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CN87102747A - 制备含有有机锌螯合物的药用组合物的方法和制备有效物质的方法 - Google Patents

制备含有有机锌螯合物的药用组合物的方法和制备有效物质的方法

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Abstract

本发明涉及一种新的具有良好抗霉菌作用的药用组合物的制备方法。该组合物含有5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物和一种或多种合格的药用载体。使5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的碱金属盐溶液与含有锌试剂的溶液反应，并使析出的产物分离，可以制得式(I)螯合物。

Description

本发明涉及制备一种新的具有良好抗霉菌活性的药用组合物的方法和制备有效物质-5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物（Ⅰ）的方法。
已知5-氯-7-碘-8-羟基喹啉具有抗细菌活性，因此，可将它用于治疗阿米巴性结肠炎（A.Burger，Medicinal    Chemistry    1，p，540，Wiley-Interscience，New.York，1970）。
5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物（Ⅰ）可用于分析测定（Acta    Pharm，Hung.，32，246）。式（Ⅰ）螯合物的溶解性也已经研究（Chem    Abstr.，50，652d），并且报道了通过质谱分析测定该螯合物的研究[Chem.Abstr.，83，157288m（1975）]。
将用14C标记的5-氯-7-碘-8-羟基喹啉与65Zn离子反应得到相应标记的螯合物，将该螯合物用于治疗兔子，并且测定了该螯合物在胫骨神经中的浓度[Chem.Abstr.88.108h（1978）]。
总之能够证实，在先有技术中没有指出式（Ⅰ）螯合物在治疗上具有重要的生物作用，此外，制备该螯合物的廉价方法也是未知的。
如下述体外试验所示，现在已发现，式（Ⅰ）螯合物具有极高的抗霉菌活性。
将式（Ⅰ）螯合物与5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的抗霉菌作用以下列霉菌菌株进行比较：
发癣菌（A）
大小孢子菌（B）
白色念株菌（C）
黑曲霉（D）
按照美国药碘XXI关于含有0.04%式（Ⅰ）螯合物和0.036%5-氯-7-碘-8-羟基喹啉软膏的处方分别进行试验。分别用上面所列微生物的细胞和孢子使无菌制备的重50克软膏样品进行人为感染，得到起始菌落数为5×105/克。感染后（0时）和在1，2，3，4，5，6和7天后，直接从样品中取出1克等分试样，并用平皿倾注法测定每种情况下的菌落数。用化合物和4种霉菌菌株进行三次平行试验。所得结果的平均值列于表1。
Figure 87102747_IMG3
从表1中可以看出，对于所试验的每种微生物，5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物与5-氯-7-碘-8-羟基喹啉相比，可在更短的时间内使菌落数降到0。因此，含有式（Ⅰ）锌螯合物并用发癣菌菌株感染的样品在第2天就已无病菌了，而含有5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的样品需要6天才能变得无病菌。
令人惊奇的是式（Ⅰ）螯合物比相应的无锌化合物（即5-氯-7-碘-8-羟基喹啉）可在较短的时间内产生强大的抗霉菌作用。
测定了式（Ⅰ）螯合物对大白鼠（CFY）的皮肤毒性，在开始试验时对大白鼠重约180克。每组包括5只雄性大白鼠和5只雌性大白鼠。
用乙醚使动物麻醉并切下5厘米×5厘米的背部表皮，然后用含有10%式（Ⅰ）化合物的软膏覆盖。剂量为10克软膏/1公斤体重。
使动物与软膏接触24小时，然后在14天之内观察任何毒性迹象。既无临床中毒症状，也无死亡，对这些动物来说，用药组大白鼠的毛发生长是正常的。
因此，式（Ⅰ）螯合物在1克/公斤剂量不显示任何皮肤毒性。
从上面的试验结果可推论，5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物（Ⅰ）可用于霉菌病的治疗。在治疗中，用治疗上有效剂量的式（Ⅰ）化合物或含有它的药用组合物医治患者。
本发明的药用组合物包括5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物（Ⅰ）和一种或多种合格的药用载体。
