CS199698B2 - Method of producing esters of phenylethylamine derivatives - Google Patents
Method of producing esters of phenylethylamine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS199698B2 CS199698B2 CS778424A CS842477A CS199698B2 CS 199698 B2 CS199698 B2 CS 199698B2 CS 778424 A CS778424 A CS 778424A CS 842477 A CS842477 A CS 842477A CS 199698 B2 CS199698 B2 CS 199698B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- methyl
- complex
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby esterů derivátů fenylethylaminu, které vykazují protizánětlivou účinnost při místní aplikaci na místo zánětu.
Nové estery derivátů fenylethylaminu obecného vzorce I, být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo· methylovou skupinu,
A představuje přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,
Z znamená atom vodíku nebo chloru a
Q představuje zbytek vzorce II nebo· III,
(II)
ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové částí 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou na jádře methylovou nebo methoxylovou skupinou, jeden ze symbolů R2' a R3 představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů zbytek vzorce RXCO . O—, kde R1 má shora uvedený význam, každý ze symbolů R6 a R7, které mohou (III) v nichž
R8 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku a benzenový kruh Y je popřípadě substituován na jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli se vyrábějí způsobem · podle vynálezu, jehož podstatou je, že se sloučenina · obecného vzorce IV,
199898
199898
R
U-CHrN-C-CHýNHQ, *•11, * (IV) ve kterém
U znamená karbonylovou nebo hydroxymethylenovou skupinu,
W představuje reduktivně odštěpitelnou skupinu, například benzylovou nebo 4-methylbenzylovou skupinu, a
R1, R2, R3, R6, R7, A, Z a Q mají shora uvedený význam, nebo její adiční sůl s kyselinou, podrobí redukci, načež se popřípadě získaný ester obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 11 atomy uhlíku ve významu symbolu R1 je například přímá alkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová nebo heptylová, nebo rozvětvená alkylová skupina se 3 až 11 atomy uhlíku, jako skupina isopropylová, isobutylová, terc.butylová, l-methyl-2,2-dimethylpropylová, 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová nebo 1,1-diethylpr.opylová, z nichž zvlášť výhodné jsou skupiny isopro,pylová, isobutylová a terc.butylová.
Vhodnou cykloalkylalkylovou Skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, ve významu symbolu R1, je například (cyklopentylj methylová skupina.
Vhodnými alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, přítomnými jako případné substituenty na benzenovém kruhu Y, jsou například methylová nebo methoxylová skupina.
Zvlášť vhodným zbytkem RJCO— v případě, že A znamená přímou vazbu, je například pivaloylová, isobutyrylová nebo isovalerylová skupina, a v případě, že A znamená methylenovou skupinu, například acetylová skupina.
Vhodným atomem halogenu, který je přítomen jako případný substituent na benzenovém kruhu Y, je například atom fluoru, chloru nebo bromu.
Vhodným zbytkem Y je například zbytek fenylový, 4-chlor-, 4-fluor-, 4-methoxy-, 3-trifluormethyl- nebo 4-methylfenylový.
Zvlášť vhodným zbytkem ve významu symbolu Q, pokud představuje skupinu shora uvedeného obecného vzorce II, kde X je přímá vazba, je například zbytek fenylacetylový, 4-fluor-, 4-chlor- nebo 4-methoxyfenylacetylový nebo 2-fenylpropionylový.
Zvlášť vhodným zbytkem ve významu symbolu Q, pokud představuje skupinu shora uvedeného obecného vzorce II, kde X znamená kyslík, je například zbytek fenoxyacetylový nebo (3-trifluormethylfenoxyjacetylový.
Zvlášť vhodným zbytkem shora uvedeného obecného vzorce III ve významu symbolu Q je například zbytek benzoylový, 4-chlorbenzoylový, 4-methylbenzoylový nebo 4-methoxybenzoylový.
Specifické skupiny esterů vyrobených způsobem podle vynálezu, které jsou zvlášť dů- i ležité, tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém (a) R2 představuje zbytek vzorce RiCO . O— , a R3 znamená atom vodíku, (b) R2 představuje atom vodíku a R3 znamená zbytek vzorce R^O . O—, (c) A představuje přímou vazbu, (d) A představuje methylenovou skupinu, je) Z představuje atom vodíku nebo (f) Z představuje atom chloru, přičemž v každém z výše uvedených případů mají zbývající ze symbolů R1, R2, R3, R6, R7, R8, A, Z a Q kterýkoli z výše uvedených obecných nebo zvlášť vyzdvižených významů, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami všech sloučenin z jednotlivých shora uvedených případů.
Zvlášť výhodnou skupinu esterů tvoří sloučeniny obecného vzorce I definované ve shora uvedených skupinách (a) a (c), braných dohromady, v nichž dále R1 znamená isopropylovou, terc.butylovou, isobutylovou nebo (cyklopentyl) methylovou skupinu, R6 a R7 představují vždy oba atom vodíku nebo methylovou skupinu a Q znamená fenylacetylovou, fenoxyacetylovou nebo benzoylovou skupinu.
Zvlášť vhodnými adičními solemi esterů obecného vzorce I s kyselinami jsou soli odvozené od kyselin poskytujících farmaceuticky upotřebitelný aniont, například od anorganických kyselin, jako od kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné nebo * sírové, nebo od organických kyselin, jako například od kyseliny šťavelové, vinné, mléčné, fumarové, citrónové, octové, salicylové, benzoové, /З-naftoové, methansulfonové ne- , bo adipové.
Je zřejmé, že estery obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, kterým je uhlík nesoucí hydroxylovou skupinu, a že tedy mohou existovat v racemické formě nebo ve formách opticky aktivních. V závislosti na charakteru substituentů Re, R7 a R8 mohou estery obecného vzorce I obsahovat ještě až tři další asymetrické uhlíkové atomy a mohou proto existovat v odpovídajících dalších racemických nebo opticky aktivních formách. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje způsob výroby jak racemických forem shora zmíněných esterů, tak i všech opticky aktivních forem, které vykazují protizánětlivou účinnost. Je obecně známo, jak lze racemlcké formy štěpit na příslušné opticky aktivní formy nebo jak je možno získat opticky aktivní formy syntézou vycházející z opticky aktivních výchozích materiálů, a jak lze zjistit farmakologické vlastnosti za pomoci standardních testů popsaných níže.
Specifické estery obecného vzorce I jsou popsány níže v příkladech provedení, zvlášť výhodné z těchto· esterů jsou však následující sloučeniny:
1- j 3,4-bie( piv.aloolrooyy f eny ll -2-[2-(2-fenylacetamido - ethy lamino ] ethanol,
1- [ 3,4--ьв( .piv-aloyΊooyl ίοηγΗ - 2-( 1,1-dimethy --2- {2-tenylacetamido - ethylamino ] ethanol,
1- [ ЗЛ-Ыэ ( (№10X10X71 f feyyl - -2- 1Д-dimethyl-2- (2-f enoKyacetamido- ethylamlno] ethanol,
1- [ ЭЛ--:! s prvvlooloxyjf fen ll -^--(^--:^-f enxy^í^c^t^^a^^i^o - ethylamino ] ethanol,
1- [ S^-Was lsowliíey loxy J f fen ll ----Р·^-f enylacetamido -ethylaminx ] ethanol,
1- [ З,,--)^ ( Р,3-bi.meehy l ObtyrylooyJf ©пу ll --- [ -- l --feny lacetamido - ethylaminx] ethanol, a jejich farmaceuticky upotřebitelné · adiční sxli s kyselinami.
Je zřejmé, že redukci pxdle vynálezu je nutno provádět za takových podmínek, ' při nichž nedochází k redukci esterového · seskupení na karboyyloaé skupině, a . proto se s výhodou používá . katalytická · hydrogenace, například hydrogenace · vodíkem; · v přítomnosti paládiového (tem je. výhodný-, platinového · nebo niklového katalyzátoru, · v ředidle nebo rozpouštědle, například ·v ethanxlu nebo vodě nebo v jejich · směsi. . Redukce se účelně provádí například při teplotě 15 až 30 °C a lze · ji popřípadě uskutečnit za tlaku vodíku například do 0,á9 MPa.
Je třeba zdůraznit, že za podmínek potřebných pro odstranění chránící skupiny W shora popsaným . způsobem dochází rovněž k redukci kart^onylové skupiny ve významu symbolu U, pokud je ve výchozím materiálu obecného vzorce IV přítomno.
Výchozí látky obecného vzorce IV, ve kterém U znamená zbytek vzorce —CH . OH—, je možno získat například redukcí odpovídajícího arylketonu · obecného vzorce V,
C&CH£N-C-ČHgNHGL v >
(v) ve kterém W má shora uvedený význam, yatriumbxrxhrdridem · nebo · ·natriiimkranbxrohydridem při teplotě od —-0 CC · do 30° Celsia, ve vhodném ředidle nebo rozpouště dle, například v acetonitrilu, methanolu, ethanolu ' nebo.. ·--propanolu. Při použití · natriumborohydridu se účelně pracuje rovněž v přítomnosti kyseliny xctxvé.
Arylketony obecného vzorce V (které rovněž představují výchozí látky obecného vzorce iV, v · němž U znamená karbonylovou skupinu- je možno připravit reakcí příslušného fenacrlhalogenidu obecného vzorce VI, RCO-OA Z
R (VI) ve kterém Hal znamená atom chloru nebo bromu, s amino-sloučeninou ’ obecného· vzorce VII,
R6
H—N—C—CH-—NHQ ,
W R7 (VIIve · kterém má W shora uvedený význam.
Tato reakce se účelně provádí při normální teplotě místnosti nebo · v · okolí této teploty, například ·. při teplotě v rozmezí od 15 do 30 CC, v . ředidle nebo rozpouštědle, například ·· v · ethanolu, . diOKanu . nebo· ·acetonitrilu. Zmíněnou reakci lze rovněž . provádět v přítomnosti činidla ·...vážícího- · kyselinu, například uhličitanu nebo kyselého uhličitanu alkalického kovu nebo nadbytku aminosloučeniny obecného vzorce VII.
