CN85108607A - 1，4-苯并噻嗪衍生物的生产和应用 - Google Patents
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Abstract
通式如下的1，4-苯并噻嗪衍生物或它们的药学上可接受的盐尤其可用作高血压和缺血性心血管病的预防或治疗药。通式中R1和R2各自代表氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基，或者R1和R2连在一起为以(CH2)n代表的5-7元环(n是3-5的整数)或以(CH2)m代表的5-6元环(m是1或2)，R3和R4各自代表氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基，R5代表氢或低级烷基，A代表亚烷基。
Description
本发明涉及具有优良药物活性的新型1，4-苯并噻嗪衍生物及它们的生产和应用。
还没有以3-氧代-1，4-苯并噻嗪作为主要骨架结构的化合物，实际上用作心血管系统的药物。对于心血管系统有药物作用的这一类化合物，在其2-位上有取代苯基的，已在欧洲专利申请公开号0116368 A1中被透露，其中提到它们的血小板-聚集-抑制作用和钙拮抗作用;在日本专利申请公开号59-170081（170081/84）中透露在2-位有以
代表的基团的这类化合物[其中R1和R2可与邻近的氮原子一起形成杂环]，并涉及到它们的利尿和降血压的作用。此外，还没有发现其它有关的透露。
尽管3-氧代-1，4-苯并噻嗪衍生物已在许多领域被探索，但是，在2-位上有通过亚烷基连接的取代基，特别是有4-苯基-1-哌嗪基的化合物，以及它们的药物作用，还未见任何透露。
本发明涉及有优良药物作用的新型1，4-苯并噻嗪衍生物，尤其是，具有强的抗高血压和血管扩张活性，特别是，本发明涉及：
（1）通式为（1）的1，4-苯并噻嗪衍生物：
其中R1和R2各自代表氢，囟素，低烷基，低烷氧基或三氟甲基，或者R1和R2一起形成以(
代表的5-7元环-（其中n是3-5的整数）或以(
代表元5-6的环（其中m是1或2），R3和R4各自代表氢、囟素、低烷基，低烷氧基或三氟甲基，R5是氢或低烷基，A是亚烷基及酸加成盐，
（2）生产1，4-苯并噻嗪衍生物（1）的方法，
（3）以含1，4-苯并噻嗪衍生物（Ⅰ）为特征的药物组合物。
在上述通式（Ⅰ）中，用R1，R2，R3和R4代表的取代基可以相同或不同，并可以取代在苯环的任意位置。囟素作为这种取代基时，可以是氟、氯、溴或碘，而氟和氯更好些。当R3和R4是囟素时，特别是氟时，其中至少一个最好在苯环的4-位上。低烷基最好有1-4个碳原子，例如，甲基、乙基，丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和特-丁基，特别是有1-3个碳原子的更好。当R1和R2是彼此邻近的低烷基时，它们可以结合成由(
表示的5-7元环（其中n是3-5的整数）。-（CH2）n-基团举例说可以是三亚甲基，四亚甲基或五亚甲基。低烷氧基最好是有1-3个碳原子，例如，甲氧基、乙氧基，丙氧基或异丙氧基。当R1和R2彼此邻接时，它们可以结合成由(
代表的5-6元环（其中m是1或2）。基团(
举例说，可以是亚甲二氧基或亚乙二氧基。
R5代表的低烷基是上述C1-4的基团，特别是C1-3的基更好。
由A表示的亚烷基最好是C1-4的基团，它可以是直链的或支链的基团，例如亚甲基，甲基亚甲基，亚乙基，亚丙基，三亚甲基，1-甲基三亚甲基，2-甲基三亚甲基或四亚甲基，特别是C2-3的亚乙基和三亚甲基更好。
用通式（Ⅰ）表示的本发明化合物，可以很容易地制备，例如通式（Ⅱ）化合物与通式（Ⅲ）化合物反应，
其中X代表离去基团，其它符号的含义与上面所给相同，
其中所有符号含义都与上面所给相同。
在通式（Ⅱ）中，X所表示的离去基团，例如是囟素（如：氯，溴，碘等），烷基磺酰氧基（如：甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基等）或芳基磺酰氧基（例如苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基等）。
此反应可以在惰性溶剂中加热条件下进行，或在无溶剂的情况下加热它们的混合物。在这两种情况下，反应温度范围大约从60℃到200℃，从大约80℃到150℃更好。溶剂例如醇类，如甲醇、乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇和2-甲氧基乙醇;醚类，如二噁烷，四氢呋喃和二甲氧基乙烷;芳烃，如苯、甲苯和二甲苯;乙酸乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，以及这些溶剂的混合物。当在这一反应中由于离去基团X而产生酸时，此反应可在适当的酸接受体，如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺的存在下进行，或通过加入过量的（Ⅲ），使反应平稳地进行，这时（Ⅲ）也起酸接受体的作用。相对于1克分子的（Ⅱ）通常是用1-3克分子的（Ⅲ）。相对于1克分子（Ⅱ）最好用1-3克分子的酸接受体。
R5是低烷基的化合物（Ⅰ），是通过R5是氢的化合物（Ⅰ）的烷基化而产生。这种烷基化作用在碱存在下，在有机溶剂中经烷基化剂而进行。所用溶剂随所用碱的种类不同而改变，以醇为例，如甲醇或乙醇，以醚类为例，如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或乙醚，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。所用的碱，例如甲醇钠、乙醇钠、特-丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氨基钠等，所用的烷基化剂例如是烷基囟化物，（例如烷基氯化物，烷基溴化物，烷基碘化物等），二烷基硫酸酯、烷基磺酸酯（例如甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯等）。为了进行此反应，最好是在溶剂中使化合物（Ⅰ）（R5是氢）与碱反应形成阴离子，然后使产生的阴离子与烷基化剂反应。反应温度范围通常是从-10℃到大约100℃，最好从大约0℃到大约40℃。
如果需要，可以把1，4-苯并噻嗪衍生物（Ⅰ）制成它的酸加成盐。作为这些盐的例子有，无机盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐;有机酸盐如醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、平果酸盐、富马酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，以及磺酸盐，如甲磺酸盐，苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。
1，4-苯并噻嗪衍生物（Ⅰ）及它的盐是新型化合物，在哺乳动物（例如鼠，兔，狗，猫和人）中由于细胞内的钙拮抗作用显示强血管扩张活性，降肾上腺素-受体-闭塞的活性、降血压的活性、改善脑循环作用的活性等。特别是，本发明化合物的最大特征是它们显示细胞内的钙拮抗作用。平滑肌的收缩作用需要钙离子（Ca++），这种Ca++包括1）在细胞内通过所谓Ca++通道流动的Ca++，2）从细胞内Ca++贮存处释放出来的Ca++和3）在细胞内通过受体依赖的通道流动的Ca++。Ca++通道阻滞剂，如萘弗帝品（nifedipine）几乎不在2）和3）情形下起作用。对2）起作用并对细胞内Ca++显示拮抗作用的化合物，已知有，例如三氟拉嗪，TMB和W-7，但后两个化合物作用较弱，而且在体内不显示抗高血压作用。由于三氟拉嗪（trifluoperzine）的付作用（如中枢神经系统），实际上还未用作抗高血压药或用于脑循环作用的改善。有显著的细胞内Ca++拮抗作用的本发明的化合物，能够抑制上述1），2）和3）任何情形中所引起的收缩作用，与Ca++通道阻塞剂所起的效应相比，在更大范围上显示出药物活性。除了血管扩张作用外，它们也显示出支气管扩张作用，并予料可用作抗哮喘药。本发明的化合物（1）对缺血性的心脏，脑和肾的损伤也有保护作用。化合物（Ⅰ）显示低毒性和较小的付作用，包括通过典型的α肾上腺受体阻滞剂之一Prazosin给药常常观察到的直立位血压过低。因此，本发明的化合物对治疗和予防以下疾病非常有用：高血压和缺血性的心血管疾病，例如脑梗塞，短暂的缺血性发病，心肌梗塞、急性肾衰竭和肾炎。
化合物（Ⅰ）或其盐在上述药物应用中，可经口服或其它形式服用，其药剂形式可以是粉剂、粒剂，片剂，胶囊剂、注射液等。这种药剂可以与在药学上满意的载体，赋形剂或稀释剂混合制备。虽然用药剂量随给药途径和条件，体重和病人年龄等因素而改变，但是可采用0.05-10毫克/公斤体重/日，采用0.1-5毫克/公斤体重/日更好些，例如，对于高血压成年患者，采用口服，1日1到数次服用。
本发明的原料化合物（Ⅱ），可以用例如以下方法制备。
方法B
[在上述通式中，Y代表囟素，R6和R7都代表氢或低烷基，B代表键或亚烷基，其它符号与上述说明的意思一样。]
在上述通式（Ⅴ）、（Ⅵ）和（Ⅷ）中，用R6和R7代表低烷基，例如象用R1-R5所代表的有1-4个碳原子的烷基。在通式（Ⅴ）和（Ⅵ）中的囟素，举例是氯、溴或碘。当通式（Ⅷ）中，B表示键时，1，4-苯并噻嗪的2-位必须直接结合COOR7，当B表示亚烷基时，亚烷基的碳原子数总是比A的碳原子数少1，并且-B-CH2-必然等于-A-。下面是各个方法的简短说明。
按照这个方法，化合物（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）反应，一步制备化合物（Ⅱ）。通常是在合适的溶剂中，温度范围从大约0℃到大约100℃的条件下进行这个反应。所用溶剂例如可以是醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇;醚类，如四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷;乙腈和N，N-二甲基甲酰胺。
方法B
化合物（Ⅳ）与化合物（Ⅵ）反应得到化合物（Ⅶ），化合物（Ⅶ）然后囟化或磺酰化得到化合物（Ⅱ）。（Ⅳ）和（Ⅵ）之间的反应完全可以象上述（Ⅳ）和（Ⅴ）之间的反应相同的方式进行。对化合物（Ⅶ）的囟化作用所用的囟化剂，例如是亚硫酰氯、磷酰氯、三溴化磷等。磺酰化剂举例说是甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯等。（Ⅶ）的氯化作用通常在大约15℃到大约100℃和合适溶剂例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等中进行。用与囟化方法类似的条件进行化合物（Ⅶ）和磺酰化剂之间的反应，必要时、在碱（如三乙胺、吡啶等）存在下更有利地反应。
方法C
在这个方法中，首先把化合物（Ⅷ）还原为化合物（Ⅶ），然后以方法B类似的反应式使化合物（Ⅶ）与囟化剂或磺酰化剂反应产生化合物（Ⅱ）。用以下试剂或条件可以进行化合物（Ⅷ）的还原，例如在溶剂中用氢硼化钠还原、溶剂为甲醇、乙醇等。或在溶剂中用氢化铝锂还原，溶剂为乙醚、四氢呋喃等，还原温度范围从大约0℃到大约100℃。原料化合物（Ⅷ）例如可以通过下面表示的反应流程图合成：
[在上述流程中，所有的符号与前面所说的是同样的意思。]
以上述（Ⅳ）和（Ⅴ）之间反应的同样方式进行（Ⅳ）和（Ⅸ）之间的反应，制得（Ⅷ）。
另一方面，使（Ⅹ）与氰化钠反应制得（Ⅺ），然后把（Ⅺ）水解，如果需要，进一步酯化。在大约0℃-100℃、合适的溶剂（例如甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等）中进行（Ⅹ）和氰化钠之间的反应。在大约60℃到大约120℃，在合适的溶剂（例如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇等）中，采用无机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸等）或碱（例如氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下进行（Ⅺ）的水解。采用本质上已知的酯化方法，可把产物羧酸转化为所要求的酯。另一方面，在有少量水存在下的合适醇中，用氯化氢或溴化氢处理（Ⅺ），可一步制得（Ⅷ）。
以下药物实验结果指出本发明化合物（Ⅰ）的效果。
Ⅰ.血管扩张作用：
把兔的主动脉螺旋管（2-3毫米宽，大约3厘米长），用2克力悬挂在克雷伯氏-哼塞里特（Krebs-Henseleit）溶液中达到平衡。此溶液用97%O2-3%CO2混合气饱和并温热到37℃。本发明的化合物（10-5摩尔）对由KCL（60毫摩尔）、降肾上腺素（NE）（10-6摩尔）或5-羟色胺（5-HT）（10-6摩尔）所引起的动脉血管收缩的抑制作用（试验前用本发明化合物处理动脉管15分钟），抑制百分数示于表Ⅰ中。
2.细胞内Ca++的拮抗作用：
把兔的主动脉螺旋管（2-3毫米宽、大约3厘米长）用2克力悬挂在克雷伯氏-哼塞里特（Krebs-Henseleit）溶液中达到平衡。此溶液用97%O2-3%CO2混合气饱和并温热到37℃。把动脉管移入另一个含Ca++O毫摩尔和EGTA5毫摩尔的克雷伯氏-哼塞里特（Krebs-Henseleit）溶液中。5分钟后，把苯基厄福伦（10-6摩尔）加到溶液中。测量动脉管收缩，作为取决于细胞内Ca++的收缩指数。由于加入本发明的化合物，收缩抑制的百分数表示在表2中。
3.抗高血压作用：
用12到13周大有血压约为200毫米汞柱自发性高血压的雄性大鼠，以三个为一组，用卡尾法（tail-Cuff）测量这些大鼠的平均动脉血压，然后，这些大鼠以3-60毫克/公斤的剂量口服2毫升本发明每个试验化合物的阿拉伯胶悬浮液。
每个试验化合物给药后一小时，再次测量血压。抗高血压的效果（给药前后的血压差以△mmHg表示）列在表3中。
4.对缺血性心血管组织损伤的保护
4-1.对缺血性-再灌注-诱发大鼠室性心律失常的影响。
让9至10周大的雄性斯波雷哥-达乌里（Sprague-Dawley）大鼠按5毫升/公斤口服本发明化合物或自来水。一小时后、用戊巴比妥钠（50毫克/公斤，i.p）麻醉大鼠，在通风条件下用丝线封闭左前降支冠状动脉5分钟，计算再灌注血后10分钟发生的室性心动过速（VT）、室性纤颤（VF）和停搏（CA）的发生率。
表4表明，实例48的化合物，口服量为1、3和10毫克/公斤和实例46的化合物口服量为0.3、1、3和10毫克/公斤，VT、VF和CA的发生率呈剂量依赖性。
表4
化合物 用药量 VT VF CA
（实例号） 毫克/公斤，口服
对照 - 20/20 20/20 12/20
1 7/10＊ 5/10＊ 3/10
48 3 4/9＊＊ 3/9＊＊ 1/9＊
10 1/6＊＊ 1/6＊＊ 0/6＊
对照 - 12/12 12/12 9/12
0.3 12/19 9/19＊ 9/19
46 1 7/12＊ 5/12＊＊ 0/12＊
3 5/12＊＊ 2/12＊＊ 0/12＊
10 1/4＊ 1/4＊ 0/4＊
分母值表示所用大鼠数;分子值表示诱发心脏功能变化的大鼠数。
X2-试验：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01
4-2，对自发性高血压大鼠由两侧颈动脉的动脉封闭引起缺血性发作的影响。
让20到22周的雄性自发高血压大鼠口服化合物或自来水，体积为5毫升/公斤。1小时后，以戊巴比妥钠（50毫升/公斤，i.P.）麻醉，用丝线封闭两侧颈动脉。紧接颈动脉封闭后，一直观察到缺血性发作，如惊厥和痉跳，记下其时间的长短。
如表5所示，实例48的化合物口服量为1、3和10毫克/公斤，实例46的化合物口服量为0.3、1和3毫克/公斤，缺血性发作开始时间的延长遵循用药量依赖性。
表5
化合物 用药量 大鼠数 缺血性发作时间
（实例号） 毫克/公斤，口服 （分钟）
对照 - 10 139±9
48 1 10 167±8＊
对照 - 5 152±14
48 3 5 214±22＊
对照 - 7 132±14
48 10 5 275±22＊＊
对照 - 5 153±8
46 0.1 5 167±13
对照 - 10 143±7
46 0.3 11 190±11
对照 - 5 150±6
46 1 5 217±11＊＊
46 3 5 279±18＊＊
研究者的s-试验：＊p＜0.05，＊＊P＜0.01
4-3.对大鼠缺血性急性肾衰竭的影响。
在用戊巴比妥钠（50毫克/公斤，i.P.）麻醉下，把6周大的雄性斯波雷哥-达乌里（Sprague-Dawley）大鼠的左肾动脉夹住，维持1小时。封闭前一小时口服化合物或水，血液再灌注后再次服给化合物20小时。在灌注后24小时，在麻醉下从腹部主动脉得到血，测量血浆脲氮（BUN）。
如表6所示，实例48的化合物，服用量为10毫克/公斤和实例46的化合物，服用量为1和3毫克/公斤，抑制血浆脲氮（BUN）增加。
表6
化合物 用药量 大鼠数 血浆脲氮（BUN）
（实例号） 毫克/公斤，口服 毫克/分升
对照 - 10 20.3±0.6
48 3 9 18.9±0.6
对照 - 23 22.8±1.0
48 10 20 16.9±0.7＊＊
对照 - 5 20.4±0.4
46 1 5 18.0±0.7＊
对照 - 18 25.1±0.8
46 3 17 19.6±0.8＊＊
研究者的t-试验：＊p＜0.05，＊＊P＜0.01
用热板法测定的溶点值示于以下实例中，未校正。
实例1
把628毫克2-（3-溴丙基）-6，7-二甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮和721毫克1-（4-氟苯基）-哌嗪一起溶解在10毫升乙酸乙酯中。溶液被浓缩，在110℃下将浓缩物搅拌1小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用水洗乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，浓缩得到2-[3-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基]-6，7-二甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮（650毫克，78.6%）。从甲醇中重结晶得到无色棱晶，m.P.161-162℃
IR（Nujol）cm-1：3190，1665
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.4-2.1（4H，m），2.19（6H，s），2.28（2H，t，J＝6），2.43-2.62（4H，m），3.00-3.10（4H，m），3.41（1H，m），6.63-7.03（6H，m），8.87（1H，broad）
元素分析 C23H28FN3OS
计算值：C 66.80;H 6.82;N 10.16
实测值：C 67.00;H 6.92;N 10.12
实例2-11
用实例Ⅰ类似的方法，制备表7所示的化合物。
实例12
把3.0g2-（3-溴丙基）-5-甲基-2H-1，4-苯并噻-3（4H）-酮和3.6g1-（4-氟苯基）哌嗪溶解在30ml乙酸乙酯中。浓缩此溶液，浓缩物在110℃下搅拌1小时。
在50ml水和100ml乙酸乙酯之间分配混合物。
分出乙酸乙酯层，水洗，用硫酸镁干燥。浓缩后，得到的粗产物在硅胶（100克）层析柱上进行分离。从己烷-乙酸乙酯（1∶1，V/V）洗脱液中得到2-[3-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基]-5-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮（2.6克，55.1%）。从甲醇重结晶得到无色棱晶，m.P.116-117℃。
IR（Nujol）cm-1：3220，1655
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.5～2.1（4H，m），2.03（3H，s），2.3～m），2.99～3.11（4H，m），3.01～3.49（1H，m），6.7～7.22（7H，m）
元素分析 C22H26FN3OS
计算值：C 66.14;H 6.56;N 10.52
实测值：C 66.17;H 6.62;N 10.49
把上面得到的结晶溶解在甲醇中，并用氯化氢的甲醇溶液处理得到二盐酸化物晶体。从甲醇中重结晶，得到无色棱晶，m.P161-163℃。
实例13-24
用类似实例12的方法，制备表8表示的化合物。
实例25
在10ml二甲基甲酰胺中溶解1.6g2-（3-氯丙基）-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮和2.55g1-（2-甲氧苯基）哌嗪。于100℃下搅拌此溶液1.5小时。将反应混合物倾倒于冰水中，并以乙酸乙酯萃取。以水洗乙酸乙酯层，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。浓缩物做硅胶（150g）柱层析，从己烷-丙酮（2∶1V/V）洗脱液中得到0.7g2-[3-[4-（2-甲氧苯基）-1-哌嗪基]丙基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，为油状物。此产物的3/2草酸酯为结晶状物，从甲醇和二氯甲烷中重结晶得到无色棱晶。
产量470mg（13.3%），m.p.202-204℃
IR（Nujol）cm-1：3180，2400～3000（broad），1720，1665
NMR δ（ppm）in DMSO-d6：1.4～2.1（4H，m），2.95～3.79（11H，（3H，s），6.87～7.33（8H，m），10.6（1H，broad）
元素分析 C22H27N3O2S·3/2C2H2O4
计算值：C 56.38;H 5.68;N 7.89
实测值：C 56.10;H 5.63;N 7.87
实例26
在20ml乙酸乙酯中溶解1.36g2-（2-溴乙基）-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮和1.8g1-（4-氟苯基）哌嗪。蒸发掉溶剂，残余物于110℃下搅拌1小时。以乙酸乙酯萃取反应产物，萃取物以水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到的结晶，从甲醇中重结晶，得到2-[2-[4-（4-氟苯基）-1-吡嗪基]乙基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，为棱晶，m.P.158-159℃。产量0.94g（50.5%）
IR（Nujol）cm-1：3210，1665
NMR δ（ppm）in CDCl3：2.53～2.62（6H，m），3.02～3.11（4H，m），d.d，J＝7 and 8），6.72～7.34（8H，m），9.46（1H，broad）
元素分析 C20H22FN3OS
计算值：C 64.67;H 5.97;N 11.31
实测值：C 64.82;H 6.02;N 11.25
实例27-29
以类似于实例26的方法，合成表9所列化合物。
实例30
在15ml二甲基甲酰胺中加入1.21g2-（2-氯乙基）-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，1.08g1-（4-氟苯基）哌嗪，0.69g碳酸钾和0.05g碘化钠。此混合物于100℃下搅拌4小时。将反应溶液倾倒于冰水中，并以二氯甲烷萃取。二氯甲烷层以水洗，硫酸镁干燥。蒸掉溶剂，残余物作硅胶（130g）柱层杆，从已烷-乙酸乙酯（1∶1V/V）洗脱液得到2-[2-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基]乙基]4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，为油状物质。以用氯化氢饱和的甲醇处理此产物，得到它的盐酸化物结晶。产量0.99g（43.2%）。从甲醇-乙醚中重结晶，得到棱晶，m.p.202-204℃。
IR（Nujol）cm-1：2520，2430，1660
NMR δ（ppm）in DMSO-d6：1.6～2.4（2H，m），3.5～3.64（10H，～3.87（1H，m），3.78（3H，s），6.3（2H，broad），6.7～7.47（8H，m），11.5（1
元素分析 C21H24FN3OS·2HCl
计算值：C 55.02;H 5.72;N 9.17
实测值：C 55.21;H 5.84;N 9.21
实例31-33
以类似于实例30的方法，合成表10所列的化合物。
实例34
在20ml乙酸乙酯中溶解1.20g2-（3-溴丙基）-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮和1.44g1-（4-氟苯基）哌嗪。蒸发掉溶剂，残余物于110℃下搅拌1小时。以乙酸乙酯萃取反应混合物。萃取物以水洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩。浓缩物做硅胶（40g）柱层析，从己烷-乙酸乙酯（1∶1V/V）洗脱液得到2-[3-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基）丙基-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，为结晶物质。产量1.00g（62.5%）。从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到无色棱晶，m.p103-104℃。
IR（Nujol）cm-1：1645
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.4～2.1（4H，m），2.3～2.59（6H，m），（4H，m），3.38～3.52（1H，m），3.43（3H，s），6.73～7.41（8H，m）
元素分析 C22H26FN3OS
计算值：C 66.14;H 6.56;N 10.52
实测值：C 66.33;H 6.63;N 10.57
实例35
于193mg2-[3-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基]-2H-1，4-苯并噻嗪与2ml二甲基甲酰胺的溶液中，加20mg60%在油中的氢化钠。于室温下搅拌此混合物30分钟，并以冰冷却。于反应混合物中加0.07ml碘甲烷，再搅拌此混合物1小时。将反应混合物倾倒于水中，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩，得到2-[3-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基]-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，为结晶物。从乙酸乙酯和己烷中重结晶到棱晶，m.P.103-104℃。产量84mg（42%）。此产物的红外光谱和核磁共振谱与实例34所得化合物一致。
实例36
于室温搅拌下在1.0g2-[2-[4-（2-甲氧苯基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮与10ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入在油中的120mg60%氢化钠。搅拌10分钟，然后加入480mg碘乙烷。继续搅拌2小时，将此混合物倾倒入冰水中，并以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以水洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩。残余物做硅胶（50g）层析，从己烷-乙酸乙酯（2∶1V/V）洗脱液得到4-乙基-2-[2-[4-（2-甲氧苯基）-1-哌嗪基）乙基）-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，为油状物（0.60g）。此产物被结晶为其盐酸化物，产量0.50g（39%）。从甲醇-乙醚中重结晶，得到无色棱晶，m.P.142-144℃。
IR（Nujol）cm-1：2450-2200，1660
NMR δ（ppm）in DMSO-d6：1.13（3H，t，J＝7），1.7～2.4（2H，m），2.9～3.87（11H，m），3.79（3H，s），4.02（2H，q，J＝7），6.84～7.0（8H，m）
元素分析 C23H29N3OS·2HCl·1/2H2O
计算值：C 55.98;H 6.54;N 8.51
实测值：C 56.18;H 6.47;N 8.62
实例37
将427mg2-氯甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮和720mg1-（4-氟苯基）哌嗪溶解于10ml乙酸乙酯中，然后加热除去溶剂。残余物于110℃下搅拌1小时。此反应化合物被冷却，并以水稀释，沉淀出2-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基]甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮结晶。过滤出结晶，水洗，冷甲醇洗。以甲醇-二氯甲烷重结晶，得到棱晶。产量450mg（62.9%），m.P.192-193℃。
IR（Nujol）cm-1：3200，1665
NMR δ（ppm）in DMSO-d6：2.47～2.8（6H，m），2.97～3.24（4H，m），3.86（1H，t，J＝7），6.78～7.36（8H，m），10.53（1H，broad）
元素分析 C19H20FN3OS
计算值：C 63.84;H 5.64;N 11.76
实测值：C 63.93;H 5.67;N 11.83
实例38
在10ml乙酸乙酯中溶解435mg2-（4-氯丁基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮和613mg1-（4-氟苯基）哌嗪。蒸发掉溶剂，残余物于110℃下搅拌1小时。以乙酸乙酯萃取反应混合物，并以水洗此萃取物，硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物做硅胶（40g）柱层析，从己烷-乙酸乙酯（1∶1V/V）洗脱液中得到2-[4-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基]丁基]-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮。产量293mg（43.2%）。从甲醇中重结晶得到棱晶，m.P150-151℃。
IR（Nujol）cm-1：3180，1665
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.33～2.2（6H，m），2.29～2.67（6H，m），3.03～3.14（4H，m），3.41（1H，d.d，J＝6 and 8），6.73～7.34（8H，m），9.0（1，broad）
元素分析 C22H26FN3OS
计算值：C 66.14;H 6.56;N 10.43
实测值：C 66.10;H 6.69;N 10.43
实例39-44
以类似于实例12的方法，合成表11所列的化合物。
实例45
以实例12同样的方法，6-（3-溴丙基）-6H-1，3-烷撑二氧[4，5-g][1，4]苯并噻嗉-7（8H）-酮与1-（4-氟苯基）-哌嗪反应，得到6-[3-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基]-6H-1，3-烷撑二氧[4，5-g][1，4]苯并噻嗉-7（8H）-酮。二盐酸化物。产率64.8%，m.P.175-177℃（以甲醇-氯仿重结晶）。
元素分析 C22H24FN3O3S·2HCl
计算值：C 52.59;H 5.22;N 8.36
实测值：C 52.68;H 5.30;N 8.34
实例46
以实例12同样的方法，2-（3-溴丙基）6，7-环戊烯并-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮与1-（4-氟苯基）哌嗪反应，得到6.7-环戊烯并-2-[3-[（4-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基]-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮。盐酸化物。产率35.1%，m.P.135-137℃（以乙醇-水重结晶）。
元素分析 C24H28FN3OS·HCl·1/2H2O
计算值：C 61.19;H 6.42;N 8.92
实测值：C 61.35;H 6.27;N 8.96
实例47
以实例12同样的方法，3-（3-溴丙基）-7，8，9，10-四氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗉-2（3H）-酮与1-（4-氟苯基）哌嗪反应，得到3-[3-[4-[4-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基]-7，8，9，10-四氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗉-2（3H）-酮。盐酸化物。产率60.6%，m.P.145-147℃（以甲醇-二氯甲烷重结晶）。
元素分析 C25H30FN3OS·2HCl
计算值：C 58.59;H 6.29;N 8.20
实测值：C 58.54;H 6.30;N 8.03
实例48
实例12所得2-[3-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基]-5-甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮。二盐酸化物从乙醇一水中重结晶，得到相应的盐酸化物，m.P.189-191℃。
元素分析 C22H26FN3OS·HCl
计算值：C 60.51;H 6.53;N 9.57
实测值：C 60.61;H 6.24;N 9.64
实例49
以实例12同样的方法，2-（3-溴丙基）-5-甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮与1-（2-氟苯基）哌嗪反应，得到2-｛3-[4-（2-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基｝-5-甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮。二盐酸化物。产率24.2%，m.P.121-123℃。
元素分析 C22H26FN3OS·2HCl·1/2H2O
实测值：C 54.88;H 6.07;N 8.73
实例号：C 55.12;H 5.76;N 8.44
实例50
以实例12同样的方法，2-（3-溴丙基）-5-甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮与1-（3-氟苯基）哌嗪反应，得到2-｛3-[4-（3-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基｝-5-甲基-2H-1，4苯并噻嗉-3（4H）-酮。二盐酸化物。产率37.2%，m.P.132-134℃。
元素分析 C22H26FN3OS·2HCl·1/2H2O
计算值：C 54.88;H 6.07;N 8.73
实测值：C 55.05;H 5.82;N 8.72
配方实例
为了用作抗高血压药，本发明的化合物（Ⅰ）可用于如下典型配方中。
（1）2-[3-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基]-
5-甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮 5g
（2）乳糖 95g
（3）玉米淀粉 29g
（4）硬脂酸镁 1g
1000片 130g
（1）和（2）的总量与17g（3）混合，此混合物与7g（3）制成的糊造粒。然后，加5g（3）和全部量的（4），全部混合物在压片机上压制成型，得到1000片药，每片含5mg（1）。
参考例1
在室温搅拌下于3.06g2-氨基-4，5-二甲基苯硫酚与50ml二甲基甲酰胺的溶液中加5.48g2，5-二溴戊酸甲酯。此混合物被搅拌14小时后，倾于水中，以乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层以水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。残余物以乙醚和己烷的混合液洗涤，得到4.35g（69.3%）2-（3-溴丙基）-6，7-二甲基-2H-1，4-苯并噻嗉3（4H）-酮，为结晶状。从甲醇中重结晶得到棱晶，m.P.151-153℃。
IR（Nujol）cm-1：3200，1660
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.37～2.27（4H，m），2.42（6H，s），3.23～3.4（1H，m），3.37（2H，t，J＝6），6.64（1H，s），7.03（1H，s），8.9（1H，broad）
元素分析 C13H16BrNOS
计算值：C 49.69;H 5.13;N 4.46
实测值：C 49.84;H 4.97;N 4.75
参考例2-10
以类似于参考例1的方法，得到表12所示的化合物。
参考例11
在室温、搅拌条件下，于4.6g2-氨基苯硫酚与50ml二甲基甲酰胺的溶液中滴加9.55g2.4-二溴丁酸甲酯。搅拌1小时后，将反应混合物倾于水中，得到2-（2-溴乙基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮结晶。过滤收集结晶，依次用水，正己烷和冷甲醇洗涤。得到6.32g（63.3%）产物。从乙酸乙酯中重结晶得棱晶，m.P.151-152℃。
IR（Nujol）cm-1：3200，1660
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.90～2.67（2H，m），3.57（2H，t，J＝6），3.71（1H，d.d，J＝6 and 8），6.80～7.37（4H，m），9.5（1H，broad）
元素分析 C10H10BrNOS
计算值：C 44.13;H 3.70;N 5.15
实测值：C 44.03;H 3.54;N 5.13
参考例12
3.10g2-氨基-5-甲氧基苯硫酚和5.20g2.4-二溴丁酸甲酯与30ml二甲基甲酰胺的溶液，于室温下搅拌2小时。将此混合物倾于冰水中并过滤收集所得结晶。水洗，并从甲醇中重结晶，得到3.94g（65.2%）2-（2-溴乙基）-7-甲氧基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮，为棱晶，m.P.142-143℃。
IR（Nujol）cm-1：3190，1650
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.87～2.63（2H，m），3.60（2H，t，J＝6），3.68（1H，d.d，J＝6 and 8），3.76（3H，s），6.63～6.92（3H，m），9.62（1H，broad）
元素分析 C11H12BrNO2S
计算值：C 43.72;H 4.00;N 4.64
实测值：C 44.09;H 3.60;N 4.52
参考例13
（1）在室温、搅拌条件下，于3.0g2-乙氧羰基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮与乙醇（50ml）的悬浮液中分批加0.95g硼氢化钠。搅拌2小时后，用水稀释此混合物，以乙酸酸化，乙醚提取。乙醚层以水洗涤，硫酸镁干燥，然后，减压浓缩。残余物以己烷洗涤，得到1.25g（50.8%）2-羟甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮，为结晶状。从乙酸乙酯中重结晶得到棱晶，m.P.156-157℃。
IR（Nujol）cm-1：3500～3300，3200，1670
NMR δ（ppm）in DMSO-d6：3.41～3.74（3H，m），5.09（1H，m），6.83～7.33（4H，m），10.83（1H，broad）
元素分析 C9H9NO2
计算值：C 55.37;H 4.65;N 7.17
实测值：C 55.39;H 4.68;N 7.29
（2）于1.0g2-羟甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮与20ml氯仿的溶液中加0.9ml亚硫酰氯，此混合物被回流加热2小时。减压浓缩此混合物，残余物以乙醚萃取。乙醚萃取液以水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。粗产物经硅胶（40g）柱层析。从己烷-乙酸乙酯（4∶1，V/V）洗脱液中得到640mg（58.7%）2-氯甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮，为结晶状。从乙酸乙酯和正己烷中重结晶，得到针晶，m.P.152-153℃。
IR（Nujol）cm-1：3190，1660
NMR δ（ppm）in CDCl3：3.6～3.93（3H，m），6.89～7.37（4H，m），9.4（1H，broad）
元素分析 C9H8ClNOS
计算值：C 50.59;H 3.77;N 6.55
实测值：C 50.44;H 3.53;N 6.54
参考例14
以类似于参考例13的方法，2-（2-羟乙基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮与亚硫酰氯反应，得到2-（2-氯乙基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮，产率72.2%。从甲醇中重结晶得棱晶，m.P.133-133.5℃。
IR（Nujol）cm-1：3200，1660
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.72～2.57（2H，m），3.59～3.87（3H，m），6.84～7.35（4H，m），9.64（1H，broad）
元素分析 C10H10ClNOS
计算值：C 52.75;H 4.43;N 6.15
实测值：C 52.62;H 4.27;N 6.10
参考例15
（1）于6.26g2-氨基苯硫酚与50ml二甲基甲酰胺的溶液中，加9.85g2-溴-5-羟基戊酸。室温下搅拌此混合物2小时，然后，于100℃下搅拌1小时。反应溶液冷却后倾于水中，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩物经硅胶（200g）柱层杆。从己烷-丙酮（2∶1，V/V）洗脱液中得到3.7g（31.6%）2-（3-羟丙基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮，为结晶状。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到棱晶，m.P.59-60℃。
IR（Nujol）cm-1：3500～3100，3200，1660
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.53～2.1（4H，m），2.4（1H，broad），3.37～4.02（3H，broad），6.93～7.33（4H，m），9.57（1H，broad）
元素分析 C11H13NO2S
计算值：C 59.17;H 5.87;N 6.27
实测值：C 58.83;H 5.81;N 6.53
（2）以类似于参考例13（2）的方法，2-（3-羟丙基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮与亚硫酰氯反应，得到2-（3-氯丙基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮。产率59.1%。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到棱晶，m.P98-99℃。
IR（Nujol）cm-1：3200，1665
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.62～2.2（4H，m），3.33～3.72（3H，m），6.86～7.33（4H，m），9.64（1H，broad）
元素分析 C11H12ClNOS
计算值：C 54.66;H 5.00;N 5.79
实测值：C 54.51;H 4.84;N 5.74
参考例16
（1）在2.86g2-（3-溴丙基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮与10ml二甲基亚砜的溶液中，加0.54g氰化钠。于室温下搅拌此混合物3小时，并以水稀释。过滤收集所得结晶，水洗。从甲醇中重结晶得到1.55g（66.7%）2-（3-氰丙基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮，为棱晶，m.P.107-108℃。
IR（Nujol）cm-13190，2220，1665（broad）
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.62～2.22（4H，m），2.23～2.45（2H，m），3.35～3.50（1H，m），6.85～7.35（4H，m），9.17（1H，broad）
元素分析 C12H12N2OS
计算值：C 62.05;H 5.21;N 12.06
实测值：C 61.78;H 5.19;N 11.79
（2）1.45g2-（3-氰丙基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮，40ml18.8%氯化氢的乙醇溶液和0.3ml水的混合物，回流加热24小时。反应溶液冷却后，以水稀释，乙醚萃取。乙醚层依次以水，碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂得到1.60g（91.4%）2-（3-乙氧羰丙基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮。从乙酸乙酯中重结晶得到棱晶，m.P.78-79℃。
IR（Nujol）cm-1：3200，1730，1660
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.21（3H，t，J＝7），1.5～2.2（4H，m），2.31～2.47（2H，m），3.32～3.51（1H，m），3.44（2H，q，J＝7），6.72～7.39（4H，m），8.2（1H，broad）
元素分析 C14H17NO3S
计算值：C 60.19;H 6.13;N 5.01
实测值：C 60.33;H 6.03;N 5.44
（3）在冰冷下，于0.46g氢化铝锂与50ml乙醚的悬浮液中，滴加1.6g2-（3-乙氧羰丙基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮的乙醚（30ml）溶液。此混合物被搅拌1小时后，滴加水。滤出所得白色沉淀，滤液以硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂，残余物经硅胶（70g）柱层杆。从己烷-乙酸乙酯（1∶1，V/V）洗脱液中得到0.75g（55.6%）2-（4-羟丁基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮。从乙酸乙酯中重结晶得到棱晶，m.P.101-102℃。
IR（Nujol）cm-1：3400～3150，3210，1660
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.44～2.1（6H，m），1.80（1H，broad），3.31～3.71（3H，m），6.81～7.33（4H，m），9.24（1H，broad）
元素分析 C12H15NO2
计算值：C 60.73;H 6.37;N 5.90
实测值：C 60.69;H 6.35;N 5.82
（4）以类似于参考例13（2）的方法，2-（4-羟丁基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮与亚硫酰氯反应，得到2-（4-氯丁基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮。产率59.0%。m.P.111-112℃（从乙酸乙酯-己烷中重结晶）。
IR（Nujol）cm-1：3190，1665
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.47～2.06（6H，m），3.33～3.57（3H，m），6.86～7.34（4H，m），9.67（1H，broad）
元素分析 C12H14ClNOS
计算值：C 56.35;H 5.52;N 5.48
实测值：C 56.26;H 5.41;N 5.13
参考例17
（1）在冰浴冷却并搅拌下，于4.18g2-（2-羟乙基）-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮与50ml二甲基甲酰胺溶液中，分批加入0.8g60%氢化钠的油溶液。此混合物被搅拌10分钟后，加入1.24ml碘甲烷。然后，将反应混合物的温度升至室温，并搅拌1小时。以水稀释后，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶（50g）柱层析。从己烷-乙酸乙酯（2∶1，V/V）洗脱液得到3.90g（87.4%）2-（2-羟乙基）-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮，为油状物。
IR（Nujol）cm-1：3600～3250，1660（broad）
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.62～2.31（2H，m），2.47（1H，broad），3.43（3H，s），3.61（1H，t，J＝7），3.77（2H，m），6.90～7.41（4H，m）
（2）在室温、搅拌下，于4.90g2-（2-羟乙基）-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮与20ml二氯甲烷的溶液中，滴加5ml氯化亚硫酰。搅拌此混合物1小时，然后浓缩。浓缩物经硅胶柱（35g）层析。从己烷-乙酸乙酯（4∶1，V/V）洗脱液得到5.05g（95.3%）2-（2-氯乙基）-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮，为油状物。
IR（neat）cm-1：1660
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.83～2.55（2H，m），3.46（3H，s），3.56～3.76（1H，m），3.70（2H，t，J＝6），6.91～7.43（4H，m）
参考例18
2.78g2-甲氨基苯硫酚和5.48g2，5-二溴戊酸甲酯与100ml二甲基甲酰胺的溶液，于50℃下搅拌2小时。将此反应液倾于冷水中，并以乙醚萃取。萃取液以水洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩。残余物经硅胶（150g）柱层析。从己烷-乙酸乙酯（4∶1，V/V）洗脱液得到4.57g（76.2%）2-（3-溴丙基）-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮，为油状物。
IR（neat）cm-1：1660
NMR δ（ppm）in CDCl3：1.53～2.23（4H，m），3.31～3.5（3H，m），3.44（3H，s），6.91～7.40（4H，m）
参考例19-23
以类似于参考例1的方法，得到下面表13中所列化合物。
参考例24
以类似于参考例1的方法，2-氨基-4，5-亚甲二氧苯硫酚与2，5-二溴戊酸甲酯反应，得到6-（3-溴丙基）-6H-1，3-亚甲二氧[4，5-g][1，4]苯并噻嗉-7（8H）-酮，产率45.0%。m.P.168-169℃（从甲醇-二氯甲烷中重结晶）。
参考例25
以类似于参考例1的方法，2-氨基-4，5-环戊烯并苯硫酚与2，5-二溴戊酸甲酯反应，得到2-（3-溴丙基）-6，7-环戊稀并-2H-1，4-苯并噻嗉-3（4H）-酮。产率44.3%。m.P.178-179℃（从甲醇-二氯甲烷中重结晶）。
参考例26
以类似于参考例1的方法，1-氨基-5，6，7，8-四氢-2-萘硫酚与2，5-二溴戊酸甲酯反应，得到3-（3-溴丙基）-7，8，9，10-四氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]四氢-2（3H）-酮。产率38.2%。m.P.122-123℃（甲醇重结晶）。
补正 85108607
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说明书 6 13 增“方法A”
21 12～13 增“～2.59（6H，“
23 11～12 增“m）3.80”
24 10 增“3.62（1H”“Hz”
26 2～3 增“m）3.71”“H，宽”
27 11 增“3.01～3.09”
28 20～21 增“H2”“H2”
29 10 “H2”
24 “H2”
34 3 同上
35 8～9 同上
39 8～9 同上
40 21 同上
41 8 同上
broad “宽”
说明书 嗪
权项 嗪
摘要 嗪
Claims (10)
1、生产通式为I的1，4-苯并噻嗪衍生物或其酸加成盐的方法，
其中R1和R2各代表氢，囟素，低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基，或者R1和R2连在一起为以(
代表的5-7元环(这里n是3-5的整数)或以(
代表的5-6元环(这里m是1或2)，R3和R4各自代表氢，囟素，低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基，R代表氢或低级烷基，A代表亚烷基，
该方法的特征是通式为Ⅱ的化合物与通式为Ⅲ的化合物反应，
其中X代表离去基团，其它符号的含义如上面所指。
2、按照权利要求1规定的方法，其中R1和R2连在一起为以(
代表的5-7元环，其中n是3-5的整数。
3、按照权利要求1规定的方法，其中R1和R2连在一起为以(
代表的5-6元环，其中m是1或2。
4、按照权利要求1-3任一项规定的方法，其中至少R3和R4中的一个代表氟。
5、按照权利要求1-4任一项规定的方法，其中R5代表氢。
6、按照权利要求1-5任一项规定的方法，其中A代表亚乙基。
7、按照权利要求1-5任一项规定的方法，其中A代表三亚甲基。
8、按照权利要求1-7任一项规定的方法，其中R3和R4中至少一个代表取代在苯环4-位上的氟。
9、制备6，7-环戊烯并-2-[3-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮的方法，该方法的特征是2-（3-溴丙基）-6，7-环戊烯并-2H-1，4-并噻嗪-3（4H）-酮与1-（4-氟苯基）哌嗪反应。
10、制备2-[3-[4-（4-氟苯基）-1-哌嗪基]丙基]-5-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪3（4H）-酮的方法，该方法的特征是2-（3-溴丙基）-5-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮与1-（4-氟苯基）哌嗪反应。
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