzoylthiomočovina prakticky v kvantitativním výtěžku ze 4-ai^ino-2,l^-c^ii^(^t^]^^ylanisolu' rhodanidu amonného a - benzovychloridu. Teplota tání: 118 až 120 °C (surový produkt obsahující aceton).

b) 1- (4-Me Шоху-3,5--1теШу i ) thiomočovina ' debenzoylací sloučeniny získané podle příkladu 14a.

Výtěžek: 81,35 -% teorie. Teplota tání: 216 až 217 °C.

c) - 2-Amino-6-methoxy-5'7-dimethylbenzthiazol - se získá Hugershoffovou cyklizací thi^omočoviny získané podle příkladu 14b (velikost násady například 8 g = 0,038 mol) v 65% výtěžku. Teplota tání: 191 až 193 °C.

d) Ze 4,7 g (0,0225 mol) aminobenzthiazolu, připraveného podle příkladu 14c, se získá reakcí se 3,2 ml chloridu esteru kyseliny štavelové (0,0286 mol) v 75 ml -methylenchloridu a 4,1 ml pyridinu 6,45 g (93 % teorie) ethylesteru kyseliny N-(6-methoxy-5'7-dimethylb·enzthiazol-2-yl) -oxamídové. Teplota tání: 159 až 160 °C.

Hmotové spektrum: nalezena mol. hmotnost 308. UF-spektrum: Amax 327 nm loge 4'09.

Příkl ad 15

Ethylester kyseliny N-(4-methoxy-5,7-dimethylbenzthiazol-2-yl) oxamídové

a) Analogicky podle předpisu uvedeného v příkladech 8a, b se získá ze 7,56 g 2-amino-4,6-dimethylanisolu (0,05 mol), benzoylchloridu a rhodanidu amonného, bez charakterizace- N-benzoyl-mezislupně' 8,1 g 1(2-methoxy-3,5-dimеthyl) thiomočoviny. Výtěžek: 77 -% teorie. Teplota tání: 141 až 142 °C.

b) Substituovaná thiomo.čovina z příkladu 15a se v množství 7,36 g - (0,035 mol) nechá reagovat analogicky podle příkladu 8c s bromem v chloroformu za vzniku 2-amino-4-methoxy-5,7-dimethylbenzthiazolu. Výtěžek: 97,3 % teorie 77,1 g)- Teploaa tání ) 164 až 166 °C.

c) 4,16 g (0,02 mol) aminobenzthiazolu, popsaného v příkl. 15b, se podle příkl. - 1, metoda A, nechá reagovat s 2,99 g - ' chloridu esteru kyseliny štavelové (0,022 mol) v 60 ml methylenchloridu a 3,2 ml pyridinu. Po překrystalování z ethanolu se získá 5,0 g (81,16% teorie) ethylesteru kyseliny N-(4-melhoxy-5'7-dimethylbenzthiazol-2-yl) oxamidové s teplotou tání 143 až 144 °C.

Hmotové spektrum: nalezena mol. hmotnost 308. UF-spektrum: Amax 308 nm loge

4,10. NMR-spektrum (DDMSO) potvrzuje strukturu.

P ř í k 1 a d 16

Ethylester kyseliny N-(benzthiaz^l-2-^;^]l)oxamidové

4,5 g (0,03 mol) komerčního- 2-aminobenzthiazolu se nechá - reagovat podle předpisu v příkladu 1, metoda A, se 4,5 g chloridu esteru kyseliny štavelové. Získá se 6,6 g titulní sloučeniny (88 % teorie) s teplotou tání 187 až 188 °C (z ethanolu).

P. A. Petjuni- popisuj tuto áá^- íaoo chemický mρzíprodskt (Ž. Obšč. Chim. 34, 28 až 34 /1964,/) -s teplotou tání 183 až

184,5 °C.

