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CN110151892A - 一种治疗脑缺血的中药组合物及其制备方法、制剂和应用 - Google Patents

一种治疗脑缺血的中药组合物及其制备方法、制剂和应用 Download PDF

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CN110151892A CN201910617766.7A CN201910617766A CN110151892A CN 110151892 A CN110151892 A CN 110151892A CN 201910617766 A CN201910617766 A CN 201910617766A CN 110151892 A CN110151892 A CN 110151892A
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王磊
王悦阳
付琳
刘斌
张正一
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Heilongjiang University of Chinese Medicine
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Abstract

本发明公开了一种治疗脑缺血的中药组合物，所述中药组合物由以下中药原料制成：10‑25份的三七、10‑20份的红参、5‑15份的山药、5‑15份的山楂、15‑25份的元胡、5‑15份的地龙、5‑25份的全蝎、15‑35份的丹参、10‑20份的川芎、5‑15份的红花组成。本发明还公开了一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法及提供含有上述中药组合物的中药制剂。经药理实验证明，用于治疗脑缺血模型确定有效，可用于治疗脑缺血的临床应用。

Description

一种治疗脑缺血的中药组合物及其制备方法、制剂和应用
技术领域
本发明涉及一种治疗脑缺血的中药组合物及其制备方法、制剂和应用，属于医药领域。
背景技术
脑卒中(Stoke)，又称中风(Apoplery)或脑血管意外(Cerebrovascularaccodent)最为严重威胁人类生命及影响生活质量的急性、脑血管性临床系统疾病，是以局灶性或弥漫性脑神经功能缺失为特征，患者多出现昏迷、口眼斜、四肢不利等临床症状表现，有较高的复发率、致残率及病死率。其中缺血性脑卒中占脑卒中总数的75％。
目前市场的常用治疗脑卒中的中成药多是由活血化瘀药组成，如脉络宁注射液、复方丹参注射液、丹参注射液、川芎嗪注射液、清开灵注射液、醒脑静注射液、灯盏花素注射液、血塞通注射液、蝮蛇抗栓酶注射液等注射剂；或脑血康口服液、清开灵口服液、安脑丸、醒脑健神丹、脑血栓片、脑安胶囊、华佗再造丸、中风回春片、血栓心脉宁、脑复康片以及银杏制剂等口服剂，大多有活血化瘀、醒脑开窍和抗血小板聚集等作用，该类产品具有一定疗效，但疗效不肯定，且该类药物还有易致脑缺血再灌注损伤、出血等副作用，其疗效不尽满意。因此，寻找切中病机、疗效显著、成本低的中药组合物仍然是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有治疗活血化瘀，通经活络，尤其是缺血性中风后遗症药物治疗效果不佳，存在副作用的问题，而发明一种治疗脑缺血的中药组合物及其制备方法、制剂。
本发明所要解决的技术问题在于，本发明的组合物由红参、三七、红花、地龙、山楂等10味中药组成，具有活血化瘀、通经行络、化瘀行滞、醒脑开窍等功效，可用于脑缺血性疾病的治疗。
本发明所要解决的技术问题还在于，提供制备上述益气活血的中药组合物的方法，本发明采用闪式提取法提取红花与山楂的有效成分，与温浸法(提取时间>1h)等传统提取方法相比，闪式提取法能在低温下更快地提取红花与山楂的活性成分，从而能够快速提取出有效成分。现代的低温冷冻加工工艺，最大程度的保留了地龙和全蝎的活性，但同时也使药材的腥味显著，服用困难。本发明中的红花与山楂不仅作为处方中重要的有效成分，而且还是地龙和全蝎的去腥成分，可降低地龙和全蝎的腥味，更有利于服用；本发明采用浸提协同高剪切法提取三七、红参和山药中的有效成分，高剪切通过刀头的快速旋转将物料破碎，并通过机械剪切效应、超动分子渗透等作用使得细胞内容物迅速扩散到溶剂，提高了渗漉效率。
进一步的，本发明采用电离辐射灭菌法对地龙和全蝎进行灭菌，并加入免疫球蛋白保护剂，防止地龙和全蝎中的蛋白质、多肽等有效成分在灭菌时被破坏掉。
本发明所要解决的技术问题还在于，本发明提供含有上述含有忍冬藤的组合物的中药制剂。该中药制剂为内服的颗粒剂，胶囊，片剂，口服液等。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种治疗脑缺血的中药组合物，它按重量份数是由10-25份的三七、10-20份的红参、5-15份的山药、5-15份的山楂、15-25份的元胡、5-15份的地龙、5-25份的全蝎、15-35份的丹参、10-20份的川芎、5-15份的红花组成。
优选，它按重量份数是由10-20份的三七、10-15份的红参、5-15份的山药、5-15份的山楂、15-25份的元胡、5-15份的地龙、5-15份的全蝎、15-20份的丹参、10-20份的川芎、5-15份的红花组成。
一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S01取干燥的5-15份的山楂，5-15份的红花，粉碎后，过120目筛，得原料Ⅰ，置于闪式提取器中，加纯水提取3次，每次提取加入水的重量为原料Ⅰ总干重的10-15倍，首次提取之前先加水浸泡30min,每次提取时间为5-10min，设置转数为5500r/min,每转动30s，停歇0.5-1min，电压控制在100-120V范围内，收集及合并提取液，并浓缩至相当于原料Ⅰ总干重的2-3倍后，过D101大孔树脂洗脱，静至2-3h，用水洗3-5个柱体积，再用40-50％乙醇洗脱3-5个柱体积，收集及合并40-50％乙醇洗脱液，并浓缩至无醇味后，得提取液Ⅰ；
S02称取5-15份的地龙，5-25份的全蝎，地龙和全蝎均为市售的冻干粉，将地龙和全蝎混合得到原料Ⅱ，取S01中的提取液Ⅰ，加入与提取液Ⅰ同等体积的无水乙醇混合后，加入原料Ⅱ并搅拌混合，60℃-80℃水浴1-2h后干燥，即得提取物Ⅰ；
S03称取15-25份的元胡、15-35份的丹参、10-20份的川芎，粉碎混合，得到原料Ⅲ，每次加入原料Ⅲ总干重10-20倍量水浸泡至少1h，减压蒸馏提取挥发油，真空度保持为0.1MPa，提取温度为60-80℃，提取时间为1-2h，提取次数为2-3次，收集合并挥发油成分，得挥发油部位Ⅰ，收集合并滤液，过滤，滤液过HPD100树脂，静至2-3h，用水洗1-2个柱体积，再用60-80％乙醇洗脱3-5个柱体积，收集60-80％乙醇洗脱液，浓缩至原材料总干重的0.1-0.2倍量后，与挥发油部位Ⅰ混合后，干燥，得提取物Ⅱ；
S04称取10-25份的三七、10-20份的红参、5-15份的山药，粉碎，得到原料Ⅳ，将原料Ⅳ置于容器中，采用浸提协同高剪切法提取，加入原料Ⅳ总干重为50倍的50％乙醇溶液浸泡20h，并每隔30min剪切10s，剪切速率为14000r/min，收集渗漉液，浓缩至无醇味后，过AB-8大孔树脂，上样后静置至少2小时，再用水洗除杂，30-40％乙醇洗脱2-3个柱体积，收集30-40％乙醇洗脱液，浓缩，干燥，得提取物Ⅳ。
所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌。
所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌为以放射性核素钴-60为辐射源的γ射线灭菌，辐射剂量为15kGy-25kGy。
所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌时，在提取物Ⅰ内添加免疫球蛋白保护剂，所述免疫球蛋白保护剂的加入量为提取物Ⅰ总重量的2-4倍。
所述免疫球蛋白保护剂为抗坏血酸盐、柠檬酸钠、茶多酚的一种或者多种的混合物。
将得到的提取物ⅠⅡⅣ混合均匀，并按照中药常规制备方法制备成临床上可接受的内服药物制剂。
所述药物制剂为内服颗粒剂，胶囊，片剂，口服液。
所述的中药组合物在预防或者治疗缺血性脑血管疾病中的应用。
本发明的组合物是由红参、三七、红花、地龙、山楂等10味中药组成，具有活血化瘀、通经行络、化瘀行滞、醒脑开窍等临床功效，经现代制备工艺制成口服制剂。临床上可用于脑缺血性疾病的治疗。
本发明中的丹参味苦，微寒。归心、心包、肝经，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦的功效，《本经》：“主心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚，破徴除疵，止烦满，益气。”
三七：甘、微苦，温，专入肝胃、兼入心大肠，具有散瘀止血，消肿定痛的作用，《本草纲目》：止血散血定痛，金刃箭伤、跌扑杖疮、血出不止者，嚼烂涂，或为末掺之，其血即止。亦主吐血衄血，下血血痢，崩中经水不止，产后恶血不下，血运血痛，赤目痈肿，虎咬蛇伤诸病。
红参：为人参经蒸制等加工后的干燥根和根茎，红参气味浓厚、甘而兼温、功偏温补。用于脾肾虚空、真阳衰弱之患。
地龙：咸，寒，归肝、肺、肾经，具有止痉，通络，平喘功效。《日华子》载：“治中风并痫疾，治传尸、天行热疾、喉痹、蛇虫伤。”
全蝎：咸、辛，平，归肝经。具有息风止痉，通络止痛，功毒散结功效。《衷中参西录》载：“蝎子，善入肝经，搜风发汗。治惊痫抽掣，中风口眼歪斜，或周身麻痹；其性虽毒，转善解毒，消除一切疮疡。”
山药：甘、温、平，归脾、肺、肾经。补脾，养肺，固肾，益精。红花味《别录》载：“主头面游风，风头，眼眩，下气，止腰痛，补虚劳羸瘦，充五脏，除烦热，强阴。”
山楂：酸、甘，微温。归脾、胃、肝经，具有消食健胃，行气散瘀之功，《日用本草》载：“化食积，行结气，健胃宽膈，消血痞气块。”
红花：味辛，性温，归心、肝经，活血通经，祛瘀止痛。主治血瘀经闭，痛经，产后瘀阻腹痛，胸痛心痛，中风偏瘫等，《新修本草》载:“治口噤不语，血结，产后诸疾。”
元胡：性温、味辛、苦，归心、肝、脾经，有活血、行气、止痛之功效。其止痛作用显著，作用部位广泛。
本发明采用闪式提取法提取红花与山楂的有效成分，与温浸法(提取时间>1h)等传统提取方法相比，闪式提取法能在低温下更快地提取红花与山楂的活性成分，从而能够快速提取出有效成分。现代的低温冷冻加工工艺，最大程度的保留了地龙和全蝎的活性，但同时也使药材的腥味显著，服用困难。本发明中的红花与山楂不仅作为处方中重要的有效成分，而且还是地龙和全蝎的去腥成分，可降低地龙和全蝎的腥味，更有利于服用；本发明采用浸提协同高剪切法提取三七、红参和山药中的有效成分，高剪切通过刀头的快速旋转将物料破碎，并通过机械剪切效应、超动分子渗透等作用使得细胞内容物迅速扩散到溶剂，提高了渗漉效率。本发明采用电离辐射灭菌法对地龙和全蝎进行灭菌，并加入免疫球蛋白保护剂，防止地龙和全蝎中的蛋白质、多肽等有效成分被破坏。
具体实施方式
下面对本发明作更进一步的说明。
实施例1
所述的中药组合物按照重量份，由以下中药组成：10份的三七、20份的红参、5份的山药、5份的山楂、25份的元胡、15份的地龙、15份的全蝎、15份的丹参、20份的川芎、15份的红花组成。
一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S01取干燥的5份的山楂，15份的红花，粉碎后，过120目筛，得原料Ⅰ，置于闪式提取器中，加纯水提取3次，每次提取加入水的重量为原料Ⅰ总干重的10倍，首次提取之前先加水浸泡30min，每次提取时间为10min，设置转数为5500r/min,每转动30s，停歇0.5-1min，电压控制在100-120V范围内，收集及合并提取液，并浓缩至相当于原料Ⅰ总干重的2倍后，过D101大孔树脂洗脱，静至2h，用水洗3个柱体积，再用45％乙醇洗脱5个柱体积，收集及合并45％乙醇洗脱液，并浓缩至无醇味后，得提取液Ⅰ；
提取液Ⅰ中黄酮部位的含量测定：
标准曲线的制备：准确称取烘干至恒质量的芦丁标准品10mg，用50％乙醇溶液溶解，并定容至50mL，得芦丁标准溶液，精密吸取芦丁标准溶液0、2、4、6、8、10mL于50mL的容量瓶中，加蒸馏水稀释至10mL，然后加入5％NaNO2溶液2mL，摇匀，静置6min；再加10％Al(NO3)3溶液2mL，摇匀，静置6min；最后加入4％NaOH溶液20mL，用蒸馏水定容至刻度，摇匀，静置15min，置分光光度计在510nm处测定吸光度值。以芦丁对照品的浓度为横坐标，吸光度值为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程y＝1.136x-0.0862，R2＝0.9991。
吸取少量提取液Ⅰ，烘干，研磨成粉末，精密称取粉末5.012g，置于50mL容量瓶中，按照“标准曲线的制备”操作，通过上述标准曲线，求得黄酮类物质的含量占提取液Ⅰ的79.1％。
S02称取15份的地龙，15份的全蝎，地龙和全蝎均为市售的冻干粉，将地龙和全蝎混合得到原料Ⅱ，取S01中的提取液Ⅰ，加入与提取液Ⅰ同等体积的无水乙醇混合后，加入原料Ⅱ并搅拌混合，60℃水浴2h后干燥，即得提取物Ⅰ；
研究提取液Ⅰ对地龙和全蝎去腥效果的评价：
腥味评定方法：由8名评定员(男女各4名)组成的评定小组对提取物Ⅰ进行感官评定。本实验腥味评定采用10分制，无腥味的蒸馏水计为0分，以腥味最强的原料Ⅱ为10分。评定时，将1g各样品分别装入样品杯，加入温水，搅拌均匀，评定员根据上述评分规则进行感官评价，最终取其平均分为最后得分。评分0-2分：基本无腥味；2-4分：微有腥味；4-6分：有腥味；6-8分：腥味明显；8-10分：有严重腥味。本实验中提取物Ⅰ感官评分为4.8分，为有腥味，说明由红花和山楂组成的提取液Ⅰ对地龙和全蝎有很好的去腥作用。
所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌。所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌为以放射性核素钴-60为辐射源的γ射线灭菌，辐射剂量为15kGy。所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌时，在提取物Ⅰ内添加免疫球蛋白保护剂，所述免疫球蛋白保护剂为抗坏血酸盐，所述免疫球蛋白保护剂的加入量为提取物Ⅰ总重量的2倍。采用电离辐射灭菌以解决制剂中因有动物药，微生物检查无法达标的问题。
S03称取25份的元胡、15份的丹参、20份的川芎，粉碎混合，得到原料Ⅲ，每次加入原料Ⅲ总干重10倍量水浸泡至少1h，减压蒸馏提取挥发油，真空度保持为0.1MPa，提取温度为80℃，提取时间为2h，提取次数为3次，收集合并挥发油成分，得挥发油部位Ⅰ，收集合并滤液，过滤，滤液过HPD100树脂，静至2h，用水洗1个柱体积，再用60％乙醇洗脱5个柱体积，收集60％乙醇洗脱液，浓缩至原材料总干重的0.2倍量后，与挥发油部位Ⅰ混合后，干燥，得提取物Ⅱ；
提取物Ⅱ中总生物碱的测定：
精密称取延胡索乙素对照品适量，加1.5％盐酸溶液溶解，配制成每1毫升含0.234mg的溶液。精密吸取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0mL，分别置于分液漏斗中，加醋酸-醋酸钠缓冲液(pH＝5.2)20mL，加溴甲酚绿显色剂2.0mL，用三氯甲烷15mL萃取，待静置分层后，分取三氯甲烷层，以三氯甲烷为空白，于413nm测定吸光度。以对照品浓度为横坐标，吸光度为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程y＝2.526x-0.000923，R2＝0.9991。
精密称取提取物Ⅱ粉末5.012mg，置于10mL容量瓶中，按照“标准曲线的制备”操作，通过上述标准曲线，求得黄酮类物质的含量占提取物Ⅱ粉末的12.1％。
S04称取10份的三七、20份的红参、5份的山药，粉碎，得到原料Ⅳ，将原料Ⅳ置于容器中，采用浸提协同高剪切法提取，加入原料Ⅳ总干重为50倍的50％乙醇溶液浸泡20h，并每隔30min剪切10s，剪切速率为14000r/min，收集渗漉液，浓缩至无醇味后，过AB-8大孔树脂，上样后静置至少2小时，再用水洗除杂，40％乙醇洗脱2个柱体积，收集40％乙醇洗脱液，浓缩，干燥，得提取物Ⅳ。
提取物Ⅳ中皂苷部位的含量测定：
标准曲线的制备：精密称取干燥恒重的人参皂苷Rb1对照品5.0mg，移至10mL容量瓶，以无水乙醇定容，配制成0.5mg/mL的对照品溶液。精密吸取人参皂苷Rb1对照品溶液0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6ml于10mL具塞磨口试管中，在60℃烘箱中挥干试剂，加入5％(质量百分比)香草醛-冰醋酸溶液0.2mL和高氯酸0.8mL，摇匀，60℃水浴加热20min，冰水浴中冷却3min，加入冰醋酸5mL，摇匀，随行试剂作空白，用分光光度计在545nm处测定吸光度值，以人参皂苷Rb1浓度为横坐标，吸收度值为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程为y＝23.895x-0.0688，R2＝0.9990。
精密称取提取物Ⅳ粉末5.012mg，移至10mL容量瓶置于10mL具塞磨口试管中，按照“标准曲线的制备”操作，通过上述标准曲线，求得皂苷类物质的含量占提取物Ⅳ的68.9％。
将得到的提取物ⅠⅡⅣ混合均匀，并按照中药常规制备方法制备成临床上可接受的内服药物制剂。所述药物制剂为内服颗粒剂，胶囊，片剂，口服液。
所述的中药组合物在预防或者治疗缺血性脑血管疾病中的应用。
药效学评价：
本实施例1的中药组合物作用于大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型(I/R)的研究
1.1动物分组及给药
实验中选用成年雄性ICR大鼠(体重30-35g)，称重，随机分配为7组，分别是空白组、模型组、假手术组、阳性药对照组、实施例1组(高、中、低剂量组)，每组不少于12只大鼠。
将实施例1中得到的提取物ⅠⅡⅣ粉末混合均匀，称取一定量，加入0.5％CMCNa溶液配制成一定浓度的溶液；其中，实施例1低剂量组的给药剂量为6.18g/Kg；中剂量组给药量为12.36g/kg；高剂量组给药量为24.72g/kg；模型组、假手术组均给予等体积的0.5％CMCNa溶液；上述各组造模前需连续灌胃给药14天，第14天灌胃后进行手术。
1.2大鼠局灶性脑I/R损伤模型制备及评价
以Longa线栓法为基础，采用颈外进线的方式制作大鼠局灶性脑I/R损伤模型：用5％水合氯醛(500mg/kg，i.p.)麻醉，仰卧位固定于37℃恒温手术台上。颈部正中偏右约2mm切口，体式显微镜下，钝性分离胸锁乳突肌和胸骨舌骨肌间的肌间隙，暴露出颈总动脉(CCA)和迷走神经，用显微镊钝性分离出左侧颈总动脉(common carotidartery，CCA)及其分支颈外动脉(external carotid artery，ECA)、颈内动脉(internal carotid artery，ICA)，避免损伤迷走神经、气管和颌下腺体背面的静脉窦。用6-0缝合线在CCA上打一活结，然后用双极电凝器凝断颈外分支，接着在ECA穿两根线，结扎远心端，于近心端做一松结，以微动脉夹同时夹闭翼腭动脉(pterygopalatine artery，PPA)及远端颈ICA，。于ECA远心端剪一小口，将一根尼龙栓线(用前用100U/mL的肝素钙生理盐水浸泡)经切口处插入。微微系紧ECA上的松结，剪断ECA，打开微动脉夹，将尼龙栓线拉至与ICA一条直线，然后缓慢插入ICA。以CCA分叉处为标记，继续将线栓缓慢地向内推进约10mm，微遇阻力时停止，然后略向后退回，此时线栓头端已通过大脑中动脉(middle cerebralartery，MCA)根部进入大脑前动脉起始部，可以阻塞同侧MCA血流，收紧CCA根部的活结，固定栓线。剪口处予以盐酸利多卡因0.1mL局麻，皮下给与1.0mL NS补液。大鼠脑缺血1.5h后，缓慢拉出线栓，系紧ECA松结，即可恢复血流，观察有无出血，缝合皮肤并涂抹氧氟沙星凝胶，完成I/R损伤手术。以提尾悬空时左前肢屈曲内收为模型成功。假手术组只分离剪口并结扎血管，不插入栓线。术后处理动物手术后应予以保温，环境温度应维持24℃左右，安静清洁环境中分笼饲养，避免苏醒迟缓或意识障碍的大鼠被咬伤。
神经功能缺损评分
按照Longa的5分法评分标准，MCAO大鼠在缺血再灌后24h评分：
0分，正常，无神经学征象；
1分，不能完全伸展右前肢；
2分，行走时右侧转圈；
3分，行走时右侧倾倒；
4分，无自主行走并伴有意识水平降低；
5分，死亡。
≥2分且不死亡为有效模型。
脑梗死体积测定
在再灌注24h后，用10％水合氯醛麻醉，断头取脑，于脑切片磨具中切片，每片厚度1mm，置于1％TTC溶液中37℃避光孵育20分钟(10分钟翻面一次使其染色均匀)。孵育完毕后，将脑片置于4％多聚甲醛中固定24h。正常脑组织呈鲜红色，梗死脑组织呈白色。使用数码相机(PowerShot G12，Canon)照相后，以Adobe Photoshop CC软件进行图像分析。测量各脑片梗塞面积，再乘以厚度得出梗塞体积，根据以下公式算得梗死区域所占比例：
脑梗死体积(％)＝(总梗死体积-(全半脑体积-2*对侧半脑体积))/对侧半脑体积*100％
脑水含量测定
取出脑后迅速称出湿重W1，然后在染色的全脑用相机拍照后，置110℃烘箱中烘干8h，然后称出干重W2。按如下公式计算脑水含量：
脑水含量(％)＝(W2-W1)/W2*100％
统计学分析
采用Excel2013及GraphPad Prism软件进行数据分析，实验结果均以平均值±标准误表示，数据组间比较采取学生双尾t检验，P<0.05即为具有统计学差异。
2实验结果
2.1动物神经功能缺失评分结果见表1
表1各组大鼠神经功能评分比较
注：与假手术组相比，P<0.01表示为**；与模型组相比，P<0.01表示为##；P<0.05表示为#。
结果表明，模型组大鼠神经功能评分高于假手术组(P<0.01)，说明造模成功；实施例1高、中剂量组的神经功能评分低于模型组(P<0.05)。结果提示实施例1高、中剂量组对于改善脑缺血引起的神经行为异常具有一定的作用。
2.2脑梗死面积测定结果
表2各组大鼠脑梗死面积率比较
注：与假手术组相比，P<0.01表示为**；与模型组相比，P<0.01表示为##；P<0.05表示为#。
实验结果表明：模型组脑片苍白梗死灶面积较大，该病灶区与正常脑组织的界限较为明显；尼莫地平组、实施例1高、中剂量组大鼠脑梗死面积明显减少，与模型组相比具有显著性差异(P<0.01)，其中以实施例1高剂量组脑梗死面积减少最为明显。
2.3脑水肿测定结果
表3各组大鼠脑水肿测定结果
注：与假手术组相比，P<0.01表示为**；与模型组相比，P<0.01表示为##；P<0.05表示为#。
实验结果表明，与假手术组比较，模型组大鼠脑组织含水量明显增多(P<0.01)；实施例1高、中、低剂量组脑组织含水量明显减少，通过与模型组对比后发现它们之间的差异具有统计学意义。结果证实，实施例1高、中、低剂量组均可以减低大鼠缺血后的脑组织含水量，其中实施例1高、中剂量组脑组织含水量减少最为显著。
实施例2
一种治疗脑缺血的中药组合物，所述的中药组合物按照重量份，由以下中药组成：20份的三七、10份的红参、15份的山药、15份的山楂、25份的元胡、15份的地龙、5份的全蝎、20份的丹参、15份的川芎、10份的红花组成。
一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S01取干燥的15份的山楂，10份的红花，粉碎后，过120目筛，得原料Ⅰ，置于闪式提取器中，加纯水提取3次，每次提取加入水的重量为原料Ⅰ总干重的15倍，首次提取之前先加水浸泡30min,每次提取时间为5min，设置转数为5500r/min,每转动30s，停歇1min，电压控制在100-120V范围内，收集及合并提取液，并浓缩至相当于原料Ⅰ总干重的2倍后，过D101大孔树脂洗脱，静至2h，用水洗3个柱体积，再用50％乙醇洗脱5个柱体积，收集及合并50％乙醇洗脱液，并浓缩至无醇味后，得提取液Ⅰ；
吸取少量提取液Ⅰ，烘干，研磨成粉末，精密称取粉末5.012g，置于50mL容量瓶中，按照“标准曲线的制备”操作，通过上述标准曲线，求得黄酮类物质的含量占提取液Ⅰ的76.8％。
S02称取15份的地龙，5份的全蝎，地龙和全蝎均为市售的冻干粉，将地龙和全蝎混合得到原料Ⅱ，取S01中的提取液Ⅰ，加入与提取液Ⅰ同等体积的无水乙醇混合后，加入原料Ⅱ并搅拌混合，80℃水浴1h后干燥，即得提取物Ⅰ；所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌。所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌为以放射性核素钴-60为辐射源的γ射线灭菌，辐射剂量为25kGy。所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌时，在提取物Ⅰ内添加免疫球蛋白保护剂，所述免疫球蛋白保护剂为柠檬酸钠，所述免疫球蛋白保护剂的加入量为提取物Ⅰ总重量的3倍。
S03称取25份的元胡、20份的丹参、15份的川芎，粉碎混合，得到原料Ⅲ，每次加入原料Ⅲ总干重20倍量水浸泡至少1h，减压蒸馏提取挥发油，真空度保持为0.1MPa，提取温度为60℃，提取时间为1h，提取次数为2次，收集合并挥发油成分，得挥发油部位Ⅰ，收集合并滤液，过滤，滤液过HPD100树脂，静至3h，用水洗2个柱体积，再用80％乙醇洗脱5个柱体积，收集80％乙醇洗脱液，浓缩至原材料总干重的0.2倍量后，与挥发油部位Ⅰ混合后，干燥，得提取物Ⅱ；
提取物Ⅱ中总生物碱的测定：
精密称取提取物Ⅱ粉末5.012mg，置于10mL容量瓶中，按照实施例1中“标准曲线的制备”操作，通过上述标准曲线，求得总生物碱的含量占提取物Ⅱ粉末的10.6％。
S04称取20份的三七、10份的红参、15份的山药，粉碎，得到原料Ⅳ，将原料Ⅳ置于容器中，采用浸提协同高剪切法提取，加入原料Ⅳ总干重为50倍的50％乙醇溶液浸泡20h，并每隔30min剪切10s，剪切速率为14000r/min，收集渗漉液，浓缩至无醇味后，过AB-8大孔树脂，上样后静置至少2小时，再用水洗除杂，30％乙醇洗脱2个柱体积，收集30％乙醇洗脱液，浓缩，干燥，得提取物Ⅳ。
精密称取提取物Ⅳ粉末5.012mg，移至10mL容量瓶置于10mL具塞磨口试管中，按照实施例1中“标准曲线的制备”操作，通过上述标准曲线，求得皂苷类物质的含量占提取物Ⅳ的56.9％。
将得到的提取物ⅠⅡⅣ混合均匀，并按照中药常规制备方法制备成临床上可接受的内服药物制剂。所述药物制剂为内服颗粒剂，胶囊，片剂，口服液。
所述的中药组合物在预防或者治疗缺血性脑血管疾病中的应用。
实施例3
所述的中药组合物按照重量份，由以下中药组成：25份的三七、10份的红参、15份的山药、15份的山楂、15份的元胡、5份的地龙、25份的全蝎、35份的丹参、10份的川芎、5份的红花组成。
一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S01取干燥的15份的山楂，5份的红花，粉碎后，过120目筛，得原料Ⅰ，置于闪式提取器中，加纯水提取3次，每次提取加入水的重量为原料Ⅰ总干重的12倍，首次提取之前先加水浸泡30min,每次提取时间为10min，设置转数为5500r/min,每转动30s，停歇0.5-1min，电压控制在100-120V范围内，收集及合并提取液，并浓缩至相当于原料Ⅰ总干重的2倍后，过D101大孔树脂洗脱，静至3h，用水洗4个柱体积，再用40％乙醇洗脱4个柱体积，收集及合并40％乙醇洗脱液，并浓缩至无醇味后，得提取液Ⅰ；
吸取少量提取液Ⅰ，烘干，研磨成粉末，精密称取粉末5.012g，置于50mL容量瓶中，按照“标准曲线的制备”操作，通过上述标准曲线，求得黄酮类物质的含量占提取液Ⅰ的78.7％。
S02称取5份的地龙，25份的全蝎，地龙和全蝎均为市售的冻干粉，将地龙和全蝎混合得到原料Ⅱ，取S01中的提取液Ⅰ，加入与提取液Ⅰ同等体积的无水乙醇混合后，加入原料Ⅱ并搅拌混合，70℃水浴1.5h后干燥，即得提取物Ⅰ；所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌。所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌为以放射性核素钴-60为辐射源的γ射线灭菌，辐射剂量为20kGy。所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌时，在提取物Ⅰ内添加免疫球蛋白保护剂，所述免疫球蛋白保护剂为茶多酚。所述免疫球蛋白保护剂的加入量为提取物Ⅰ总重量的4倍。
S03称取15份的元胡、35份的丹参、10份的川芎，粉碎混合，得到原料Ⅲ，每次加入原料Ⅲ总干重15倍量水浸泡至少1h，减压蒸馏提取挥发油，真空度保持为0.1MPa，提取温度为80℃，提取时间为1.5h，提取次数为3次，收集合并挥发油成分，得挥发油部位Ⅰ，收集合并滤液，过滤，滤液过HPD100树脂，静至2h，用水洗1个柱体积，再用60％乙醇洗脱5个柱体积，收集60％乙醇洗脱液，浓缩至原材料总干重的0.2倍量后，与挥发油部位Ⅰ混合后，干燥，得提取物Ⅱ；
精密称取提取物Ⅱ粉末5.012mg，置于10mL容量瓶中，按照实施例1中“标准曲线的制备”操作，通过上述标准曲线，求得总生物碱的含量占提取物Ⅱ粉末的7.2％。
S04称取25份的三七、10份的红参、15份的山药，粉碎，得到原料Ⅳ，将原料Ⅳ置于容器中，采用浸提协同高剪切法提取，加入原料Ⅳ总干重为50倍的50％乙醇溶液浸泡20h，并每隔30min剪切10s，剪切速率为14000r/min，收集渗漉液，浓缩至无醇味后，过AB-8大孔树脂，上样后静置至少2小时，再用水洗除杂，35％乙醇洗脱3个柱体积，收集35％乙醇洗脱液，浓缩，干燥，得提取物Ⅳ。
精密称取提取物Ⅳ粉末5.015mg，移至10mL容量瓶置于10mL具塞磨口试管中，按照实施例1中“标准曲线的制备”操作，通过上述标准曲线，求得皂苷类物质的含量占提取物Ⅳ的55.3％。
将得到的提取物ⅠⅡⅣ混合均匀，并按照中药常规制备方法制备成临床上可接受的内服药物制剂。所述药物制剂为内服颗粒剂，胶囊，片剂，口服液。
所述的中药组合物在预防或者治疗缺血性脑血管疾病中的应用。
实施例4
所述的中药组合物按照重量份，由以下中药组成：20份的三七、15份的红参、10份的山药、10份的山楂、20份的元胡、15份的地龙、25份的全蝎、25份的丹参、10份的川芎、10份的红花组成。
一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S01取干燥的10份的山楂，10份的红花，粉碎后，过120目筛，得原料Ⅰ，置于闪式提取器中，加纯水提取3次，每次提取加入水的重量为原料Ⅰ总干重的15倍，首次提取之前先加水浸泡30min,每次提取时间为5min，设置转数为5500r/min,每转动30s，停歇0.5-1min，电压控制在100-120V范围内，收集及合并提取液，并浓缩至相当于原料Ⅰ总干重的3倍后，过D101大孔树脂洗脱，静至3h，用水洗1个柱体积，再用80％乙醇洗脱3个柱体积，收集及合并80％乙醇洗脱液，并浓缩至无醇味后，得提取液Ⅰ；
吸取少量提取液Ⅰ，烘干，研磨成粉末，精密称取粉末5.012g，置于50mL容量瓶中，按照“标准曲线的制备”操作，通过上述标准曲线，求得黄酮类物质的含量占提取液Ⅰ的79.9％。
S02称取15份的地龙，25份的全蝎，地龙和全蝎均为市售的冻干粉，将地龙和全蝎混合得到原料Ⅱ，取S01中的提取液Ⅰ，加入与提取液Ⅰ同等体积的无水乙醇混合后，加入原料Ⅱ并搅拌混合，80℃水浴1h后干燥，即得提取物Ⅰ；所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌，所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌为以放射性核素钴-60为辐射源的γ射线灭菌，辐射剂量为15kGy。所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌时，在提取物Ⅰ内添加免疫球蛋白保护剂，所述免疫球蛋白保护剂柠檬酸钠和茶多酚的混合物，所述免疫球蛋白保护剂的加入量为提取物Ⅰ总干重的3倍。
S03称取20份的元胡、25份的丹参、10份的川芎，粉碎混合，得到原料Ⅲ，每次加入原料Ⅲ总干重20倍量水浸泡至少1h，减压蒸馏提取挥发油，真空度保持为0.1MPa，提取温度为60℃，提取时间为1-2h，提取次数为2次，收集合并挥发油成分，得挥发油部位Ⅰ，收集合并滤液，过滤，滤液过HPD100树脂，静至3h，用水洗3个柱体积，再用45％乙醇洗脱5个柱体积，收集45％乙醇洗脱液，浓缩至原材料总干重的0.2倍量后，与挥发油部位Ⅰ混合后，干燥，得提取物Ⅱ；
精密称取提取物Ⅱ粉末5.012mg，置于10mL容量瓶中，按照实施例1中“标准曲线的制备”操作，通过上述标准曲线，求得总生物碱的含量占提取物Ⅱ粉末的9.8％。
S04称取20份的三七、15份的红参、10份的山药，粉碎，得到原料Ⅳ，将原料Ⅳ置于容器中，采用浸提协同高剪切法提取，加入原料Ⅳ总干重为50倍的50％乙醇溶液浸泡20h，并每隔30min剪切10s，剪切速率为14000r/min，收集渗漉液，浓缩至无醇味后，过AB-8大孔树脂，上样后静置至少2小时，再用水洗除杂，40％乙醇洗脱2个柱体积，收集40％乙醇洗脱液，浓缩，干燥，得提取物Ⅳ。
精密称取提取物Ⅳ粉末5.005mg，移至10mL容量瓶置于10mL具塞磨口试管中，按照实施例1中“标准曲线的制备”操作，通过上述标准曲线，求得皂苷类物质的含量占提取物Ⅳ的70.7％。
将得到的提取物ⅠⅡⅣ混合均匀，并按照中药常规制备方法制备成临床上可接受的内服药物制剂。所述药物制剂为内服颗粒剂，胶囊，片剂，口服液。所述的中药组合物在预防或者治疗缺血性脑血管疾病中的应用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种治疗脑缺血的中药组合物，其特征在于,它按重量份数是由10-25份的三七、10-20份的红参、5-15份的山药、5-15份的山楂、15-25份的元胡、5-15份的地龙、5-25份的全蝎、15-35份的丹参、10-20份的川芎、5-15份的红花组成。
2.根据权利要求1所述的一种治疗脑缺血的中药组合物，其特征在于，它按重量份数是由10-20份的三七、10-15份的红参、5-15份的山药、5-15份的山楂、15-25份的元胡、5-15份的地龙、5-15份的全蝎、15-20份的丹参、10-20份的川芎、5-15份的红花组成。
3.一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S01取干燥的5-15份的山楂，5-15份的红花，粉碎后，过120目筛，得原料Ⅰ，置于闪式提取器中，加纯水提取3次，每次提取加入水的重量为原料Ⅰ总干重的10-15倍，首次提取之前先加水浸泡30min，每次提取时间为5-10min，设置转数为5500r/min，收集及合并提取液，并浓缩至相当于原料Ⅰ总干重的2-3倍后，过D101大孔树脂洗脱，静至2-3h，用水洗3-5个柱体积，再用40-50%乙醇洗脱3-5个柱体积，收集及合并40-50%乙醇洗脱液，并浓缩至无醇味后，得提取液Ⅰ；
S02称取5-15份的地龙，5-25份的全蝎，地龙和全蝎均为市售的冻干粉，将地龙和全蝎混合得到原料Ⅱ，取S01中的提取液Ⅰ，加入与提取液Ⅰ同等体积的无水乙醇混合后，加入原料Ⅱ并搅拌混合，60℃-80℃水浴1-2ｈ后干燥，即得提取物Ⅰ；
S03称取15-25份的元胡、15-35份的丹参、10-20份的川芎，粉碎混合，得到原料Ⅲ，每次加入原料Ⅲ总干重10-20倍量水浸泡至少1h，减压蒸馏提取挥发油，真空度保持为0.1MPa，提取温度为60-80℃，提取时间为1-2h，提取次数为2-3次，收集合并挥发油成分，得挥发油部位Ⅰ，收集合并滤液，过滤，滤液过HPD100树脂，静至2-3h，用水洗1-2个柱体积，再用60-80%乙醇洗脱3-5个柱体积，收集60-80%乙醇洗脱液，浓缩至原材料总干重的0.1-0.2倍量后，与挥发油部位Ⅰ混合后，干燥，得提取物Ⅱ；
S04 称取10-25份的三七、10-20份的红参、5-15份的山药，粉碎，得到原料Ⅳ，将原料Ⅳ置于容器中，采用浸提协同高剪切法提取，加入原料Ⅳ总干重为50倍的50%乙醇溶液浸泡20h，并每隔30min剪切10s，剪切速率为14000 r/min，收集渗漉液，浓缩至无醇味后，过AB-8大孔树脂，上样后静置至少2小时，再用水洗除杂，30-40%乙醇洗脱2-3个柱体积，收集30-40%乙醇洗脱液，浓缩，干燥，得提取物Ⅳ。
4.根据权利要求3所述的一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌。
5.根据权利要求4所述的一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述提取物Ⅰ是以放射性核素钴-60为辐射源的γ射线灭菌，辐射剂量为15kGy-25kGy。
6.根据权利要求3所述的一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述提取物Ⅰ采用电离辐射灭菌时，在提取物Ⅰ内添加免疫球蛋白保护剂，所述免疫球蛋白保护剂的加入量为提取物Ⅰ总重量的2-4倍。
7.根据权利要求6所述的一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述免疫球蛋白保护剂为抗坏血酸盐、柠檬酸钠、茶多酚的一种或者多种的混合物。
8.根据权利要求3所述的一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法，其特征在于，将得到的提取物ⅠⅡⅣ混合均匀，并按照中药常规制备方法制备成临床上可接受的内服药物制剂。
9.采用权利要求8所述的一种治疗脑缺血的中药组合物的制备方法所得的制剂，其特征在于，所述药物制剂为内服颗粒剂，胶囊，片剂，口服液中的任意一种。
10.根据权利要求1所述的一种治疗脑缺血的中药组合物的应用，其特征在于，所述的中药组合物应用于预防或者治疗缺血性脑血管疾病。
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