本发明的药用组合物可以是固体或液体。固体药用组合物可以是粉剂，撒布粉，软膏，阴道栓剂，胶囊剂，片剂，糖衣丸剂等。液体药用组合物可以是乳剂，悬浮液，凝胶等。本发明的乳剂或悬浮液也可以应用推进剂使其转变为气溶胶。
本发明的药用组合物通常含有0.1-90%式（Ⅰ）螯合物。
本发明优选的药用组合物是软膏，阴道栓剂和撒布粉，首先，它们适于局部治疗。对于全身治疗，优选的药用组合物可以是胶囊剂，片剂或糖衣丸剂。
式（Ⅰ）化合物的每日剂量通常约为0.01毫克-1克，这取决于各种因素，如患者的状况和体重、剂型等。
本发明的药用组合物除了有效物质以外还可含有合格的药用载体（例如见Remington′s    Pharmaceutical    Sciences，16th    Edition，Mack    Publishing    Company，Easton，USA，1980）。
优选的载体是：水;链烷醇，例如一元醇（如异丙醇或十六烷基十八烷醇），二元醇（如聚乙二醇），三元醇（如丙三醇）;类似脂肪的物质，例如脂肪酸甘油三酯;脂肪酸或其金属盐（如硬脂酸，硬脂酸镁或硬脂酸锌）;液体或固体烃类（如液体石蜡或凡士林）;二氧化硅或硅酸盐（如膨润土或滑石）;金属氧化物（如氧化锌）;藻酸及其盐类和酯类;聚乙烯吡咯烷酮;多糖类（如淀粉）;纤维素衍生物（如纤维素醚和纤维素酯）;聚合物（如聚甲基丙烯酸酯）;表面活性剂（如聚乙二醇的烷基醚或脂肪酸的脱水山梨醇酯）;缓冲剂和PH调节剂（如乙酸钠或三乙醇胺）;防腐剂（如对-羟基苯甲酸甲酯）;等。
将式（Ⅰ）螯合物与一种或多种合适的载体用已知的方法混合，可以制得本发明的药用组合物。
本发明的药用组合物可用来有效地治疗霉菌对皮肤表面，粘膜或指甲的感染。为了这个目的，可使受感染部位与有效治疗剂量的式（Ⅰ）螯合物接触，或给受霉菌感染的患者服用有效治疗剂量的式（Ⅰ）螯合物。
式Ⅰ螯合物可从5-氯-7-碘-8-羟基喹啉通过形成必需的盐，或从相应的-8-羟基喹啉锌螯合物通过氯化作用和碘化作用，或从相应的5-氯-8-羟基喹啉锌螯合物通过碘化作用，或从相应的7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物通过氯化作用制备。
最好使5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的碱金属盐溶液-优选钠盐或钾盐与含有过量有机或无机锌盐的溶液反应，或与稳定常数低于式（Ⅰ）化合物的锌螯合物溶液反应，并且最好使析出的产物分离。
一般说来，锌反应物的量要超过化学计算所需要的量。最好过量10-30%。
为了形成螯合物，优选的锌盐包括硫酸锌，氯化锌，乙酸锌等等。用作锌试剂的锌络合物必须具有低于式（Ⅰ）化合物的稳定性。优选的锌络合物包括碱金属四羟基络锌酸盐，氢氧化锌四氨合物等等。
为了制备5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的碱金属盐和锌试剂溶液，需使用的溶剂为水、链烷醇（例如甲醇或乙醇）、二甲基甲酰胺等或它们的混合物。
5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的碱金属盐是由5-氯-7-碘-8-羟基喹啉与等摩尔量的碱金属氢氧化物制备的，然后将锌试剂溶液加到5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的碱金属盐溶液中。合适的反应介质可使5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的碱金属盐溶解，而式（Ⅰ）螯合物实际上不溶解。优选的反应介质为甲醇和水的混合物。如有必要，当然可通过蒸发使式（Ⅰ）化合物的母液浓缩。
按照本发明的优选方法，可以约85%的产率制得式（Ⅰ）螯合物。产品的纯度适合于药用目的。
式（Ⅰ）螯合物也可用5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的溶液通过阳离子交换树脂进行制备。在这种情况下，用含有锌离子（如氯化锌水溶液）的溶液处理树脂而使锌离子结合到阳离子树脂上，然后用例如5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的二甲基甲酰胺溶液洗脱树脂，并使洗脱液浓缩。
虽然8-羟基喹啉和囟代8-羟基喹啉锌螯合物的制备方法是已知的，但有关式（Ⅰ）螯合物廉价制备的方法未曾有过报道。
通过下列实施例进一步阐明本发明，但不局限于这个范围。
实施例1