P ř í k 1 a d 17

Ethylester kyseliny N-(4-methylbpnzlhiazol-2-yl) oxamídové

a) Analogicky jako v příkladech 8a, b se připraví z rhodanidu amonného a benzoylchloridu 1- (^-ιθΡΗυΙΤ рпу1) -thiomočovina. Teplota tání: 158 až 159 °C.

b) Podle příkladu 8c se pomocí Hugerehoffovy reakce připraví z thiomočoviny podle' příkladu 17a (16,6 g/0,1 mol) 2-ammo-4-m'ethylbpnzthiazpl. Výtěžek: 12,5 g (76,21 % teorie). Teplota tání: 136 až 137 °C.

c) Metodou A z příkladu 1 se - získá ze 4,9 gramu (0,03 mol) aminpbpnzthiazplu podle příkladu 17b a 4,5 g chloridu esteru kyseliny štavelové (0,033 mol) v 90 ml methylenchloridu a 4,8 ml pyridinu po obvyklém zpracování 7,4 g (93,7% teorie) ethylesteru kyseliny N- (4-methy lbenzthiazol-2-yl) oxamidové s teplotou tání 191 až 192 °C. Po překrys203179 talování z octanu ethylnatého se teplota tání již nezvyšuje.

IČ-spektrum: 5,74 μηι a 5,86 um (karbonyl). Hmotové spektrum: mol. hmotnost 264. UF-spektrum (MeOH): Amax 309 nm logs

4,10.

Příklad 18

Ethylester kyseliny N-(5,6-dimethylbenzthiazol-2-yl) oxamidové

Komerčně dostupný 2-amino-5,6-dimethylbenzthiazol (17,8 g/0,1 mol) se nechá reagovat podle příkladu 1, metoda A, s 15 g chloridu esteru kyseliny šťavelové (0,11 mol) ve 250 ml methylenchloridu a 16,1 ml pyridinu. Získá se 23,3 g (54,6 % teorie) titulní sloučeniny s teplotou tání 155 až 157 °C. Po překrystalování z ethanolu leží teplota tání mezi 156,5 až 157 °C.

Hmotové spektrum: nalezena mol. hmotnost 278. UF-spektrum: Amax (MeOH) 316 nm loge 4,12. iC-spektrum: 1740 cm^-1(5,57 /та), 1705 cnr¹ (5,87 /гт).

Příklad 19

Ethylester kyseliny N-(4-chlorbenzthiazol-2-yl) oxamidové

Komerčně dostupný 2-amino-4-chlorbenzthlazol (0,1 mol/18,4 g) se podle příkladu 1, metoda A, nechá reagovat s 15 g chloridu esteru kyseliny šťavelové (0,11 що1) ve 280 ml methylenchloridu a 16,1 ml pyridinu. Získá se 23,3 g (82,04 % teorie) analyticky čisté titulní sloučeniny s teplotou tání 238 až 239 °C.

Překrystalováním z ethoxyethanolu se teplota tání již nemění.

Hmotové spektrum: nalezena mol. hmotnost 284. IČ-spektrum: esterový karbonyl 1732 cm^-1 (5,77 μιη) amidový karbonyl 1710 cm¹ (5,85 /лп).

Příklad 20

Ethylether kyseliny N-(7-chlor-4-methoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové

a) Podle příkladu 8a se nechá reagovat

157,6 g 2-methoxy-5-chloranllinu (1 mol) se 145,1 g benzoylchloridu a 78,3 g rhodanidu amonného v 1000 ml acetonu. Vznikne l-(2methoxy-5-chlorf enyl) -3-benzoylthiomočovina, která se zpracovává dále ve formě surového produktu.

b) Veškerá ještě acetonem vlhká N-benzoylsloučenína se rozmíchá ve 2,8 litrech 2N hydroxidu sodného, 10 minut se zahřívá к varu pod zpětným chladičem a za horka zfiltruje. Potom se filtrát ochladl na teplotu 5 °C, sraženina se odsaje, rozmíchá s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odfil trovaná pevná látka se promyje vodou. Získá se l-(2-methoxy-5-chlorfenyl)thiomočovina s teplotou tání 125 až 130 °C. Výtěžek:

182,5 g (84,23 % teorie, vztaženo na výchozí chloranisidin).

