[go: up one dir, main page]

NO158184B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter. Download PDF

Info

Publication number
NO158184B
NO158184B NO822828A NO822828A NO158184B NO 158184 B NO158184 B NO 158184B NO 822828 A NO822828 A NO 822828A NO 822828 A NO822828 A NO 822828A NO 158184 B NO158184 B NO 158184B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
formula
alkyl
addition salts
acid addition
Prior art date
Application number
NO822828A
Other languages
English (en)
Other versions
NO822828L (no
NO158184C (no
Inventor
Henning Heinemann
Wolfgang Milkowski
Horst Zeugner
Daniel Jasserand
Dimitri Yavordios
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of NO822828L publication Critical patent/NO822828L/no
Publication of NO158184B publication Critical patent/NO158184B/no
Publication of NO158184C publication Critical patent/NO158184C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye 2-piperazinoalkyl-l-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
Fra et arbeide over lH-indazol-3-ol og 1,2-dihydro-3H-indazol-3-on av L. Baiocchi et al. (Synthesis, 1978, 633-648)
er fremstillingen av 1-fenyl-2-(3-klorpropyl)-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on kjent. For denne forbindelse er det ikke kjent noen farmakologisk virkning. Forbindelsene med formel I som fremstilles ifølge oppfinnelsen, skiller seg fra den tidligere kjente forbindelse ved den arylsubstituerte piperazinoalkylsubstituent i 2-stilling, og har utpreget antiallergisk virkning.
Målet ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe nye,
i 2-stillingen substituerte l-fenylindazol-3-on-forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper.
Det har vist seg at de nye 1-fenylindazol-3-on-forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, har verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig utpregede antiallergiske egenskaper, såvel som også cardiovaskulære og psykofarmakologiske egenskaper, og oppviser en fordelaktig virkningsprofil med god terapeutisk bredde og liten toksisitet. På grunn av disse egenskaper er de nye forbindelser egnet som legemidler til behandling av allergiske lidelser som f.eks. allergisk betinget astma eller høysnue.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor fremstilling av
nye 1-fenylindazol-l-on-forbindelser med den generelle
formel I
hvor
R^ er hydrogen, C^-C^ n-alkyl, C-^-C^ n-alkoxy eller halogen, 1*2 er hydrogen eller C^-C^ n-alkoxy, ;R, er hydrogen, C^-C^ n-alkyl, C-^-C^ n-alkoxy, halogen eller trifluormethyl, ;R^ er hydrogen eller C^-C^ n-alkyl, ;Z er en n-alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, ;Rj. er pyridyl som er usubstituert eller monosubstituert med Cl-C4 n-alkyl» halogen eller C-^-C^ n-alkoxy, thienyl eller en eventuelt substituert fenylgruppe med formelen: ;hvor Rg er hydrogen, C^- C^ n-alkyl, C^- C^ n-alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller C^-C^ n-alkanoyloxy, ;R7 er hydrogen eller C-^-C4 n-alkyl, eller ;R, og R-, er bundet på nabocarbonatomer og er sammen methylen-dioxy eller ethylendioxy, ;såvel som deres syreaddisjonssalter. ;Når i forbindelsene med formel I substituentene R^ til R^ og de i gruppen R^ tilstedeværende substituenter inneholder en n-alkylgruppe, kommer fortrinnsvis methyl, ethyl og n-propyl på tale. Særlig ved disubstitusjon på fenylringene er methyl eller ethyl, særlig methyl, foretrukket som n-alkyl. Alkoxysubstituenter er fortrinnsvis methoxy eller ethoxy. ;Som halogensubstituenter kommer særlig fluor, klor eller brom på tale. I tilfelle av halogen og/eller alkyl, ;hhv. og/eller alkoxysubstituenter, er mono- eller disubstitusjon hensiktsmessig. Foretrukne stillinger for substituentene Rl °^ R2 er ^~°^ 6-stillingen. Når en fenylgruppe a er substituert med trifluormethyl, foretrekkes monosubstitusjon. ;I tilfelle av halogen og/eller alkylsubstituenter, ;er