于30℃，将22.0克（0.55摩尔）氢氧化钠溶于150毫升水中的溶液，迅速加到163.0克（0.53摩尔）5-氯-7-碘-8-羟基喹啉与1500毫升甲醇组成的悬浮液中。搅拌该混合物，在2-2.5小时后得到一暗绿色溶液。在室温下，将95.0克（0.33摩尔）硫酸锌七水合物溶于250毫升溶液，加到上述含有5-氯-7-碘-8-羟基喹啉钠盐和甲醇的溶液中。将形成的黄色、结实的固体进一步搅拌3小时，然后过滤并用水充分，洗涤。在煮沸下，使产物溶解在600毫升二甲基甲酰胺和50毫升水的混合液中，用10克活性碳处理，过滤并在25℃下将滤液搅拌8小时。将沉淀物过滤，悬浮在300毫升甲醇中，将得到的悬浮液在甲醇的沸点下搅拌1小时，然后冷却至室温。将产物过滤并在80℃干燥至恒重。
用这种方法，可得到138.0克5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物。产率：82%。熔点：280℃（分解）。
C18H8Cl2I2N2O2Zn的分析
计算值：C32.05%，H1.20%，N4.15%
I37.63%，Zn9.69%，
实测值：C32.70%，H1.30%，N4.04%
I37.03%，Zn9.97%。
实施例2
重复实施例1的方法，但用60.0克（0.33摩尔）含有25%结晶水的氯化锌溶于250毫升水的溶液代替硫酸锌七水合物水溶液。得到145.5克5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物。产率：86.5%。熔点：280℃（分解）。
实施例3
重复实施例1的方法，但用72.4克（0.33摩尔）乙酸锌二水含物溶于250毫升水的溶液作为锌试剂。这样，可得123.0克5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物。产率：73%。熔点：282℃（分解）。
实施例4
重复实施例1的方法，改进之外为用四羟基络锌酸钠[Na2Zn（OH）]的水溶液作为锌试剂。这样，可得到108.2克5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物。产率：64%。熔点：282℃（分解）。
四羟基络锌酸钠溶液的制备如下：将93.7克（0.33摩尔）硫酸锌七水合物溶于125毫升水中并将所得溶液加到28.0克（0.7摩尔）氢氧化钠溶于125毫升水的溶液中。并使得到的溶液与5-氯-7-碘-8-羟基喹啉钠盐反应。
实施例5
重复实施例1的方法，不同之外是用氢氧化锌四氨合物[Zn（NH3）4（OH）2]的水溶液作为锌试剂。这样，可得到114.0克5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物。产率：67%。熔点：281℃（分解）。
氢氧化锌四氨合物溶液的制备如下：将100毫升浓氨水倒入93.7克（0.33摩尔）硫酸锌七水合物溶于150毫升水的溶液中，并使所得溶液与5-氯-7-碘-8-羟基喹啉钠盐反应。
实施例6
亲水性软膏
5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物    10克
硬脂精    2.7克
石蜡油    12.6克
十六烷基十八烷醇    4.5克
蜡（白蜂蜡）    0.9克
凡士林（白色）    4.5克
Brij（R）58（聚乙二醇十六烷基醚， 1.8克
聚合度：20，厂商：Atlas）
司盘60（脱水山梨醇单硬脂酸酯，    2.25克
厂商：Atlas）
对-羟基苯甲酸甲酯    0.18克
蒸馏水    加至100克
在大约80℃下，使硬脂精，石蜡油，十六烷基十八烷醇，凡士林和司盘60熔化，搅拌并过滤（亲油相）。在煮沸下，将对-羟基苯甲酸甲酯和Brij（R）58溶于蒸馏水中，所得溶液经过滤并冷却至大约70℃。在搅拌下将温热的水溶液分次加到65℃的亲油相中。可得到水包油型的溶剂，在搅拌下使之冷却。然后，在搅拌下将5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物分次少量加入，并将该络合物搅匀15分钟。均匀的软膏装入管中。
实施例7
亲脂性软膏
5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物    8.0克
凡士林（白色）    20.0克
石蜡油    52.0克
胆甾醇    1.4克
Miglyol（R）812（来自蔬菜的饱和脂肪 2.5克
酸甘油三酯，
厂商：Dynamit-Nobel）
司盘60    2.6克
蒸馏水    加至100.0克
按照实施例6的方法进行。首先，将凡士林，石蜡油，胆甾醇，Miglyol（R）和司盘一起熔化，然后加水，并将有效物质悬浮在油包水型的乳剂中。
实施例8
水凝胶
5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物    6.0克
Carbopol（R）934（胶态羧乙烯基聚合物， 0.9克
厂商：Biesterfeld）
三乙醇胺    1.0克
对-羟基苯甲酸甲酯    0.1克
