CN1433403A - 固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种固体制剂，该制剂含[3－[(2R)－[[(2R)－(3－氯苯基)－2－羟乙基]氨基]丙基]－1H－吲哚－7－基氧基]醋酸(化合物A)的晶体，尤其是一种化合物A的晶体，该晶体所具有的粒度在累计重量分布值50％时不大于100μm和在累计重量分布值95％时不大于200μm，优选涉及一种具有化合物A的优异稳定性和含量均匀度的固体制剂，该制剂是通过制备化合物A的晶体与填充剂、分解剂和粘合剂颗粒的，然后将该颗粒与外赋形剂混合而制成的。
Description
技术领域
本发明涉及一种[3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)2-羟乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋酸晶体(下文有时称为化合物A)和含有化合物A晶体作药物的药剂，本发明尤其涉及一种固体制剂，其中制剂的大小(体积)、药物的含量和均匀性、以及药物的稳定性是得到保证的，其次药物从制剂的溶出是快的。
背景技术
化合物A表现出有效的β-肾上腺素受体激发活性并具有优异的肾上腺受体选择性，它能有效预防或治疗糖尿病和肥胖病(WO96/16938)。
化合物A表现出极有效的药物活性，因而当它形成药品组合物时，这种组合物会是低含量制剂，即其中每单位剂量的活性化合物含量低。但是，伴随着制剂中化合物A的含量降低，出现一种现象，即化合物A自身的化学稳定性大为降低。此外，当除化合物A外的赋形剂的量增加到该大小适宜作药剂的程度时，每单位剂量中的化合物A的含量变得不匀，从而难于得到有均匀化合物A含量的制剂。在这种情况下，希望研制一种无上述缺点的化合物A的制剂，且化合物A能很快地从其中溶出。
本发明的目的在于提供一种化合物A的制剂，它能保证制剂的大小(立方容量)、化合物A的含量均匀性和化合物A的稳定性，而且化合物A能很快地从其中溶出。
发明简述
本发明包括下列的不同实施方案。(1)一种[3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)2-羟乙基]-氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋酸晶体(下文有时称为“化合物A晶体”)；(2)一种[3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)2-羟乙基]-氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋酸晶体，该晶体在粉末X-射线衍射图上于衍射角(2θ)为约5.9°、约17.9°、约20.5°和约24.0°处有特征衍射峰(下文有时亦称为“化合物A的I型晶体”)；(3)一种化合物A的晶体，其在累计重量分布值为50％时的粒度不大于100μm，在累计重量分布值为95％时的粒度不大于200μm(下文有时称为“药物”)；(4)一种由上述(3)的晶体组成的颗粒(药物)；(5)一种由(a)药物、(b)填充剂，(c)分解剂，和(d)粘合剂组成的颗粒；(6)一种含上述(4)颗粒的固体制剂；(7)一种由上述(4)的颗粒压制的片剂；(8)一种由上述(4)的颗粒和外部赋形剂压制的片剂；(9)一种β3-肾上腺素受体兴奋剂，该兴奋剂含上述(3)的晶体(药物)；(10)一种治疗糖尿病的试剂，该试剂含上述(3)的晶体(药物)；(11)一种治疗肥胖病的试剂，该试剂含上述(3)的晶体(药物)。
在整个现有叙述和权利要求中，“化合物A的晶体”系指[3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋的纯晶体，而且如下所述，基于基X-射线衍射图的衍射峰，可将化合物A的晶体分成I型晶体(化合物A的I型晶体)和II型晶体(化合物A的II型晶体)。I型晶体、II型晶体或这些晶体的混合物可按其制备方法制取。“化合物A的晶体”包括所有这些晶体。
“药物”系指上面所述的化合物A的晶体，其粒度在累计重量分布值为50％时不大于100μm，其粒度在累计重量分布值为95％时不大于200μm。优选粒度在累计重量分布值为50％时不大于50μm，在累计重量分布值为95％时不大于150μm。更优选粒度在累计重量分布值为50％时不大于30μm，在累计重量分布值为95％时不大于100μm。本发明的“药物”包括所有这些。
“累计重量分布值”系指按其粒度将粉末分级，将从分布端算起的各个粒度的重量加合得到的值，它用粉末总重量的百分数表示。作为一种有颗粒大小分布的粉末(颗粒聚集体)平均粒度的方法，通常采用“累计重量分布值为50％时的粒度”。此外，在本发明的叙述和权利要求中“累计重量分布值为95％的粒度”用作调整粗颗粒含量的指数，它影响化合物从制剂中溶出的方式(参见Alfonso R.Gennard(Ed.)：Particle Size Measurement and Classification(粒度测量和分级)，Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington药物科学)，17th edition，Part 8，Chapter 89，pp 1588-1589，1985；Swithenbank，J.，Beer，J.M.Taylot，D.S.Abbot，D.and McCreath，G.C.：A laser diagnostice technique for the measurement of dropletand particle size distribution(用于小滴和粒度分布测量的激光检定技术)，AIAA Paper No.76-79(1976)；and Hayashi，S.：A lasersmall angle scattering instrument for the determination ofsize and concentration distribution in sprays(用于喷雾中大小和浓度分布测定的激光小角散射仪)，(Hirleman，E.D.and othersEds.)，Liquid particle Size Measurement Techniques(液体粒度测量技术)：2nd Volume，Philadelphia，ASTM，1990)。
附图简述
图1是在制剂1中得到的化合物A的I型晶体的粉末X-射线衍射图。
图2是在制剂2中得到的化合物A的II型晶体的粉末X-射线衍射图。
实施本发明的最佳模式
本发明的化合物A的晶体可通过示于下列流程图的方法制备。即是说，式I化合物(其中R是酚式羟基的保护基，或-CH2COX，X是一种较低的烷氧基、苄氧基、较低的烷基、氨基、单-或双-低烷基氨基、或环氨基)在碱的存在下与式II化合物(其中R1是氨基的保护基，Y是卤素原子)反应得到式III化合物(其中R和R1如上面定义)。这样得到的式III化合物再与还原剂反应得到式IV化合物(其中R11是氢原子或氨基保护基，R如上面定义)。然后，(i)当式IV的R是酚式羟基的保护基(而且如果式IV的R11是氢原子，则化合物IV的氨基再次被保护)时，则酚式羟基的保护基被选择性地去掉，所得的式V的化合物(其中R1如上面定义)与结构式VI的化合物(其中Y1是醇反应性基，X如上面定义)反应，然后选择性地去掉氨基的保护基以得到化合物VII；或者(ii)当式IV的R是-CH2COX，R11是氨基的保护基时，氨基的保护基被选择性地去掉，得到化合物VII(其中X如上面定义)，所得化合物VII与式VIII的化合物反应，然后所得物质在酸性或碱性条件下经氢解或水解，有效地得到化合物A的晶体。
用于制备本发明的化合物A的晶体的方法中的术语在下面阐明。
“低烷基”包括碳原子为1-6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基，优选甲基和乙基，更优选甲基。
“低烷氧基”包括碳原子为1-6的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，优选甲氧基、乙氧基和丙氧基，更优选甲氧基和乙氧基。
“单-或双-低烷基氨基”包括，例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、和二丙氨基，优选甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、和二丙氨基，更优选二甲氨基和二乙氨基。
“环氨基”包括5元-7元环氨基，例如吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、和高哌啶基，优选吡咯烷基、吗啉基、和哌啶基，更优选吡咯烷基和哌啶基。