mono- eller disubstitusjon hensiktsmessig. ;Gruppen Z er en rettkjedet alkylenkjede med 2 til 6 carbonatomer, idet alkylenkjeder med 2 til 4 carbonatomer foretrekkes . ;Når R,, er en pyridylgruppe, kan denne være forbundet med restmolekylet i 2-, 3- eller 4-stilling, særlig i 2-stilling. Pyridylgruppen kan være usubstituert eller substituert med en av de ovenfor nevnte substituenter, særlig Cl-C'4 n-alkyl eller C^-C^ n-alkoxy, fortrinnsvis methyl eller methoxy. ;Når Rj. er en thienylgruppe, kan denne være bundet til restmolekylet i 2- eller 3-stilling. ;Forbindelsene som fremstilles ifølge kravene 2-6, frem-hever seg ved en særlig god antiallergisk virkning. ;Ifølge oppfinnelsen fåes de nye 1-fenylindazol-3-on-forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter idet man på i og for seg kjent vis ;a) omsetter forbindelser med formelen Ila ;;hvor R^f R2, R^, R4 og Z er som ovenfor angitt, og ;Y er en aminolytisk avspaltbar gruppe, ;med en forbindelse med formel V: ;;hvor Rjj er som ovenfor angitt, eller ;b) for fremstilling av forbindelser med formelen Ia: hvor Z, R^, R^' R^ og R4 er som ovenfor angitt, og R5' er en substituert fenylgruppe a<1>: hvor Rg' er i ortho- eller para-stilling, og er CF^, omsetter forbindelser med formel III: hvor R^, R^, R^, R 4 og Z er som ovenfor angitt, med forbindelser med formel IV: ;hvor R o' er som ovenfor angitt, og U er halogen, og eventuelt overføres frie forbindelser med formel I til ;deres syreaddisjonssalter eller syreaddisjonssaltene over-føres til de frie forbindelser med formel I. ;Omsetningen av forbindelsene med formel Ila med forbindelsene med formel V ifølge fremgangsmåtevariant a) kan utføres ved i og for seg vanlige metoder for alkylering av aminer. ;Omsetningen utføres hensiktsmessig ved forhøyet tempera-tur, eksempelvis ved temperaturer mellom 50 og 150°C, særlig mellom 90 og 150°C, under basiske betingelser. Som aminolytisk avspaltbare grupper i forbindelser med formel Ila kommer særlig halogenene som klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor eller brom, på tale, såvel som også organiske sulfonsyrerester, særlig restene av lavere alkansulfonsyrer som f.eks. methansulfonsyre eller ethansulfonsyre, eller av aromatiske sulfonsyrer, særlig benzensulfonsyrer eller med lavere alkyl substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. toluen-sulfonsyrer, eller med halogen substituerte benzensulfonsyrer, som f.eks. brombenzosulfonsyrer. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført i et ved reaksjonsbetingelsene inert organisk oppløs-ningsmiddel. Som eksempler på egnede oppløsningsmidler kan nevnes aromatiske hydrocarboner som benzen, toluen eller xylen, cycliske ethere som dioxan, dimethylformamid, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, hexamethylfosfortriamid, sulfolan, dimethylsulfoxyd, tetramethylurea eller lavere alkanoler som f.eks. isopentanol. Eventuelt kan omsetningen av forbindelsene med formel Ila med forbindelsene med formel V imidlertid også finne sted uten oppløsningsmiddel i smeltet tilstand. Hensiktsmessig kan reaksjonen utføres under tilsetning av en organisk eller uorganisk base. Man kan imidlertid også an-vende et overskudd av forbindelsen med formel V og bruke denne som intern base. Egnede uorganiske baser er særlig alkalimetallcarbonater eller -bicarbonater, som natriumcarbonat, natriurnbicarbonat eller kaliumcarbonat. Som organiske baser er tertiære organiske aminer egnet, særlig tertiære lavere alkyl-aminer som triethylamin, n-tripropylamin, n-tributylamin eller 1,4-dimethylpiperazin. ;Hvis forbindelsene med formel Ila eller V som substituenter inneholder frie hydroxygrupper, blir disse hensiktsmessig under omsetningen på i og for seg kjent vis forsynt med en beskyttelsesgruppe. Egnede, efter reaksjonen igjen lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, er