c) Podle příkladu 8c se cyklizuje Hugershoffovou metodou 108,4 g z příkladu 20b získávané thiomočoviny. Jako první sraženina se získá 46,4 g (43,2 % teorie) 2-amino-7-chlor-4-methoxybenzthlazolu s teplotou tání 200 až 203 °C. Z matečných louhů lze izolovat ještě dalších 30 až 40 °/o žádané sloučeniny.

d) 2-Aminobenzthiazol, získaný podle příkladu 20c, se v násadě 0,03 mol, analogicky podle předpisu příkladu 8d, resp. příkladu 1, metoda A, nechá zreagovat. Získá se ethylester kyseliny N-(7-chlor-4-methoxybenzthiazol-2-yl)oxamidové s teplotou tání 233 až 235 °C v 70 až 80% výtěžku.

Hmotové spektrum: nalezena mol. váha 314. UF-spektrum: Amax (MeOH) 305 nm loge 4,08.

Příklad 21

Ethylester kyseliny N-(5-chlor-4-methoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové

a) 1- (3-chlor-2-methoxyfenyl)thiomočovina se připravuje analogicky podle příkladů 8a a 8b přes N-benzoylsloučeninu.

Teplota tání: 116 až 119 °C. Celkový výtěžek: 90,53 % teorie.

b) 2-Amino-5-chlor-4-methoxybenzthiazol se získá ve 83% výtěžku z thiomočoviny podle příkladu 21a Hugershoffovou metodou podle příkladu 8c. Teplota tání: 185 až 187 °C.

c) 10,73 g (0,05 mol) 2-aminobenzthiazolu z příkladu 21b se uvádí do reakce se 7,5 g chloridu esteru kyseliny šťavelové (0,55 mol) ve 150 ml methylenchloridu a 8 ml pyridinu analogicky podle příkladu 8d za vzniku ethylesteru kyseliny N-(5-chlor-4-methoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové. Po překrystalování z ethanolu se izoluje 13 g (82,8 % teorie) žádaného produktu. Teplota tání: 186 až 187 °C.

Hmotové spektrum: nalezena mol. hmotnost 314. IC-spektrum: 1694 cm“¹/5,90 pm amidový karbonyl.

Příklad 22

Ethylester kyseliny N-(4-chlor-7-methoxybenzthiazol-2-yl joxamidové

a) Analogicky se podle pracovních předpisů uvedených v příkladech 8a až 8c syntetizují následující meziprodukty:

l-(2-Chlor-5-methoxyfenyl)-3-benzoylthio203179 močovina, teplota tání: 159 až 161 °C. Prakticky kvantitativní výtěžek.

1- (2-Chlor-5-methoxyfenyl)thiomočovina, teplota tání: 168 až 170 °C. Výtěžek: 80,97 % teorie.

2- Amino-4-chlor-7-methoxybenzthiazol, teplota tání: 266 až 267 °C. Výtěžek: 92,16 % teorie.

b) Podle syntézy uvedené v příkladu 1, metoda A, se uvádí do reakce 6,44 g 2-amino-4-chlor-7-methoxybenzthiazolu (0,03 mol) se 4,5 g chloridu ethylesteru kyseliny šťavelové (0,033 mol) v 85 ml methylenchloridu a 4,8 ml pyridinu. Izoluje se 8,7 g (92,16 % teorie) ethylesteru kyseliny N-(4-chlor-7-methoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové s teplotou tání 266 až 267 °C.

Hmotové spektrum: nalezena mol. hmotnost 314. UF-spektrum: Amax (MeOH) 300 nm loge 4,07. IČ-spektrum: 5,78 μη; 5,85 ,um esterový, resp. amidový karbonyl.