Ammoslo-učeninu obecného vzorce VII je možno získat · selektivní · acylaci diaminu obecného vzorce · VIII
R6
NH—C—CHa—NH- ,
I I .· W R7 pVIIIpůsobením acylačního činidla strukturně od. voženého od kyseliny obecného· vzorce
Q. OH. Tato acylace se provádí o sobě známým způsobem. ·
Alternativně je možno ty výchozí· látky obecného· vzorce VII, ve kterém W · představuje benzylovou skupinu, získat redukční alkylací aminu obecného vzorce IX
R6
I
Nih—C—CHž—NHO ,
I
R7 (IX199698 reakcí s benzaldehydem v přítomnosti vhodného- redukčního činidla, například natriumborohydridu, za obvyklých podmínek používaných při reduktlvních alkylacích. ,
Fenacylhalogenidy shora uvedeného obecného vzorce VI je možno získat běžnou halogenací příslušného- acylbenzenu odpovídajícího obecnému vzorci - VI, v němž však namísto symbolu Hal je atom vodíku, do postranního řetězce. Tento postup ilustrují například dále uvedené příklady 1 a 7.
Alternativně je možno arylketony obecného vzorce V účelně připravovat acylaci dihydroxysloučeinin obecného vzorce X,
COCHj-N-C-CH^NHQ, z I I- л (X) ve kterém W má shora uvedený význam, a jeden ze -symbolů Gi a - G2 znamená atom vodíku, zatímco druhý z těchto symbolů představuje hydroxylovou skupinu, působením acylačního činidla strukturně odvozeného od kyseliny obecného vzorce R1. CO2H, například působením chloridu nebo bromidu této kyseliny, - jak například ilustrují níže uvedené příklady 5 a 6.
Potřebné -dihydroxysloučeniny - obecného vzorce X je možno získat například kyselou hydrolýzou odpovídajících - di-O-acetylderivátů - (které - lze zase připravit analogickými postupy, jaké jsou v tomto textu popsány pro estery obecného- vzorce I), jak dokládá níže uvedený příklad 6.
Opticky aktivní - formy esterů obecného vzorce I je možno získat - běžným -rozštěpením odpovídající - racemické formy.
Ester obecného vzorce I - ve formě volné báze je možno převést na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl - s kyselinou reakcí s vhodnou kyselinou definovanou výše, a to za obvyklých podmínek, - při - nichž nedochází k hydrolýze esteru. V případě -přípravy solí s kyselinou chlorovodíkovou nebo- bromovodíkovou je možno alternativně postupovat tak, že -se tyto soli účelně získají přípravou stechiometrického množství příslušného halogenovodíku in šitu - katalytickou hydrogenací odpovídajícího benzylhalogenidu v přítomnosti esteru obecného vzorce I, s výhodou v - 'inertním rozpouštědle nebo- ředidle, například v éthanolu, při teplotě místnosti nebo okolo teploty místnosti.
Estery -obecného vzorce I se účelně používají ve formě -svých farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují estery obecného vzorce I protizánětlivou účinnost při místní aplikaci na místo zánětu a jsou proto- užitečné -zejména při léčbě zánětlivých chorob nebo zánětlivých stavů kůže u teplokrevných živočichů.
Protizánětlivé vlastnosti je možno - prokázat -standardním testem spočívajícím v inhibici zánětu na uchu - myši, -vyvolaném - krotonovým oleje. V tomto testu -způsobují specifické estery obecného vzorce I, popsané v tomto - - textu, výraznou inhibici zánětu - při místní aplikaci v dávce - 0,30 mg/ucho, nebo při -aplikaci v ještě nižší dávce.
Při shora popsaném testu nebyly při aplikaci testovaných sloučenin v účinných dávkách pozorovány žádné zřetelné toxické účinky.
Obecně je - možno- říci, že estery obecného vzorce - I je - -možno používat k léčbě - zánětlivých chorob nebo - zánětlivých stavů kůže analogickým způsobem, - jakým je -známo používat -místně účinná protizánětlivé činidla, například místně účinné steroidy.
Při -použití k místnímu ošetření místa zánětu na kůži teplokrevného živočicha, například člověka, je možno ester obecného vzorce I - -aplikovat zevně v -dávce od 10 jíg do - 15 mg/cm2, - popřípadě v ekvivalentní dávce, použfvá-li - se - farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl tohoto esteru s kyselinou, přičemž, je-li -to potřebné, lze tuto- dávku opakovat v intervalech například 4 - až 12 hodin. Je pochopitelné, že celková denní dávka esteru obecného vzorce I závisí na rozsahu a síle ošetřovaného zánětu.
Tak například -při použití l-[3,4-bis(pivaloyloxy) fenyl ] -2- [ l,l-dlmethyl-2- (2-fenoxyacetamido jethylamino] éthanolu k -místnímu ošetření místa -zánětu na kůži -teplokrevného živočicha, - - například člověka, se - tato sloučenina - - aplikuje - . místně - v dávce 1 - zzg až 5 -mg/cm2, nebo- - v ekvivalentní dávce- při - použití odpovídající - farmaceuticky - upotřebitelné adiční soli s kyselinou,- přičemž, je-li to potřebné, -se- tato aplikace opakuje v intervalech 4 až -12 hodin.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se- však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto - -příkladech platí - následující - pravidla:
d) pokud není uvedeno - - jinak, provádějí se všechny operace - při - teplotě - místnosti (v rozmezí 18 - - až 26 °C) a za - atmosférického tlaku a všechna - odpařování - - se -provádějí na rotační odparce -za sníženého tlaku;
(II) „ popřípadě - přítomné hodnoty IC - spekter jsou uváděny v hodnotách absorbance (vmax) pro- charakteristické skupiny;
(III) popřípadě přítomné údaje -NMR -spekter jsou - uváděny - ve - formě chemických -posunů (hodnoty <) pro charakteristické -protony, vůči tetramethylsilanu jako standardu, zjištěných při použití perdeuterodimethylsulfoxidu jako rozpouštědla (není-li uvedeno jinak) -při 100 MHz;
(IV) popřípadě uvedené výtěžky jsou pouze ilustrativní a v žádném případě nepředstavují maximální dosažitelné výtěžky.
Výrazy „objem/objem“, „hmotnost/objem“, resp. „hmotnost/hmotnost“, používané v příkladech k popisu .složení různých směsí, k udávání koncentrací apod., mají, v souladu s běžnou praxí, následující významy:
(V) výrazem „objem/objem“ se popisuje směs, v níž obě složky jsou odměřovány objemově. Tak například směs ethylacetátu a toluenu v poměru 1: 19 (objem/objem) obsahuje 1 objemový -díl ethylacetátu spolu .s 19 objemovými díly toluenu. Obdobně 70% (objem/objem) vodný ethanol obsahuje 70 objemových dílů ethanolu ve 100 objemových dílech celé směsi;
(VI) t výrazem „hmotnost/objem“ se popisuje směs, v níž je první složka odměřována hmotnostně a druhá složka -objemově. Tak například 10% (hmotnost/objem) roztok uhličitanu sodného- obsahuje 10 hmotnostních dílů uhličitanu sodného ve 100 objemových dílech roztoku;
(VII) výrazem „hmotnost/hmotnost“ se popisuje směs, v níž jsou obě složky odměřovány hmotnostně. Tak například 100/0 (hmotnost/ hmotnost) paládium na- uhlí obsahuje 10 hmotnostních dílů paládia -spolu -s 90 hmotnostními díly uhlí.
Příklad 1
Roztok 2,5 g 2-|N-beeizyllN42-(2-fenylacetamido) ethyl] amino)-3‘, 4‘-bis (pivaloyloxy Jacetofe-nonhydrobromidu v 50 ml 70% (objem/objem) vodného ethanolu se 18 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 0,343 MPa, v přítomnosti 0,8 g 10'% paládia na uhlí. Katalyzátor -se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se trlturuje -se 30 ml etheru, obsahujícího několik kapek ethanolu. Získá -se 1,7 g hemihydrátu hydrob^-mihu 1- [ 3,4-bis (.pivaloyloxy) fenyl ] -2- [ 2- (2-fenylacetamido )ethy lamino] ethanolu o teplotě tání 111 až 113 °C.
Výchozí derivát acetofenonu se připraví následujícím způsobem:
Roztok 2,63 g 2-^(^-3,4-^5 (pivaloyloxy jacetofenonu a 3,7 g (2 molekvivalenty) N- [ 2- (benzy lamino) ethyl ] -2-f eny lacetamidu ve 20 ml dioxanu -se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se reakční směs zředí etherem (200 ml] a vysrážený N-[2-(benzylamino) ethyl ] -2-f enylacetamidhy dr ohromid se oddělí. Etherický roztok se promyje třikrát vždy. 50 ml vody a 100 ani roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým -a zfiltruje se. K filtrátu se přidává čerstvý nasycený roztok bromovodíku až doprávě kyselé reakce, výsledný roztok se ne-, chá 18 hodin stát při teplotě 0 až 5 °C, načež se vyloučená sraženina odfiltruje. Získá se 2-^^1^1-14-( 2-(2-feey laaetamido)ethyl]a^ c^j-3‘,4‘-bis (pivaloyloxy Jaceto fenoyhydroeromid ve formě surového pevného produktu. Krystalizací části tohoto surového pevného produktu -z ethylacetátu se získá analyticky čistý materiál o teplotě tání 176 -až 178 °C.
Potřebný výchozí - 2-^^-3^4^5( pivaloyloxy jaoetofenon se připraví následujícím způsobem:
Suspenze 13,1 g (0,08 molu) 3,4-dihydro·xy<acetofenonu ve -320 ml chloroformu se ochladí v ledu na 0 až 5 °C a během 10 minut se k -ní za míchání současně přikape jednak roztok 19,2 ml (0,16 molu) - pivaloylchloridu v 80 ml -chloroformu, jednak roztok 22,2 ml (0,16 -molu) triethylaminu -v 80 ml chloroformu. Reakční směs se další 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se vylije do směsi 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 200 g ledu. Výsledná směs -se extrahuje třikrát vždy 150 ml chloroformu, extrakty se postupně promyjí 100 ml vody, 100 ml 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu -sodného, 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu -sodného, vysuší se síranem horečnatým -a -odpaří -se. Získá se 23,1 g surového olejovitého- 3,4-bis(pivaloyloxy)acetofenonu, který se používá bez dalšího- čištění.