异丙醇    32.0克
蒸馏水    加至100.0克
将对-羟基苯甲酸甲酯溶于部分蒸馏水中。在所得溶液中使Carbopol934溶胀，然后用三乙醇胺中和。加入有效物质在异丙醇中的悬浮液之后，用蒸馏水调整总量至100克。
实施例9
凝胶
5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物    8.0克
聚乙二醇6000（聚乙二醇单烷基醚，    15.0克
聚合度：6000）
聚乙二醇300（聚乙二醇单烷基醚，    30.0克
聚合度：300）
聚乙二醇400（聚乙二醇单烷基醚，    27.0克
聚合度：400）
丙三醇    18.0克
Brij35（聚乙二醇十二烷基醚，聚合度：23， 2.0克
厂商：Atlas）
除有效物质外，将上述成分一起熔化，在搅拌下将有效物质少量分次加到熔化物中，并使该组合物均化。
实施例10
阴道栓剂（压制）
5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物    0.4000克
聚乙二醇（聚合度：35，000）    0.0087克
滑石    0.0086克
硬脂酸镁    0.0100克
Aerosil    R-200（活性硅石，厂商：Degussa）    0.0030克
Mowilith    DH，100%（乙烯基乙酸酯    0.0200克
聚合物，厂商：Hoechst    AG）
马铃薯淀粉    0.0240克
超支链淀粉    0.0087克
Avicel（R）PH101（微晶纤维素） 0.0170克
0.5000克
按下列参数在流化器中使上述成分均化：
入口气温：50-55℃
出口气温：26℃
喷射器压力：3巴
空气流速：3000-4000米3/小时
加料速度：800毫升/分
颗粒的含水量：0.5-1.5%
颗粒的崩解时间：约10分钟
压制颗粒，得到阴道栓剂。
实施例11
阴道栓剂（模压）
5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物    0.4克
吐温61（聚氧乙烯脱水山梨醇单硬    0.6克
脂酸酯，厂商：Atlas）
Miglyol    812    0.8克
Witepsol    W25（人造椰子油和棕榈油    至2.5克
甘油三酯，厂商：Dynamit-Nobel）
于38-40℃在下断搅拌下进行模压。
实施例12
撒布粉
5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物    14.0克
硬脂酸锌    5.0克
氧化锌    4.5克
Aerosil（R）R-200 3.8克
滑石    加至100.0克
将上述成分充分均化以便得到粉状混合物。
实施例13
混悬浮
5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物    0.1克
Brij（R）30（聚乙二醇十二烷基醚，聚合度：4 1.7克
厂商：Atlas）
柠檬酸钠    2.5克
对-羟基苯甲酸甲酯    0.1克
Keltrol（R）（由发酵而制成的多糖） 4.2克
蒸馏水    加至100.0克
将对-羟基苯甲酸甲酯溶解在部分蒸馏水中，然后在所得溶液中使用Keltrol（R）溶胀。取柠檬酸钠和Brij（R）30溶于剩余部分的蒸馏水中。将有效物质加到后一溶液中，然后将它与溶胀的Keltrol一起混合。
可用下列物质代替Keltrol（R）：藻酸，藻酸钠，藻酸酯，聚（乙烯吡咯烷酮），纤维素衍生物，聚甲基丙烯酸酯或膨润土。

Claims (6)

1、制备具有抗霉菌作用的药用组合物的方法，其中将5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物(式Ⅰ)与一种或多种合格的药用载体混合并将该混合物配制成药用组合物。
2、权利要求1的方法，其中式（Ⅰ）螯合物的使用浓度为0.1-90%。
3、权利要求1或2的方法，其中可将式（Ⅰ）螯合物和载体的混合物配制成软膏，阴道栓剂或撒布粉。
4、制备5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物（式Ⅰ）的方法。
Figure 87102747_IMG1
其中，使5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的碱金属盐溶液与含有过量无机或有机锌盐的溶液反应或与稳定常数低于式（Ⅰ）螯合物的锌络合物溶液反应，并使析出的产物分离。
5、权利要求4的方法，其中无机锌盐为硫酸锌或氯化锌。
6、权利要求4的方法，其中有机锌盐为乙酸锌。
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