“酚式羟基的保护基和氨基的保护基”可以是通常用于有机合成领域的保护基(例如，T.W.Greene，D.G.M.Muts，Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley & Sons，Inc，Second Edition，1991，p 143-170 and p.309-385)，并且包括容易用还原或水解去除的取代基。酚式羟基的保护基和氨基的保护基的组合应该这样选择，即它们中的一个可选择性地去除。
“酚式羟基的保护基”包括，例如，甲基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、苯甲酰甲基、烯丙基、异丙基、叔丁基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、乙酰基、三甲基乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、和苄基氧基羰基，优选甲基、叔丁基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基和烯丙基，更优选甲基、苄基、二苯基甲基和三苯基甲基。
“氨基的保护基”包括，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙烯基氧羰基，9-芴基甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰、苯二酰亚氨基、对-甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲烷磺酰基、和苄基，优选叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基、乙酰基，和三氟乙酰基，更优选叔丁氧羰基、苄氧羰基、和9-芴基甲氧羰基。
“醇的活性基”包括，例如卤原子、低级烷基磺酰氧基(例如甲烷磺酰基，乙烷磺酰基)、和芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基)。
“卤原子”是氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子，优选氯原子。
下面将较详细阐明制备化合物A的晶体的方法。工序A式III的化合物的制备：
式III的化合物可通过式I的化合物在有碱存在下在一种合适的溶剂中与结构式II的化合物反应制备。
碱包括，例如氢化钠、金属醇盐、格利雅试剂、烷基锂、氨基钠和二烷基氨基锂等等。一般说来，在一种吲哚衍生物在有碱存在下与一种亲核性试剂反应的情况下，得到1-取代化合物和3-取代化合物。由于格利雅试剂广泛用于优选得到3-取代化合物，在本工序中亦优选格利雅试剂。
格利雅试剂包括甲基镁化氯、甲基镁化溴、乙基镁化溴、叔丁基镁化氯、苯基镁化氯等等，优选甲基镁化溴和叔丁基镁化氯。格利雅试剂的通常使用量按1摩尔式I化合物计约为1-8摩尔，优选2-4摩尔。
反应通常在约-50℃-约30℃的温度下进行，优选-20℃-约0℃。反应优选在惰性气体如氮或氩的气氛中进行。此外，无机试剂如氯化锌、氯化铝、溴化铜等可添加到反应体系中。溶剂可以是芳族烃(例如苯、甲苯等)、醚(例如二乙醚，四氢呋喃等)、氯仿、和二氯甲烷，而且这些溶剂应采用无水型。
式II的化合物可通过氨基保护的α氨基酸在合适的溶剂中与无机卤化物(例如五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷等等)或有机卤化物(例如磷酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、光气等)反应制取。所用卤化物的量按1摩尔原料计约为1-5摩尔，优选1-2.5摩尔。可将N，N-二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺添加到反应体系中。反应通常在约0℃-约200℃的温度下进行，优选在约25℃-约130℃的温度下进行。溶剂可以是芳族烃(例如苯、甲苯等)或卤化烃(例如氯仿、二氯甲烷等)。工序B式IV的化合物的制备：
式IV的化合物可通过用合适的还原剂在合适的溶剂中还原式III的化合物制备。还原剂可以是，例如氢化锂铝、二(乙甲氧乙氧)-氢化铝钠、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、二硼烷、二异丁基氢化铝等等，优选硼氢化碱金属。R为-CH2COX的化合物III的还原应采用不还原R的羰基的还原剂。所用还原剂的量按1摩尔式III的化合物计约为2-6摩尔，优选3-4摩尔。还原温度可随所采用的还原剂而变化，但通常在约-80℃-约150℃的范围，优选约25℃-约150℃的范围。溶剂根据所用的还原剂类型选择，可以是醚(例如二乙醚、四氢呋喃等)、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水等等。
在工序B中，如果得到其中R为酚式羟基的保护基，R11为氢原子的式IV的化合物，则该化合物在其氨基基团经再保护之后用于下面的工序C。
氨基的保护基的引入是按肽合成领域内的常规方法进行(例如，Nobuo IZUMIYA等，Fundamentals and Experiments of PeptideSynthesis(肽合成的基础和实验)，Maruzene，1985，p.16-40)。例如其中R11为氢原子的式IV的化合物与二叔丁基酸式碳酸盐在一种适宜的溶剂及室温下反应得到式IV的化合物，其中R11是叔丁氧羰基。
此外，在工序B中，如果得到其中R是-CH2COX，R11是氨基的保护基的式IV的化合物，则该化合物可直接用于工序E。
再次，在工序B中，如果得到其中R是-CH2COX，R11是氢原子的式IV的化合物，则该化合物与式VII的化合物一样，并可直接用到工序F。工序C式V的化合物的制备：
其中R11是氨基的保护基，R是酚式羟基的保护基的化合物IV的酚式羟基的保护基的去除是通过还原或水解进行的，它应根据要去除的保护基的类型选择。
还原去除通过氢解或采用金属粉末如锌粉进行。
氢解在有催化剂如碳上的钯、氢氧化钯、氧化铂等存在下，在氢气氛中进行。反应通常于约20℃-约80℃的温度下在大气压下或低于大气压下进行。可采用甲酸铵、甲酸、环己环、肼等进行催化氢转移还原。溶剂可以是醇类(例如甲醇、乙醇等)、醋酸乙酯、醋酸、水等，而且这些溶剂可单独使用或以这些溶剂中的两种或多种混合物的形式使用。
水解是在一种合适的溶剂中在酸性条件或碱性条件下进行。反应温度可按拟去除的保护基的类型变化，但它通常在约0℃-约150℃范围内，优选在约20℃-约100℃范围内。溶剂可以是醇类(例如甲醇、乙醇等)、乙腈、水、N，N-二甲基甲酰胺等，这些溶剂可单独使用或以这些溶剂的两种或多种混合物的形式使用。碱可以是碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾等)，和有机碱(例如哌啶、哌嗪等)，酸可以是氢氯酸、氢溴酸、三氟醋酸、硫酸、甲酸、醋酸、甲磺酸等。工序D和工序E式VII的化合物的制备：
式VII的化合物从式V的化合物通过工序D和E制备(工序D)：
式V的化合物和式VI的化合物在适宜的溶剂中进行加成反应。反应温度可根据所用起始化合物的类型变化，它通常在约50℃-约200℃的范围内。溶剂可以是芳族烃(例如苯、甲苯等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、醚类(例如四氢呋喃、二噁烷等)，醇类(例如乙醇、异丙醇等)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等，而且这些溶剂可单独使用或以这些溶剂的两种或多种混合物形式使用。
反应优选在有碱存在下进行，碱可以是，例如无机碱如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)，或有机碱如三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉等。如果采用其中Y1是氯原子或溴原子的式VI的化合物则反应可通过添加碱金属碘化物(例如碘化钠、碘化钾等)，或卤化的四烷基铵(例如四-正-丁基氯化铵等)而平稳进行。
利用本反应，其中R是-CH2COX的化合物I可从氢氧吲哚和式VI的化合物按相似的方式制备。(工序E)：
式VII的化合物可通过选择性去除在工序D中制备的化合物的氨基的保护基制备。
氨基的保护基通过还原或水解去除，它应根据拟去除的保护基的类型选择。