K roztoku 19,5 g (0,061 molu) 3<,4‘(eis2pivaloyloxy )acetcfeyoyu a 8,2 ml (0,06 molu) terc.butylacetátu ve 150 ml chloroformu, obsahujícímu katalytické množství (0,2 g) bezvodého chloridu hlinitého, -se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 3,15 ml (0,061 - molu) bromu -v 50 ml chloroformu. Reakční -směs -se po -skončeném přidávání ještě - 1 -hodinu míchá při teplotě místnosti, pak -se k ní přidá 75 g silikagelu pro - chromatografii a výsledná směs -se odpaří ve vakuu. Zbytek se vnese na suchý chroipatografický -sloupec 1 kg silikagelu nejprve deaktivovaného· -přidáním 1 hmotnostního dílu vody na každých 10 -hmotnostních dílů silikagelu, a pak ekvilierovaného- s 1 dílem směsi ethylacetátu a toluenu (1 : 19 objemově ) na každých 10 hmotnostních dílů silikagelu. Sloupec se nejprve vymyje 1,1 litru směsi ethylacetátu a toluenu (1 : 19 objemově) a pak se eluuje dvakrát vždy 500 ml ethylacetátu, přičemž odebrané frakce se sledují -chromatografií na tenké vrstvě silikagelu v rozpouštědlovém systému tvořeném -směsí stejných objemových - dílů ethylacetátu a toluenu. Později vymyté frakce se spojí a odpaří se, čímž -se získá 14,2 g -olejovitého 2-brom-3‘,4‘fbis(pivaloyloxy)acetofenonu, který rychle zkrystaluje na pevný produkt o teplotě tání 64 až 66 °C.
Výchozí fenylacetamidový derivát se připraví následovně:
Směs 100 g (0,61 molu) ethylfenylacetátu a 120 ml (1,86 molu) ethylendiaminu - se 4 dny zahřívá na parní lázni, pak se nadbytek ethylendiaminu - odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 500 ml vody a všechny nerozpustné -podíly se odfiltrují. Odpařením filtrátu se získá 96,8 g -surového N((2fami.noethyl)f2-f eny lacetamidu, který se používá bez dalšího- čištění.
K -roztoku 113,5 g (0,637 molu) N-(2-ami199698 noethyl)-2-fenylacetamidu se přidá 67,5 g (0,637 molu) benzaldehydu, směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá 24,2 g natriumborohydrldu, reakční směs se dalších 1,5 hodiny míchá, načež se к ní přidá kyselina octová к rozložení nadbytku borohydridu. Výsledná směs se zalkalizuje přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát vždy 500 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí 300 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zf litru jí se. Do ethylacetátového filtrátu se uvádí plynný chlorovodík až do kyselé reakce (pH cca 2), výsledná směs se nechá 4 hodiny stát při teplotě 0 °C a pak se vyloučená sraženina odfiltruje. Získá se 46,2 gramu N-[ 2- (benzylamino) ethyl ] -2-fenylacetamidhydrochloridu o teplotě tání 183 až 185 CC.
Z hydrochloridu se uvolní báze tak, že se 15 g hydrochloridu rozpustí ve 150 ml vody a roztok se zalkalizuje přídavkem pevného uhličitanu sodného. Vodná směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml ethylacetátu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. získá se 13,0 g olejovitého N-[(2-(benzylamino) ethyl]-2-fenylacetamidu, který pozvolna zkrystaluje.
Příklad 2
Suspenze 2,0 g 2-|N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido) ethyl ]amlnoj-3‘,4‘-bis (pivaloyloxy jacetofenonu ve 20 ml 2-propanolu se ochladí na —10 °C a přidá se к ní 0,34 g natriumborohydridu ve dvou dávkách, mezi kterými se přidají 4 ml methanolu. Po třícetiminutové reakci při teplotě —10 CC se přidá 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 80 ml etheru. Odpařením etherlckých extraktů vysušených síranem hořečnatým se získá 1,65 g l-[3,4-bis(pivaloyloxy)f enyl ] -2- [ 2- (2-f enylacetamido) -N-benzylethylamino] ethanolu, který se bez dalšího čištění rozpustí ve 40 ml ethanolu. К tomuto roztoku se přidá 0,37 ml (0,0031 molu] benzylbromldu a výsledná směs se 2 hodiny hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti v přítomnosti 0,4 g 10% pa- * ládia na uhlí. Katalyzátor se oddělí, promyje se 10 ml ethanolu, ethanol z promývání se spojí s reakčním roztokem a směs se odpaří. Triturací zbytku s 20 ml etheru, obsa- ' hujícího několik kapek ethanolu, se získá
1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy) fenyl ] -2- [ (2-f enylacetamido) ethylamino ] ethanolhydrobromid o teplotě tání 110 až 115 °C, identický s produktem připraveným v příkladu 1. Výtěžek činí 1,2 g.
Příklad 3
Postup popsaný v příkladu 1 pro přípravu 1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy) fenyl ] -2- [ 2- (2-fenylacetamido Jethylamino] ethanolhydrobromidu se opakuje s tím, že se hydrogenuje vždy příslušný 2-(N-benzyl-N-[2-(subst.amido) ethyl ] amino]-3‘,4‘-bis (acyloxy) acetofenonhydrobromid. Tímto způsobem se ve výtěžku 43 až 90 % získají hydrobromidy následujících sloučenin obecného vzorce XI:
R1
R1
CO.O (XI)
Sloučenina čís. | Poloha substituentů na kruhu В | R1 | Q | Charakteristické vlastnosti |
1 | 3,4 | 2,2-dimethylpropyl | fenylácetyl | teplota tání 141 až 142 °C (hydrát) |
2 | 3,5 | terc.butyl | fenylacetyl | olej1) |
3 | 3,5 | 2,2-dimethylpropyl | fenylácetyl | olej2) |
4 | 3,5 | cyklopentylmethyl | fenylacetyl | olej3) |
5 | 3,4 | terc.butyl | benzoyl | teplota tání 166 až 169 °C (hydrát) |
6 | 3,4 | terc.butyl | (p-f luorf enyl) acetyl | teplota tání 174 až 175 °C (hemlhydrát) |
Legenda:
t) NMR (perdeuterodimethyrsulfoxid, hodnoty 5):
8,17 (1H, —NHCO—),
7,2-6,7 (8H, komplex, aromatické protony),
5,0 (1H, široký singlet, —CHOH—),
3.4— 2,6 (komplex,—CH2—),
1,1 (18H, singlet, С—СИз).;
2) NMR ('perdeuterodimethylsulfoxid,
i) hodnoty δ):
8,38 (1H, —NHCO—),
7.4— 6,7 (8H, komplex, aromatické protony), » 5,0 (1H, široký singlet, —CH.OH—),
3,7-2,6 (komplex, —CHs—), 2,45 (4H, singlet, — CH2GO—), 1,06 (18H, singlet, C—CH3);
3) NMR - - (peideuterodimethylsulf Oxid, hodnoty δ):
8,38 (1H, —NHCO—),
7,4—6,75 (8H, komplex, aromatické protony),
5,0 (1H, široký singlet, —CH.OH—), .....
3,9—2,7 (komplex, —CH2—),
2,5 (4H, komplex, —CH2CO—),
2,0-1,0 (CH2—, cyklopentylový kruh).
Výchozí - acetof enon-hydrobromidy se připraví analogickým způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu - 2-(N-bbnzyl-N-[2- (2-f enylacetamido) ethyl ] amino|-3‘,4‘-bis(pivaloyloxy) acetof enonhydrobromidu. Tímto způsobem -se získají hydrobromldy následujících - acetofenonových derivátů obecného vzorce XII:
CO~CHZN- СН^Н^Н^ CHIZC6H5 (XII)
Sloučenina číslo | Poloha substituentů na kruhu B | ......R1 , | Q | Teplota - tání (°C) |
1 | 3,4 | 2,2-dimethylpropyl | fenylacetyl | 110 až 115 |
2 | 3,5 | terc.butyl | fenylacetyl | 174 až 176 |
3 | 3,5 | 2,2-dimethylpropyl | fenylacetyl | 132 až 134 |
4 | 3,5 | cyklopentylmethyl | fenylacetyl | 100 až 105 (hydrát) |
5 | 3,4 | terc.butyl | benzoyl | 200 až -202 |
6 | 3,4 | terc.butyl | (ρ-flubrfenyl) -acetyl | 182 -až 184 |
Shora uvedené výchozí deriváty acetofenonu obecného vzorce XII se připravují reakcí příslušného derivátu 2-bromacetofenonu s odpovídajícím N-benzylaminoamidem.
Obdobným -způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 pro- přípravu 2-brom-3‘,4‘-bis( pivaloyloxy) acetof enonu, - se z příslušných -acetofenonů připraví následující nové deriváty
2-bromacetofenonu:
2-brom-3,5‘-bis (cyklopentylacetoxy) acetofenon ve formě oleje;
NMR (deuterochloroform, hodnoty <S):
7,8-7,1 (3H, komplex, aromaticképrotony,
4,45 (2H, singlet, — COCH+Br),
2,58 (4H, singlet, CH—CH2—CO), ’
2,4—-2,1 (18H, komplex, protony cyklopentylového kruhu);
2-brom-3‘,5‘-bis (pivaloyloxy jacetofenon o teplotě tání 112 až 114 cC;
2-br om^^-bis (3,3-dimethylbutyryloxy) acetofenon o teplotě tání - 37 až 39 cC;
2-2rom-3(4‘-2is (3,3-diimethylbutyryloxy) acetofenon ve formě oleje;
NMR (deuterbchlo-blbrm( hodnoty <5j: 8,0-7,1 (3H, komplex, aromatické protony),
4,42 (2H, singlet, — COCHíBr),
2,46 (4H, -singlet, —C—CH2),
1,15 (18H, singlet, —C—CH3).
Analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1 -pro- přípravu N-[2-(benzylaminb)ethyl]-2-fenylacetamidU( -se získají následující nové N-benzylami,noamidy potřebné jako výchozí laťky:
199 6 15 z ethylbenzoátu N-[2-(benzylamino)ethyl]bepzamid o teplotě tání 54 až 56 CC;
z ethylfenylacetátu N-[2-(benzylamino)ethyl ] -2- (p-fluorfenyl) acetamld, jehož hydrochlorid má teplotu tání 194 až 195 °C.