f.eks. kjent fra E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press (1971). Eksempelvis er til beskyttelse av en hydroxyl-funksjon, ethere egnet, særlig tetrahydropyranylether. Disse beskyttelsesgrupper kan efter omsetningen lett igjen fjernes på kjent vis. ;Omsetningen av forbindelsene med formel III med forbindelsene med formel IV kan likeledes skje på kjent vis under vanlige betingelser ved alkylering av aminer, eksempelvis de ovenfor for omsetning av forbindelsene med formel Ila med forbindelsene med formel V nevnte betingelser. De substituerte halogenerte fenylforbindelser er tilstrekkelig aktivert ved nærværet av en substituent av annen orden, til å være i stand til reaksjon med piperazinderivatet med formel III. ;Forbindelsene med formel I kan på i og for seg kjent vis isoleres fra reaksjonsblandingen og renses. Syreaddisjonssalter kan på vanlig vis overføres til de frie baser og disse eventuelt på kjent vis overføres til farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter. ;Som farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I er eksempelvis deres salter med hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, benzosyre, fenyl-eddiksyre eller mandelsyre egnet. ;Forbindelsene med formel I inneholder 2 eller, hvis R,-er en eventuelt substituert pyridylforbindelse, også 3 basiske sentra, og kan danne syreaddisjonssalter med 1, 2 eller 3 ekvivalenter syre. Til fremstilling av farmasøytiske pre-parater er særlig monosyresalter egnet. Salter som inneholder flere ekvivalenter syre, kan eventuelt på i og for seg kjent vis overføres til monosyresalter, f.eks. ved over-føring til den frie base og påfølgende omsetning av basen med en ekvivalent mengde syre. ;Under beskyttelsen av foreliggende oppfinn- ;else kommer likeledes de racemiske blandinger såvel som de optisk aktive former av disse forbindelser. De optisk aktive forbindelser kan skilles fra de racemiske blandinger på i og for seg kjent vis ved omsetning med egnede optisk aktive syrer som f.eks. vinsyre, 0,0'-dibenzoylvinsyre, mandelsyre, di-0-isopropyliden-2-oxo-L-gulonsyre, og påfølgende frak-sjonert krystallisasjon av de erholdte salter i deres optisk aktive antipoder (se f.eks. Tetrahedron 33 (1977) side 2725 til 2736). ;Forbindelser med formel Ila kan fåes ved i og for seg kjente fremgangsmåter, idet man omsetter alkalimetallsalter av 1-fenyl-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on-forbindelser med den generelle formel: hvor R^, R£, R^ og R^ er som ovenfor angitt, med forbindelser med formelen VII: ;hvor Z og Y er som ovenfor angitt, og Y<1> er en beskyttet hydroxygruppe eller en aminolytisk avspaltbar gruppe Y. ;Som aminolytisk avspaltbare grupper Y kommer særlig klor, brom, jod eller reaktive syrerester, eksempelvis de ovenfor nevnte organiske sulfonsyrerester, på tale. Y' er fortrinnsvis klor, brom eller en beskyttet hydroxygruppe. Til beskyttelse av hydroxyfunksjonen under omsetningen kan vanlige beskyttelsesgrupper som f.eks. ethere, særlig tetrahydropyranylether, anvendes. Egnede beskyttelsesgrupper for hydroxygruppen, som efter avsluttet reaksjon igjen lett kan fjernes på kjent vis, er f.eks. kjent fra E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, ;London 1971, s. 95ff. ;Omsetningen skjer hensiktsmessig i et under reaksjqns-betingelsene inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for oppløsningsmidlet. I alminnelighet er temperaturer mellom 0°C og 100°C fordelaktige. Som oppløs-ningsmiddel er f.eks. lavere alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol, butanol eller t-butanol, egnet, men også aromatiske hydrocarboner som benzen eller toluen, dimethylformamid, sulfolan, hexamethylfosfortriamid, tetramethylurea eller cycliske ethere, som f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, er egnet. ;Som alkalimetallsalter av 1-fenyl-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on-forbindelser kommer lithium-, natrium- eller kaliumsalter, særlig natriumsaltet, på tale, som kan fåes in situ ved omsetning av forbindelsene med formel VI med alkalimetallalkoholater eller -hydrider. Ved alkyleringen av 1-feny1-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on-forbindelsene med formel VI med forbindelsene med formel VII fåes i alminnelighet en blanding av det ønskede N-alkylerte produkt og det dermed isomere O-alkylerte produkt. Fra denne blanding kan det N-alkylerte produkt fraskilles kromatografisk eller ved krystallisasjon . ;Det O-alkylerte biprodukt kan ved ganske enkel oppvarm-ning omleires til det tilsvarende N-alkylerte produkt. Om-leiringstemperaturen ligger fortrinnsvis mellom 60° og 200°C. Eventuelt kan omleiringen utføres i nærvær av et inert opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis ved koketemperaturen på oppløs-ningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. de i det angitte område kokende lavere alkoholer, eksempelvis methanol, butanol eller isopentanol, eller aromatiske hydrocarboner som benzen, toluen eller xylen. For den termiske omlagrings-reaksjon kan også de ved alkyleringen erholdte blandinger av N-alkylert produkt og det dermed isomere O-alkylerte produkt anvendes direkte uten forutgående adskillelse. ;Efter avsluttet reaksjon av forbindelsene med formel VI med forbindelsene med formel VII kan en beskyttet hydroxygruppe igjen frisettes på i og for seg kjent vis ved avspalt-ning av beskyttelsesgruppen og omsettes med vanlige halogener-ingsmidler, som eksempelvis thionylklorid, fosforoxyklorid eller fosfortribromid, for å få forbindelsene med formel Ila, hvor Y er halogen; eller den frigjorte hydroxygruppe kan på i og for seg kjent vis forestres, eksempelvis ved omsetning med et tilsvarende syrehalogenid, for å få forbindelsene med formel Ila, hvor Y er en reaktiv estergruppe, særlig en av de forannevnte sulfonsyreester. ;Forbindelsene med formel III kan fåes ved i og for seg kjente metoder, idet man eksempelvis omsetter forbindelsene med formel Ila med et overskudd av piperazin. Omsetningen kan utføres ved vanlige metoder for alkylering av aminer, eksempelvis under de ovenfor for omsetning av forbindelsene med formel Ila med forbindelsene med formel V beskrevne betingelser. ;Forbindelsene med formel III kan også fåes fra forbindelsene med formel VIII: ;hvor Rx, R2, R3, R4 og Z er som ovenfor angitt, og Q betegner en aminbeskyttelsesgruppe, idet aminbeskyttelsesgruppen avspaltes på i og for seg kjent vis. Som aminbeskyttelsesgruppe kommer de i og for seg kjente til beskyttelse av en ;aminofunksjon vanlige beskyttelsesgrupper, eksempelvis hydro-lytisk avspaltbare acylgrupper eller hydrogenolytisk avspaltbare benzylgrupper, på tale. Egnede beskyttelsesgrupper er f.eks. kjent fra E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry"; Plenum Press, (1971) London s. 44ff. Særlig egnet er formylgruppen og lavere carbalkoxy-beskyttelsesgrupper. Disse kan på i og for seg kjent vis avspaltes ved sur eller alkalisk hydrolyse. Forbindelsene med formel VIII kan fåes på i og for seg kjent vis, f.eks. ved omsetning av forbindelsene med formel Ila med forbindelser med formel IX: ;hvor Q er som ovenfor angitt. Omsetningen kan skje ved vanlige metoder for alkylering av aminer, eksempelvis under de for omsetning av forbindelsene med formel Ila med forbindelsene med formel V beskrevne reaksjonsbetingelser. ;1-fenyl-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on-forbindelsene med den generelle formel VI er kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder (se f.eks. Synthesis, 1978, 633-648). ;Forbindelsene med formel V er kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder, eksempelvis ved omsetning av aminene med formel X: ;hvor R,, er som ovenfor angitt, med tilsvarende di- (halogen-alkyl)-aminer ved vanlige betingelser for alkylering av aminer. ;Eventuelt kan i forbindelsene med formel I eller i de førnevnte mellomprodukter noen av substituentene på fenylringen eller indazolskjelettet innføres efterpå på i og for seg kjent vis, f.eks. ved utbytning av noen av de andre substituenter. Således kan f.eks. halogensubstituentene i indazolsystemet innføres senere ved kjente metoder. Man får med halogenerings-midler som klor, brom, N-klorsuccinimid, N-kloracetamid eller N-bromsuccinimid de tilsvarende halogenerte forbindelser. ;Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter utmerker seg ved interessante farmakologiske egenskaper og viser særlig antiallergiske virkninger. Dessuten har forbindelsene en god forlikelighet ved bare liten toksisitet og oppviser særlig en stor avstand mellom terapeutisk virksomme og toksiske doser. ;På grunn av deres antiallergiske virkninger egner forbindelsene med formel I og deres farmakologisk godtagbare salter seg som antiallergika til behandling av allergiske lidelser som f.eks. bronchialastma eller allergisk Rhinitis. ;De antiallergiske egenskaper av forbindelsene med ;formel I kan påvises i farmakologiske standardprøver på små dyr. Eksempelvis oppviser forbindelsene inhiberende virkninger overfor den til allergiske reaksjoner førende frigjørelse av endogene mediatorer fra mastceller eller basofile leukocyter. Dosene som skal anvendes, varierer naturligvis alt efter arten av den anvendte forbindelse, applikasjonsmåten og den tilstand som skal behandles. I alminnelighet fåes imidlertid tilfredsstillende resultater i dyreforsøk med doser mellom 0,05 og 75 mg pr. kg legemsvekt. Således viser de nye forbindelser en spesifikk hemmende virkning i den i det etter-følgende beskrevne PCA-test (Passiv Cutan Anafylaksi). ;Forsøksmetode for bestemmelse av hemningen av den passive cutane anafylaksi (PCA-test, se Arch. Int. Pharmacology 252 ( 1981) , 316- 326) ;Til fremstilling av det i prøven anvendte IgE-anti-ovoalbumin-serum ved metoden til Mota (Immunology 7, (1964), 681) og J. Goose (Immunology 16 (1969), 749) ble Wistar-hanrotter med 200-250 g legemsvekt sensibilisert ved subcutan injeksjon av 1 mg ovoalbumin og 1 ml Bordetella-Pertussis-suspensjon (vaxicoq" Merieux 3*10<10> organismer/ml). Efter 14 dager blodlates dyrene, og blodet sentrifugeres. Det således erholdte antiserum lagres ved 20°C.
På hver av fire forskjellige steder på den barberte rygg av ikke-sensibiliserte rotter injiseres på hvert sted 0,1 ml antiserum i huden. Efter 72 timer appliseres en opp-løsning av forsøksforbindelsen eller til sammenligning bare oppløsningsmidlet oralt, og 10 minutter senere appliseres 5 mg ovoalbumin og 5 mg blått farvestoff (Evans Blue) i 0,9%-ig NaCl-oppløsning i.p. Efter 30 minutter avlives dyrene, og diameteren av de blå flekker på de med antiserum injiserte steder bestemmes. Hemningseffekten av forsøksforbindelsen bestemmes av størrelsen av de opptredende blå flekker.
Den følgende tabell gjengir resultatene av den ovenfor beskrevne prøve. De for forbindelsene med formel I angitte eksempelnummere refererer seg til de efterfølgende fremstill-ingseksempler.
Bestemmelse av den minimale toksiske dose på mus
Ved oral administrasjon av ovenstående forbindelser i doser på inntil 300 mg/kg kunne ingen toksiske symptomer påvises .
De etterfølgende eksempler skal belyse fremstillingen av de nye forbindelser med formel I nærmere.
Strukturen av de nye forbindelser ble bekreftet ved spektroskopiske undersøkelser, særlig ved en nøyaktig analyse av IR- og NMR-spektrene.
IR-spektrene av 1-fenyl-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on-forbindelsene viser ved ca. 1700 cm carbonyl-absorpsjons-båndene av 1,2-dihydro-3H-indazol-3-on-ringen og er fri for C=N-bånd, som kunne iakttaes i lH-indazolderivatene.
Eksempel 1
l-fenyl-2-[4-(4-(2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl)-butyl]-1,2-dihydro- 3H- indazol- 3- on
A) l-fenyl-2-(4-brombutyl)-1,2-dihydro-lH-indazol-3-on.
Til en oppløsning av 3,2 g natrium i 100 absolutt ethanol tilsettes under omrøring og fuktighetsutelukkelse en oppløsning av 26 g 1-fenyl-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on i 270 ml absolutt ethanol. Man oppvarmer i 30 minutter ved 80°C, tilsetter efter avkjøling 66 ml 1,4-dibrombutan og oppvarmer derefter i 3 timer under tilbakeløp. Derpå avdestilleres ethanolen i vakuum, residuet taes opp toluen, toluen-oppløsningen vaskes med fortynnet natronlut og vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet oppvarmes i 30 minutter ved 190-210°C og opptaes i ether efter avkjøling. Man får 19,1 g krystallinsk stoff med smeltepunkt 102-106°C.
B) 19,1 g l-fenyl-2-(4-brombutyl)-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on oppvarmes i 360 ml toluen med 11,7 g N-(2-methoxyfenyl)-piperazin og 9 ml triethylamin i 72 timer ved 100°C. Efter avkjøling blir reaksjonsoppløsningen vasket med vann, og derpå blir den organiske fase ekstrahert med 20%-ig saltsyre. Den sure fase ekstraheres en gang med 50 ml toluen og derpå til-satt natronlut (50%) under isavkjøling inntil alkalisk reaksjon. Den utskilte base taes opp i methylenklorid, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og befries for oppløsningsmiddel. Man får 24,8 g råbase som residuum.
Residuet oppløses i ether, og oppløsningen tilsettes
en mettet oppløsning av HCl-gass. Derved utskilles dihydro-kloridet krystallinsk. Saltet frafiltreres og omkrystalliseres fra ethanol under tilsetning av litt vann. Man får 19,3 g dihydroklorid-semihydrat av tittelforbindelsen.
Smp.: 157-161°C.
Dihydroklorid-monohydratet med 0,3 mol aceton har et smeltepunkt på 168-188°C.
Eksempel 2
l-fenyl-2-{3-[4-(4-trifluormethylfenyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-!, 2- dihydro- 3H- indazol- 3- on
A) l- fenyl- 2-( 3- klorpropyl)- 1, 2- dihydro- 3H- indazol- 3- on
Til en oppløsning av natriumsaltet av 1-fenyl-1,2-dihydro-3-H-indazol-3-on (fremstilt fra 29,6 g 1-fenyl-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on og 3,6 g natrium i 300 ml absolutt ethanol) tilsettes 62 ml l-brom-3-klorpropan, og der oppvarmes x 17 timer under tilbakeløp. Ethanolen avdestilleres i vakuum, residuet taes opp i toluen og vaskes med fortynnet natronlut og vann. Efter tørring over natriumsulfat blir oppløsningen inndampet i vakuum. Det som residuum gjenværende rå l-fenyl-2-[3-klorpropyl]-1,2-dihydro-3H-indazol-3-
on (40,5 g) kromatograferes på den tidobbelte mengde silicagel med toluen/methylenklorid/15% ethanol.
Man får 15,9 g.
Smp.: 69°C (ethylacetat/hexan)
B) l-fenyl-2-[3-(4-formylpiperazin-l-yl)-propyl]-1,2-dihydro- 3H- indazol- 3- on
21,4 g l-fenyl-2-(3-klorpropyl)-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on oppvarmes under tilbakeløp med 22,7 g N-formylpiperazin og 2,1 g kaliumbromid i 170 ml isopropanol i 18 timer. Derpå
avdestilleres isopropanolen i vakuum, og residuet taes opp i toluen. Toluenfasen ekstraheres med fortynnet saltsyre, saltsyreekstraktet gjøres alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres med methylenklorid. Efter nøytralvasking av methylenkloridfasen tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum.
Man får 17,4 g 1-fenyl-2-[3-(4-formylpiperazin-l-yl)-propyl]-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on.
C) 1-fenyl-2-[3-(piperazin-l-yl)-propyl]-1,2-dihydro-3H-indazol- 3- on
17,4 g av det som under 2 B beskrevne erholdte N-formylpiperazinderivat oppløses i 150 ml av en 1:1 blanding av ethanol og 20%-ig saltsyre, og hensettes over natten ved værelsetemperatur. Derefter oppvarmes i ytterligere 2 timer under tilbakeløp, og ethanolen avdestilleres i vakuum. Den som residuum gjenværende rå tittelforbindelse tilsettes toluen og fortynnet natronlut, toluenfasen vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum.
Man får 12,6 g krystallisat med et smeltepunkt på 100 - 102°C.
D) 1-fenyl-2- {3-[4-(4-trifluormethylfenyl)-piperazin-l-yl]-propylV- 1, 2- dihydro- 3H- indazol- 3- on
13,6 g av det under 2 C beskrevne piperazinderivat oppvarmes i 100 ml dimethylsulfoxyd med 10 g 4-trifluormethyl-fenylbromid i nærvær av 10 g kaliumcarbonat i 16 timer ved 130°C. Efter avkjøling tilsettes reaksjonsblandingen vann og fortynnet saltsyre og ekstraheres med methylenklorid. Salt-syrefasen gjøres alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres med toluen. Toluenekstraktet vaskes nøytralt med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man får 16 g l-fenyl-2-{3-[4-(4-trifluormethylfenyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on som base.
Ved de i eksempel 1 og 2 beskrevne fremgangsmåter kan også de i den følgende tabell oppførte 1-fenyl-2-[(piperazin-l-yl) -alkyl] -1,2-dihydro-3H-indazol-3-on-forbindelser fremstilles fra tilsvarende forbindelser med formel II eller III.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser med den generelle formel: hvor er hydrogen, C^-C4 n-alkyl, C-^-C^ n-alkoxy eller halogen, R2 er hydrogen eller C_-<"4 n-alkoxy, R 3 er hydrogen, C^-C4 n-alkyl, C_.-C4 n-alkoxy, halogen eller trifluormethyl, R4 er hydrogen eller C^-C4 n-alkyl, Z er en n-alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, Ri- er pyridyl som er usubstituert eller monosubstituert med C^-C4 n-alkyl, halogen eller C^-C4 n-alkoxy, thienyl eller en eventuelt substituert fenylgruppe med formelen: hvor Rg er hydrogen, C^-C4 n-alkyl, C1~C4 n-alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller C^-C4 n-alkanoyloxy, R^ er hydrogen eller C-^-C4 n-alkyl, eller Rg og R^ er bundet på nabocarbonatomer og er sammen methylen-dioxy eller ethylendioxy, såvel som deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) forbindelsene av formel Ila hvor R^, R^, R-j» R^ og Z er som ovenfor angitt, og Y er en aminolytisk avspaltbar gruppe, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R,, er som ovenfor angitt, eller b) ved fremstilling av forbindelser med formel Ia: hvor Z, R^, R^' R3°5 R4 er som ovenfor angitt, og Rj.' er en substituert fenylgruppe a': hvor R ' står i ortho- eller parastilling og er CF0, omsetter en forbindelse med formelen: hvor R^, R2, R-j 1 R4 og Z er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formelen: hvor Rg' er som ovenfor angitt, og U er halogen, og at eventuelt frie forbindelser med formel I overføres til deres syreaddisjonssalter, eller syreaddisjonssaltene over-føres til de frie forbindelser med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-f enyl-2 - [ 3- [ 4- (4-f luorf enyl) -piperazin-l-yl ] -propyl^-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-on og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-fenyl-2-{4-[4-(4-methyl-2-pyridyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(3-trifluormethylfenyl) -2-£4-[4- (4-methyl-2-pyrid'yl) - piperazin-l-yl]-butyl}-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on og syre-addis jonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-fenyl-2-{4-[4-(4-methyl-2-pyridyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-5-methoxy-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(4-methoxyfenyl)-2-{4-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO822828A 1981-08-20 1982-08-19 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter. NO158184C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813132916 DE3132916A1 (de) 1981-08-20 1981-08-20 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822828L NO822828L (no) 1983-02-21
NO158184B true NO158184B (no) 1988-04-18
NO158184C NO158184C (no) 1988-07-27

Family

ID=6139714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822828A NO158184C (no) 1981-08-20 1982-08-19 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4448777A (no)
EP (1) EP0072961B1 (no)
JP (1) JPS5839669A (no)
AT (1) ATE14223T1 (no)
AU (1) AU555080B2 (no)
CA (1) CA1207774A (no)
DD (1) DD202566A5 (no)
DE (2) DE3132916A1 (no)
DK (1) DK148806C (no)
ES (1) ES8400743A1 (no)
FI (1) FI73674C (no)
HU (1) HU188590B (no)
IE (1) IE53738B1 (no)
IL (1) IL66579A (no)
NO (1) NO158184C (no)
NZ (1) NZ201642A (no)
PH (1) PH18226A (no)
PT (1) PT75354B (no)
ZA (1) ZA825380B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3442860A1 (de) * 1984-11-24 1986-05-28 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL84944A (en) * 1987-01-19 1992-02-16 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation
US5041445A (en) * 1990-05-21 1991-08-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
US5227924A (en) * 1992-10-05 1993-07-13 Delbar Products, Inc. Horizontally adjustable rearview mirror
DE19821003A1 (de) 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2008141385A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620450C3 (de) * 1964-07-23 1976-01-02 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 1 - (2- Hydroxybenzyl) -2-piperazinomethylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1948793A1 (de) * 1969-09-26 1971-04-01 Rhein Chemie Rheinau Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydroindazolen
US3994890A (en) * 1974-01-31 1976-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles

Also Published As

Publication number Publication date
EP0072961A1 (de) 1983-03-02
PT75354A (en) 1982-08-01
ES515106A0 (es) 1983-11-01
DE3264661D1 (en) 1985-08-14
US4537975A (en) 1985-08-27
NZ201642A (en) 1985-01-31
IE822001L (en) 1983-02-20
NO822828L (no) 1983-02-21
ES8400743A1 (es) 1983-11-01
FI73674B (fi) 1987-07-31
PH18226A (en) 1985-04-30
US4448777A (en) 1984-05-15
CA1207774A (en) 1986-07-15
FI822884L (fi) 1983-02-21
PT75354B (en) 1984-08-01
FI73674C (fi) 1987-11-09
FI822884A0 (fi) 1982-08-19
DK372482A (da) 1983-02-21
IE53738B1 (en) 1989-02-01
JPS5839669A (ja) 1983-03-08
EP0072961B1 (de) 1985-07-10
ATE14223T1 (de) 1985-07-15
JPH0377191B2 (no) 1991-12-09
AU8742582A (en) 1983-02-24
ZA825380B (en) 1983-05-25
DE3132916A1 (de) 1983-03-03
DK148806C (da) 1986-03-24
AU555080B2 (en) 1986-09-11
NO158184C (no) 1988-07-27
DD202566A5 (de) 1983-09-21
DK148806B (da) 1985-10-07
IL66579A0 (en) 1982-12-31
IL66579A (en) 1985-11-29
HU188590B (en) 1986-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6025367A (en) Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists
NO150203B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder
SK73494A3 (en) Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DK162443B (da) 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
NO764299L (no)
CS207798B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
WO1997008167A1 (en) 5ht2c and 5ht2b antagonists
NO126734B (no)
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
SK130694A3 (en) 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using
PL170726B1 (pl) Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
NO158184B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
DK167973B1 (da) Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
NO137965B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer
JPH062744B2 (ja) ３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾ−ル化合物、その製法、およびこれを含有する抗不整脈作用を有する薬剤
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
US4289765A (en) 4-Aminopyridines and medicaments containing the same
CA1210763A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US3691176A (en) 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
JPS63233972A (ja) 新規なインドールカルボキサミド誘導体及びその塩類、それらの製造法及び中間体、これら誘導体の医薬品への使用並びにそれらを含有する組成物
NO163132B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav.
NO762922L (no)