还原去除是通过氢解或利用金属粉末如锌粉进行。
氢解在有催化剂如碳上的钯、氢氧化钯、氧化铂等存在下在氢气氛中进行。反应温度通常于约20℃-约80℃气压为大气压力或负压。此外，亦可采用甲酸铵、甲酸、环己烯、肼等氢源进行催化氢转移还原。溶剂可以是醇类(例如甲醇、乙醇等)、醋酸乙酯、醋酸、水等，而且这些溶剂可单独使用或以这些溶剂的两种或多种的混合物形式使用。
水解在酸性条件或碱性条件下在合适的溶剂中进行。反应温度可根据拟去除的保护基的类型变化，它通常在约0℃-约150℃，优选约20℃-约100℃。溶剂可以是醇类(例如甲醇、乙醇等)、乙腈、水、N，N-二甲基甲酰胺等，而且这些溶剂可单独使用或这些溶剂的两种或多种的混合物形式使用。碱可以是碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)，或有机碱如哌啶、哌嗪等。酸可以是氢氯酸、氢溴酸、三氟醋酸、硫酸、甲酸、乙酸、草酸、甲烷磺酸等。工序F和工序G式IX的化合物的制备：
式IX的化合物可从结构式VII的化合物通过工序F和G制备。(工序F)：
式VII的化合物和式VIII的化合物在合适的溶剂中或无溶剂中反应。
反应温度可根据起始化合物的类型变化，通常在约20℃-约150℃，优选在约25℃-约100℃，溶剂可以是芳族烃(例如苯、甲苯等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、醚类(例如四氢呋喃、二噁烷等)，醇类(例如乙醇、异丙醇等)、乙腈、二甲基氧化硫，N，N-二甲基甲酰胺、和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，而且这些溶剂可单独使用或以这些溶剂的两种或多种混合物的形式使用。在反应体系中可添加三甲基甲硅烷基乙酰胺或双三甲基甲硅烷基乙酰胺。
在本反应中，可采用其酸加成盐代替式VII的化合物，而且化合物VII的酸加成盐可以是与无机酸的盐如氢氯化物、氢溴化物等的盐或是与有机酸的盐如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐等。如果本发明采用酸加成盐，则反应在碱的存在下进行。碱包括，例如无机碱如碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)和碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)，或有机碱如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。(工序G)：
式IX的化合物可通过使工序F中得到的化合物(除去X为低级烷基之外)再经在合适溶剂中的氢解，或者在酸或碱性条件下的水解来制备。
氢解在有催化剂例如碳上的钯、氢氧化钯、氧化铂等的存在下，在氢气氛中进行。反应于约20℃-约80℃和在大气压下或负压下进行。可采用诸如甲酸铵、甲酸、环己烯、肼等氢源实现催化氢转移还原。溶剂可以是醇类(例如甲醇、乙醇等)、醋酸乙酯、醋酸、水等，而且这些溶剂可以单独使用或以这些溶剂的两种或多种的混合物的形式使用。
水解在酸性或碱性条件下于溶剂中进行。反应温度可根据起始化合物的类型变化，它通常在约0℃-约150℃，优选在约20℃-约80℃。溶剂可以是醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、二噁烷、水、或这些溶剂的混合物。酸包括，例如无机酸如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等，和有机酸如甲酸、乙酸、三氟醋酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸等。碱包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)和碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)。
这样得到的化合物A的晶体是化合物A的I型晶体，在粉末X射线衍射图中特性衍射峰出现在衍射角(2θ)约为5.9°、17.9°、20.5°和约24.0°处。
化合物A的I型晶体从溶剂如甲醇中重结晶，以得到一种晶体其特征衍射峰出现在衍射角(2θ)约为5.9°、17.5°、20.8°和23.3°(化合物A的II型晶体)，但是化合物A的I型晶体在工业上比化合物A的II型晶体容易制备。
在本发明的制剂中，在累计重量分布值为50％时粒度不超过100μm和在累计重量分布值为95％时粒度不大于200μm的化合物A晶体可用作药物。优选是在累计重量分布值为50％时粒度不大于50μm和在累计重量分布值为95％时粒度不大于150μm的晶体，更优选是在累计重量分布值为50％时粒度不大于30μm和在累计重量分布值为95％时粒度不大于100μm的晶体。在使用满足上述要求的药物时，可得到药物能从中能很快溶出的制剂。此外，由于药物有时还能以集聚体的形式得到，则在药物中该集聚体的含量宜小于50％，且几乎为单一的粒度分布。
药物的粒度(累计重量分布值为50％和95％时)用测量药剂粒度的常规方法测定，例如用标准筛分法、沉降法、光散射法、成象分析法等，但是测量方法应不限于这些方法。
满足上述要求的本药物可通过在化合物A合成过程中选择结晶条件和/或选择化合物A合成之后的制粉方法得到。例如，在化合物A合成之后，可用锤式粉碎机、流体能量粉碎机、行星球粉碎机、振动球粉碎机、锥球粉碎机、滚压粉碎机或细杆粉碎机在根据采用的粉碎机选定的条件下将化合物A制粉以得到药物。在化合物A的合成过程中可通过控制化合物A的粒度和集聚率得到药物，或者通过将合成过程中的沉淀晶体溶解在合适的溶剂如水或有机溶剂等中，再将所得溶液在二氧化碳气体的超临界的流体中在选定的条件下喷雾干燥或干燥得到药物。
为了用这样得到的药物制备预期的医药制剂，需制备含该药物的颗粒。
此外，颗粒除可含(a)药物、(b)填充剂、(c)分解剂和(d)粘合剂外，而且还可含滑动剂或润滑剂等。
由于非药物的赋形剂在颗粒中直接与药物接触，宜采用与药物相容的赋形剂，并将它们以合适的比例引入药物，通过这种方式保证药物的稳定性。颗粒中除药物外的赋形剂包括，例如填充剂、分解剂和粘合剂，但是，如果需要，滑动剂、润滑剂等亦可用作赋形剂。
颗粒中除药物外的赋形剂的用量按1重量份药物计，通常为500重量份或更低，优选300重量份或更低，更优选100重量份或更低。
填充剂包括例如乳糖、谷物淀粉、蔗糖、海藻糖、D-甘露醇、赤藓醇、麦芽糖醇和乙基纤维素。分解剂包括例如低取代的羟丙基纤维素、羧甲纤维素钙、和交联-羧甲纤维素钠。粘合剂包括例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶和羧甲纤维素钠。
滑动剂和润滑剂包括例如硬脂酸镁、氢化蓖麻油、轻体无水硅酸和滑石。如果采用硬脂酸镁，则用量按制剂总重量计为1重量％-5重量％，优选1重量％-4重量％，更优选用量为1.5重量％-3重量％。
颗粒的制备宜预先制备药物和部分或全部填充剂的预混粉末，接着筛分或粉化，然后将剩余的赋形剂加入其中，如果需要，接着制粒或调整混合物大小，用这种方式保证药物的含量均匀。
混合和筛分用手采用24-60目的筛进行，或者采用具有合适混合能力的筛分设备，例如振荡器进行。混合和粉化采用制粉机，例如锤式粉碎机进行。
制粒采用例如流化床制粒机、搅拌制粒机或高剪切制粒机进行湿制粒。
这样制得的颗粒的粒度通常在累计重量分布值为50％时不大于350μm和在累计重量分布值为95％时不大于1400μm。优选颗粒的粒度在累计重量分布值为50％宜不大于300μm和在累计重量分布值为95％时不大于1000μm。更优选颗粒的粒度在累计重量分布值为50％时更宜不大于250μm和在累计重量分布值为95％时更宜不大于800μm。采用具有优选粒度的颗粒更加保证了药物的含量均匀性。
药物的粒度(在累计重量分布值为50％和95％时)是用测量药剂粒度的常规方法测定的，例如采用标准筛分法、沉降法、光散射法、成象分析法等等，但测量方法不限于这些方法。
本发明的固体制剂含有按这种方式得到的颗粒。固体制剂可以是例如片剂、胶囊、粒剂、粉末、栓剂、或外用制剂如胶带。
固体制剂可只含颗粒，但在每剂量单位含2mg或更低药物的低含量制剂中，宜用将外赋形剂添加到颗粒中的方式增加制剂的体积(重量)，以便保证药物有足够的稳定性并保证其具有合适的大小(通常直径为4-10mm，重25-300mg)。
除了可用在颗粒制备中用的填充剂、分解剂、粘合剂等赋形剂之外，外赋形剂可以采用结晶纤维素作填充剂。
为了保证药物含量的均匀性，外赋形剂的含量按1重量份颗粒计为0.01-100重量份，优选量为0.10-50重量份，更优选0.15-10重量份。