Příklad 4
К roztoku 0,83 g 2-brom-3‘-pivaloyloxymethyl-4'-pi'valoyloxyacetofenonu ve 25 ml dioxanu se přidá 1,07 g N-[2-(benzylamino)ethyl]-2-fenylacetamidu. Výsledný roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se 5 minut zahřívá na 80 CC a po zředění 150 ml etheru se postupně promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Etherický roztok se vysuší síranem hořečnatým a po zfiltrování se odpaří. Získá se surový 2-(N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido) ethylamino ]-3‘-pivaloyloxymethyl-4‘-pivaloyloxy}acetofenon ve formě olejovitého zbytku, který se rozpustí ve 25 ml methanolu. К methanollickému roztoku ochlazenému na —10 °C se po částech přidá 150 ml natriumborohydridu, směs se 1 hodinu míchá, načež se přidáním ledové kyseliny octové okyselí na pH 4 až 5. Methanol se odpaří, zbytek se suspenduje v 50 ml vody a suspenze se přidáním 2N rozto9 8 ku amoniaku zalkalizuje na pH 9 až 10. Vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 50 ml etheru, spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek se rozpustí v 50 ml ethanolu a roztok se 24 hodiny hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti v přítomnosti 50 mg 10% paládia na uhlí. Po oddělení katalyzátoru se výsledný roztok odpaří, čímž se získá olejovitý 1- (3-pi valoyloxymethyl-4-pivaloyloxyf enyl )-2-(2-( 2-f enylacetamido) ethylamino ] ethanol. Tento olejovitý produkt se rozpustí v minimálním množství isopropylacetátu a roztok se přikapáváním methansulfonové t kyseliny okyselí na pH 4 až 5. Tímto způ-l sobem se ve 24% výtěžku získá sůl l-(3-pivaloyloxymethy 1-4-pi'valoyloxyfenyl) -2-t
-[ 2- (2-fenylacetamido) ethylamino] ethanolu4 s kyselinou methansulfonovou, ve formě pryskyřičnatého materiálu, který po krystalizaci z isopropylacetátu taje při 105 až 107c
Celsia.
Příklad 5
Za použití obdobného postupu, jaký je popsán v příkladu 2, se z odpovídajících derivátů acetofenonu obecného vzorce XIV
R .CO. O r* h čeYcOCaw-C-CbLWHCOC^CH,.
R^CO.O^7^ b 6 (XÍV) redukcí nadbytkem natriumborohydridu a následující katalytickou hydrogenací v přítomnosti stechiometrického množství benzylbromidu к přípravě soli s kyselinou bromo vodíkovou in šitu získají ve formě hydro bromidů ve výtěžcích 45 až 60 % následu jící diestery obecného vzorce XIII:
Sloučenina číslo Poloha substitueutů R10 · Teplota tání (°C) na kruhu 3
R.CO.O
OH сн3
CHCHzNH-C-CHzNHCOCH2 hh.
ύ (XIII)
1 | 3,4 | isopropyl | pěna*) | |
2 | 3,4 | 1-ethylpropyl | 70 -až 75 | |
3 | 3,4 | terc.butyl | 134 -až 136 | |
4 | 3,4 | 2,2-dimethylproipyl | 105 až 111 | |
5 | 3,4 | 1- (2-methylpropyl) -3-methylbutyl | 79 až 82 . | |
6 | 3,4 | l-methyl-2,2-di.methylpro,pyl | 109 až - 110 | |
7 | 3,4 | fenyl | 113 až 117 (rozklad) | |
8 | 3,4 | 4-methoxyfenyl | 168 až 170 | |
9 | 3,4 | isobutyl | 80 až 85 | |
10 | 3,5 | terc.butyl | 173 až 175 | |
11 | 3,5 | l-methyl-2,2-dimethylpropyl | 150 až 152 | |
12 | 3,5 ' | 4-methoxyfenyl | 140 až 145 | |
13 | 3,5 | cyklopentylmethyl | 160 až 162 | |
14 · | 3,5 | 2,2-dimethylp.ropyl | 124 až 127 | |
15 | 3,5 | isopropyl | 106 až-110 |
Legenda:
*) Produkt ' izolován ve formě pěny. NMR (dimethylsulfoxid, - hodnoty 5):
7,4 až 7,1 (8Η, komplex, ' aromatické protony),
5,0 (1H, komplex, CH. OH),
3,6 až 3,0 (6H, komplex, CH2NH a CHCONH),
1,26, 1,20 [18H, dva singlety, (CH5J2CH, —NHC(CH3)2]. .
Potřebné výchozí ketony obecného vzorce XIV je možno, získat acylací odpovídajícíhofenolického derivátu obecného- vzorce XV \
3,0 až 2,6 (2H, komplex, CHCO), /
HO ho
Нну
O. HHz N - C- ΗΡΩΙΝΗ H<oHhzH&Hs ch3 (XV) ve formě trifluoracetátu, a to reakcí s .příslušným acylchloridem nebo acylbromidem obecného vzorce R10. CO.Cl nebo Rw. CO.Br v trifluoroctpvé kyselině, nejprve po dobu ' 5 minut při teplotě místnosti a po.tom po dobu 45 minut za varu pod zpětným chladičem.
Fenolické výchozí materiály obecného vzorce XV je možno- připravit obdobným postupem, jaký je popsán v následujícím příkladu 6 pro- přípravu analogických výchozích látek, ale za použití 3‘,4‘- nebo 3‘,5‘-diacetoxy-2-bromaceto-fenonu a N-(2-benzylzylamino-2-methylpropyl) -2-f enylacétamidu jako výchozích látek.
Posledně zmíněnou výchozí látku je možno - získat analogickým postupem popsaným v příkladu 1 pro - přípravu . N-[2-(benzylamino) ethyl]-2-fenylacetamidu, ale za použití Ň- (2-a<mino-2-me thy lpro-pyl) -2-fenylacetamidu jako· výchozího- materiálu, který je - možno připřavit -následovně:
K roztoku 15,4 g - f.enylacetylchloridu ve 250 ml etheru se za míchání během 2 hodin přidá roztok 8,8 g 1,1-dimethylendiaminu ve 250 ml etheru a směs se ještě další 2 hodiny míchá při teplo-tě místnosti. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje, rozpustí se ve 150 ml teplé vody, roztok - se zfiltruje, filtrát se zalkalizuje -přidáním 50 - ml nasyceného- vodného roztoku uhličitanu sodného a pak. se extrahuje třikrát vždy 250 ml chloroformu.
Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který zkrystaluje po přidání směsi stejných objemových dílů etheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80 ЧС). Získá se 13,1 g N-(2-amino-2-methylpropyl (-2-fenylacetamidu tajícího po překrystalování z vodného· ethanolu při 68 až 71 °C.
Příklad 6
Za použití analogického postupu · jako· v příkladu 2 se redukcí · příslušných derivátů acetofenonu obecného vzorce XVII
R^CO.O | |
RCo.o-^y- | -еоен-н-ен^ e hznh e ocHrftfs (xvu) |
nadbytkem natriumborohydridu za vzniku alkoholu obecného vzorce XVIII
R CO»O OH CH&H \ OH ФъЧк
Re c h^com,^ (AVIII) a jeho hydrogenolýzou v přítomnosti benzylbromidu (k přípravě solí s kyselinou bromovodíkovou in šitu) získají ve výtěž cích 30 až 65 % následuíccí diestery obecného· vzorce XVí ve formě hydrobromddů r4(·0·0' (
Ло»о—1
OH ^CHCH^NHCH^CH^HCO CH^C^ (XVI)
Sloučenina číslo
R10
Teplota tání (°C)
1 | n-propyl | 102 až 104 |
2 | isopropyl | 116 až 117 |
3 | heptyl | olej3’ |
4 | isobutyl | 124 až 128 |
5 | 1-ethylpropyl | 102 až 105 |
6 | 1- (2-methylpropyl)·-3-methylbutyl | 98 až 105 |
7 | l-methyl-2,2-dlmethylprrprl | 111 až 114 |
8 | l-ethyl-2,2-dl!methylprrpyl | olejb) |
9 | 1,l-diethrlpropyl | pěnac) |
10 | fenyl | olejd) |
11 | 4-methylfenrl | pěnae) |
12 | 4-methoxyfenyi | olej0 |
Legenda:
“) Produkk -íi^c^l^l^Y^í^n v о^оуие formě. NMR (hodnoty δ):
9,0 až · 8,5 (2H, široký signál, N+Hz),
8,32 (1H, široký signál, NHCO),
7.5 až 7,1 (8H, singlet, aromatické protony),
5,0 (1H, dublet, CHOH),
3,2 až 2,8 · (komplex, CH2NH a CH2CONH),
2.5 (4H, multiplet, CH5(CH2)5CH2CO),
1,8 až 1,0 (20H, komplex,
CH3(CH2)5CH2CO),
0,88 (6H, · široký triplet, CH3(CH2)sCH2CO).
b) Produlkk Izdován v ο^ονί^ formě. NMR (hodnoty δ):
9,0 až 8,5 (2H, široký signál, N+Hz),
8,3 (1H, široký signál, NHCO.),
7.6 až 7,0 (8H, komplex, aromatické protony),
5,05 (1H, dublet, CHOH),
3.6 až 2,7 (6H, komplex, CH2NH a CH2CONH),
2,26 [2H, triplet (J = 7 Hz), CH—CO],
1,65 [4H, triplet (J *= 7 Hz), '
CHz—CH—CO],
1,04 [18H, singlet (CH3)3CJ,
0,9 (6H, triplet, CH3CH2).
c) Produkt izolován ve formě pěny. NMR (hodnoty ó):
8,9 až 8,5 (2H, komplex, N+Нг),
8,35 (IH, komplex, NHCO),
7.4 až 7,1 (8H, komplex, aromatické protony),
5,0 (IH, dublet, CHOH),
3,6 až 2,8 (8H, komplex, CH2NH a CH2CONH),
1,85 až 1,20 [ 12H, komplex, (СНзСН2)5С.СО],
1.1 až 0,5 [18H, komplex, (СНзСНг)зС.СО).
d) Produkt izolován v olejovité formě. NMŘ (hodnoty ó):
9,0 až 8,6 (2H, široký signál, N+Нг),
8.4 (IH, široký signál, NHCO),
8.1 až 7,1 (18H, komplex, aromatické protony),
5.1 (IH, dublet, CHOH),
3,6 až 2,9 (komplex, CH2NH a CH2CONH).
e) Produkt izolován ve formě pěny. NMR (hodnoty <5):
9,0 až 8,5 (2H, široký signál, Ν+Ηζ),
8,38 (IH, široký signál, NHCO),
8,0 až 7,0 (16H, komplex, aromatické protony),
5,06 (IH, dublet, CHOH),
3,6 až 2,8 (8H, komplex, CH2NH a CH2CONH),
2.34 (6H, singlet, 4-СНз—СбН5).