Příklad 23

Ethylester kyseliny N-(4-trifluormethylbenzthiazol-2-yl) oxamidové

a) 2- (Trifluormethyl) fenylthiomočovina se získá podle příkladů 8a a 8b z 2-trifluormethylanilinu v 81% výtěžku. Teplota tání: 158 až 160 °C.

b) Z thiomočoviny uvedené v příkladu 23a se získá oxidační cyklizací podle příkladu 8c 2-amino-4-trifluormethylbenzthiazol s teplotou tání 149 až 151 °C.

c) 4,36 g (0,02 mol) 2-amino-4-trifluormethylbenzthiazolu se uvádí do reakce podle příkladu 1, metoda A, se 2,99 g (0,22 mol) chloridu ethylesteru kyseliny šťavelové. Po překrystalování z octanu ethylnatého se získá 5,0 g (78,6 % teorie) ethylesteru kyseliny N-(4-trifluormethylbenzthiazol-2-yl) oxamidové s teplotou tání 219 až 220 °C.

Hmotové spektrum: nalezena mol. hmotnost 318. UF-spektrum: 317 nm (MeOH) logo 4,16. IČ-spektrum: 3246 cm^-1 (3,08 μη) NH-pásy; 1742 cm^-1 (5,74 μπι), 1700 cm^-1(5,88 μΐη) esterový a amidový karbonyl.

Příklad 24

Ethylester kyseliny N-(6-nitrobenzthiazol-2-yl) oxamidové

5,85 g (0,03 mol) komerčně dostupného 2-amino-6-nitrobenzthiazolu se uvádí do reakce podle předpisu uvedeného v příkladu 1, metoda A, se 4,5 g chloridu ethylesteru kyseliny šťavelové (0,033 mol) v 85 ml methylenchloridu a 4,8 ml pyridinu po dobu 45 minut. Získá se 7,7 g (87 % teorie) titulní sloučeniny s teplotou tání 253 až 254 °C.

Hmotové spektrum: nalezena mol. hmotnost 295.

Příklad 25

Ethylester kyseliny N-(4-nitrobenzthiazol-2-yl) -oxamidové

a) 2-Amino-4-nitrobenzthiazol se připraví analogicky podle literárních údajů H. Erlenmayera a H. Ueberwassera (Helv. Chim. Acta 23, 328, /1940/) v 88% výtěžku z 2-nitrofenylthiomočoviny. Teplota tání: 263 až 265 °C.

b) 5,85 g (0,03 mol) 2-amino-4-nitrobenzthiazolu se uvádí do reakce podle příkladu 1, metoda A, se 4,5 g chloridu ethylesteru kyseliny šťavelové (0,033 mol) v 85 ml methylenchloridu a 4,8 ml pyridinu v průběhu 1,5 hodin. Surový produkt se zbaví nečistot povařením v nitro methanu. Získá se 6,7 g (75,7 % teorie) ethylesteru kyseliny N-(4-nitrobenzthiazol-2-yl) oxamidové s teplotou tání 269 až 270 °C.

Hmotové spektrum: nalezena mol. hmotnost 295. IČ-spektrum: 3290 cm’¹ (3,94 ^m) NH-pásy; 1728 cm’¹ (5,79 дт), 1710 cm-¹(5,85 μπι) esterový, resp. amidový karbonyl.

Příklad 26

Ethylester kyseliny N-(4-methoxy-6-nitrobenzthiazol-2-yl) oxamidové

a) 2-Amino-4-methoxy-6-nitrobenzthiazol se připraví rhodanací podle Kaufmanna takto:

250 g (1,49 mol) 2-methoxy-4-nitroanilinu se suspenduje ve 440 ml ledové kyseliny octové a přidá se 300 g rhodanidu draselného (3,1 mol). Potom se při teplotě místnosti a za intenzivního míchání přikape roztok 237 g bromu ve 440 ml ledové kyseliny octové a při teplotě místnosti se míchá po dobu 72 hodin. Potom se zředí 2,5 litry vody, sraženina se odsaje, vymíchá se zředěným vodným roztokem amoniaku a ještě jednou odsaje. Sraženina se promývá dostatečně velkým množstvím vody, malým množstvím ethanolu a trochou etheru, vysuší. Žádaný produkt se izoluje ve výtěžku 282,6 g (84,4 procent teorie) s teplotou tání 260 až 265 °C. Je dostatečně čistý pro další zpracování.