在配制制剂中，为与含药物的颗粒混合，外赋形剂可仅以外赋形剂的混合物使用，或者在外赋剂粒化或将其大小调整到与颗粒相同的粒度之后使用。为了制粒或调整外赋形剂的大小可采用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、羧甲纤维素钠作为粘合剂。在混合颗粒和外赋形剂时，可采用滑动剂和/或润滑剂。
颗粒和外赋形剂可不经混合一道压制，以得到干涂敷片剂或多层片剂。在这种情况下，外赋形剂可以是例如结晶纤维素和/或低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁和/或氢化蓖麻油。此外，亦可采用轻体无水硅酸和/或滑石。如果需要，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或支链淀粉可用作粘合剂。
在将颗粒或颗粒和外赋形剂的混合物制成片剂时，宜将硬脂酸镁或氢化蓖麻油添加到颗粒或颗粒与外赋形剂的混合物中，其量为1重量％-5重量％，以防止在压缩制片中容易出现的粘附，这样制得的混合物用合适的制片机压缩制片，以便得到预期的片剂。
此外，为了掩盖不良的味道、增加片剂的强度、改进口感和增大使用时的舒适性，按上述方式制得的片剂可涂复适当的聚合物成分；以便得到涂膜的片剂。该聚合物成分可以是例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯乙醇、聚乙二醇、二甲基氨基乙基甲丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物、和乙基丙烯酸酯-甲基甲丙烯酸酯共聚物。如果需要，可向涂复剂添加聚合物成分的增塑剂，例如丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、三乙基柠檬酸酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、二乙基酞酸酯、二乙基癸二酸酯、乙酰化单甘油酯、蓖麻油或液体石蜡。其次，为了防光和改进可鉴别性，可向涂敷剂中添加合适的着色剂。着色剂可以是例如水溶性合成色素如黄4号和黄5号、蓝1号、蓝2号等和它们的铝色淀、滑石、氧化钛、氧化铁、硫酸钙、碳酸钙、或添加核黄素、洋红、姜黄颜料。此外，为了增加可口性，还可添加甜味剂或香料。
再次，为达到上面所述的同样目的片剂可转化为糖衣片剂。除了主要成份蔗糖或山梨醇外糖涂复剂可由碳酸钙、滑石或氧化钛组成，另外还含例如明胶、金合欢、聚乙烯基醇等，或纤维素衍生物如支链淀粉、羟丙基甲基纤维素等作为粘合剂，如果需要，还可添加水溶性合成颜料如黄4号、黄5号、蓝1号、蓝2号等，以及它们的铝色淀、滑石、氧化钛、氧化铁、硫酸钙、碳酸钙、或者核黄素、洋红、姜黄颜料等。再次，为了改善可口性，同样可添加甜味剂或香料。
颗粒或颗粒和外赋形剂的混合物可直接成型为细的颗粒制剂、颗粒制剂或粉末制剂，或者将它们装入明胶囊中成型为胶囊制剂。在这种情况下，外赋形剂可以是例如乳糖、谷物淀粉、蔗糖、海藻糖、D-甘露糖醇、赤癣醇、maltitole和/或乙基纤维素、和硬脂酸镁和/或氢化蓖麻油。其次，同样可采用轻体的无水硅酸和/或滑石。在颗粒制剂的情况下，在粒化之后可添加羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶或羧甲纤维素钠作颗粒制剂的填充剂。
如果还需要，使片剂成为持续释放的片剂，则含药物的颗粒或片剂用可控制药物的释放的涂剂涂敷，它由聚合成分或油脂和油组成，以得到贮器型的持续释放片剂。涂剂可以是例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、鲸蜡基硬脂酰醇、磷脂脂肪和油、树脂(例如虫胶)、纤维素酯(例如乙基纤维素)、和丙烯酸酯。如果需要，可在涂剂中添加丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、三乙基柠檬酸酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、二乙基酞酸酯、二乙基癸二酸酯、乙酰化单甘油酯、蓖麻油、或液体石蜡作为聚合物成分的增塑剂。再次，控制药剂释放的颗粒可压制成片剂。
这里可得到一种基体型持续释放制剂，其方式是将控制药剂释放的组分，如上面所述的聚合物成分或脂肪和油与填充剂一道在生产颗粒和片剂的工序中混合。其次，如果需要，这种控制释放的颗粒可压制成片剂。
这样得到的本发明的固体制剂可进行包装，如果需要，可装入泡形包、热封包、或合适材料的小瓶中，但是不应限于这几种包装。再次，如果需要，本发明的固体制剂可与适宜的干燥剂，如硅胶一起封装。药物学试验
曾研究对本发明的药物对人体β-肾上腺素受体的影响。
高度表示人体β3-和β2-肾上腺接受体的细胞系按WO 96/16938中公开的方法制备。高度表示人体β1-肾上腺素受体的细胞系按WO 00/44721公开的方法制备。试验人体β3-肾上腺素受体-激发活性：
人体β3-肾上腺素受体-高度表示细胞系CHO/pKREX10-36用MEM-Dulbecco氏介质并补加10％胎牛血清和200μg/ml的G-418培养2-3天。去除介质后细胞用含0.5mM EDTA的以磷酸盐缓冲的盐水在37℃下培育10分钟进行剥离。通过离心收集CHO/pKREX10-36细胞，并在含1mM的L-抗坏血酸和1mM的3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤的Hanks缓冲液(ICN Biomedicals)悬浮，其浓度约为5×105细胞/ml。此悬浮液(100μl)和试验化合物在同一缓冲液(500μl)中混合，并在37℃下培育30分钟，然后煮沸5分钟以终止反应。反应混合物离心之后，利用cAMP EIA系统(Amersham)测量清液中的cAMP量。
同样，对高度表示人体β2-肾上腺素受体利用CHO/pKREX 21-8，或者对高度表示人体β1-肾上腺素受体利用CHO/pKREX 23-30，按同样的方法测定cAMP数，而不是利用对高度表示人体β3-肾上腺素受体的CHO/pKREX 10-36。
当反应混合物添加10-5M的异丙基肾上腺素或完全不添加时，cAMP的数量分别用100％和0％表示，本制剂药物(10-6-10-11M)的相对最大反应表示为内活性(I.A.)。EC50值为达到50％的cAMP累积所需的试验化合物的浓度，它用各个化合物的浓度-反应曲线的最小二乘回归分析法计算。
结果列于表1。
表1
注：*药物；**(-)-异丙基肾上腺素。
| 试验化合物 | 人体β3-，β2-和β1-肾上腺素受体-激发活性 | |||||
| β3-受体 | β2-受体 | β1-受体 | ||||
| EC50(nM) | I.A.(％) | EC50(nM) | I.A.(％) | EC50(nM) | I.A.(％) | |
| A* | 0.27 | 110 | 21 | 45 | 3.5 | 83 |
| IP** | 10 | 100 | 4.2 | 100 | 0.46 | 100 |
在此试验中，具有低EC50值和高I.A值的化合物被认为是具有强的人体β-肾上腺素受体-激发活性。因此，从表1可清楚的看出，本制剂的药物证明具有强的人体β3-肾上腺素受体的激发活性，但它对人体β2-和β1-肾上腺受体的激发活性却相当弱。
上述结果表明，本发明的药物可望作为人体β3-肾上腺素受体的激发剂，并具有优异的肾上腺素受体选择性。
本发明的药物作为β3-肾上腺素受体-激发剂能有效用于预防或治疗肥胖病、糖尿病、高脂血、急性肠综合症、急性或慢性痢疾、频尿、遗尿、尿结石等。此外，本发明的药物同样能有效改善诸如胃痛、反胃、呕吐、上腹部病、消化伴生溃疡、急性或慢性胃炎、胆运动障碍、胆囊炎等的症状。
如果用本发明的药物作为β3-肾上腺素受体的激发剂，则它可口服、肠胃外给药、或直肠给药，但优选口服途径。本发明药物的剂量可根据服用途径、条件、患者年龄、或目的(预防或治疗)等而变化，但通常在0.0002mg/kg/天-0.02mg/kg/天，优选在0.001mg/kg/天-0.02mg/kg/天。
实施例
本发明将用下面的制剂、试验、和实施例加以详细阐明，但不应受此限制。制剂1化合物A的晶体制剂：
化合物的鉴定通过元素分析、质谱分析、红外(IR)吸收谱、质子核磁共振(1H-NMR)谱、和光旋测定。光学纯度用高性能液体色谱确定。
下列略语可用于简化说明。
Fmoc：9-芴基甲氧羰基
Ala：丙氨酸基
J：偶合常数
s：单线
d：双线
dd：双双线
t：三线
q：四线
m：多线
br：宽带(1)(R)-3-(2-氨基丙基)-7-苄氧吲哚草酸酯的制备(工序1)
向Fmoc-D-Ala-OH(23.35g 75mmol)、二氯甲烷(240ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.39ml)的悬浮液在室温和搅拌下逐滴添加草酰氯(7ml，80mmol)，混合物继续搅拌一小时。反应混合物在负压下浓缩至干，得到含Fmoc-D-Ala-Cl的固体，它未经进一步纯化并用于下面的反应中。(工序2)
向在二氯甲烷(100ml)中的市售7-苄氧吲哚(11.2g，50mmol)的以冰冷却和搅拌的溶液中在氩气氛下添加甲基镁化溴(50ml，150mmol)的3M的二乙醚溶液。该混合物加温于室温，再搅拌一小时。在冰冷却下向反应混合物添加工序1得到的Fmoc-D-Ala-Cl在二氯甲烷溶液(200ml)。该混合物加温至室温，再搅拌一小时。在冰冷却下向混合物添加5％氢氯酸水溶液(100ml)，整体搅拌15分钟。分离出有机层用水(100ml)洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在负压下蒸发溶剂，得到含(R)-7-苄氧-3-[[2-(9-芴基甲氧羰基)氨基]丙酰基]吲哚的油，未经进一步纯化并用在下步工序中。(工序3)
向由工序2得到的油和乙腈(100ml)及2-丙醇(15.03ml)的混合物中在搅拌和室温下分次添加硼氢化钠(5.67g，150mmol)，该混合物经回流5小时。反应混合物冷至室温，并向其滴加入甲醇(100ml)。反应混合物在负压下浓缩至干。向残留物添加醋酸乙酯(250ml)和水(100ml)之后，搅拌混合物。分离出有机层，用水(100ml)洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。去除无机物质，并在室温和搅拌下向所得物料加入草酸(4.50g，50mmol)在醋酸乙酯(45ml)中的溶液。沉淀出来的晶体经过滤收集，用醋酸乙酯洗涤并干燥，得到如白色晶体的标题化合物(11.2g，61％)，熔点206-208℃。
[α]D25＝-46.2°(c＝1.0，N，N-二甲基甲酰胺)；
1H-NMR谱(200MHz，DMSO-d6，δppm)：1.14(3H，d，J＝7Hz)，2.80(1H，dd，J＝14Hz，J＝8Hz)，3.03(1H，dd，J＝14Hz，J＝5Hz)，3.42(1H，m)，5.26(2H，s)5.94(4H，br)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，t，J＝8Hz)，7.11-7.22(2H，m)，7.32-7.48(3H，m)7.51-7.62(2H，m)，11.11(1H，s)。(2)(R)-3-(2-叔-丁氧羰基氨基丙基)-7-苄氧吲哚的制备：
向碳酸钾(28g)、水(500ml)和醋酸乙酯(250ml)的混合物中添加上面(1)得到的(R)-3-(2-氨基丙基)-7-苄氧吲哚草酸酯(50g，135mmol)，对该混合物进行搅拌。然后，向冰冷的和搅拌的混合物中添加二-叔-丁基碳酸氢盐(29.5g，135mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。分离出有机层，用氯化钠饱和水溶液(150ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥。在负压下蒸发溶剂，并向残留物添加正-己烷(150ml)。沉淀出的晶体通过过滤收集，干燥，得到如白色晶体的标题化合物(47.2g，92％)，熔点94-95℃。
[α]D25＝-21.0°(c＝1.0，甲醇)；
1H-NMR谱(300MHz，CHCl3，δppm)：1.11(3H，d，J＝6.6Hz)，1.43(9H，s)，2.83(1H，dd，J＝14.5Hz，J＝6.7Hz)，2.94(1H，dd，J＝14.5Hz，J＝5.1Hz)，4.00(1H，m)，4.44(1H，m)，5.18(2H，s)，6.71(1H，d，J＝7.5Hz)，6.97(1H，d，J＝2.2Hz)，7.02(1H，t，J＝7.9Hz)，7.20(1H，s)，7.24-7.51(5H，m)，8.30(1H，s)。
光学纯度：98.5％ee[分析条件：柱(CHIRALPAK AD(直径4.6mm×250mm：由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES公司制造))；移动相(正-己烷∶异丙醇＝70∶30)；流量(0.8ml/min)温度(25℃)；检测波长(254nm)；停留时间(8.8min)](3)N，N-二乙基-[3-[[(2R)-叔丁氧羰基氨基]-丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]乙酰胺的制备：
向由上面(2)得到的(R)-7-苄氧-3-(2-叔丁氧羰基氨基丙基)吲哚(10g，26.3mmol)在甲醇(100ml)中的冰冷和搅拌的溶液中添加10％的在碳上的钯(0.5g)，该混合物在氢的大气压及室温下氢化2小时。在消耗了氢的理论量之后，去除催化剂，并在减压少蒸发溶剂。残留物溶解在丙酮(60ml)中，并向溶液添加碳酸钾(4.54g)、N，N-二乙基氯乙酰胺(4.72g，31.6mmol)和碘化钾(0.55g)，并且混合物回流4小时。在以冰冷却后，经过滤除去不溶物，在减压下蒸发溶剂。向残留物添加氯仿(100ml)和水(100ml)，对混合物进行搅拌，分离出氯仿层并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发溶剂，并向残留物添加二异丙醚(30ml)。沉淀出的晶体通过过滤收集、干燥，得到如白色晶体的标题化合物，熔点142℃。
[α]D25＝-26.3°(c＝1.0，甲醇)；
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3，δppm)：1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(9H，s)，2.83(1H，dd，J＝14.1Hz，J＝7.0Hz)，2.94(1H，dd，J＝14.1Hz，J＝5.1Hz)，3.34(2H，q，J＝7.1Hz)，3.44(2H，q，J＝7.1Hz)，3.99(1H，br)，4.45(1H，br)，4.80(2H，s)，6.67(1H，d，J＝7.7Hz)，6.99(1H，t，J＝7.9Hz)，7.10(1H，s)，7.30(1H，d，J＝7.9Hz)，9.41(1H，s).
光学纯度：＞99％ee[分析条件：柱(CHIRALPAK AD(直径4.6mm×250mm：由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES公司制造))；移动相(正-己烷∶异丙醇＝50∶50)；流量(0.8ml/min)；温度(25℃)；检测波长(254nm)；停留时间(6.6min)](4)N，N-二乙基-[3-(2R)-氨基丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]乙酰胺的制备：
向从上面(3)得到的N，N-二乙基-[3-[[(2R)-叔丁氧羰基-氨基]-1H-吲哚-7-基氧基]乙酰胺(12g，29.7mmol)在乙腈(120ml)中的溶液中添加草酸(10.71g，119mmol)，该混合物回流2小时。混合物用冰冷却，沉淀出的晶体通过过滤收集，并用乙腈洗涤。向所得晶体添加10％的碳酸钾水溶液(50ml)和氯仿(120ml)，对混合物进行搅拌。分离出氯仿层并在无水硫酸镁上干燥。在负压下蒸发溶剂，并向残留物添加二丙醚(30ml)。沉淀出来的晶体通过过滤收集，干燥，得到如白色晶体的标题化合物(6.84g，75％)，熔点133℃。
[α]D25＝-46.3°(c＝1.0，甲醇)；
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3，δppm)：1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-2.00(2H，br)，2.64(1H，dd，J＝14.1Hz，J＝8.2Hz)，2.86(1H，dd，J＝14.1Hz，J＝5.0Hz)，3.18(1H，m)，3.35(2H，q，J＝7.1Hz)，3.44(2H，q，J＝7.1Hz)，4.80(2H，s)，6.68(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(1H，t，J＝7.9Hz)，7.05(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，9.42(1H，s).