11 Produkt izolován v olejovité formě. NMR (hodnoty <$):
8.35 (IH, široký signál, NHCO),
8,0 až 6,8 (16H, komplex, aromatické protony),
5,2 (IH, dublet, CH.OH),
3,8 (6H, singlet, 4-СНзО—C6H5), ....... 7‘
3,7 až 2,9 (8H, komplex, CH2NH a CH2CONH).
Potřebné výchozí ketony obecného vzorce XVII se získají analogickým postupem jako sloučeniny obecného vzorce XIV v příkladu 5 acylaci 2-{N-benzyl-N-[ 2-(2-fenylacetamido ) ethyl ] amino|-3‘,4‘-dihydroxyacetofenonhydrobromidu, a to buď za použití roztoku příslušného acylhalogenidu v kyselině trifluoroctové (metoda A, popsaná v příkladu
5), nebo za použití směsi acylchloridu příslušné alkanové nebo arylkarboxylové kyseliny a chlorovodíku (metoda B).
Metodu В ilustruje následující způsob výroby meziproduktu pro přípravu shora uvedené sloučeniny č. 1:
Směs 1,0 g 2-|N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido) ethyl ] aminoj-3‘,4‘-dihydroxyacetofenonhydrobromidu a 6 ml kyseliny máselné se při teplotě místnosti 3 minuty sytí plynným chlorovodíkem, pak se к ní přidá 6 ml butyrylchloridu a výsledná' směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 90 až 95 °C, přičemž zhruba po pěti minutách přejde na čirý roztok. Roztok se odpaří za sníženého tlaku na poloviční objem a odparek se zředí 25 ml etheru, čímž se vysráží 0,65 g pevného 2-{N-benzyl-N- [ 2- (2-f enylacetamido) ethyl ] amino|-3*,4*-bis (butyryloxy) acetofenonhydrochloridu o teplotě tání 115 až 117 CC.
Vždy některou z těchto metod se za použití příslušných acylhalogenidů získají ve výtěžcích 35 až 75 % ketoderiváty obecného vzorce XVII, buď ve formě solí s kyselinou, trlfluoroctovou (metoda A), nebo ve formě solí s kyselinou chlorovodíkovou (metoda B):
Τι
Meziprodukt R10 Асу lační metoda Teplota tání (°C) pro sloučeninu č.
2 | isopropyl | В | 115 až 117 |
3 | heptyl | A | oleja) |
4 | isobutyl | В | pěnab) |
5 | 1-ethylpropyl | A | olejc) |
6 | 1- (2-methylpropyl) -3-methylbutyl | A | pěnad> |
7 | l-methyl-2,2-dimethylpropyl | A | oleje) |
8 | l-etihyl-2,2-dimethylpropyl | A | olej0 |
9 | 1,1-diethylpropyl | A | oleje) |
10 | fenyl | A | 173 až 176 |
11 | 4-methylfenyl | A | 155 až 160 |
12 | 4-methoxyfenyl | A | 149 až 154 |
Legenda:
a) Produkt Izolován v olejovité formě.
NMR (hodnoty ó):
8,55 (IH, široký signál, NHCO),
8,0 až 7,0 (8H, komplex, aromatické protony),
5,05 (2H, široký signál),
4.4 (2H, široký signál),
3,8 až 3,0 (komplex, CH2CO a CH2NH), ”2,5 [4H, multiplet, СНз(СНг)5СН2СО], ' 1,8 až 1,0 [20H, komplex,
СНз(СН2)5СН2СО],
0,85 [би,' triplet, СНз(СН2)5СН2СО].
b) Produkt izolován v olejovité formě.
podle IČ spektroskopie a chřomatografie na tenké vrstvě má postačující čistotu.
e) Produkt Izolován v olejovité formě.
NMR (hodnoty 8):
8,45 (IH, široký triplet, NHCO),
8,0 až 7,1 (8H, komplex, aromatické protony),
4,95 (2H, singlet),
4,36 (2H, singlet),
3,8 až 3,0 (komplex, CH2CO a CH2NH),
2.5 (dimethylsulfoxid + 2H, komplex, \
CHCO), /
1,65 [8H, kvartet, (СНзСНг)2СНСО],
0,98 [ 12H, triplet, (СНзСН2)2СНСО ].
Produkt Izolován ve formě pěny.
NMR (hodnoty á):
8.5 (IH, široký signál, NHCO),
8,0 až 7,0 (8H, komplex, aromatické protony),
4,95 (2H, singlet),
4,38 (2H, singlet),
4,2 až 3,0 (komplex, CH2NH а CH2CO),
2,4 až 1,7 (dimethylsulfoxid + esterová \
skupina CH—) (24H, multiplet, CHs). /el Produkt izolován v olejovité formě.
NMR (hodnoty δ):
9.50 (IH, široký signál, N+H),
8.50 (IH, široký signál, NHCO),
8,0 až 7,0 (8H, komplex, aromatické protony),
5,05 (2H, singlet, C6H5CH2N),
4,40 (2H, singlet, COCH2N),
3,6 až 3,0 (komplex, NCH2CH2NH),
2.5 [komplex, —СН(СНз)СО—],
1,15 [6H, dublet, — СН[СНз)СО— ].
fl Produkt Izolován v olejovité formě.
NMR (hodnoty á):
8,50 (IH, široký signál, NHCO),
8,0 až 7,0 (8H, komplex, aromatické protony),
5,05 (2H, singlet, CeHsCHzN),
4,40 (2Ή, singlet, COCH2N),
3.6 až 3,0 (komplex, NCH2CH2NH), _ 2,3 [2H, triplet, СНзСНг7снТсНз)2.СО],
2,0 až 1,2 [komplex,
СНзСН2.СН(СНз)2СО],
1,04 a 0,9 [24H, singlet a triplet, СНзСН2.СН(СНз)2.СО].
8i Produkt izolován v olejovité formě s vyhovující čistotou (podle IČ spektroskopie a chřomatografie na tenké vrstvě).
Potřebný fenolický výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 pro přípravu analogického pivaloyloxyderivátu se 3‘,4‘-bis(acetoxy)-2-bromacetofenon nechá reagovat s N-[2-(benzylamino)ethyl]-2-fenylacetamidem za vzniku 2-{N-benzyl-N-[ 2-(2-fenylacetamido) ethyl]aminoj-3‘,4‘-bis (acetoxy) acetofenonu, který se izoluje jako volná báze a působením etherického chlorovodíku se převede na pevný hydrochlorid o teplotě tání 140 až 145 °C. Tento hydrochlorid se rozpustí v 5 ml methanolu, obsahujícího 2 % (hmotnost/objem) kyseliny bromovodíkové, roztok se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 100 ml etheru a nechá se stát při teplotě 0 až 5 °С. Ve výtěžku 98 o/o se získá bílý pevný 2-[N-benzyl-N- [ 2- (2-fenylacetamido) e tíhy 1 ] amino|-3‘,4‘-dihydroxyacetofenonhydroibromid, tající po překrystalování ze směsi methanolu a etheru při 175 až 177 CC.
Příklad 7
Za použití postupu popsaného v příkladu se redukcí odpovídajících derivátů acetofenonu obecného vzorce XX
ÍC^C.CO.O (CH^C.CO.O^—7 (XX) nadbytkem 'natriumborohydridu, vedoucí k vzniku alkoholů obecného vzorce XXI,
C CCH№ '
CH. СН^С^СН^НСО -R (XXD které se pak k přípravě hydrobromidů in si- robromidy ' následujících esterů obecného tu hydrogenolyzují v přítomnosti benzylbro- . vzorce XIX:
mldu, získají ve . výtěžcích 30 až 85 °/o hyd- .
<СНН>ССО° j+CHcCHj-WHCHjCHj NHCO./ <C%C-C0·0 ~
Sloučenina číslo Poloha substituentů R11 Teplota tání (°C) na' kruhu B
1 | 3,4 | 4-C1—C6H4 | 102 až 104 |
2 t | 3,4 | 4-CH3O—C6H4 | pěnaa) |
3 | 3,4 | 4-F—C6H4CH2 | 174 ' až 175 |
4- | 3,4 | 4-CH3O—CGH4CH2 | 105 až 108 |
5 | . 3,4 | 4-C1—C6H4CH2 | 156 až 158 |
6 | 3,4 | CeH5—CHCH3 | 79 až 86 |
7 | 3,4 | CsIl5—0—CH2 | 162 až 165 |
8 | 3,4 | 3-CF3—CeH4—0—CH2 | 80 až 81 |
9 | 3,4 | C6H5 | 166 až 169 |
10 | 3,5 | ’ 4-CH3O—C6H4CH2 | olejb) |
Legenda:
a> Produkt izolován ve formě pěny.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <):
8,1 (IH, široký ' signál, NHCO),
8,0 až 6,6 (7H, komplex, aromatické protony),
5,3 (IH, široký signál, CHOH),
3.7 (3H, singlet, 4-CH3O—C8H5),
3.8 až 2,9 (komplex, CHžNH),
1,28 [18H, singlet, (CH3)3Cj.
b) Produkt izolován v olejovité formě. NMR (deuterochloroform, hodnoty . 5):
9,1 až 8,5 (2H, široký signál, N+H2),
8.4 (IH, široký singlet, NHCO),
7.5 až 6,6 (7H, komplex, aromatické protony), ,
3,7 (3Ή, Singlet, 4-CH3O—C6H5),
3,9 až 2,7 (komplex,. CHzNH a
CHzCONH),
1,28 [18H, singlet, '(CH3)sC]·
Výchozí deriváty acetofenonu obecného vzorce XX, ve formě hydrobromidů, mají následující vlastnosti:
189688
Meziprodukt sloučeninu číslo | Poloha substituentů na kruhu В ’ | Rh | Teplota tání (СС) |
1 | 3,4 | 4-C1—СбШ | 210 až 212 |
2 | 3,4 | 4-СНзО—CeH4 | 210 až 211 |
3 | 3,4 | 4-F—C6H4CH2 | 182 až 184 |
4 | 3,4 | 4-СНзО—C6H4CH2 | lepkavý pevný produkt*1 |
5 | 3,4 | 4-C1-C6H4CH2 | 175 až 178 |
6 | 3,4 | C6H5CHCH3 | 168 až 170 |
7 | 3,4 | СбН5—O—CH2 | pěnab) |
8 | 3,4 | 3-CF3—CeH4—О—СН2 | 148 až 150 |
9 | 3,4 | С6Н5 | 200 až 202 |
10 | 3,5 | 4-СНзО—С6Н4СН2 | 123 až 126 |
Legenda:
a) Produkt izolován ve formě lepkavého pevného materiálu.
NMR (hodnoty Ó):
8.65 (H, široký signál, NHCO),
8.1 až 6,8 (7H, komplex, aromatické protony),
5.2 (2H, singlet, C6H5CH2N),
4,5 (2H, singlet, N.CO.CH2),
3,7 (3H, singlet, ОСНз),
3,9 až 3,1 (komplex),
1.3 [18H, singlet, (СНз)зС).
b) Produkt izolován ve formě pěny.
NMR (hodnoty δ):
8.35 (IH, široký signál, NHCO),
8,0 až 6,7 (8H, komplex, aromatické protony),
5,15 (2H, singlet, C6H5CH2N),
4.65 (2H, singlet, C6H5OCH2),
4.35 (2H, singlet, N.CO.CH2),
Výchozí látka pro sloučeninu číslo
4,0 až 3,0 (komplex, NCH2CH2NH),
1,28 [18H, singlet, (СНз)зС).
Acetofenonové deriváty obecného vzorce XX se získají ve výtěžcích 25 až 55 % za použití analogického postupu, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu 2-(N-benzyl-N-[2- (2-f enylacetamido) ethyl ] amino|-3‘,4‘-bls(>pivaloyloxy)acetofenon-hydrobromidu, a to reakcí 2-brom-3‘,4‘- nebo -3‘,5‘-bis(pivaloyloxy) acetofenonu š příslušnými N-benzyl-N1-acyletihyldiaminy obecného vzorce XXII.
; 4¾ />«·
C6H5CH2NHCH2CH2NHCOR11 (XXII)
Tyto ethylendiaminy se připravují analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro N-benzyl-N^ífenylacetylJethylendiamin, a ve formě hydrochloridů mají následující vlastnosti:
R11 > Teplota tání (°C)
1 | 4-C1—C6H4 | 234 až 236 |
2 | 4-СНзО—C6H4 | 198 až 200 |
3 | 4-F—C6H4CH2 | 194 až 195 |
4, 10 | 4-СНзО—C6H4CH2 | 196 až 197 |
5 | 4-C1—СвШСШ | 54 až 55’) |
6 | C6H5CHCH3 | sirupa) |
7 | C6H5—О—CH2 | 182 až 184 |
8 | 3-CF3-C6H4-O—CH2 | 147 až 149 |
9 | C6H5 | 54 až 56*) |
Legenda:
*) Teplota tání volné báze.
a) Produkt izolován v sirupovité formě. NMR (volná báze, hodnoty δ):
7,5 až 7,0 (10H, komplex, aromatické protony),
5,95 (IH, široký signál, NHCO),
3,65 (2H, singlet, CeHsCHzN),
3,55 (IH, multiplet, СНСНз),
3,25 (2H, multiplet, CH2NHCO),
2,63 (2H, triplet, CeH5CH2NHCH2),
1,6 (IH, C6H5CH2ŇH),
1,48 (3H, dublet, СНСНз).
Μ
Příklad 8 ' ..............”
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z 2-[N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)ethyl]amíno)-2‘-chlor-3‘,4‘-bis( pivaloyloxy)nebo -3,4‘-bls(lsovaleryloxy]acetofenontrifluoracetátu připraví ve výtěžku 56 % pevný l-[3,4-ble(pivaloyloxy)-2-chlorfenyl]-2- [ 2- (2-f enylacetamido) ethy lamino ] ethanolhydrobromid o teplotě tání 139 až 142 °C, resp. ve výtěžku 41 % pevný 1-[3,4-bis(isovaleryloxy j -2-chlorfenyl ] -2- [ 2- (2-fenylacetamido) ethylamino ] ethanolhydrobromíd ύ o teplotě tání 128 až 131 °C.
Potřebné výchozí trifluoracetáty se získají ve výtěžcích 70 až 85 % jako mazlavé produkty (kteréžto produkty jsou vhodné pro použití při shora popsaném postupu bez dalšího čištění) reakcí 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)ethyl]aminoJ-2‘-chlor-3‘,4‘-dlhydroxyacetofenonhydrobromidu s pivaloyl- nebo isovalerylchloridem v kyselině trifluoroctové, analogickým způsobem, jako je uvedeno v příkladu 5.
2‘-chlor-3‘,4‘-dihydroxyacetofenonový derivát se připraví následovně:
Do směsi 25,0 g 3,4-bis (benzyloxy )-2-chlorbenzylchloridu a 200 ml etheru, udržované na teplotě —25 CC, se přímo nadestiluje etherický roztok diazomethanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se 4 hodiny míchá. К výsledné směsi se pak opatrně přidává nasycený etherický roztok bromovódíku (cca 150 ml) až do odeznění vývoje dusíku. Po přidání 125 g silikagelu pro chromatografií se směs odpaří, zbytek se nanese na suchý sloupec 900 gramů silikagelu pro chromatografií (přek dem deaktivovaného přídavkem 1 hmotnostního dílu vody na 10 hmotnostních dílů silikagelu) a pak ekvilibrovaného se směsí ethylacetátu a toluenu (1:19 objemově) v poměru 1 objemový díl této směsi na 10 hmotnostních dílů silikagelu. Sloupec se trakčně vymývá nejprve 1,1 litru shora uvedené směsi rozpouštědel a pak 1,5 litru ethylacetátu. Odpařením příslušných frakcí 9' vymytých ethylacetátem (sledováno chromatografií na tenké vrstvě) se získá 28,1 g 2-brom-3‘,4‘-bis( benzyloxy )-2‘-chlorácetoferionu ve formě pevné látky o teplotě tání í 94 až 96 °C.
Etherlcký roztok diazomethanu se připravuje standardním postupem tak, že se к roztoku 12,9 g hydroxidu draselného ve 21 ml vody za míchání a udržování teploty na 50 až 55 CC přlkapává roztok 45,0 g N-methyl-N-nitrosotoluensulfonamidu ve 300 ml etheru takovou rychlostí, aby se vyrovnaly ztráty vznikající oddestilováním etherického roztoku diazomethanu.
Výchozí benzoylchlorid se získá v 90% výtěžku běžnou reakcí 2-chlor-3,4-bis( benzyloxy ),benzoové kyseliny s thionylchlorldem a má teplotu tání 124 až 126 °C. 2-chlor-3,4-bis( benzyloxy) benzoová kyselina se získá v 80% výtěžku jako pevná látka o teplotě tání 159 až 162 °C oxidací 2-chlor-3,4-bis(benzyloxy Jbenzaldehydu (který se sám připraví postupem, jejž popsali Kaiser a spol. v J. Medicmal Chemistry 1974, 17, 1071) kysličníkem chromovým, rozpuštěným v kyselině sírové (Jonesovo činidlo).
Směs 2,95 g 2-brom-3‘,4‘-bis( benzyloxy )-2-chloracetofenonu a 3,7 g N-[2-(benzylamino) ethyl]-2-fenylacetamidu ve 20 ml dioxanu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 200 ml suchého etheru a vysrážený N-[ 2- (benzylamino Jethyl ] -2-fenylacetamidhydrobromid se odfiltruje. Filtrát se promyje třikrát vždy 50 ml vody a pak 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a potom se к němu až právě do kyselého pH přidává čerstvý roztok bromovodíku v etheru. Směs se nechá 16 hodin stát při teplotě 0 až 5 °C, načež se vzniklý mazlavý produkt trituruje se směsí ethanolu a etheru. Získá se 4,2 g 2-(N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido) ethyl ] amino}-2‘-chlor-3‘ ,4‘-bis (benzyloxy jacetofenonhydrobromidu o teplotě tání 162 až 164 CC.
0,6 g tohoto hydrobromidu se čtyřhodinovým mícháním při teplotě místnosti rozpustí ve 3 ml 48% (hmotnost/objem) roztoku bromovodíku v kyselině octové. Výsledný roztok se odpaří a zbytek se trituruje se směsí etheru a ethanolu, čímž se získá 0,45 g 2-|N-benzyl-N- [ 2- (2-fenylacetamido) ethyl ] ίξ' amino)-2‘-chlor-3‘,4‘-dihydroxyacetofenonhydrobromidu o teplotě tání 196 až 197 °C.
Příklad 9
Za použití analogického postupu jako v příkladu 7 . se redukcí 2-(N-benzyl-N-[2-(2-fenoxyacetamido) ethyl ] aminoj-3‘,5‘-bis(pivaloyloxy) acetof enonhy drobr omidu (A) nadbytkem natriumborohydridu za vzniku odpovídajícího alkoholu obecného vzorce XXI in šitu a jeho hydrogenolýzou v přítomnosti benzylbromidu získá ve výtěžku 69 % 1- [ 3,5-bis (pivaloyloxy) fenyl ] -2- [ 2- (2-f enoxyacetamido) ethylamino ] ethanolhydrobromid ve formě pevné látky o teplotě tání 93 až 95 °C.
Výchozí acetofenonhydrobromid (A) se připraví ve výtěžku 43 % reakcí 3‘,5‘-bis(pivaloyloxy )-2-bromacetofenonu s. N-[2-(benzylamino)éthyl]-2-fenoxyacetamidem za použití analogického postupu, jaký je popsán pro přípravu obdobné výchozí látky v příkladu 1. Takto získaný produkt má teplotu tání 90 až 110 °C a uspokojivé NMR spektrum.
