CN1977839A

CN1977839A - 一种治疗脑血管疾病的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN1977839A
Application number: CNA2005101019716A
Authority: CN
Inventors: 刘军锋; 邵萌; 滕厚雷; 吴巍
Original assignee: JIANGXI QINGFENG PHARMACEUTICAL RES CO Ltd
Current assignee: JIANGXI QINGFENG PHARMACEUTICAL RES CO Ltd
Priority date: 2005-12-05
Filing date: 2005-12-05
Publication date: 2007-06-13

Abstract

本发明涉及含(Z)－藁本内酯和洋川芎内酯A的药物组合物及其在脑血管疾病中的用途，具体为含有(Z)－藁本内酯和洋川芎内酯A的药物组合物及其在制备预防和治疗脑血管疾病药物中的用途与制备方法，如乳剂及其制备。

Description

一种治疗脑血管疾病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以(Z)-藁本内酯((Z)-Ligustilide)及洋川芎内酯A(Senkyunolide A)为主要活性成分的药物组合物，还涉及该药物组合物在脑血管疾病中的用途，具体为在制备脑血管疾病药物中的应用及含有该药物组合物的注射用乳剂的制备方法。

背景技术

脑血管疾病是一种遍及世界范围的危害人类生命与健康的常见病和多发病，具有发病率高、致残率、死亡率高和复发率高的特点，是中老年人致死、致残的主要疾病。我国心脑血管病患者人数呈逐年上升趋势，年龄呈年轻化趋势。据我国近年统计表明，脑血管病在死因顺位中位于第二位，仅次于恶性肿瘤。

脑血管疾病是各种原因使脑血管发生病变引起脑部疾病的总称，临床上按发病情况将脑血管病分为急性与慢性两大类。急性脑血管病最多见，是一组突发性的脑部血液循环障碍，以局灶性神经功能缺失为共性，临床上称为脑血管意外，脑卒中，中医学称之为“中风”。

中、西医从各自不同角度，对脑血管病做了大量的研究和探索，对其流行规律，病因病理有了充分的认识。西医治疗脑血管病的药物主要为钙拮抗剂、β受体阻断剂、血管紧张素受体拮抗剂等。中医对脑中风的认识历史悠久，其治法主要为活血化瘀、破血散结、醒脑开窍、养血息风等。

伞形科藁本属植物藁本(Ligusticum Sinense Ohi.)或辽藁本(Ligustieum JeholenseNakai et Kitag.)为常用中药，功能祛风散寒，内服可用于治疗巅顶疼痛。川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)也为常用的活血化瘀中药，传统记载，川芎“主中风入脑、头痛、寒痹”，“散诸经之风，治头痛、颈痛”。伞形科植物当归(Angelicasinensis(Oliv.)Diels.)当归始载于《神农本草经》，性温，味甘辛；具补血和血，调经止痛，润燥滑肠之功效。三种中药在中国药典一部(2005版)中均有收录。

(Z)-藁本内酯((Z)-Ligustilide)属苯酞类化合物，是藁本、川芎、当归的主要有效成分之一。洋川芎内酯A(SenkyunolideA)是川芎中另一主要有效成分。

(Z)-藁本内酯((Z)-Ligustilide)洋川芎内酯A(Senkyunolide A)

文献报道(Z)-藁本内酯有较强的抗动脉粥样硬化的活性【JP01207233】，但洋川芎内酯A用于心脑血管疾病尚未见报道，而我们的研究证明(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A对大鼠脑缺血均具有显著的保护作用，可以明显增加犬脑部血流量、减少脑血管阻力，并且二者合用具有协同作用。

我们以超临界萃取的方式从藁本或川芎药材中得到挥发油，通过硅胶柱层析得到了纯度大于95％的(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A，并经UV、IR、、¹H-NMR、¹³C-NMR方法确证了其结构。

藁本内酯的结构鉴定：

l、紫外光谱(UV)：λ_max，325nm，数据与(Z)-藁本内酯数据一致，谱图见附图1。

2、红外光谱分析(IR)：ν_maxcm^-13051( C＝C¹H)，1767( C＝O)；1275，1052，1015(-C-O-)，谱图见附图2。

3、质谱分析(EI-MS)：m/z 190(M⁺75％)，161(M⁺-C₂H₅ 100％)，148(M⁺-C₃H₆98％)，133(25％)，120(20％)，106(59％)，78(50％)，55(95％)。以上质谱数据与(Z)-藁本内酯数据一致，质谱图见附图3，质谱诠释图见附图4；

4、藁本内酯的NMR分析

¹H-NMR、¹³C-NMR信号归属见表1，实验谱图见附图5—7。¹³C-NMR数据与文献报道的(Z)-藁本内酯数据一致。

表1(Z)-藁本内酯的¹H、¹³C-核磁共振谱(CDCl₃)

位置	¹H	¹³Cδ[ppm]
	¹H		δ[ppm]	峰型	H数目
	1		δ[ppm]	峰型	H数目	167.59
3	1				148.52	167.59
3	3a				148.52	147.05
4	3a	2.604	dt	2	28.07	147.05

5	2.477	m	2	22.36
5	2.477	m	2	22.36	6	6.01	dt	1	129.86
7	6.28	dt	1	117.03	6	6.01	dt	1	129.86
7	6.28	dt	1	117.03	7a				123.93
a	0.949	t	3	13.71	7a				123.93
a	0.949	t	3	13.71	b	1.503	6重峰	2	18.47
c	2.375	q	2	22.36	b	1.503	6重峰	2	18.47
c	2.375	q	2	22.36	d	5.23	t	1	112.89

本发明通过大量的实验研究，提供了一种以(Z)-藁本内酯((Z)-Ligustilide)及洋川芎内酯A(Senkyunolide A)为活性成分的药物组合物，并用于制备治疗脑血管疾病的药物。该药物组合物在用于治疗脑血管疾病时具有协同作用。由于该组合物水溶性较差，因此将其制做成静脉乳剂，可以提高稳定性，并且可通过注射途径给药。

发明内容

本发明提供了一种含(Z)-藁本内酯及洋川芎内酯A的药物组合物，其中(Z)-藁本内酯与洋川芎内酯A的重量比为1∶9～9∶1，优选为3∶1～1∶3。

本发明的另一个目的是提供一种上述组合物的制备方法。

本发明提供了上述比例的药物组合物在制备治疗脑血管疾病中的药物的应用。

本发明提供了上述比例的药物组合物在制备治疗缺血性脑血管疾病的药物中的应用。

本发明提供的静脉乳剂含有本文所述的药物组合物、油、乳化剂、调等渗剂和水，其中药物组合物∶油∶乳化剂∶水的重量比为1∶3-20∶0.5-5∶40-200。

本发明所述的(Z)-藁本内酯是从中药材藁本或川芎或当归中分离得到的，具体是药材经水蒸汽蒸馏法或CO₂超临界流体萃取法提取获得挥发油，挥发油经过硅胶柱层析，得到(Z)-藁本内酯部分。

本发明所述的洋川芎内酯A是从川芎中分离得到的，具体是川芎药材经水蒸汽蒸馏法或CO₂超临界流体萃取法提取获得挥发油，挥发油经过硅胶柱层析，得到洋川芎内酯A部分。

本发明所述药物组合物可以含有来自于不同药材的(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A。

本发明所述的药物组合物也可以自同时含有(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A的药材(如川芎)中经提取分离而得到；

本发明所述的油是指生物可接受的物质，可以是大豆油、玉米油、花生油、中链油、芝麻油或棉子油中的一种或几种；优选为大豆油、芝麻油等富含甘油三酯的油。

本发明所述的乳化剂可以是大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂等中的一种或几种，优选为大豆磷脂、蛋黄磷脂，更优选为蛋黄磷脂。

本发明提供的静脉乳剂可以加入添加剂甘油作为等渗调节剂。

本发明提供的静脉乳剂制备方法为将本文所述的加入至油中，混合，在乳化剂的作用下，于水中形成分散相。其优选制备方法为将含有(Z)-藁本内酯及洋川芎内酯A的药物组合物和乳化剂直接溶解到油中，在60～70℃混合至澄明。将甘油溶于水相中，加热至60-80℃保温备用。在高速搅拌下把油溶液加到水相中形成初乳剂。所得的初乳剂通过高压均质机进一步乳化，得放置稳定、粒度均匀、无毒的乳剂。

由于含有(Z)-藁本内酯及洋川芎内酯A的药物组合物难以溶解于水中，限制了其在临床上的应用。鉴于此，本发明通过大量的试验，发明了该药物组合物的静脉乳剂，可以提高该组合物的化学稳定性，且可静脉注射给药用以治疗脑血管疾病。

具体实施方式

制备例1、制备川芎挥发油

川芎挥发油制备方法：取川芎饮片100g，粉碎过筛，按《中国药典》2000版一部附录XD挥发油测定法进行，连续蒸馏2h，收集挥发油，即得。

制备例2、制备川芎挥发油

川芎挥发油制备方法：取川芎饮片500g，粉碎过筛，置于5L超临界萃取设备，进行CO₂超临界流体萃取，萃取压力为25MPa、萃取温度为40℃、萃取时间为4小时、CO₂流量为2L/Kg·h，萃取液过滤，滤液静置，取油层，即得。

制备例3、藁本挥发油的制备

取藁本药材500g，粉碎过筛，置于5L超临界萃取设备，进行CO₂超临界流体萃取，萃取压力为35MPa、萃取温度为45℃、萃取时间为4小时、CO₂流量为2.5L/Kg·h，萃取液过滤，滤液静置，取油层，即得。

制备例4、当归挥发油的制备

取当归药材500g，粉碎过筛，置于5L超临界萃取设备，进行CO₂超临界流体萃取，萃取压力为20MPa、萃取温度为40℃、萃取时间为3小时、CO₂流量为2.0L/Kg·h，萃取液过滤，滤液静置，取油层，即得。

制备例5、(Z)-藁本内酯的制备方法

取200-300目柱层析硅胶2kg，石油醚为溶剂，湿法装柱；取当归挥发油300g加适量硅胶拌样，上样，以石油醚-乙醚(10∶1)洗脱，TLC检测，收集含有藁本内酯的部分，40℃下以旋转薄膜蒸发器真空回收溶剂即得，HPLC外标法测得含量91.2％。

制备例6、洋川芎内酯A的制备方法

取200-300目柱层析硅胶2kg，石油醚为溶剂，湿法装柱；取川芎油200g，1∶1硅胶拌样，上样，以石油醚洗脱，TLC检测，收集含有洋川芎内酯A部分，40℃下以旋转薄膜蒸发器真空回收溶剂，即得，HPLC外标法测得洋川芎内酯A含量90.2％。

制备例7、含有(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A的药物组合物的制备方法

取200-300目柱层析硅胶2kg，石油醚为溶剂，湿法装柱；取川芎油300g，1∶1.5硅胶拌样，上样，以石油醚-乙醚(10∶1)洗脱，自4000ml起每250ml收集一次，TLC检测，合并7-17号，40℃下以旋转薄膜蒸发器真空回收溶剂，即得，HPLC外标法测得藁本内酯含量为68.1％，洋川芎内酯A含量为22.4％。

制备例8、含有(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A的药物组合物的制备方法

取200-300目柱层析硅胶2kg，石油醚为溶剂，湿法装柱；取川芎油300g，1∶1.5硅胶拌样，上样，以石油醚-乙醚(10∶1)洗脱，自4000ml起每250ml收集一次，TLC检测，合并17-20号，40℃下以旋转薄膜蒸发器真空回收溶剂，即得，HPLC外标法测得藁本内酯含量为22.1％，洋川芎内酯A含量为67.8％。

制备例9：含有(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A的乳剂的制备方法(10mg/ml)

取制备例7的药物组合物1g、大豆磷脂0.5g，油酸0.1g加入到3g精制大豆油中，氮气保护下加热(60-65℃)，混合至澄明，得到含(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A的油相溶液；将2.5g甘油分散至注射用水中得水相80ml，水浴保温(60-65℃)。将油溶液加到水相中，高速乳匀机10000-20000转/分钟乳化2分钟，制成初乳，加水至100ml。将所得到的初乳在压力100Mpa的条件下，通过高压均质机进一步乳化，乳化结束，0.8um微孔滤膜滤过，分装5ml/瓶，于115℃，15min灭菌，即得25mg/ml的乳剂。激光粒度分析仪测定其平均粒径为160um。

制备例10：含有(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A的乳剂的制备方法(5mg/ml)

取制备例5中所得的(Z)-藁本内酯0.9g和制备例6中的得的洋川芎内酯A0.1g，和蛋黄磷脂5g、油酸0.125g加入到20g精制麻油中，加热(75-80℃)，混合至澄明，得到油相溶液；将2.5g甘油分散至160ml注射用水中得水相，水浴保温(65-70℃)。将油溶液加到水相中，高速乳匀机10000-20000转/分钟乳化3分钟制成初乳，加水至200ml。将所得到的初乳在压力100Mpa的条件下，通过高压均质机进一步乳化，乳化结束，0.8um微孔滤膜滤过分装10ml/瓶后于121℃，15min灭菌，即得5mg/ml的乳剂。激光粒度分析仪测定其平均粒径为200um。

制备例11：含有(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A的乳剂的制备方法(10mg/ml)

将制备例8所得的药物组合物1g、蛋黄磷脂1.2g加入到5g精制大豆油中，加热(80-85℃)，混合至澄明，得到油相溶液。将2.5g甘油分散至80ml注射用水中得水相，水浴保温(75-80℃)。将含油溶液加到水相中，高速乳匀机10000-20000转/分钟乳化1分钟制成初乳，加水至100ml。将所得到的初乳在压力100Mpa的条件下，通过高压均质机进一步乳化，乳化结束，0.8um微孔滤膜滤过分装5ml后于115℃，15min灭菌，即得10mg/ml、放置稳定、粒度均匀、无毒的乳剂。激光粒度分析仪测定其平均粒径为210um。

试验例1：不同配比的药物组合物对大鼠局部脑缺血损伤的影响

1.1材料

受试样品：(Z)-藁本内酯、洋川芎内酯A、组合物I(洋川芎内酯A∶(Z)-藁本内酯1∶9)、组合物II(洋川芎内酯A∶(Z)-藁本内酯1∶3)、组合物III(洋川芎内酯A∶(Z)-藁本内酯3∶1)、合物IV(洋川芎内酯A∶(Z)-藁本内酯9∶1)，按制备例9的方法制备成为10mg/ml的乳剂，临用前稀释至所需浓度。

红四氮唑：美国Sigma公司产品，临用前用生理盐水配成4.0％溶液。

实验动物：普通级SD大鼠，雄性，体重280g-350g，海南省人民医院提供，合格证号：琼动质字200503002号。

1.2方法与结果

动物随机分为假手术组(生理盐水)，模型对照组(生理盐水)，(Z)-藁本内酯组(5mg/kg)、洋川芎内酯A组(5mg/kg)、组合物I(5mg/kg，洋川芎内酯A∶(Z)-藁本内酯1∶9)、组合物II(5mg/kg，洋川芎内酯A∶(Z)-藁本内酯1∶3)、组合物III(5mg/kg，洋川芎内酯A∶(Z)-藁本内酯3∶1)、组合物IV(5mg/kg，洋川芎内酯A∶(Z)-藁本内酯9∶1)，每组10只。

动物禁食12小时后，各组动物分别静脉注射相应药。2小时后，水合氯醛(360mg/kg，i.p.)麻醉，分离右侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将栓线(选用直径0.24mm尼龙线，长度5.0cm)由颈外动脉插入至颅内，遇轻微阻力时停止，插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成左侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23℃～25℃进行)。24小时后按文献【刘小光，徐理纳，一种能评价溶栓和抗溶栓的大鼠脑中动脉模型，药学学报，1995，30：662】方法及标准观察并记录大鼠的行为障碍：(1)提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面，计为0分，如手术对侧前肢出现腕屈曲计为1分，肘屈曲计为2分，肩内旋计为3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩内旋者，计为4分。(2)将动物置于平地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，计为0分，如向手术对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三度，分别计为1，2和3分。(3)将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1，2和3分。(4)动物有不停地向一侧转圈者，计为1分。根据标准评分，满分为11分，分数越高，表示动物行为障碍越严重。数据用

表示，以参比差值法进行统计学检验。

行为评分后处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5片，脑片用红四氮唑(TTC)染色，正常组织经染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相，用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。

数据用表示，以参比差值法对行为评分进行统计学检验；脑缺血坏死面积进行F检验。

结果如表1所示，缺血24小时后，模型组大鼠表现出明显的行为障碍，大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区，达到全脑的25％左右。不同配比的药物组合物(5mg/kg)对大鼠脑缺血均具有显著的保护作用(P＜0.05或P＜0.01)。剂量相等的条件下(5mg/kg)，以(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A为主要活性成分的药物组合物抗脑缺血作用明显优于单用同剂量(Z)-藁本内酯或洋川芎内酯A(P＜0.05)，提示组合物中(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A具有协同作用。

表1不同配比药物组合物对大鼠局部脑缺血损伤的影响

组别	行为障碍	缺血面积(％)
组别	行为障碍	缺血面积(％)	假手术组模型对照组(Z)-藁本内酯组洋川芎内酯A组组合物I组合物II组合物III组合物IV	010.6±1.19.0±1.0^8.9±0.7^7.3±0.7^#^Δ7.1±0.7^#^Δ7.0±0.7^#^Δ7.21±0.9^#^Δ	025.6±4.522.7±2.3^22.6±1.1^21.3±2.0^#^Δ18.2±1.8^#^Δ20.1±1.4^#^Δ21.2±1.3^*#^Δ

与模型对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01。

与(Z)-藁本内酯组比较#P＜0.05

与洋川芎内酯A组比较^Δp＜0.05

试验例2、不同配比的药物组合物对麻醉犬脑血管的影响

2.1材料

Powerlab/8sp：澳大利亚ADInstrments公司

ELECTROMAGNETIC BLOOD FLOWMETER：MF-27型，日本光电公司。

流量计探头：4号、4.5号，日本光电公司。

单道心电图机，FX-2111型，北京福田电子医疗仪器有限公司。

实验动物：Beagle犬，雌雄各半，体重8～12kg，广东省医学实验动物中心提供，动物合格证号：广动质字B20050336号。其余同前。

2.2方法与结果

动物随机分为空白组(生理盐水)，(z)-藁本内酯组(1.6mg/kg)、洋川芎内酯A组(1.6mg/kg)、、组合物I(1.6mg/kg，洋川芎内酯A∶(Z)-藁本内酯1∶3)、组合物II(1.6mg/kg，洋川芎内酯A∶(Z)-藁本内酯3∶1)。动物称重后犬以3.5％戊巴比妥钠1.0ml/kg后肢外侧隐静脉注射麻醉。分离右侧颈总动脉，结扎颈外动脉，以探头挂在颈总动脉上，并装上活动栓，以防动脉滑脱，测定颈总动脉流量代表颈内动脉流量。分离股动脉，插管连入Powerlab/8sp记录股动脉平均压。打开腹腔，找出并固定十二指肠(选一段无大血管区的肠系膜)，荷包缝线，中间开一小口，导入输尿管，彻底止血，缝合，固定引出并以弹簧夹夹住游离端以便给药(1ml/kg)。按下流量键(Flow)和输出平均血流量键(Mean flow)，股动脉四肢皮下插入针状电极描记心电图。稳定20min后，记录各项指标作为给药前对照；记录给药后5min、15min、30min、60min、90min、120min、180min、240min时各项指标。

测定结束后取脑称重，并计算每100g脑组织的血流量ml/(100g·min)；脑血管阻力(mmHg·min·100g)/ml＝血压/颈内动脉血流量。

数据用表示，并与空白对照组比较，t-test检验。

结果显示，给药组在给药后30min～90min犬颈内动脉血流量明显增加，脑血管阻力明显下降，与空白对照组比较有显著性差异(见表2-3)。以(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A为主要活性成分的药物组合物作用明显优于单用同剂量(Z)-藁本内酯或洋川芎内酯A(P＜0.05)，提示组合物中(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A具有协同作用。

表2不同配比的药物组合物对麻醉犬颈内动脉血流量的影响 n＝6)

组别	剂量(mg/kg)	颈内动脉血流量ml/(100g·min)
		颈内动脉血流量ml/(100g·min)									给药前	给药后时间(min)
		5	15	30	60	90	120	180	240			给药后时间(min)
		5	15	30	60	90	120	180	240	空白对照组(Z)-藁本内酯组洋川芎内酯A组组合物I组合物II		1.61.61.61.6	132.50±16.43128.33±18.46131.00±13.42127.84±17.53131.00±15.47	132.33±16.02125.83±15.75134.33±14.42130.67±19.08133.67±13.52	134.00±15.79128.33±19.83137.83±13.82128.34±17.03132.83±16.09	130.17±13.00137.50±18.54^136.50±14.31^148.17±9.50^#^Δ150.17±8.13^#^Δ	128.50±13.88141.00±19.46^144.67±21.17^154.17±7.68^#^Δ161.50±5.28^#^Δ	122.17±14.48136.50±21.57^138.18±14.19^148.83±13.79^#^Δ156.00±8.49^#^Δ	120.33±14.57114.50±18.05141.83±10.98133.50±10.09119.67±11.98	112.83±13.17107.82±17.49138.50±12.11115.00±16.07116.50±6.83	110.83±14.47105.67±21.74132.33±13.97110.67±15.92109.83±9.75

与空白组比较^*P＜0.05，与(Z)-藁本内酯组比较#P＜0.05，与洋川芎内酯A组比较^Δp＜0.05

表3不同配比的药物组合物对麻醉犬脑血管阻力的影响 n＝6)

组别	剂量(mg/kg)	脑血管阻力(mmHg·min·100g)/ml
		脑血管阻力(mmHg·min·100g)/ml									给药前	给药后时间(min)
		5	15	30	60	90	120	180	240			给药后时间(min)
		5	15	30	60	90	120	180	240	空白对照组(Z)-藁本内酯组洋川芎内酯A组组合物I组合物II		1.61.61.61.6	1.08±0.401.16±0.180.92±0.260.95±0.221.01±0.25	1.05±0.391.08±0.160.96±0.180.88±0.220.98±0.24	1.00±0.381.13±0.170.92±0.240.87±0.220.95±0.31	1.03±0.340.90±0.16^0.87±0.25^0.72±0.11^#^Δ0.79±0.15^#^Δ	1.06±0.370.86±0.15^0.85±0.27^0.71±0.15^#^Δ0.71±0.12^#^Δ	1.13±0.420.83±0.190.82±±0.28^0.73±0.14^#^Δ0.74±0.12^*#^Δ	1.16±0.431.05±0.261.05±0.260.78±0.151.03±0.20	1.22±0.451.21±0.171.14±0.210.85±0.181.10±0.19	1.25±0.481.27±0.181.16±0.320.90±0.201.14±0.25

Claims

1、一种治疗脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：含有治疗剂量的(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A和药学上可接受的载体，(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A的重量比为1∶9～9∶1，二者含量合计为70％～99％。

2、根据权利要求1所述的药物组合物，(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A的重量比优选为1∶3～3∶1。

3、根据权利要求1或2的药物组合物，其特征在于：(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A的含量合计为80％～95％。所述药物组合物是临床上可以接受的任何一种药剂学上所说的剂型。

4、根据权利要求3的药物组合物，其优选剂型是乳剂，其特征在于：含有治疗有效量(Z)-藁本内酯和洋川芎内酯A、药学上可作为载体的油、乳化剂和水；其配比为药物组合物1克、油3～20克、乳化剂0.5～5克，加水至40～200毫升。

5、权利要求4的药物组合物的制备方法，其特征在于：将含有治疗有效量的药物组合物、大豆磷脂和/或蛋黄磷脂、与大豆油和/或芝麻油混合，加热至70～80℃，得油相；将甘油溶于水中形成水相，加热至70-80℃；把含有药物组合物的油相加到水相中用高速乳匀机形成初乳，所得初乳加水定容后，经高压乳匀机在压力100Mpa的条件下乳化后，分装后灭菌。

6、权利要求1-5任一所述的组合物在制备治疗或预防脑血管疾病的药物中的应用。

7、根据权利要求6所述的应用，具体是指短暂性脑缺血发作、脑梗塞等缺血性脑血管病。