b) Podle metody A v příkladu 1 se uvádí do reakce 6,75 g (0,03 ml) 2-aminobenzthiazolu, připraveného podle příkladu 26a, se

4.5 g chloridu ethylesteru kyseliny šťavelové (0,033 mol) v 85 ml methylenchloridu a 4,83 ml pyridinu v průběhu 30 minut. Izolovaný surový produkt se vyvaří se 300 ml ethanolu a za horka zfiltruje. Izoluje se

6.5 g (64,94 % teorie) ethylesteru kyseliny N- ( 4-methoxy-6-nitrobenzthiazol-2-yl) oxamidové s teplotou tání 270 až 271 °C.

IČ-spektrum: 3270 cm^-1 (3,06 ^m/NH-pásy.

1700 cm“¹ (5,88 μη) 1710 cm’¹ (5,85 μη) dvojité pásy a 1728 cm^-1 (5,79 μη) pro amidové, resp. esterové karbonyly.

UF-spektrum: Ашах 364 nm loge 4,10. Hmotové spektrum potvrzuje mol. hmotnost 325.

Příklad 27

Ethylester kyseliny N-(l,3-dioxolo[4,5-f]benzthiazol-6-yl) oxamidové

a) 1- (3,4-Methylendioxyfenyl) -3-benzoylthlomočovina se připraví v 91,7% výtěžku analogicky podle příkladu 8 a z 3,4-methyleňdioxyanilinu, rhodánidu amonného a benzoylchloridu. Teplota tání: 160 až 161 °C (z methanolu).

b) 1- (3,4-Methylendioxyfenyl) -thlomočovina se připraví z N-benzoylsloučeniny s methylátem sodným v methanolu podle příkladu 8b v celkovým výtěžku 76,53 % (vztaženo na výchozí analin). Teplota tání: 205 až 206 °C.

c) Z thiomočoviny z příkladu 27b (14,7 g/ /0,075 mol) se Hugershoffovou reakcí analogicky podle příkladu 8c připraví oxidační cyklizací bromem 6-amino-l,3-dioxolo[4,5-f ]benzthiazol. Výtěžek: 12,4 g (85,1 % teorie). Teplota tání: 228 až 229 °C.

d) Analogicky podle příkladu 1, metoda A, se uvádí do reakce 5,8 g (0,03 mol) methylendloxyderivátu 2-aminobenzthiazolu (příklad 27c) se 4,5 g chloridu ethylesteru kyseliny šťavelové v 85 ml methylenchloridu a 4,84 ml pyridinu, v průběhu 1 hodiny. Surový produkt se překrystaluje z nitromethánu.

Výtěžek čistého ethylesteru kyseliny N(í ,3-dloxolo [ 4,5-f ] benzthiazol-6-yl) oxamidové činí 7,1 g (80,5 % teorie). Teplota tání: 241 až 242 °C.

Příklad 28

Ester kyseliny N-(4-hydroxybenzthiazol-2-yl) oxamidové (směs methyl- a ethylesteru)

5,6 g (0,02 mol) N-(4-methoxybenzthiazol-2-yl)oxamid-ethylesteru, připraveného podle příkl. 1, metoda A, se rozpustí ve 200 mililitrech chloroformu, ochladí se na teplotu —20 °C, v průběhu 15 minut se přidá roztok 10 g bromidu boritého (0,04 mol) v 50 mililitrech chloroformu. Potom se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se stejné množství (3,78 ml) bromidu boritého při teplotě —10 °C a míchá se ještě po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Dalším bromidem boritým v množství 0,01 mol se reakce dokončí. Potom se přidá methanol a vzniklá sraženina se odsaje. Získá se 5 g sraženiny s teplotou tání 205 až 212 °C, která představuje směs methylesteru s ethylesterem žádané oxamidové kyseliny, jež vznikla demethylací a současnou parciální přeesterifikací.

Hmotové spektrum: nalezeno

252 (methylester)

266 (ethylester).

Příklad 29 terc.Butylester kyseliny N-(6-methoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové g ethyl-(terc.butyl) esteru kyseliny šťavelové (0,15 mol) připraveného podle L. A. Carpino, J. chem. Soc. 82, 2725; 1960) ve 100 ml xylenu se zahřeje na teplotu 100 °C a přidá se 18 g 2-amino-6-methoxybenzthiazolu (0,1 mol). Po osmihodinovém míchání reakční směsi při teplotě 100 °C se ochladí a odsaje. Zbytek se povaří s octanem ethylnatým a za horka zfiltruje. Ochlazením vzniklá sraženina se vymíchá 2N kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokem uhličitanu draselného a odsaje. Tento zbytek se rozpustí v methylenchloridu, zfiltruje a odpaří. Odparek se rozetře s etherem a vzniklé krystaly se odsají.

Výtěžek: 8,1 g terc.butylesteru kyseliny N- (6-methoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové s teplotou tání 230 až 232 °C.

Příklad 30

Ethylester kyseliny N-(6-propoxybenzthiazol-2-yl) oxamidové

Jak je popsáno v příkladu 1, metoda A, nechá se reagovat 5 g 2-amino-6-propoxybenzthiazolu s ethylesterem chloridu kyseliny šťavelové v pyridinu a methylenchloridu. Získá se 5,8 g žádaného ethylesteru oxamidové kyseliny (78 % teorie) s teplotou tání 143 až 145 °C.

Výsledky farmakologických zkoušek

Při vhodném dávkování a způsobech použití jsou látky podle vynálezu srovnatelné s komerčně známou sloučeninou „Fragivix“, tj. s 2-ethyl-3-(4^,-hydroxybenzoyl)benzofuranem. Mohou být podávány rovněž perorálně. Látky podle vynálezu umožňují rozsáhlou terapii jak akutních, tak i chronických flebologických a kapilárních afekcí, stejně jako vazikosních syndromů. Látky podle vynálezu zpomalují reakce vedoucí к edémům včetně těch, které jsou alergického původu.

Typická denní dávka 10 až 300 mg vede obvykle během několika dnů ke snížení nebo к eliminaci výše uvedených afekcí. Výhodná dávka je 30 až 100 mg.

Vyšší účinnost nových látek je prokázána srovnáním inhibice pasivních kutánních anafylaktických reakcí u krys vyvolaných injekcí séra obsahujícího protilátky reaktivní na vaječný albumin. Jako srovnávací látka byl použit diethylkarbamazin, tj. 1-diethylkarbamoyl-4-methylpiperazin.

Zejména byly prováděny následující testy:

^^rum obsahující protilátku (typu IgE) reaktivní na vaječný albumin bylo získáno intramuskulární injekcí krysám 0,1 ml roztoku antigenu (10 mg/kg) v roztoku chloridu sodného spolu s 0,5 ml Bordetellovy vakcíny proti dávivému kašli (Behring; 2 X 1O10 mikrobů/ml). Po 9 až 14 dnech byla zvířatům odebrána krev z abdominální aorty, sérum bylo· smícháno a skladováno do použití při teplotě —20 °C. Titr séra, tj. nejvyšší ředění indukující pasivní kutánní anafylaxi (PCA) u krysy po 48 hodinovém latentním období bylo mezi 1 : 8 : 32. Sérum pro použití v těchto pokusech bylo ředěno 1: 24. Reaktivní charakter protilátky byl prokázán na její schopnosti indukovat PCA po sedmi dnech latentního období a rovněž destrukcí aktivity PCA záhřevem po dobu 1 hodiny na · teplotu 56 °C.

Zvířata byla anestetizována 2,2-dlchlor -'1,1-difluorethylmethyletherem, prodávaným pod názvem Penthran, a sensibilizována injekcí 0,1 ml antiséra do vyholených abdo22 minálních boků. Po 48 hodinách pro reaktivní PCA byla zvířatům dána intravenózní injekce 1 ml roztoku chloridu sodného obsahujícího 0,5 % hmot, vaječného albuminu a 0,25 % hmot. Evansovy · modři.

Po usmrcení a vykrvácení zvířat byl hodnocen rozsah ve čtverečních milimetrech a intenzita výsledné modré skvrny v arbitárních rýhách.

Výsledek těchto dvou · parametrů byl použit k hodnocení stupně reakce a stupeň reakce bez použití aktivního materiálu sloužil jako standard proti míře inhibice anafylaktické reakce.

Pro stanovení hladiny a pro kontrolu bylo použito· 6 zvířat.

Zkoušený materiál byl v některých případech aplikován intravenózně (i. v.) bezprostředně před antigenem za použití vodného roztoku obsahujícího 0,5 % kyseliny chlorovodíkové a 2 % dimethylformamidu a v jiných případech orálně 10 nebo 40 minut před antigenem. Aplikační objem byl měněn, aby poskytl indikovanou dávku aktivního materiálu. Byly dosaženy následující výsledky:

Tabulka

PCA reakce indukovaná reaktivními proti- (2 X krystalovaný ovalbumin a Bord. vaklátkami cína proti černému kašli 2 X 10¹⁰)

Aplikace látek: orálně 40 minut před antigenem (* nebo 10 minut před antigenem) (i. v. bezprostředně před antigenem o-

rálně)	orálně
Aktivní materiál	i. v.
dávka mg/kg	inhibice PCA %	dávka mg/kg	inhibice PCA %
diethylkarbamazin	60,0	58	60,0	10
Příklad 1	—	—	1,5	75
Příklad 2	0,015	74	1,5	34
Příklad 3	—	—	3,0	35
Příklad 6	—	—	3,0	48
Příklad 7	0,15	71	1,5	30
Příklad 8	—	—	3,0	29*
Příklad 12	—	—	3,0	30
Příklad 14	—	—	3,0	25
Příklad 15	—.	—	3,0	40
Příklad 20	—	—.	3,0	38
Příklad 22	—	—	3,0	30
Příklad 25	—	—	3,0	25*

Tyto farmakologické údaje ukazují, že nové sloučeniny podané intravenózně nebo perorálně mají daleko silnější antianafylaktoidní účinnost než diethylkarbamazin.

Je zřejmé, že přihláška a příklady vynález jenom ilustrují a neomezují a že lze provádět různé modifikace a změny, aniž se . popouští podstata a rozsah tohoto vynálezu.

Claims

Způsob výroby derivátů kyseliny N-(benzthiazol-2-yl) oxamidové obecného vzorce I, ve kterém substituenty

Ri, R2, R3 a Rí značí atom vodíku, halogenu, hydroxyl, fenyl, přímou nebo rozvětvenou Ci—Сб, s výhodou Ci—Cá-alkylovou skupinu nebo Ci—Ce, s výhodou Ci—Ci-alkoxyskupinu, nitroskupinu nebo triíluormethylovou skupinu nebo substituenty

R2 a R3 spolu dohromady značí methylendioxyskupinu a

X značí atom vodíku, Ci—Ce, s výhodou Ci—Cí-alkylovou skupinu, přičemž v případě, že X značí ethylskupinu, substituenty

Ri, R2, R3 a Ri nesmějí znamenat současně atom vodíku, jakož i jejich farmakologicky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se v aprotickém rozpouštědle při teplotě místnosti nebo za podmínek prostých rozpouštědla při teplotách do 150 °C uvádí do reakce derivát 2-aminobenzthiazolu obecného vzorce II, ve kterém substituenty

Ri, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, s derivátem šťavelové kyseliny obecného vzorce III,

Y—C—C—OX

II II o o (III) ve kterém

X má výše uvedený význam a

Y značí Ci-Ce, s výhodou Ci-Ci-alkoxylovou skupinu nebo atom halogenu, nebo se solí tohoto derivátu, přičemž se popřípadě substituenty Ri, R2, R3, Ri а X dodatečně po kondenzaci o sobě známým způsobem přeměňují v jiné substituenty Ri, R2, R3, Rd а X a popřípadě získané kyseliny se převádějí ve farmakologicky přijatelné soli.