P ř í к 1 a d 10
Analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se ve výtěžku 30 až 60 % připraví následující estery obecného vzorce I, v němž R3 znamená vodík a R6 a R7 představují methylové skupiny:
199698 | ||||||
11 | 18 | |||||
Sloučenina číslo | R1 | R2 | A | Z | Q | Teplota tání (°C) |
1 | t-C4H9 | t-C4H9CO.O | — | H | C61H5CH2CO | 134 až 136 |
2 | t-C4H9 | t-C4H9CO.O | — | H | C6H5OCH2CO | 156 až 158 |
3 | Í-C4H9 | t-C4H9CO.O | — | Cl | C6H5OCH2CO | 163 až 164 |
4 | Í-C4H9 | 1-C4H9CO.O | — | Cl | CeH5OCH2CO | 176 až 179 |
5 | CHs | CHsCO.O | CH2 | H | C6H5CH2CO | oleja> |
6 | Í-C4H9 | Í-C4H9CO.O | CH2 | IH | C6H5CH2CO | olejb| |
7 | П-С4Н9 | П-С4Н9СО.О | CH2 | H | СбНзСНгСО | olejc) |
8 | СНз | СНзСО.О | CH2 | Ή | СбНбОСНгСО | olejd) |
Legenda:
Sloučeniny č. 1 až 4 byly izolovány ve formě hydrobromidů. Sloučeniny č. 5 až 8 byly izolovány ve formě volných bází s následujícími charakteristikami:
a> NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
7.8- 6,9 (8H, komplex, aromatické protony),
6.3- 5,8 [2H, široký singlet, CH(OH)CHž a CH2NHC(CH3)2],
5,0 [ 3H, široký singlet, COOČH2 a CH(OH)CH2], £
3,5 (2H, ostrý singlet, C6H5CH2CO), 3,35—3,2 [2H, dublet, (CH3)2CCH2NH], 3,05—2,8 [2H, CH(OH)CH?NH, komplex],
2,25 (3H, ostrý singlet, СНзСОО), 2,0 (3H, ostrý singlet, CH3COOCH2),
1.2 [6H, dublet, ЫНС(СНз)гСН2];
podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi ethanolu a chloroformu v poměru 1:9 nebo 1:4 (objemově je produkt čistý).
b) NMR (deuterochloroform, hodnoty á):
7,5-7,0 (8H, komplex, aromatické protony),
6.8- 6,6 (2H, široký singlet, СН(ОН)СНг a CH2NHC(CH3)2],
5,0 [ 3H, široký singlet, CO2CH2 a
CH(OH)CHž],
3,5 (2H, ostrý singlet, C6H5CH2CO),
3,4 [2H, široký dublet, (CH3)2C.CH2NH),
3,2-2,8 [2H, komplex, CH(0H)CH2NH],
2.3 (2H, dublet, CH2CO2),
2.1 (2H, dublet, CH2CO2CH2),
1.2 [6H, dublet, NHC(CH3)2CH2], _ 1,1—0,8 [12Ή, dva dublety, (СНз)г.СН]; podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu ve stejných rozpouštědlových systémech jako v odstavci a) je produkt čistý.
c) NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):
7,5-7,0 (8H, komplex, aromatické protony),
6.4- 6,1 [2H, široký singlet, СН(ОН)СНг a CH2NHC(CH3)2],
5,0 [3H, široký singlet,
СОзСН2СН(ОН)СН2],
3.6 (2H, široký dublet, CeHsCHžCO),
3.4 [2H, široký dublet, C(CHs)2CH2NH],
3,2-2,8 [2H, komplex, CH(OH)CH2NH], <
2.6 (2H, triplet, СНз(СН2)2СНгСО2],
2.2 (2H, triplet, СНз(СН2)2СН2СОгСН2],
1.8- 1,2 (8H, komplex, CH3CH2CH2CH2CO2),
1.2 [6H, dublet, NH—С(СНз)2СН2],
1.1- 0,18 [6H, překrývající se triplety, СНз(СН2)зСОг];
podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu ve stejných rozpouštědlových systémech jako v odstavci a) je produkt čistý.
d) NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
7.9- 6,8 (8H, komplex, aromatické protony),
6.2- 5,6 [2H, široký singlet, СН(ОН)СНг a CH2NHC(CH3)2],
5,0 (2H, ostrý singlet, CH3CO2CH2),
4.5 (2H, ostrý singlet, C6H5OCH2CO),
3,6—3,4 [2H, široký dublet,
C(CH3)2CH2NH],
3.3- 2,8 [2H, komplex, CH(OH)CH2NH],
2,25 (3H, ostrý singlet, CH3CO2),
2,0 (3H, ostrý singlet, CH3CO2CH2),
1.3 [6H, dublet, NHC(CH3)2CH2];
’ podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu ve stejných rozpouštědlových systémech jako v odstavci a) je produkt 4 čistý.
Potřebné výchozí látky obecného vzorce IV, ve kterém U znamená karbonylovou skupinu, je možno získat reakcí odpovídajícího bromacetofenonu obecného vzorce VI a derivátu diaminu obecného vzorce VII, za použití analogických postupů jako v předcházejících příkladech.
Níže popsanými postupy se připraví následující nové deriváty bromacetofenonu obecného vzorce VI, ve kterém U znamená karbonylovou skupinu:
1. 3‘-valeryloxymethyl-4‘-valeryloxy-2-bromacetofenon (pro přípravu sloučeniny č. 7)
К 150 ml kyseliny valerové se za míchání během 15 minut po částech přidá 2,0 g natriumhydridu, pak se přidá 40 g 3-acetoxymethyl-4-acetoxyacetofenonu, směs se zahřeje na 180 °C a na této teplotě se za míchání udržuje 15 hodin. Reakční směs se zahustí destilací za sníženého tlaku za udržování teploty na 160 CC, pryskyřičnatý odparek se ochladí a rozpustí se v 500 ml etheru. Roztok se promyje třikrát vždy 250 ml 101% (hmotnost/o-bjem) roztoku uhličitanu sodného, dvakrát vždy 500 ml vody a 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Destilací hnědého ' - olejovitého zbytku ve vysokém vakuu se získá 16,0 g (30 %] 3‘-valeryloxymethyl-4‘-valeryloxyacetofenonu ve formě , bezbarvé viskózní kapaliny.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <):
7,9-7,0 (3H, substituce aromatického jádra, typu 1,2,4),
5,0 (2H, ostrý singlet, CO2CH2),
2,5 (3H, ostrý singlet, COČH3),
2,55—2,15 [4H, komplex, ' СНз(СН2)2СН2СО2 a CH3(CH2)2'CH2CO2CH2], ..... ...........
1,8—1,2 (8H, komplex, CH3CH2CH2CH2CO2O), 1,1-0,8 [6H, překrývající se triplety, ...... CH3(CH2)3CO2]. ..... . .....
K roztoku 8,5 g 3‘-valeryloxymethyl-4‘-valeryloxyacetofenonu ve 100 ml chloroformu se za míchání a chlazení . přikape roztok 4,2 g bromu ve 20 ml chloroformu. Během přidávání se teplota směsi udržuje přidáváním malých kousků kysličníku uhličitého v rozmezí od 0 do 5 °C. Výsledný .roztok se promyje třikrát vždy 100 ml 10% (hmotnost/ /objem) roztoku uhličitanu sodného, dvakrát vždy 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem horečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 6 g (57 %) 3‘-valeryloxymethyl-4‘-valeryloxy-2-bromacetofenonu, který Je podle IC spektroskopie a chrómatografie . na tenké vrstvě [silikagel, směs- ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 CC) v objemovém poměru 1:1 jako roz- pouštědlový systém] dostatečně čistý pro další použití bez dalšího čištění nebo . charakterizace.
2. 3‘-isóvaleryloxymethyl-4‘-isovaleryloxy-2-bromacetófenón (pro přípravu sloučeniny č. 6)
Tato sloučenina se připraví analogickým postupem jako v předchozím odstavci (1) s tím, že se -v prvním reakčním stupni ' použije namísto kyseliny valefové kyselina isovalerová. Žádaný derivát 2-bromacetófenonu se izoluje ve formě oleje s - uspokojivým IC spektrem. Podle chrómatografie na tenké vrstvě silikagelu, za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 . až 80¾) jako· rozpouštědlového systému, - je produkt čistý. Intermediární 3‘-lsovalerylóxymethyl-4‘-isovaleryloxyacetofenon se izoluje rovněž v -kapalné formě. .
NMR - (deuterochloroform, hodnoty <):
7,9—7,0- (3H, -substituce aromatického jádra, typu 1,2,4),
5,0- (2H, ostrý -singlet, CO2CH2),
2,5 (3H, ostrý singlet, COCH3),
2,4 (2H, dublet, CH2CO2), _
2,1 - (2H, - dublet, CH2CO2CH2),
1,1—0,8 [12H, komplex, (CHsJzCH).
3. 3‘-acetoxym-ettiy--4‘-acetoxy-2-toromacetofenon (pro -přípravu sloučenin č. 5 a 8) '
K -směsi 54 g bezvodého octanu sodného, 500 ml ledové kyseliny - octové a 250 ml acetanhydridu se přidá 108 g 3‘-chlormethyl-4‘-hydróxyacetofenonu. Směs se 4 hodiny - zahřívá na 95 °C, načež -se zahustí destilací za sníženého tlaku. Pryskyřičnatý odparek se rozpustí v 500: -ml- vody, vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 300 ml chloroformu, spojené extrakty se- vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Žlutý olejovitý zbytek poskytne po -destilaci ve vysokém vakuu 108 - g 3‘- acetoxymethyl-4‘-acetoxyacetófenonu ve formě bezbarvé viskózní kapaliny vroucí - při 143 -až 147 °C/40 - Pa, která po ochlazení ztuhne -na pevnou látku o teplotě tání 47 až 48 °C.
K roztoku 11,0 g 3‘-acétoxymethyl-4‘-acetoxyacetófenónu ve 150 ml - chloroformu se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 7,1 g bromu ve 20 - ml chloroformu. Po skončeném -přidávání se výsledný roztok promyje -dvakrát vždy 150 -ml vody a pak 100 ml roztoku chloridu sodného, organická fáze - se vysuší síranem hořečnatým a po· filtraci -se odpaří. Získá se 10,0- g 3‘-acetoxymethyl-4^-acetoxy-2-bromacetófenónu, který je podle IC -spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu -a petroletheru (teplota varu 60 až 80°C) jako rozpouštědlového systému, dostatečně čistý pro další použití -bez dalšího - čištění nebo charakterizace.
109898
3S
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby .esterů derivátů fenylethylaminu obecného vzorce I, ve kterémR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou na jádře methylovou nebo methoxylovou skupinou, jeden ze symbolů R2 a R3 představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů zbytek vzorce R*CO.O—, kde R1 má shora uvedený význam, každý ze symbolů R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,A představuje přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,Z znamená atom vodíku nebo chloru aQ představuje zbytek vzorce II nebo III, (lil) v nichžR8 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku a benzenový kruh Y je popřípadě substituován na jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, ďcO-OA Z RíUC HfN-C-C \_ / ** I 11 з/ w RR (/v) ve kterémU znamená karbonylovou nebo hydroxymethylenovou skupinu,W představuje reduktivně odštěpltelnou skupinu aR1, R2, R3, R6, R7, A, Z a Q mají shora uvedený význam, nebo její adiční sůl s kyselinou podrobí redukci, načež se popřípadě získaný ester obecného vzorce I ve formě volné báze převede<reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farrmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1 к výrobě slouče-<nin shora uvedeného obecného vzorce I, veд kterémjLR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 11’ atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, jeden ze symbolů R2 a R3 představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů zbytek vzorce R1OO.O—, kde R1 má shora uvedený význam, každý ze symbolů R6 a R7, které mohóu být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,A představuje přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,Z znamená atom vodíku aQ představuje zbytek shora uvedeného obecného vzorce II, v němžR8 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku a benzenový kruh Y je popřípadě substituován na jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina shora <uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém U a W mají význam jako v bodě 1 a R1, R2, R3, R8, R7, A, Z a Q mají v tomto bodě uvedený význam, podrobí redukci, načež se po- f případě získaný ester obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že. se redukce provádí katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti paládiového katalyzátoru v ředidle nebo ropouštědle, za tlaku vodíku do 0,5 MPa.
- 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se redukce provádí katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti paládiového katalyzátoru v ředidle nebo rozpouštědle, za tlaku vodíku do 0,5 MPa.
- 5. Způsob podle bodu 1 nebo 3, vyznaču- jící se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R1 znamená Isopropylovou, terc.butylovou, isobutylovou nebo (cyklopentyl) methylovou skupinu,R3 představuje atom vodíku,R® a R7 představují vždy buď atomy vodíku, nebo methylové skupiny,A znamená přímou vazbu,Q představuje fenylacetylovou, fenoxyacetylovou nebo benzoylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bo* dě 1.
- 6. Způsob jodle bodu 2 nebo 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterémR1 znamená isopropylovou, terc.butylovou, isobutylovou nebo (cyklopentyl) methylovou skupinu,R3 představuje atom vodíku,R6 a R7 představují vždy buď atomy vodíku nebo methylové skupiny,A znamená přímou vazbu,Q představuje fenylacetylovou nebo fenoxyacetylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 2.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS791570A CS199699B2 (cs) | 1976-12-16 | 1979-03-08 | Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu |
CS791571A CS199700B2 (cs) | 1976-12-16 | 1979-03-08 | Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB52553/76A GB1591618A (en) | 1976-12-16 | 1976-12-16 | Esters of hydroxy amino amides |
GB4077377 | 1977-09-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS199698B2 true CS199698B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=26264498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS778424A CS199698B2 (en) | 1976-12-16 | 1977-12-15 | Method of producing esters of phenylethylamine derivatives |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4423070A (cs) |
JP (1) | JPS5384928A (cs) |
AR (1) | AR217094A1 (cs) |
AT (1) | AT356083B (cs) |
AU (1) | AU518148B2 (cs) |
CA (1) | CA1121379A (cs) |
CS (1) | CS199698B2 (cs) |
DD (1) | DD133941A5 (cs) |
DE (1) | DE2756001A1 (cs) |
DK (1) | DK562177A (cs) |
ES (2) | ES465149A1 (cs) |
FI (1) | FI67842C (cs) |
FR (1) | FR2374300A1 (cs) |
GR (1) | GR63097B (cs) |
HU (1) | HU176680B (cs) |
IE (1) | IE45991B1 (cs) |
IL (1) | IL53466A (cs) |
IT (1) | IT1143786B (cs) |
LU (1) | LU78688A1 (cs) |
NL (1) | NL7713655A (cs) |
NO (1) | NO148263C (cs) |
PL (3) | PL113856B1 (cs) |
PT (1) | PT67412B (cs) |
SE (1) | SE437019B (cs) |
SU (3) | SU822753A3 (cs) |
YU (1) | YU298777A (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0006298B1 (en) * | 1978-06-15 | 1982-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture |
CA1241967A (en) * | 1984-05-11 | 1988-09-13 | George C. Buzby Jr. | Sulfonamides useful as anti-arrhythmic agents |
CN109232251B (zh) * | 2018-09-05 | 2022-03-25 | 潍坊医学院 | 青心酮衍生物、其制备方法、应用及药物组合物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1298711A (en) | 1970-01-26 | 1972-12-06 | Binder Engineering Company Ltd | Test bush |
DE2401450A1 (de) | 1973-01-16 | 1974-07-18 | John James Voorhees | Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen |
GB1460593A (en) * | 1973-06-22 | 1977-01-06 | Ici Ltd | Ethanolamine derivatives |
GB1468156A (en) * | 1973-07-19 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Phenylethylamine derivatives |
US3957870A (en) * | 1973-07-19 | 1976-05-18 | Imperial Chemical Industries Limited | Organic compounds |
-
1977
- 1977-11-21 IE IE2355/77A patent/IE45991B1/en unknown
- 1977-11-22 CA CA000291507A patent/CA1121379A/en not_active Expired
- 1977-11-23 US US05/855,004 patent/US4423070A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-23 AU AU30869/77A patent/AU518148B2/en not_active Expired
- 1977-11-25 IL IL53466A patent/IL53466A/xx unknown
- 1977-12-02 GR GR54912A patent/GR63097B/el unknown
- 1977-12-06 SE SE7713830A patent/SE437019B/sv unknown
- 1977-12-09 NL NL7713655A patent/NL7713655A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-14 PL PL1977216323A patent/PL113856B1/pl unknown
- 1977-12-14 PL PL1977216324A patent/PL113857B1/pl unknown
- 1977-12-14 FI FI773779A patent/FI67842C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 LU LU7778688A patent/LU78688A1/xx unknown
- 1977-12-14 PL PL1977202935A patent/PL114111B1/pl unknown
- 1977-12-14 HU HU77IE817A patent/HU176680B/hu unknown
- 1977-12-14 AR AR270354A patent/AR217094A1/es active
- 1977-12-15 CS CS778424A patent/CS199698B2/cs unknown
- 1977-12-15 PT PT67412A patent/PT67412B/pt unknown
- 1977-12-15 YU YU02987/77A patent/YU298777A/xx unknown
- 1977-12-15 DE DE19772756001 patent/DE2756001A1/de not_active Ceased
- 1977-12-15 NO NO774326A patent/NO148263C/no unknown
- 1977-12-15 FR FR7737940A patent/FR2374300A1/fr active Granted
- 1977-12-15 DD DD77202671A patent/DD133941A5/xx unknown
- 1977-12-16 AT AT902277A patent/AT356083B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-16 ES ES465149A patent/ES465149A1/es not_active Expired
- 1977-12-16 JP JP15229877A patent/JPS5384928A/ja active Pending
- 1977-12-16 IT IT30848/77A patent/IT1143786B/it active
- 1977-12-16 SU SU772553500A patent/SU822753A3/ru active
- 1977-12-16 DK DK562177A patent/DK562177A/da not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-10-16 ES ES474222A patent/ES474222A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792776609A patent/SU974935A3/ru active
- 1979-06-18 SU SU792780255A patent/SU860691A3/ru active
-
1982
- 1982-09-09 US US06/416,369 patent/US4470997A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU606848B2 (en) | (N-substituted-2-hydroxy) benzamides and N-substituted- 2-hydroxy-a-oxo-benzeneacetamides, pharmaceutical compositions and methods of use thereof having activity as modulators of the arachidonic acid cascade | |
HU210603A9 (en) | New amines, their use and preparation | |
Erhardt et al. | Ultra-short-acting. beta.-adrenergic receptor blocking agents. 1.(Aryloxy) propanolamines containing esters in the nitrogen substituent | |
EP0048037A1 (en) | Optically active 1-alkyl-3-(4-substituted-phenyl)-propylamines | |
CA1116611A (en) | Imidazole derivatives exhibiting anticonvulsant activity | |
AU631822B2 (en) | Novel naphthalene carboxylic acids | |
JP2554322B2 (ja) | 5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤としての2−置換−1−ナフト−ル類 | |
EP0142283B1 (en) | Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them | |
USRE38921E1 (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process for their preparations | |
EP0375670B1 (en) | Process for preparing 3-polyfluoroalkylisoxazolylamines | |
GB1576007A (en) | Hypolipidaemic compositions | |
NZ241864A (en) | Acylaminophenol derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
PT87503B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de catecolamina | |
CS199698B2 (en) | Method of producing esters of phenylethylamine derivatives | |
US4275219A (en) | Novel process and intermediates useful in the preparation of sympathomimetic amines | |
US4211876A (en) | 3-Pyrazolidinone carboxamides | |
US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
US4008269A (en) | Phenylacetic acids | |
US4048231A (en) | 4-[3-(Substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalenetriols | |
CS199699B2 (cs) | Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu | |
EP0031184B1 (en) | Process for the preparation of 4-(2-(dimethylamino)-ethoxy)-2-methyl-5-(1-methylethyl)-phenol esters and their salts | |
KR850001757B1 (ko) | 페닐에틸아민 에스테르 유도체의 제조방법 | |
GB1591618A (en) | Esters of hydroxy amino amides | |
EP0094738B1 (en) | Pharmaceutical benzodioxane compounds and process for their manufacture | |
US4985442A (en) | 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors |