CN85107590A - Ym-09730非对映体a的右旋旋光异构体生产的一种新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明工艺包括：把下列分子式(Ⅱ)的化合物与分子式(Ⅲ)的化合物反应，当化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)都是左旋物质时，就可以从生成的混合物中分离到上述右旋旋光异构体(Ⅰ)，当(Ⅱ)和(Ⅲ)中只少一个是外消旋物时，就可以从反应混合物中用色层或分步结晶来分离上述异构体(Ⅰ)，该异构体可用作为一种血管扩张剂或药物上可接受酸式加成盐，它的氢氯化物熔点为：223～230℃(分解)。
Description
本发明涉及YM-09730非对映体A的右旋旋光异构体生产的一种新工艺，YM-09730非对映体A的右旋旋光异构体是用作为一种血管扩张剂或药物上可接受酸式加成盐。
YM-09730的化学名称为2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-1-苄基吡咯烷-3-基）酯5-甲基酯，它是以下面的化学结构式耒表示的二氢吡啶-3，5-二羧酸酯的衍生物：
据报导，YM-09730具有持久的扩张血管活性和降低血压活性（美国专利第4，220，649号）。
YM-09730具有两个不对称的碳原子，因而从立体化学观点看可以确信异构体的存在是基于这些不对称碳原子的基础上。可是，由于上述公布的专利中无有关异构体的叙述，因此异构体的存在是没有加以证实的。
以前，本发明的发明人中某些人首次从非对映体B中分离出YM-09730是非对映体异构体A，并且发现异构体A与异构体B或两种异构体混合物比较，显示出超优的药物效应（欧洲专利，申请号8530266，4）
他们进一步发现非对映体A的右旋旋光异构体[它的氢氯化物的熔点为223～230℃（分解）]可用下列一种方法耒制备，其方法包括，把m-硝基苯甲醛，1-苄基-3-次乙基乙酸基吡咯烷和甲基3-氨基丁烯酸酯进行反应，再用硅胶作为载体和醋酯乙酯-乙酸作为洗脱提液把上述所得的YM-09730加到色层分离柱上耒分离非对映体A，然后使用L-（一）苹果酸对非对映体A进行旋光拆分由此所获得的异构体与左旋旋光异构体或者两者异构体的混合物比较，具有超优的药物效应（欧洲专利，申请号8530266，4）。
作为对这种新颖的有用的YM-09730非对映体A的右旋旋光异构体的生产工艺进行研究结果发现了提高对需要异构体产量的一种新工艺，从而取得了本发明。
这里，非对映体A（左右旋混合的）[其氢氯化物的熔点为200～206℃（分解）]明显场区别于其氢氯化物的熔点为180～185℃（分解）的非对映体B。
同样，如上所述非对映体A的右旋旋光异构体的氢氯化物的熔点为223～230℃（分解）。本发明为其氢氯化物或一种药物上可接受酸式加成盐所限定的YM-09730非对映体A的右旋旋光异构体提供了新的生产工艺。药物上可接受酸的加成盐在这里指的是一种有机酸盐如L-（一）-苹果酸盐等和一种无机酸盐和盐酸化物等。
本发明的非对映体A的右旋旋光异构体（Ⅰ）-能够通过使分子式（Ⅱ）所示的5-甲氧羰基-2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸的一种左旋旋光异构体或外消旋物或它的反应衍生物。
与分子式（Ⅲ）所示的1-苄基-3-羟基吡咯烷的左旋旋光异构体或外消旋物进行反应耒制备。
这种1反应包含有一种羧酸酯的形成而一般的可应用的方法也可适当地加以使用。这一反应中，不发生立体化学转化。化合物（Ⅱ）的反应衍生物的例子包括，酰基囟如酰基氯、酰基溴等;酸酐、一种混合的酸酐、一种活性酯等等。在化合物（Ⅱ）以游离的羧酸的形式被应用的情况下，这种反应是在一种冷凝剂如双环己基碳酰亚胺等存在下进行的。
在冷却或室温下，本反应可以在一种有机溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等中很方便地进行，当两种原材料化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）是左旋旋光异构体时，反应的产物基本上仅含有非对映体A的右旋旋光异构体，而这种异构体在需要时能够以传统的方法，如萃取、浓缩等从反应混合物中离析出耒，或者通过色层分离柱耒进行离析。当化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）中只少一种是外消旋物时，生成的反应混合物就包括所需要的非对映体A的右旋旋光异构体及其左旋旋光异构体，非对映体B的左旋异构体或右旋异构体等，而所需要的异构体可以通过色层分离柱或分步结晶从反应混合物中离析出耒。
例如，以硅胶作为载体和醋酸乙酯-醋酯作为洗提液把所得到的YM-09730的左旋旋光异构体B和非对映体A的右旋旋光异构体的混合物加到色层分离柱上进行分离，从而YM-09730的非对映体A的右旋旋光异构体就从混合物中分离出耒，另一方面，可把这混合物与L-（一）-苹果酸进行反应，然后对此所获得的非对映体A的右旋旋光异构体的L-（一）-苹果酸盐和非对映体B的左旋旋光异构体的L-（一）-苹果酸盐进行分步重结晶就能够获得非对映体A的右旋旋光异构体的L-（一）-苹果酸盐。
在采用色层分离柱的分离中，非对映体A的右旋旋光异构体能够从初洗出液中得到，而非对映体B的左旋旋光异构体可以从后洗出液中获得。只要在色层分离柱分离中只是一般性地应用，对于硅胶用作为载体没有特别的限制。对用作洗提液的醋酸乙酯和醋酸的混合比率也是没有特殊的限制，但是，一般说耒比较喜欢用醋酸乙酯作为主要成份，而在其中只混合少量的醋酸。较好的混合比率是醋酸大约为1～10（V/V），对醋酸乙酯大约为30到50（V/V）。当要混合的醋酸比率下降时，洗提出所需要的化合物的时间周期就要延长。
洗提速率和处理温度可以适当地加以利用。
另一方面，由于非对映体A的右旋旋光异构体的L-（一）-苹果酸盐是晶体，所以使用L-（一）-苹果酸的方法也适用于通过分步重结晶耒分离非对映体A的右旋旋光异构体。可以用于分步重结晶的溶剂有：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等。
如此获得的非对映体A的右旋旋光异构体的L-（一）-苹果酸盐可以作为药物，而这种异构体的醋酸盐和类似物可以任意地用一种碱进行处理形成一种游离形式，然后用适当的酸耒处理生成合适的其它盐类。
本发明所研制的YM-09730的非对映体A的右旋旋光异构体和它的药物上可接受酸式加成盐类是任何文献没有记载的新颖化合物，并且在直接施用于冠状动脉时所增加冠状动脉血流流速方面，显示出面积比与左旋旋光异构体（L-型）比较增加大约40倍，而面积比与两种异构体的等量混合物（dL-型）比较增加2.5倍，此外对冠状动脉具有较高的亲和性。
根据本发明的生产工艺，YM-09730的非对映体A的右旋旋光异构体可以有选择地大量生产，而且从工商业观点上，具有极高实用价值。
下面，将结合实例详细叙述本发明，在本发明所使用的原材料化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）可认为是已知的化合物，然而在本发明的申请中，用新颖有用的工艺耒生产这些原料化合物，如参考例所示。
参考例1：
（1）把6.04克m-硝基苯甲醛、6.32克特丁基乙酰醋酸酸酯、0.17克哌啶和20毫升苯中的0.6毫升醋酸配制成一种溶液放在共沸脱水装置中回流加热6小时。将这一系统冷却后，加入10毫升水，苯层分层出耒。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液依次地洗涤苯层后，苯层在无水硫酸镁上进行干燥。在减压情况下，通过蒸馏除去溶剂后，把所得到的残留物在硅胶柱上进行色层分离。用用n-正己烷∶醋酸乙酯（5∶1体积比）洗脱一个部分所获得的晶体用n-正己烷洗涤从而获得5.82克特丁基2-（m-硝基苯亚甲基）乙酰醋酸酯的几何异构体的混合物，它是一种无色晶体。
熔点：35～36℃
（2）将在（1）中获得的3.56克特丁基2-（m-硝基苯亚甲基）乙酰醋酸酯和溶在7毫升叔丁醇中1.41克甲基3-氨基丁烯酸酯的一种混合物回流加热20小时，在减压下通过蒸馏除去溶剂，如此所获得的油状残留物用n-正己烷进行处理就获得所需要的2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氧吡啶-3，5-二羧酸-3-特丁基酯-5-甲基酯。
熔点：120～122℃
（3）将在（2）中所获得的2.5克2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氧吡啶-3，5-二羧酸-3-特丁基酯-5-甲基酯溶在5毫升甲苯的溶液一滴滴地加入5毫升25%冰水冷却的溴化氢的醋酸溶液中，然后在冰冷却下，搅拌混合物5分钟，再将这混合物注入50毫升冰水中，混合物再用10%的氢氧化钠水溶液使碱化，然后再用甲苯进行萃取。水层用浓盐酸使其酸化，再通过过滤收集沉淀的晶体。这些晶体再乙醚洗涤就得到1.24克所需要的5-甲氧基羧基-2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氧吡啶-3-羧酸（外消旋物）。
熔点：203～204℃（分解温度）
参考例2
将7.53克m-硝基苯甲醛，5.75克甲基3-氨基丁烯酸酯和7.90克特丁基乙酰酸酯溶于25毫升的叔丁醇中的一种溶液回流加热22小时，在减压下用蒸馏方法除去溶剂后，把所生成的残留物溶解于150毫升甲苯中。用10%的盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液依次洗涤后，再把这种溶液在无水硫酸镁上进行干燥。的减压下，用蒸馏方法去除溶剂就得到一种19.62克油状物质。这油状物质溶解于20毫升甲苯中，并把这种溶液一滴滴滴入在冰冷却下20毫升25%溴化氢的醋酸溶液中。在同样的温度下，搅拌混合物5分钟后，再把这混合物注入200毫升冰水中。在用250毫升10%的氢氧化钠溶液加入混合液使其碱性化后，再用100毫升甲基洗涤混合液。水层用浓盐酸酸化。再通过过滤耒取得沉淀的晶体，即得到4.51克所需要的5-甲氧羧基-2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氧吡啶-3-羧酸（外消旋物）。
根据T.Shibanuma等[Chem.Pharm.Bull.，282809（1980）]所发表的工艺方法，可以得到上述外消旋物的每种旋光异构体。
参考例3
将17.7克外消旋-1-苄基-3-羟基吡咯烷和15.2克D-（一）-扁桃酸加热溶解于66毫升丙酮中。这种溶液可在4℃下放置过夜，8.5克沉淀的晶体从26毫升丙酮中再结晶就获得5.1克（S）-（一）-1-苄基-3-羟基吡咯烷的（D）-（一）-扁桃酸酯。比旋光度[d]
+45.5°（C＝1甲醇）。对其进一步再结晶，但没有观察到D比旋光度有什么变化。
熔点：101～102℃
在4.03ppm处（单线，2H）处观察N-CH2-ph的核磁共振谱，但在4.01ppm处没有观察到（R）-（一）形状的AB型的四重线（J-12.5H2）
（2）把22克（S-（一）-1-苄基-3-羟基吡咯烷的（D）-（一）-扁桃酸酯溶解于50毫升的氯仿中。氯仿层用90毫升水中溶有14.4克无水碳酸钠的溶液洗涤，放在无水硫酸镁上进行干燥，蒸馏除去氯仿后，残留物在减压下进行蒸馏就可获得11.5克S-（-）-1-苄基-3-羟基吡咯烷沸点为109℃/0.65mm Hg.[a]
-3.77°（C＝5，甲醇）。
参考例4
75克（S）-（-）苹果酸与在170℃下75毫升苄胺相反应3小时就得到52.7克（S）-（-）-1-苄基-3-羟基琥珀酰亚胺，熔点：为99～101℃;比旋光度[a]
-51.1°（C＝1，甲醇）。9.73克氢化铝锂悬浮在340毫升无水纯四氢呋喃中，将在200毫升无水四氢呋喃中溶解有20.5克酰亚胺溶液一滴滴加入在冰冷却下的悬浮液中。在回流加热3小时后，让这种混合物冷却然后把100克酸硫酸钠+水合物（Sodium sulfate decahydrate）加入其中。对这种混合物进行搅拌在冰冷却下过夜。不溶物质通过过滤除去，并在减压下，用蒸馏除去溶剂。残留物在减压下蒸馏就得到13.8克（S）-（-）-1-苄基-3-羟基吡咯烷，其沸点为109～115℃/0.8mmHg，比旋光度为[a]
-3.0°根据要采用位移试剂（Eu-TFMC（Ⅲ）]3-位置氢的核磁共振谱得知，如此获得的（S）-（-）型含有10%的R-（+）型。如在参考例3中，（s）-（-）型转变成D-（-）扁桃酸酯，它是在3倍体积的乙醇，然后在6倍体积的乙醇-甲基（1∶5）中被再结晶的。按上述的方法处理如此所获得的扁桃酸酯（[a]
-45.2°）就可得到8.6克（S）-（-）-1-苄基-3-羟基吡咯烷[沸点115-120℃/1.2-1.5mmHg[a]
-3.77°（C＝5，甲醇）｝
参考例5
把3.4克2-（+）-蒎烯加到50毫升9-硼二环3.3、1壬烷（9＝borabicyclo 3.3lnonane）（0.5M四氢呋喃溶液），并在60℃下搅拌混合物5小时。让混合物冷却到室温，并把1.75克1-苄基-3-吡咯烷酮加入其中。在室温下搅拌混合物4天以后，在0℃下，把1.3毫升乙酰醛加到混合物里。在减压下，通过蒸馏除去溶剂，并把20毫升的乙醚加到残留物中。让这种混合物冷却到0℃，并把1.5毫升氨基乙醇加入到其中，搅拌上述混合物，通过蒸馏除去所形成的沉淀物。用1N盐酸萃取上述醚溶液。盐酸层用碳酸钠使其碱化，并以二氯甲烷耒萃取。萃取物放在无水硫酸镁上干燥和浓缩，从而获得1.1克的粗产品，该粗产品在减压下蒸馏即获得0.6克纯产品。沸点为106℃/0.9mmHg。根据在加入一种位移试剂[EU-TFMC（Ⅲ）]后在3-位置上氢的核磁共振谱可知如此所得的（S）-（-）-1-苄基-3-羟基吡咯烷是30%对映的余物（e.e）（enantio excess）。
例1
332毫克5-甲氧羧基-2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氧吡啶-3-羧酸溶解在3毫升的二氯甲烷里，并把250毫克的五氯化磷加到上述溶液中，同时在冰冷却下搅拌，在相同的温度下，把这混合物再搅拌1小时。这种反应混合物冷却到-30℃，并把177毫克的（S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷加入到其中，在-30℃下搅拌2小时后，反应混合物用水洗涤随后再用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。溶剂通过蒸馏除去就可得到一种油状的物质。这种油状的物质加到硅胶色层分离柱上，用醋酸乙酯-醋酸（5∶1v/v）洗脱就可得到YM-09730的非对映体A的右旋旋光异构体（Ⅰ），在一种高速液相色层分离系统中，显示滞留时间为28分钟[色层分离柱：Nucleosil R5c184.6mmφ×300mm：柱温度：30℃;流动相：0.05M磷酸二氢钾（PH3）-乙酰腈（80∶20v/v）含有四-n-溴化戊基铵，流速：0.9毫升/分，紫外线（UV）检测器（λ254nm）]。在氯仿中，如此所获得的异构体用饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用稀的盐酸进行处理就可得到161毫克YM-09730的非对映体A的右旋旋光异构体的氢氯化物。
熔点：228～230℃（分解）
比旋光度：[a]
+116.3°（C＝5，甲醇）
例2
把332毫克的（-）-5-甲氧羰基-2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氧吡啶-3-羧酸溶解在3毫升的二氯甲烷中，并把250毫克五氯化磷加到溶液中，同时在冰冷却下搅拌。在相同的温度下，将混合进一步搅拌1小时。让反应混合物冷却到-30℃，并把177毫克（S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷加入到其中。在-30℃搅拌2小时后，用5毫升二氯甲烷稀释反应混合物，并用水和饱和的碳酸氢钠水溶液依次地洗涤这反应混合物，每次5毫升，共两次。在减压下，溶剂通过蒸馏耒除去就得到一种油状物质。这油状物质加到硅胶（15克）色层分离柱上，用甲苯一醋酸（4∶1v/v）耒洗脱。在减压下，对含有所需要的异构体的级份进行浓缩，并把所形成的残留物溶解在5毫升氯仿中。将1毫升0.8N盐酸乙醇溶液加入上述的氯仿溶液后，在减压下，再次浓缩上述溶液。残留物溶解在2毫升甲醇中，并在冰冷却下让这溶液放置过夜。通过过滤收集沉淀的晶体并干燥就得到350毫克YM-09730的非对映体A的右旋旋光异构体的氢氯化物。
熔点：226～228℃（分解温度）
比旋光度：[a]
+116.4°（＝1，甲醇）
核磁共振谱（在CD3OD中，TMS内部标准δppm）：
1.80-2.70（2H，宽m，C4，-H2）
2.32，2.34（6H，S，C2，6-CH3）
3.0-4.0（4H，m，C，，-H）
3.64（3H，S，-COOCH3）
4.42（2H，S，-CH2φ）
5.08（1H，S，C4-H）
5.30（1H，m，C4，-H）
7.30-8.20（9H，m，苯环-H）
例3
将840毫克（-）-5-甲氧羰基-2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氧吡啶-3-羧酸悬浮在6毫升二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合液4∶1 V/V）中，并把0.2毫升亚硫酰二氯加入到在冰冷却下悬浮液中。在相同的温度下，对混合物搅拌1小时。在冰冷却下，把450毫克（S）-1-苄基-3-羟基吡烷溶在3毫升二氯甲烷中的溶液一滴滴地加入反应混合物，所得到的混合物在冰冷却下进一步搅拌15小时，然后用10毫升二氯甲烷稀释反应混井物。在用10毫升水和10毫升饱和的碳酸氢钠的水溶液依次地洗涤所得到的溶液后，这溶液放在无水的硫酸镁上干燥。在减压下，通过蒸馏除去溶剂就得到一种油状物质。这种油状物质加到硅胶（40克）色层分离柱上，用甲苯一醋酸（4∶1 V/V）随后用1∶1v/v）洗脱。在减压下，对含有所需要的异构体的级分进行浓缩就得到990毫克浓的油状物质，把这种油状物质溶解在10毫升氯仿中。在加入2.6毫升0.8N盐酸的乙醇溶液后，在减压下，再浓缩这种溶液，把所获得的残留物溶液在5毫升甲醇中，让这种溶液在冰冷却下放置过夜。通过过滤取出沉淀的晶体并干燥就得到850毫克YM-09730的非对映体A的右旋旋光异构体的氢氯化物。
熔点：226～228℃（分解温度）
比旋光度：[a]
+116.4（C＝1，甲醇）
核磁共振谱与例2所制备产品的核磁共振谱相一致。例4（1）把按照例3方法所获得的浓油状物质（990毫克）溶解在10毫升乙醇中，在减压下对这种溶液再浓缩。结果所得到的残留物溶解在5毫升乙醇中，该溶液在冰冷却下放置过夜。通过过滤收集沉淀的晶体并干燥就得到共730毫克YM-09730的非对映体A的右旋旋光异构体的游离碱。
熔点：137～139℃（分解温度）
比旋光度：[a]
+64.8（C＝1，甲醇）
核磁共振谱（在CDCL3，TMS内部标准δppm）：
1.4-3.0（6H，m，C2′4′6′-H2）
2.34，2.36（6H，S，C，-CH）
3.65（5H，S，-COOCH，和-CHO）
5.10（1H，S，C-H）
5.12（1H，m C，-H）
5.78（1H，宽S，NH）
7.16-8.24（9H，m，苯环-H）
（2）把上述所获得的游离碱（700毫克）溶解于10毫升氯仿和1.8毫升0.8N盐酸的乙醇溶液中，在减压下，对这种溶液进行浓缩。把获得的残留物溶解在3.5毫升的甲醇中，让这种溶液在冰冷却下放置过夜。通过过滤收集沉淀的晶体并干燥就得到630毫克YM-09730的非对映体A的右旋旋光异构体的氢氯化物。
熔点：226～228℃（分解温度）
比旋光度：[a]
+116.7°（C＝1，甲醇）
核磁共振谱与例2所制备的产品核磁共振谱相一致。
Claims (1)
- 生产(±)-2，6-二甲基-4-(m-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧3-(1-苄基吡咯烷-3-基)酯5-甲基酯的非对映体A的右旋旋光异构件(Ⅰ)，或它的药物上可接受酸的加成盐的一种生产工艺，上述右旋旋光异构件(Ⅰ)的氢氯化物-熔点为：223～230℃(分解)，其工艺包括：把下列分子式(Ⅱ)代表的化合物
与分子式(Ⅲ)代表的化合物相反应，当上述化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)两者都是左旋物质时，就可以从生成的反应混合物中分离到上述右旋旋光异构件(Ⅰ)，或者当上述化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)中只少一个是一种外消旋物时，那么就可以从生成的反应的混合物中用柱色层分离法或分步结晶来分离上述右旋旋光异构体(Ⅰ)。
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