光学纯度：＞99ee[分析条件：柱(CHIRALPAK AD(直径4.6mm×250mm：由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES公司制造))；移动相(正-己烷∶异丙醇∶二乙胺＝85∶15∶0.8)；流量(1.0ml/min)；温度(25℃)；检测波长(254nm)；停留时间(19.9min)]。(5)N，N-二乙基-[3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]乙酰胺的制备：
向由上面(4)得到的N，N-二乙基-[3-[(2R)-氨基丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]乙酰胺(21g，69.2mmol)在乙腈(42ml)中的溶液中添加(R)-3-氯苯乙烯氧化物(11.77g，76.1mmol)，该混合物回流5小时。混合物用冰冷却，并向它添加二异丙醚(168ml)。沉淀出的晶体通过过滤收集，干燥，得到如白色晶体的标题化合物(16.99g，54％)。另一方面，含有未反应的起始物质的滤液在减压下浓缩至干，并再向残留中添加乙腈(21ml)和(R)-3-氯苯乙烯氧化物(1.07g，6.9mmol)，混合物回流6小时，混合物用冰冷却，并向它添加二异丙醚(63ml)。沉淀出的晶体通过过滤收集，干燥，得到标题化合物(2.86g，9％)，熔点120-121℃。
[α]D25＝-69.1°(c＝1.0，甲醇)；
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3，δppm)：1.11(3H，d，J＝6.2Hz)，1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.66(1H，dd，J＝12.2Hz，J＝9.2Hz)，2.81(2H，d，J＝6.6Hz)，2.87(1H，dd，J＝12.2Hz，J＝3.7Hz)，3.00(1H，m)，3.34(2H，q，J＝7.1Hz)，3.43(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54(1H，m)，4.78(2H，s)，6.65(1H，d，J＝7.3Hz)，6.98(1H，t，J＝7.9Hz)，6.99(1H，s)，7.12-7.30(4H，m)，7.34(1H，s)，9.60(1H，s).(6)[3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)-2-羟乙基]-氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋酸(化合物A)的制备：
将上面(5)得到的N，N-二乙基-[3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)-2-羟乙基]-氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]乙酰胺(4g，8.7mmol)加入到氢氧化钾(1.96g，34.9mmol)在50％的乙醇水溶液(32ml)中的溶液中，该混合物回流3小时，并冷却至室温。混合物溶解在醋酸(2.3g，38.4mmol)中，并在室温下搅拌过夜。沉淀出的晶体通过过滤收集，干燥，得到如白色晶体的标题化合物(3.1g，88％)，熔点230-231℃。
[α]D25＝-24.4°(c＝1.0，1N氢氧化钠水溶液)；
1H-NMR谱(200MHz，DMSO-d6，δppm)：0.93(3H，d，J＝7Hz)，2.61(1H，m)，2.80-3.22(4H，m)，4.54(2H，s)，4.90(1H，m)，6.48(1H，d，J＝8Hz)，6.76(1H，t，J＝8Hz)，6.89-7.02(2H，m)，7.28-7.40(3H，m)，7.46(1H，s)，11.01(1H，s).
光学纯度：＞99％ee[分析条件：柱(CHIRAL-AGP(直径4.0mm×100mm：由SKINWA KAKO公司制造))；移动相((20mM Na2HPO4+2mM四丁基亚硫酸氢铵)的水溶液(pH7.0)∶异丙醇＝98∶2)；流量(0.7ml/min)；温度(30℃)；检测波长(220nm)；停留时间(27.4min)]。
以这种方式得到的化合物A的晶体用X-射线粉末衍射仪(RINT1000型，由RIGAKU CORPARATION公司制备)，管电压为30kV，管电流为20mA，利用CuKα线按衍射角(2θ)测量X射线衍射图，其衍射图示于图1。化合物A的晶体的X-射线粉末衍射图的衍射角约为5.9°、17.9°、18.8°、20.5°、23.3°、24.0°和24.9°，在约5.9°、17.9°、20.5°和24.0°处有特征峰。衍射角(2θ)的值具有标准准确度。制剂2
化合物A的II型晶体的制备：
向在制备1中得到的化合物A的I型晶体(100mg)中添加甲醇(35ml)，该混合物在加温中溶解在100℃的水浴中。沉淀出的晶体通过过滤收集，干燥，得到化合物A的II型晶体。
以这种方式得到的化合物A的II型晶体用X-射线粉末衍射仪(RINT ULTIMA型，由RIGAKO CORPARATION公司制造)在管压为40kV，管电流为30mA下利用CuKα线按衍射角(2θ)测定X-射线衍射图，其衍射图示于图2。化合物A的II型晶体的X-射线衍射图的衍射角约为5.9°、17.5°、19.4°、20.8°、23.3°、24.0°和24.9°，特征峰大约在5.9°、17.5°、20.8°和23.3°处。衍射角(2θ)的值具有标准准确度。制剂3药物的制备：(1)对制备1中制得的化合物A的I型晶体利用锤式粉碎机(SampleMill AP-S，由Hosokawa Micro Corparation，Japan制造)并利用孔径0.7mm的筛进行微粉化。(2)另外，将制剂1中制得的化合物A的I型晶体利用流体能粉碎机(Single Truck Jet Mill FS-4，由SEISHIN ENTERPRISE公司，Japan制造)，在压缩空气压力为7kgf/cm2下进行微粉化。(3)以这种方式得到的各种微粉化的颗粒在累计重量分布值为50％和95％时的粒度利用激光衍射粒度分布分析仪(HELOS & RODOS(商标)，由SYMPATEC公司Germany制造)测量，并从按照体计算的累计粒度分布用干空气分散法进行计算(分散空气压力：1atm)。(1)中得到的晶体的粒度在累计重量分布值为50％时不大于21μm和在累计重量分布值为95％时不大于75μm。(2)中得到的晶体的粒度在累计重量分布值为50％时不大于1.7μm和在累计重量分布值为95％时不大于3.8μm。借助任一微粉化方法皆可得到其粒度在累计重量分布值为50％时不大于100μm，和其粒度在累计重量分布值为95％时不大于200μm的化合物A的晶体。试验1药物的粒度：
根据表2的方案，向药物或未微粉化的化合物A的晶体、乳糖、低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素的混合粉末中在搅拌下加水，得到颗粒物(捏合制粒)，后者经干燥和尺寸调整得到颗粒。这样得到的颗粒与结晶纤维素、轻体无水硅酸和硬脂酸镁混合，经压制得到每片含1mg药物或未微粉化的化合物A晶体的片剂。采用锤式粉碎机(Sample Mill AP-S，由Hosokawa Micron Corporation公司，Japan制造)和利用孔径为0.7mm或1.0mm的筛微粉化的药物，或者利用流体能粉碎机(Single Truck Jet Mill FS-4，由SEISHINENTERPRISE公司，Japan制造)，在压缩空气压力为7kgf/cm2下得到的微粉化药物具有不同的粒度，数据列于表3，这些药物皆被采用。这样制得的片剂的溶解试验按照日本药学大全第十三版(桨叶搅拌，50rpm，水37℃，900ml)进行，药物粒度和其溶解之间的关系以15分钟时的溶解速率的测量值进行评定。结果示于表3。
表2
| 成分 | 重量(mg) | |
| 颗粒 | 药物或未微粉化的化合物A的晶体乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 170102.5 |
| 外赋形剂 | 结晶纤维素硬脂酸镁轻体无水硅酸 | 1510.5 |
| 合计 | 100 | |
表3
| 微粉化方法 | 累计重量分布值为50％时的粒度(μm) | 累计重量分布值为95％时的粒度(μm) | 15分钟之后的溶解率(％) | |
| 试验1-1 | 流体能粉碎机 | 1.7 | 3.8 | 100 |
| 试验1-2 | 锤式粉碎机(筛孔直径0.7mm) | 9.4 | 43 | 97 |
| 试验1-3 | 锤式粉碎机(筛孔直径0.7mm) | 17 | 42 | 100 |
| 试验1-4 | 锤式粉碎机(筛孔直径0.7mm) | 21 | 75 | 99 |
| 试验1-5 | 锤式粉碎机(筛孔直径0.7mm) | 12.5 | 45 | 100 |
| 试验1-6 | 锤式粉碎机(筛孔直径1.0mm) | 45 | 144 | 96 |
| 对比试验1-1 | 未微粉化 | 85 | 366 | 60 |
采用累计重量分布值为50％时粒度不大于100μm和在累计重量分布值为95％时粒度不大于200μm的药物制成的片剂表明，在15分钟时溶解率为100％，它的溶解能力良好。试验2药物和除药物外的赋形剂在颗粒中的组分重量比：
利用流化床制粒机和干燥机向药物(上面的试验1-3所用的药物用于试验2-1和对比试验2-1，上面试验1-2所用的药物用于试验2-2)、乳糖、和低取代羟丙基纤维素的混合粉末喷雾羟丙基纤维素的水溶液，并制粒和干燥以得到颗粒。如表4所示，这里制备了三种颗粒，其中除药物外的赋形剂在颗粒中的含量不同，即按1重量份药物计为82.5重量份(试验2-1)，417重量份(试验2-2)，和834重量份(对比试验2-1)。向每种颗粒添加固定量的结晶纤维素、轻体无水硅酸和硬脂酸镁，并将混合物压制成片剂。片剂在40℃-75％RH(相对湿度)的条件下贮存4个月，测量了从药物衍生出的所有分解产物的含量，并从初始量中算出其增量。结果示于表5。
表4
| 组分 | 试验2-1 | 试验2-2 | 对比试验2-1 | |
| 颗粒 | 药物乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 170102.5 | 0.270.8102.5 | 0.170.9102.5 |
| 外赋形剂 | 结晶纤维素硬脂酸镁轻体无水硅酸 | 1510.5 | 1510.5 | 1510.5 |
| 合计 | 100 | 100 | 100 | |
| 1重量份药物颗粒中除药物外的赋形剂的重量份 | 82.5 | 417 | 834 | |
表5
| 试验2-1 | 试验2-2 | 对比试验2-1 | |
| 所有分解产物的增加量(％) | 0.20 | 0.69 | 1.45 |
在试验2-1和2-2的片剂中，所有分解产物的量皆比对比试验2-1的片剂小，对比试验的颗粒中所含除药物外的赋形剂按1重量份药物计大于500重量份，此事实证明，药物本身的化学稳定性在试验2-1和2-2的片剂中是高的。试验3
颗粒中药物和除药物外的赋形剂的重量组成比例：
根据表6的方案，向乳糖和低取代羟丙基纤维素的混合粉末中添加羟丙基纤维素在纯水中的溶液以得到颗粒物(捏合制粒)，颗粒物经干燥和尺寸调整，得到外赋形剂颗粒。
表6
| 组成 | 重量(mg) | |
| 外赋形剂颗粒 | 乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 71102.5 |
| 合计 | 83.5 | |
向药物(用于上面试验1-4的)、乳糖和低取代羟丙基纤维素的混合粉末中添加羟丙基纤维素在纯化中的水溶液以得到颗粒物(捏合制粒)，经干燥和尺寸调整得到颗粒。从这些颗粒中得到4种颗粒，其中除药物外的赋形剂在颗粒中的含量是不同的，按1重量份药物计如为416.5重量份(试验3-1，试验3-2)，1001重量份(对比试验3-1)1251.5重量份(对比试验3-2)。向4种颗粒中添加按照上表6方案得到的外赋形剂颗粒、结晶纤维素、轻体水硅酸和硬脂酸镁，该混合物经压制成每片含0.1mg药物以及按1重量份药物计为1.87重量份外赋形剂的片剂(试验3-1)、含0.2mg药物以及按1重量份药物计为2.59重量份外赋形剂的片剂(试验3-2)、含0.1mg药物以及按1重量份药物计为0.20重量份外赋形剂的片剂(对比试验3-1)、和含0.2mg药物以及按1重量份药物计为0.2重量份外赋形剂的片剂(对比试验3-2)。这些片剂在40℃-75％RH(相对湿度)的条件下贮存一个月，从药物衍生出的所有分解产物的含量用高性能液体色谱仪测定，并从初始量中算出其增加量。结果示于表8。
表7
| 组分 | 试验3-1 | 试验3-2 | 对比试验3-1 | 对比试验3-2 | |
| 颗粒 | 药物乳糖低取代的羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 0.135.451.25 | 0.270.8102.5 | 0.185.1123 | 0.2212.8307.5 |
| 外赋形剂 | 外赋形剂颗粒结晶纤维素硬脂酸镁轻体无水硅酸 | 58.45181.20.6 | 1674531.5 | -181.20.6 | -4531.5 |
| 合计(mg) | 120 | 300 | 120 | 300 | |
| 1重量份药物颗粒中除药物外的赋形剂的重量份 | 416.5 | 416.5 | 1001 | 1251.5 | |
| 1重量份颗粒中外赋形剂的重量份 | 1.87 | 2.59 | 0.20 | 0.20 | |
表8
| 试验3-1 | 试验3-2 | 对比试验3-1 | 对比试验3-2 | |
| 全部分解产物的增量(％) | 0.75％ | 0.83％ | 1.31％ | 1.76％ |
在试验3-1和3-2的片剂中，全部分解产物的产生量比对比试验3-1和3-2的片剂少，此事实证明，试验3-1和3-2片剂中药物本身的化学稳定性高。试验4颗粒制备中的预混合：
根据表9的方案，曾经得到各含0.05mg药物(上面试验1-5所用的)的片剂。如果在制备颗粒时药物预先利用混合筛(50目的不锈钢筛＝试验3-1)或者利用制粒机(锤式粉碎机＝试验3-2)与乳糖混合和微粉化，并向其添加低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素。在搅拌下将水加入混合物，得到颗粒物(捏合制粒)，经干燥和尺寸调整得到颗粒。向这种方式得到的颗粒中添加结晶纤维素、轻体无水硅酸和硬脂酸镁，并进行混合，混合物压制成片剂。这种方式得到的片剂的含量均匀性按照日本药物大全第十三版中的含量均匀性试验进行检测(据此低于15％的结果认为是满足要求的)。结果示于表10。
表9
| 组成 | 重量(mg) | |
| 颗粒 | 药物乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 0.0517.72.50.625 |
| 外赋形剂 | 结晶纤维素硬脂酸镁轻体无水硅酸 | 3.750.250.125 |
| 合计 | 25 | |
表10
| 试验4-1 | 试验4-2 | |
| 预混方法 | 不锈钢筛 | 锤式粉碎机 |
| 含量均匀度(％) | 10.0 | 4.0 |
在日本药物大全第十三版的含量均匀度试验中，低于15％的结果被认为是满足要求的。由于试验4-1和4-2的片剂的均匀度试验结果两者皆在15％以下，所以药物含量的均匀性被保留在片剂中。实施例1
根据表11的方案，曾得到各含1mg药物(如上所述，在试验1-3中所用的)的片剂。如果在制备颗粒时，药物预先利用锤式粉碎机与乳糖混合和筛分，并向其添加低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素。将水在搅拌下加到混合物中得到颗粒(捏合制粒，经干燥和尺寸调整得到粒度在累计重量分布值为50％时不大于250μm，和在累计重量分布值为95％时不大于600μm的颗粒。这样得到的颗粒与结晶纤维素、轻体无水硅酸和硬脂酸镁混合，混合物经压制成片剂。这样得到的片剂具有适当的大小和含量均匀度，而且保留了药物的稳定性，并且药物从片剂中的溶解快。
表11
实施例2
| 组成 | 重量(mg) | |
| 颗粒 | 药物乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 170102.5 |
| 外赋形剂 | 结晶纤维素硬脂酸镁轻体无水硅酸 | 1510.5 |
| 合计 | 100 | |
根据表12的方案，得到了各含0.1mg药物(在上述试验1-5的)的片剂。在制备颗粒时，药物预先用锤式粉碎机与乳糖混合和筛分，并向其添加低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素。将水在搅拌下加入混合物，得到颗粒物(捏合制粒)，经干燥和尺寸调整得到具有粒度在累计重量分布值为50％时不大于250μm和在累计重量分布值为95％时不大于600μm的颗粒。这样得到的颗粒与结晶纤维素、轻体无水硅酸和硬脂酸镁混合，混合物经压制成片剂。这样得到的片剂具有适宜的大小和含量均匀度，并保留了药物的稳定性，而且药物从片剂中溶解快。
表12
实施例3
| 组成 | 重量(mg) | |
| 颗粒 | 药物乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 135.351.25 |
| 外赋形剂 | 结晶纤维素硬脂酸镁轻体无水硅酸 | 7.50.50.25 |
| 合计 | 50 | |
根据表13的方案，得到了各含0.05mg药物(用在上述试验1-5的)的片剂。在制备颗粒时，药物预先用锤式粉碎机与乳糖混合和筛分，并向其添加低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素。将水在搅拌下加入混合物，得到颗粒物(捏合制粒)，经干燥和尺寸调整得到具有在累计重量分布值为50％时粒度不大于250μm和在累计重量分布值为95％时粒度不大于600μm的颗粒。这样得到的颗粒与结晶纤维素、轻体无水硅酸和硬脂酸镁混合，混合物经压制成片剂。这样得到的片剂具有适宜的大小和含量均匀度，并且保留了药物的稳定性，并且药物从片剂中溶解快。
表13
实施例4
| 组成 | 重量(mg) | |
| 颗粒 | 药物乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 0.0517.72.50.625 |
| 外赋形剂 | 结晶纤维素硬脂酸镁轻体无水硅酸 | 3.750.250.125 |
| 合计 | 25 | |
根据表14的方案，得到了各含0.2g药物(用于上述试验1-3中的)的片剂。向药物、低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素的混合粉末在搅拌下加水，得到粒度在累计重量分布值50％时不大于350μm和在累计重量分布值95％时不大于1000μm的颗粒。这样得到的颗粒与结晶纤维素、轻体无水硅酸和硬脂酸镁混合，混合物经压制成片剂。这样得到的片剂具有适宜的大小和含量均匀度，保留了药物的稳定性，并且药物从片剂中溶解快。
表14
实施例5
| 组成 | 重量(mg) | |
| 颗粒 | 药物乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 0.270.8102.5 |
| 外赋形剂 | 结晶纤维素硬脂酸镁轻体无水硅酸 | 1510.5 |
| 合计 | 100 | |
根据表15的方案，向药物(用于上述试验1-4的)、乳糖、和低取代的羟丙基纤维素的混合粉末喷雾羟丙基纤维素在纯水中的溶液，得到颗粒物(流化床制粒)，经干燥和尺寸调整得到颗粒。这样得到的颗粒与结晶纤维素、轻体水硅酸混合，混合物经压制成各含0.5mg药物的片剂。这样得到的片剂具有适宜的大小和含量均匀度，保留了药物的稳定性，并且药物从片剂中溶解快。
表15
实施例6
| 组成 | 重量(mg) | |
| 颗粒 | 药物乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 0.584.7123 |
| 外赋形剂 | 结晶纤维素硬脂酸镁轻体无水硅酸 | 181.20.6 |
| 合计 | 120 | |
根据表16的方案，向药物(在上述试验1-4所用的)、乳糖、低取代羟丙基纤维素的混合粉末喷雾羟丙基纤维素在纯水中的溶液，得到颗粒物(流化床制粒)，经干燥和尺寸调整得到颗粒。这样得到的颗粒与外赋形剂颗粒、结晶纤维素和轻体水硅酸混合，混合物经压制成各含0.5mg药物的片剂。这样得到的片剂具有适宜的大小和含量均匀度，保留了药物的稳定性，并且药物从片剂中溶解快。
表16
实施例7
| 组成 | 重量(mg) | |
| 颗粒 | 药物乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 0.5169.39246 |
| 外赋形剂 | 结晶纤维素硬脂酸镁轻体无水硅酸 | 362.41.2 |
| 合计 | 240 | |
根据表7的方案，向乳糖和低取代羟丙基纤维素的混合粉末喷雾羟丙基纤维素在纯水中的溶液，得到颗粒物(流化床制粒)，经干燥和尺寸调整，得到外赋形剂颗粒。
表17
| 组成 | 重量(mg) | |
| 外赋形剂颗粒 | 乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 71102.5 |
| 合计 | 83.5 | |
根据表18的方案，向药物(在上述试验1-4中用的)、乳糖、和低取代羟丙基纤维素的混合粉末喷雾羟丙基纤维素在纯水中的溶液，得到颗粒物(流化床制粒)，经干燥和尺寸调整得到颗粒。这样得到的颗粒与按照表17方案得到的外赋形剂颗粒、结晶纤维素和轻体水硅酸混合，混合物经压制成各含0.1mg药物的片剂。这样得到的片剂具有适宜的大小和含量均匀度，保留了药物的稳定性，并且药物从片剂中溶解快。
表18
实施例8
| 组成 | 重量(mg) | |
| 颗粒 | 药物乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 0.135.451.25 |
| 外赋形剂 | 外赋形剂颗粒结晶纤维素硬脂酸镁轻体无水硅酸 | 58.45181.20.6 |
| 合计 | 120 | |
根据表19的方案，向药物(在上述试验1-4所用的)、乳糖、和低取代羟丙基纤维素的混合粉末喷雾羟丙基纤维素在纯水中的溶液，得到颗粒物(流化床制粒)，经干燥和尺寸调整得到颗粒。这样得到的颗粒与外赋形剂颗粒、结晶纤维素、和轻体水硅酸混合，混合物经压制成各含0.2mg药物的片剂。这样得到的片剂具有适宜的大小和含量均匀度，保留了药物的稳定性，并且药物从片剂中溶解快。
表19
| 组成 | 重量(mg) | |
| 颗粒 | 药物乳糖低取代羟丙基纤维素羟丙基纤维素 | 0.270.8102.5 |
| 外赋形剂 | 外赋形剂颗粒结晶纤维素硬脂酸镁轻体无水硅酸 | 1674531.5 |
| 合计 | 300 | |
工业实用性
具有粒度在累计重量分布50％时不大于100μm和在累计重量分布95％时不大于200μm的本发明化合物A的晶体(本发明的药物)能用作制剂的原料。本发明的药物表现出强的β3-肾上腺素受体-激发活性，并具有优异的肾上腺素受体选择性，因此，它能用于预防或治疗肥胖病或糖尿病。含有本发明药物的制剂是一种优异的制剂，其特征在于，制剂的大小(体积)、药物含量的均匀度、和药物的稳定性是得到保证的，而且药物从制剂中的溶出快。
Claims (17)
1.一种[3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)-2-羟乙基]-氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋酸的晶体。
2.一种[3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)-2-羟乙基]-氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋酸的晶体，该晶体在X-射线粉末衍射图上，位于衍射角(2θ)约为5.9°、17.9°、20.5°和24.0°处有特征峰。
3.权利要求1的晶体，其中，其粒度在累计重量分布值50％时不大于100μm和在累计重量分布值95％时不大于200μm。
4.一种由权利要求3的晶体组成的颗粒。
5.权利要求4的颗粒，该颗粒由(a)权利要求3的晶体、(b)填充剂、(c)分解剂、和(d)粘合剂组成。
6.权利要求5的颗粒，其中，填充剂、分解剂和粘合剂的总重量按1重量份权利要求3的晶体计，小于500重量份。
7.一种固体制剂，该制剂含有权利要求4的颗粒。
8.权利要求7的固体制剂，该制剂包含外赋形剂。
9.权利要求7的固体制剂，其中，权利要求3的晶体含量为每剂量单位小于2mg。
10.权利要求7的固体制剂，该制剂呈片剂形状。
11.一种片剂，该片剂是通过权利要求4的颗粒压片制成。
12.权利要求11的片剂，其中权利要求3的晶体的含量为每剂量单位不大于2mg。
13.一种片剂，该片剂是通过向权利要求4的颗粒添加外赋形剂，然后将混合物压片制成的。
14.权利要求13的片剂，其中权利要求3的晶体的含量为每剂量单位不大于2mg。
15.一种β3-肾上腺素受体兴奋剂，该兴奋剂含权利要求3的晶体。
16.一种治疗糖尿病的药剂，该药剂含权利要求3的晶体。
17.一种治疗肥胖病的药剂，该药剂含权利要求3的晶体。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |