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CN1906180A - 新的长效β－2－激动剂及其作为药物的用途 - Google Patents

新的长效β－2－激动剂及其作为药物的用途 Download PDF

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CN1906180A
CN1906180A CNA2005800015400A CN200580001540A CN1906180A CN 1906180 A CN1906180 A CN 1906180A CN A2005800015400 A CNA2005800015400 A CN A2005800015400A CN 200580001540 A CN200580001540 A CN 200580001540A CN 1906180 A CN1906180 A CN 1906180A
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CN
China
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group
expression
alkyl
hydrogen
methyl
Prior art date
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Pending
Application number
CNA2005800015400A
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English (en)
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克里斯托弗·霍恩克
克劳斯·鲁道夫
蒂里·布伊索
英戈·科内茨基
菲利普·勒斯滕伯格
于尔根·马克
安德烈亚斯·施纳普
迪特尔·威登迈耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

本发明涉及式(1)的化合物，其中基团X、Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2″′、V和n具有权利要求和说明书中所述的定义，还涉及其作为药物的用途，特别是用于治疗炎性和阻塞性呼吸道疾病。

Description

新的长效β-2-激动剂及其作为药物的用途
本发明涉及式1的化合物
Figure A20058000154000081
其中，基团X、Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2、V和n具有在权利要求和本说明书中所述的定义，以及其作为药物的用途，特别是用于治疗炎性和阻塞性呼吸道疾病。
发明背景
倍他米美药物(Betamimetike)(β-肾上腺素能物质)是现有技术已知的。例如EP 43940或者WO01/83462的公开文本证实，倍他米美药物可以用于治疗不同疾病。
对疾病的药物处置，往往希望制备具有长效持续的药物。通常，要保证其长时间在体内达到治疗效果所必要的活性物质浓度，不需要过多经常重复投药。以较长时间间隔投药活性物质对于患者是很舒适的。
特别希望制备一种药物，其可以每天投药一次(一次给药)用于有效治疗。每天使用一次的优点在于，患者可以较快习惯在确定的白天时间规律地摄入药物。
因此本发明的目的是制备倍他米美药物，其特征为活性持续时间较长，因而能够用于制备具有长效应用的药物。本发明特别的目的是制备倍他米美药物，由于其长效而可以用于制备每天一次投药的药物。本发明另一目的是制备新的倍他米美药物，由于其长效而可以用于制备每天一次投药的用来治疗炎性或者阻塞性呼吸道疾病的药物。除了上述目的，本发明又一目的是制备这样的倍他米美药物，其不仅是特别有效的，而且对β2-肾上腺受体还表现出高度选择性。
发明详述
令人惊讶地发现，上述目的通过式1的化合物得以实现。因此本发明涉及式1的化合物
其中
X表示-O-，-NH-，-CH2-O-，-CHMe-O-，-C(Me)2-O-，-CH2-NH-，-CHMe-NH-，-C(Me)2-NH-，-CH＝CH-或者-CH2-CH2-基团；
V表示二价基团，它选自CH2，NH和O，优选CH2和O，特别优选O；
Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基，和卤素-C1-4-烷基的基团，或者
Ra和Rb一起表示C2-5-亚烷基桥，其中一个或多个氢原子任选地可被卤素代替；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C3-6-环烷基或者C1-6-亚烷基-C3-6-环烷基的基团，或者
R1和R1′一起表示C2-5-亚烷基桥，其中一个或多个氢原子任选地可被卤素代替；
R2，R2′，R2″和R2相同或者不同，表示选自氢，C1-6-烷基，卤素-C1-6-亚烷基，OH，HO-C1-6-亚烷基，-O-C1-6-烷基，C6-10-芳基，C6-10-芳基-C1-4-亚烷基，C6-10-芳基-C1-6-亚烷基-O-，COOH，COOC1-6-烷基，O-C1-6-亚烷基-COOH，O-C1-6-亚烷基-COOC1-6-烷基，NHSO2-C1-6-烷基，CN，NH2，NH-C1-6-烷基，N(C1-6-烷基)2，NO2，S-C1-6-烷基，SO2-C1-6-烷基，SO-C1-6-烷基，O(CO)C1-6-烷基，COC1-6-烷基，NHCOC1-6-烷基或者卤素的基团；
n表示0，1或者2；优选1；
任选以个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
优选式1的化合物，其中
X表示-O-，-CH2-O-，-C(Me)2-O-或者-CH＝CH-；
V表示二价基团，选自CH2，NH和O的基团，优选CH2和O，特别优选O；
Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基和氟-C1-4-烷基的基团，或者
Ra和Rb一起表示选自-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-的基团，其中一个或多个氢原子任选地可被氟或者氯，优选氟所代替；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，卤素-C1-6-烷基或者C1-6-亚烷基-C3-6-环烷基的基团，或者
R1和R1′一起表示选自-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-的基团，其中一个或多个氢原子任选地被氟或者氯所代替，优选为氟；
R2，R2′，R2″和R2相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基，CF3，CHF2，CH2F，OH，-O-C1-4-烷基，苯基，苯乙基，苄基，苯氧基，苄氧基，COOH，COOC1-4-烷基，OCH2COOH，OCH2COOC1-4-烷基，NHSO2-C1-4-烷基，氟，氯或者溴的基团；
n表示0，1或者2；优选1；
任选以个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
特别优选式1的化合物，其中
X表示-O-，-CH2-O-，-C(Me)2-O-或者-CH＝CH-；
V表示二价基团，选自CH2和O基团，优选O；
Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基和CF3基团，优选氢，甲基或者乙基，或者
Ra和Rb一起表示选自-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-的基团，优选-CH2-CH2-；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基，环丙基或者甲基环丙基的基团，或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2，R2′，R2″和R2相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基，CF3，CHF2，CH2F，OH，甲氧基，乙氧基，丙氧基，COOH，COOCH3，COOCH2CH3，OCH2COOH，OCH2COOCH3，NHSO2-CH3，氟，氯或者溴的基团；
n表示0，1或者2；优选1。
任选地以个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
根据本发明特别有意义的是式1的化合物，其中Ra和Rb两个是甲基，并且其中基团X、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2、V和n具有上述定义。这优选的化合物可以由以下通式1.1表示
其中基团X、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2、V和n具有上述定义。
根据本发明特别有意义的是式1的化合物，其中X相应于基团-CH2-O-。这化合物可以由式1′表示
其中基团Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。
优选式1′的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中
V表示二价基团，选自CH2和O基团，优选O；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基或者环丙基的基团，或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2和R2表示氢；
R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基，COOH，COOCH3或者氟的基团；
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
根据本发明优选式1′的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中
V表示二价基团，选自CH2和O基团，优选O；
R1和R1′相同或者不同，表示氢，甲基，乙基，丙基或者环丙基，或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2和R2表示氢；
R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基或者氟的基团；
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
根据本发明同样有意义的还有式1′的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中
V表示二价基团O；
R1和R1′相同或者不同，优选同样为氢，甲基，乙基或者丙基；
R2，R2″和R2″表示氢；
R2′表示氢，OH，甲氧基或者苄氧基，
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
根据本发明特别有意义的还有式1′的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中
V表示二价基团O；
R1和R1′分别同时是氢，甲基，乙基或者丙基；
R2′，R2″和R2表示氢；
R2′表示氢，OH或者甲氧基，
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
根据本发明特别有意义的还有这样的式1′化合物，其中Ra和Rb两个表示甲基。这化合物可以由式1.1′表示
Figure A20058000154000131
其中基团R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。
优选式1的化合物，其中X相应于基团-O-。这些化合物可以由式1″表示
Figure A20058000154000132
其中基团Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。
特别优选式″的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中
V表示二价基团，它选自CH2和O基团，优选O；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基，环丙基的基团，或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2和R2表示氢，
R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基，COOH，COOCH3或者氟的基团；
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
还特别优选式1″的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义并且其中
V表示二价基团，它选自CH2和O基团，优选O；
R1和R1′相同或者不同，表示氢，甲基，乙基或者丙基，或者
R1和R1′一起为-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2和R2表示氢；
R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基或者氟的基团；
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈个别光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
根据本发明同样有意义的还有式1″化合物，其中Ra和Rb具有上述定义并且其中
V表示二价基团O；
R1和R1′相同或者不同，优选同样为氢，甲基或者乙基；
R2，R2″和R2″表示氢；
R2′表示氢，OH，甲氧基或者苄氧基，
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
根据本发明特别有意义的还有这样的式1″化合物，其中Ra和Rb两个表示甲基。这些化合物可以由式1.1″表示
其中基团R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。
根据本发明特别有意义的还有式1化合物，其中X相应基团-CH＝CH-。这些化合物可以由式1表示
Figure A20058000154000151
其中基团Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。
优选式1的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中
V表示二价基团，它选自CH2和O基团，优选O；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基，环丙基的基团，优选甲基或者乙基，或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2和R2表示氢；
R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基，COOH，COOCH3或者氟的基团；
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
特别优选式1的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义并且其中
V表示二价基团，它选自CH2和O基团，优选O；
R1和R1′相同或者不同，表示氢，甲基，乙基或者丙基，或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2和R2表示氢；
R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基或者氟的基团；
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
还特别优选式1的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中
V表示二价基团O；
R1和R1′相同或者不同，优选相同地为氢，甲基，乙基或者丙基；
R2，R2″和R2″表示氢；
R2′表示氢，OH，甲氧基或者苄氧基，
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
根据本发明特别有意义的还有式1的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中
V表示二价基团O；
R1和R1′分别同时是氢，甲基，乙基或者丙基；
R2，R2″和R2″表示氢；
R2′表示氢，OH或者甲氧基，
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
根据本发明特别有意义的还有这样的式1化合物，其中Ra和Rb两个表示甲基。这些化合物可以由式1.1表示
其中基团R1、R1′R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。
根据本发明特别有意义的还有式1化合物，其中X表示基团-CMe2-O-。这些化合物可以由式1′表示
其中基团Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。
优选式1′的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中
V表示二价基团，它选自CH2和O基团，优选O；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基，环丙基的基团，或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2和R2表示氢；
R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基，COOH，COOCH3或者氟的基团；
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
特别优选式1″″的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中
V表示二价基团，它选自CH2和O基团，优选O；
R1和R1′相同或者不同，表示氢，甲基，乙基或者丙基或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2和R2表示氢；
R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基或者氟的基团；
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
还特别优选式1″″的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中
V表示二价基团O；
R1和R1′相同或者不同，优选相同表示氢，甲基，乙基或者丙基；
R2，R2″和R2″表示氢；
R2′表示氢，OH，甲氧基或者苄氧基，
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
根据本发明特别有意义的还有式1′化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中
V表示二价基团O；
R1和R1′分别同时是氢，甲基，乙基或者丙基；
R2，R2″和R2表示氢；
R2表示氢，OH或者甲氧基，
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
根据本发明特别有意义的还有这样的式1′化合物，其中Ra和Rb两个表示甲基。这些化合物可以由式1.1′表示
其中基团R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。
根据本发明特别有意义的还有式1化合物，其中
R1和R1′分别同时是氢，甲基或者乙基，优选甲基或者乙基，特别优选乙基；并且基团X，R2、R2′、R2″、R2、V和n具有上述定义，任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
同样，根据本发明特别有意义的还有式1化合物，其中
n是1
并且基团X、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义，任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸相应的酸加成盐形式。
特别优选的通式1化合物选自：
-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-6-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
-6-羟基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
-4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[3-(3-羟基-4，4-二甲基-1-氧-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，
-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮，
-4-乙基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮，
-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，
-4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-5-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮，
-4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-2，2-二甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
-4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-2，2-二甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
-4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(7-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-5-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
-1-{3-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
-4，4-二乙基-7-氟-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
-4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
-1-(2-{1-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-环丙基}-乙基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
-1-(2-{1-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-环丙基}-乙基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-螺(环己烷-1，4′-2H-3′，1′-苯并嗪)-2′-酮，
-1-{3-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-螺(环己烷-1，4′-2H-3′，1′-苯并嗪)-2′-酮，
-4，4-二甲基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-丙基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮；
-4，4-二甲基-1-{3-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-丙基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮，
任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式，呈游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。
在以上定义的式1化合物中，OH基可位于三个不同位置。优选的异构体可以由以下通式1a和1b表示，
Figure A20058000154000201
其中基团X、Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2、V和n具有上述定义。
特别优选的化合物还特别是这样的通式1.1′-b化合物
其中基团R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。
特别优选的化合物还特别是这样的通式1.1″-b化合物
其中基团R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。
特别优选的化合物还特别是这样的通式1.1-a化合物
其中基团R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。
特别优选的化合物还特别是这样的通式1.1′-b化合物
其中基团R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。
式1的化合物可以任选地呈单独的光学异构体，单独的对映体或者外消旋体的混合物形式使用。特别优选呈对映体纯的化合物形式使用，所述式1的化合物，其中，对于苯环，苄基的不对称碳中心″-CH(OH)-″是R-构型。特别优选的通式1化合物的R-对映体可以由通式R-1表示，
Figure A20058000154000221
其中基团X、Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2、V和n具有上述定义。
与药学上可接受的酸的酸加成盐例如是选自以下的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、硝酸、马来酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸和对甲苯磺酸，优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸和甲磺酸。
在本发明范围内，卤素是指氟、氯、溴或者碘。如果没有相反说明，氟和溴是优选的卤素，其中通常优选氟。
烷基基团(烷基)，只要没有其他说明，是指具有1到6，优选1到4个碳原子的支链和直链的烷基。例如：甲基、乙基、丙基或者丁基。为了表示基团甲基、乙基、丙基或者丁基，还任选使用缩写Me、Et、Prop或者Bu。只要没有其他描述，定义丙基和丁基包括每个基团所有可想到的异构体形式。例如，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。
亚烷基基团(亚烷基)，只要没有其他说明，是指具有1到6，优选1到4个碳原子的支链和直链的亚烷基。例如：亚甲基、亚乙基、亚丙基或者亚丁基。只要没有其他描述，定义亚丙基和亚丁基包括每个基团所有可想到的异构体形式。
环烷基基团(环烷基)，只要没有其他说明，是指具有3到6个碳原子的环烷基。例如：环丙基、环丁基、环戊基或者环己基。
烷氧基基团(O-烷基)，只要没有其他说明，是指具有1到6，优选1到4个碳原子的支链和直链的烷基基团，它们经氧原子连接。例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基或者丁氧基。为了表示基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或者丁氧基，还任选使用缩写-OMe、-OEt、-OProp或者-OBu。只要没有其他描述，定义丙氧基和丁氧基包括每个基团所有可想到的异构体形式。例如，丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。任选地在本发明范围内，代替名称烷氧基，还使用名称Alkoxy。为了表示基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或者丁氧基，相应地，还任选使用术语Methoxy、Ethoxy、Propoxy或者Butoxy。
卤素亚烷基基团，只要没有其他说明，是指具有1到6个碳原子的支链和直链的烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤素原子，优选被氟所代替。例如：CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CF3。
芳基基团，只要没有其他说明，是指带有6到10个碳原子的芳族环体系。优选的芳基是苯基和萘基，根据本发明，苯基是特别优选的。
芳基亚烷基基团，只要没有其他说明，表示上述芳基基团，其经具有1到4个碳原子的支链和直链的烷基连接。例如，苄基、苯乙基、萘基甲基、萘基乙基。在本发明范围内，桥连的烷基也称为亚烷基桥。
芳氧基基团(O-芳基)，只要没有其他说明，是指具有6到10个碳原子的芳基，其经氧桥连接。本文中，优选的基团例如是苯氧基或者萘氧基，其在本发明范围内任选地还称为Phenoxy或者Naphthoxy。
芳基亚烷氧基基团(芳基亚烷基-O-)，只要没有其他说明，是指芳基基团，其经具有1到4个碳原子的支链和直链的烷氧基连接。例如，苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基。
本发明化合物的制备可以类似于现有技术已知公开的方法进行。合适的制备方法例如由EP 43940或者由WO 01/83462已知的，其内容经引用并入本文。
以下描述的合成实施例用来进一步说明新的本发明化合物。其仅仅作为示例性方法，以进一步解释本发明，并非将本发明限制于以下示例性描述的内容。
实施例1：1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-6-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000231
a)(2-乙酰基-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯
向82.5g(0.5mol)2-氨基-5-甲氧基乙酰苯在400mL吡啶中的溶液中在冷却下滴加65.1g(0.6mol)氯甲酸乙酯，要使其温度不超过10-15℃。随后该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浇注到冰上。吸滤析出的沉淀，用水洗涤，并从异丙醇中重结晶。产率：102g(86％)；熔点＝97-100℃。
b)6-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
向0.5mol碘化甲基镁在200mL二乙基醚中的溶液中在冷却下滴加溶于275mL THF中的47.4g(0.2mol)(2-乙酰基-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯，要使其温度不超过0℃。在室温下放置30分钟，随后回流下搅拌2小时。将该反应混合物浇注到冰上，并与氯化铵混合。分离有机相后，用乙酸乙酯重复萃取。合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩(eingeengt)。残留物溶于甲醇中，并浓缩该溶液，然后与水混合。由此分离析出的沉淀，用水洗涤，并从甲苯中重结晶。产率：31.1g(75％)；熔点＝178-180℃。
c)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
将31g(0.15mol)6-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮在120mL HMPT中的溶液在65-70℃下滴加到在30mL HMPT中的7.2g氢化钠(55-60％)中。氢释放结束后，再继续搅拌20分钟，然后冷却到室温。在此温度下，加入溶于40mL HMPT中的37.7g(0.18mol)(3-氯-1，1-二甲基-丙基)-亚苄基胺。在100℃下搅拌3小时后，将该反应混合物注入到冰上，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物在加热下溶于1N盐酸中，冷却后用二乙基醚萃取。用氢氧化钠溶液将水相调节为碱性，并与乙酸乙酯震荡萃取(ausgeschüttelt)。最后用硫酸钠干燥有机相，并除去溶剂。在溶于乙腈后并加入乙醚化盐酸后，从该残留物中，以其盐酸盐形式分离出产物。产率：34.3g(70％)。
d)1-{3-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-6-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[13]嗪-2-酮
将357mg(1mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和292mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮悬浮于5mL乙醇中，并在70℃加热。所形成的溶液在70℃搅拌一小时，然后冷却到室温。加入113mg(3mmol)硼氢化钠后，在室温搅拌3小时，与0.7mL饱和的碳酸钾溶液混合，并再搅拌30分钟。经氧化铝(碱性)过滤，用15∶1的二氯甲烷/甲醇重复洗涤并浓缩。所得的粗产物经色谱法(含有甲醇的二氯甲烷/氨水-梯度(9∶1))进行纯化。米色固体。产率：340mg(58％)；质谱：[M+H]+＝590。
 e)1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-6-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
340mg(0.58mmol)1-{3-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-6-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮溶于10mL甲醇中，以钯/炭作为催化剂在1bar氢压力下进行氢化。随后过滤掉催化剂，并浓缩滤液。米色固体。产率：273mg(95％)；质谱：[M+H]+＝500；Rf值＝0.33(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝9∶1∶0.1)。
实施例2：6-羟基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二甲基-14-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000251
a)6-苄氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
类似于实施例1b)的规程，从15.7g(50mmol)(2-乙酰基-4-苄氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯和125mmol碘化甲基镁进行制备。产率：10.8g(76％)；熔点＝134℃。
b)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-6-苄氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
类似于实施例1c)的规程，从10.5g(37mmol)6-苄氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮和9.3g(44mmol)(3-氯-1，1-二甲基丙基)-亚苄基胺进行制备。产率：10.9g(73％)；熔点＝233℃(盐酸盐)。
c)6-羟基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
类似于实施例1的规程，使357mg(1mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H苯并[1，4]嗪-3-酮和368mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-6-苄氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮进行反应，得到米色固体形式的化合物。产率355mg(73％)；质谱：[M+H]+＝486。
实施例3：4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000261
a)4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
类似于实施例1b)的规程，从67g(0.3mol)2-乙氧基羰基氨基苯甲酸甲酯和1.14mol碘化乙基镁的反应得到。产率：48.5g(79％)；熔点＝160-162℃。
b)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
按照实施例1c)所述方法，从47.5g(0.23mol)4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮和57.5g(0.27mol)(3-氯-1，1-二甲基-丙基)-亚苄基胺进行制备。产率：38.1g(50％)；熔点＝208-210℃(盐酸盐)。
c)4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
类似于实施例1的规程，将357mg(1mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和290mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢苯并[1，3]嗪-2-酮进行反应。随后的脱苄基化后，得到米色固体。产率：367mg(74％)；质谱：[M+H]+＝498。
实施例4：1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000271
a)4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
将112g(1.13mol)光气通入500mL THF中。随后加入52g(0.34mol)由2-氨基乙酰苯和碘化甲基镁制得的2-(2-氨基-苯基)-丙烷-2-醇在300mLTHF中的溶液。该反应混合物静置过夜，浓缩并与500ml吡啶混合。蒸馏掉吡啶后，与水混合，并用二乙基醚萃取。有机相相继用2N盐酸、氢氧化钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。剩下的残留物(46g)不用进一步纯化即可直接进行以下反应。熔点(甲苯/石油醚)＝109-110℃
b)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
类似于实施例1c)所述的方法，从43g(0.24mol)4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮和54g(0.26mol)(3-氯-1，1-二甲基-丙基)-亚苄基胺得到。产率41g(57％)；熔点(从乙醇中重结晶后)＝262℃(盐酸盐)。
c)1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
以实施例1所述方式，将357mg(1mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和262mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮进行反应。在随后的氢化后，分离出米色固体。产率：285mg(61％)；质谱[M+H1+＝470。
实施例5：1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000281
a)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
以实施例6a)所述方法，使2.70g(18mmol)1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮和4.35g(21mmol)(3-氯-1，1-二甲基-丙基)-(1-苯基-亚甲基)-胺进行反应。为了处理，将该反应混合物注入在冰水上，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物与25mL 2N盐酸混合，在70℃加热。冷却到室温后，用二乙基乙醚萃取。浓缩水相，并与乙腈混合。吸滤所析出的沉淀，并用乙腈和二乙基醚洗涤。产率：2.65g(54％，盐酸盐)；熔融范围：220℃(分解)。
b)1-{3-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
将357mg(1mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和234mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮溶于5mL四氢呋喃中在60℃搅拌15分钟。冷却到0℃，在氩气氛下滴加1.5mL的2摩尔硼氢化锂在四氢呋喃中的溶液。在0℃搅拌15分钟，与10mL二氯甲烷和3mL水混合，再搅拌一小时，然后经硅藻土过滤。用二氯甲烷洗脱，并蒸馏掉溶剂。残留物通过制备性HPLC(反相，有0.1％三氟乙酸的乙腈/水-梯度)进行纯化。产率：196mg(30％，三氟乙酸盐)；质谱：[M]+＝532。
c)1-{3-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[13]嗪-2-酮
将196mg(0.3mmol)1-{3-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮溶于5mL乙醇中，用钯/炭(10％)作为催化剂，在3bar和室温下进行氢化。分离掉催化剂，粗产物在乙腈/二乙基乙醚中结晶。产率：48mg(29％，三氟乙酸乙酯)；质谱：[M+H]+＝442。
实施例6：4-乙基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000291
a)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4-乙基-1，4-二氢-苯并[1，4]嗪
使17.7g(0.10mol)4-乙基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮在85mL HMPT中的溶液与4.8g氢化钠(55-60％)混合，并缓慢加热到60℃。产生氢结束后，在80℃再搅拌30分钟，然后冷却到室温。加入溶于25mL HMPT中的25g(0.12mol)(3-氯-1，1-二甲基-丙基)-(1-苯基-亚甲基)-胺，并在100℃搅拌三小时。将反应混合物冷却，注入在冰水上，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水进行洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物与240mL 1N盐酸一起被加热到60℃，冷却后用二乙基醚萃取。用浓氢氧化钠溶液将水相调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残留物在加热下溶于乙酸乙酯，与等摩尔量的马来酸混合，并缓慢冷却。吸滤所析出的沉淀，用乙酸乙酯洗涤并干燥。产率：26.1g(69％，马来酸盐)；熔程：134℃。
b)1-{3-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4-乙基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
类似于5b)的规程，使357mg(1mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和530mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4-乙基-1，4-二氢-苯并[1，4]嗪进行反应并处理。产率：308mg(46％，三氟乙酸盐)；质谱：[M]+＝560。
c)4-乙基-1-3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
以钯/炭(10％)作为催化剂，在室温和3bar氢压力下氢化308mg(0.46mmol)1-{3-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4-乙基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮。分离催化剂，浓缩滤液，对残留物进行色谱法(反相；乙腈/水-梯度)。产率：14mg(5％，三氟乙酸盐)；质谱：[M]+＝470。
实施例7：8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
Figure A20058000154000301
a)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3，4-二氢-喹啉-2-酮
类似于实施例6a)所述的方法，从15.7g(107mmol)3，4-二氢-喹啉2-酮和24.9g(119mmol)(3-氯-1，1-二甲基-丙基)-(1-苯基-亚甲基)-胺进行制备。不同于上述规程的是，所形成的产物不是马来酸盐，而是盐酸盐。产率：6.9g(24％，盐酸盐)；熔程：200-203℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
类似于实施例5c)和所述方法，从357mg(1mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和232mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3，4-二氢喹啉-2-酮进行制备。然后通过制备性HPLC(反相，有0.1％三氟乙酸的乙腈/水-梯度)纯化产物。产率：94mg(17％，三氟乙酸盐)；质谱：[M]+＝440。
实施例8：4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-5-基)乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000311
a)1-{3-[2-(8-苄氧基-2-氧-1，2-二氢-喹啉5-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
400mg(1.4mmol)8-苄氧基-5-环氧乙烷基(oxiranyl)-喹啉-2-酮和436mg(1.5mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮在5mL正丁醇中在140℃搅拌6小时。蒸馏掉溶剂，对残留物进行色谱法(反相；乙腈/水-梯度)纯化。米色固体。产率：160mg(20％)；质谱：[M]+＝584。
b)4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-5-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮
将160mg(0.3mmol)1-{3-[2-(8-苄氧基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-5-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮溶于5mL甲醇中，并且在钯/炭(10％)存在下进行氢化。产率：49mg(34％)；质谱：[M]+＝494。
实施例9：4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-2，2-二甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
a)N-(3-乙酰基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)-2-溴-2-甲基]-丙酰胺
在5-20℃向5.15g(20mmol)1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)-乙酮在20mL吡啶中的溶液中滴加4.64g(25mmol)2-溴-2-甲基-丙酰氯。加入结束后搅拌15分钟，与冰水和100mL乙酸乙酯混合，并用浓盐酸酸化。分离有机相，用水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸馏掉溶剂后，残留物从二乙基乙醚/石油醚混合物中结晶。产率：6.8g(84％)；熔程：88-90℃。
b)8-乙酰基-6-苄氧基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
6.60g(16.2mmol)N-(3-乙酰基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)-2-溴-2-甲基-丙酰胺和2.76g(20mmol)碳酸钾在70mL乙腈中回流搅拌1小时。将固体吸滤，浓缩滤液，残留物与30mL乙酸乙酯混合。重新过滤并蒸馏掉溶剂后，粗产物从少量甲醇中结晶。产率：1.00g(19％)；质谱[M+H]+＝326；熔程＝148-150℃。
c)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-2，2-二甲基-苯并[1，4]嗪-3-酮
50.12g(154mmol)8-乙酰基-6-苄氧基-2，2-二甲基-苯并[1，4]嗪-3-酮与作为氧化剂的二氧化硒和活性炭在回流的二烷和少许水中进行反应。冷却后，将固体过滤，并用二烷洗涤。浓缩滤液，将残留物溶于550mL乙醇中，并在回流下加热30分钟。进行过滤，并将母液冷却到-18℃，吸滤析出的固体。从乙醇中重结晶后，得到米色固体形式的产物。产率：8.95g(15％)。
d)1-{3-[2-(6-苄氧基-2，2-二甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二乙基-1 4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
类似于实施例5b)所述的方法，从406mg(1mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-2，2-二甲基-苯并[1，4]嗪-3-酮和290mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮进行制备。目标化合物藉助于在有硅胶的短柱上的色谱法(二氯甲烷/甲醇-梯度)进行纯化。白色固体。产率：145mg(24％)；质谱[M+H]+＝616。
e)4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-2，2-二甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
130mg(0.21mmol)1-{3-[2-(6-苄氧基-2，2-二甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮溶于5mL甲醇中，并在钯/炭(10％)存在下在室温下进行氢化。吸滤掉催化剂，浓缩滤液，并将残留物以色谱法进行纯化(反相；乙腈/水-梯度)。白色固体。产率：41mg(37％)；质谱[M+H]+＝526。
实施例10：4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(5-羟基-2-氧-2，3-二氢-苯并唑-7-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
a)7-乙酰基-5-苄氧基-3H-苯并唑-2-酮
在0℃下向22.7g(88.22mmol)1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)-乙酮在甲苯(200mL)中的溶液中加入51.1mL(97.04mmol)光气溶液(20重量％，在甲苯中)。随后滴加30.7mL(220.6mmol)三乙胺，要使温度不超过5℃。室温下搅拌1小时后，在0℃下再加入4.6mL光气溶液和12mL三乙胺。在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，并与饱和氯化铵水溶液(500mL)和2N盐酸溶液(10mL)混合。分离水相后，用二氯甲烷彻底地萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，从而析出米色固体。将沉淀过滤，用少量甲苯洗涤，并在50℃下真空干燥。产率：18.5g(74％)；Rf＝0.19(硅胶，甲苯/丙酮95∶10)；ESI-MS：[M+H1+＝284。
b)5-苄氧基-7-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-3H-苯并唑-2-酮
向12.0g(42.4mmol)7-乙酰基-5-苄氧基-3H-苯并唑-2-酮在DMSO(60mL)中的溶液中加入14.4mL(127.1mmol)HBr(48％，在水中)。混合物在轻微氮气流下在60℃搅拌6小时，注入到600mL冰水上，并搅拌20分钟。过滤所形成的沉淀，并用冰水和冷水/乙酸乙酯-溶液(1∶1)洗涤。将沉淀溶于300mL乙醇和100mL乙酸乙酯中，真空浓缩。用500mL甲苯，然后用500mL乙醇重复该过程。然后将残留物溶于250mL乙醇中，并在回流下加热1小时。蒸馏掉30mL乙醇后，将该混合物冷却到室温，然后冷却到0℃。过滤所形成的沉淀，用80mL冰冷乙醇和200mL乙醚洗涤，并在50℃下真空干燥。产率：6.5g(45％)；Rf＝0.23(硅胶，二氯甲烷/MeOH 25∶2)；ESI-MS：[M+H-CO2Et]+＝270。
c)1-{3-[2-(5-苄氧基-2-氧-2，3-二氢-苯并唑-7-基-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
根据实施例5b)所述的方法，从343mg(1mmol)5-苄氧基-7-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-3H-苯并唑-2-酮和290mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[1，3]嗪-2-酮得到。白色固体。产率：160mg(28％)；质谱[M-H]+＝572。
d)4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(5-羟基-2-氧-2，3-二氢-苯并唑-7-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[3][1，3]嗪-2-酮
150mg(0.26mmol)1-{3-[2-(5-苄氧基-2-氧-2，3-二氢-苯并唑-7-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮溶于5mL甲醇中，在室温下，用钯/炭作为催化剂氢化3小时。分离催化剂，并浓缩滤液。米色固体。产率：116mg(92％)；质谱[M-H]+＝484。
HPLC-方法(方法A)：对称C18(水)；3.5μm；4.6×150mm；柱温度：20℃；20∶80→80∶20的梯度乙腈/磷酸盐缓冲液(pH 7)，30分钟，流速：1.0mL/分钟；在220和254nm检测。
实施例11：4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(7-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-5-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000341
a)三氟甲磺酸-2-乙酰基-4-苄氧基-6-硝基-苯基酯
在-10℃下，在10分钟内，向1-(5-苄氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)-乙酮(90.0g，0.313mol)在无水二氯甲烷(940mL)中的溶液中加入三乙胺(92.7mL，0.660mol)。在15分钟内，向该红色溶液中加入三氟甲磺酸酐(65mL，0.394mol)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液，并在-5℃下再搅拌5分钟。用饱和氯化铵水溶液(400mL)和饱和NaCl水溶液(400mL)洗涤该棕色溶液，并进行相分离。用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到油状的粗产物，放置时固化。粗产物溶于乙醚(150mL)，溶液与己烷(800mL)混合，并过滤所形成的沉淀。固体与乙醚/己烷(80/20，100mL)搅拌，过滤，并在炉中在40℃下干燥。产率：118g(90％)；ESI-MS：[EM+H]+＝420。
b)3-(2-乙酰基-4-苄氧基-6-硝基苯基)-丙烯酸甲酯
在氮气氛下，向三氟甲磺酸-2-乙酰基-4-苄氧基-6-硝基-苯基酯(100.0g，0.238mol)在二烷(360mL)中的溶液中加入100g分子筛(4)、三(二亚苄基乙酮)二钯(5.88g，6.42mmol)、三-叔丁基磷-四氟硼酸酯(3.50g，12.06mmol)、二环己基甲基胺(81.2mL，0.371mol)、干燥的碘化四丁基铵(105.8g，0.286mol)和丙烯酸甲酯(32.6mL，0.362mol)。反应混合物在80℃下搅拌2小时，用乙醚(2L)稀释，并与500g硅胶混合。搅拌该悬浮液10分钟，过滤，并用乙醚多次洗涤硅胶(4×600mL)。用1M盐酸溶液(300mL)、碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。油状的粗产物从热乙醇(0.75L)中重结晶。过滤沉淀，用乙醇洗涤(2×50mL)，并在40℃干燥。产率：32.2g(38％)；质谱：[M+H]+＝356。
c)5-乙酰基-7-苄氧基-3，4-二氢-1H-喹啉2-酮
在室温和4bar氢压力下，用阮内镍(3g)氢化3-(2-乙酰基-4-苄氧基-6-硝基苯基)-丙烯酸-甲酯(5.0g，14.07mmol)在乙醇(100mL)中的悬浮液。6小时后再加入阮内镍(2g)，并再氢化该混合物2小时。分离掉催化剂，并使滤液与2M盐酸溶液(15mL)混合。过滤并干燥结晶的产物。产率：1.0g(24％)；质谱：[M+H]+＝296。
d)5-乙酰基-7-苄氧基-1H-喹啉-2-酮
向5-乙酰基-7-苄氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(13.0g，44.02mmol)在二烷(130mL)中的悬浮液中加入DDQ(15.0g，66.08mmol)，并在回流下加热30分钟。将反应混合物冷却到室温，并再搅拌2小时。过滤所形成的沉淀，用二烷(2×20mL)洗涤，并溶于二氯甲烷/甲醇(9∶1，600mL)中。用碳酸氢钠溶液(2×100mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物与甲醇搅拌，过滤所形成的沉淀并干燥。产率：8.3g(64％)；质谱：[M+H]+＝294。
e)7-苄氧基-5-(2-氯乙酰基)-1H-喹啉-2-酮
将5-乙酰基-7-苄氧基-1H-喹啉-2-酮(7.0g，23.86mmol)溶于由1，2-二氯乙烷(147mL)、冰醋酸(43mL)和水(7mL)组成的混合物中，并与N-苄基-三甲基铵-二氯碘酸盐(19.0g，54.58mmol)混合。在65℃搅拌混合物4.5小时，随后用碳酸氢钠溶液和5％亚硫酸氢钠溶液稀释，并搅拌5分钟。过滤所形成的沉淀，用水(2×20mL)洗涤，并在炉中干燥。产率：6.0g(77％)；质谱：[M+H]+＝328。
f)7-苄氧基-5-环氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮
在0-5℃下，向7-苄氧基-5-(2-氯乙酰基)-1H-喹啉-2-酮(6g，18.31mmol)在THF(150mL)中的悬浮液中加入硼氢化锂(434mg，19.93mmol)，并搅拌30分钟。加入2.5N氢氧化钠溶液(43mL，107.50mmol)，在5-10℃搅拌2小时，并在室温搅拌2.5小时。随后，在和半饱和的氯化钠溶液(100mL)混合后，该反应混合物缓慢地与冰醋酸(6.5mL)混合，并再搅拌5分钟。过滤所形成的沉淀，并用乙酸乙酯/THF(1/1，5×100mL)萃取水相。过滤的固体与有机相合并，用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物与甲醇(30mL)搅拌，过滤沉淀，并在室温干燥。产率：4.8g(89％)；质谱：[M+H]+＝294。
g)1-{3-[2-(7-苄氧基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-5-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
7-苄氧基-5-环氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮(112mg，0.382mmol)和1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮(220mg，0.758mmol)在异丙醇(1.0mL)中的悬浮液在微波中在135℃加热1小时。用EtOAc(10rnL)稀释混合物，并用0.5M酒石酸水溶液洗涤，从而析出一部分产物。进行相分离，使含水悬浮液与如此多的MeOH混合，直到再次出现澄清溶液。用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物与EtOAc搅拌，并过滤沉淀，真空干燥。产率：152mg(68％)；HPLC-MS：Rt＝14.8分钟(方法A)。
h)4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(7-羟基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-5-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
在室温和1bar氢压力下，1-{3-[2-(7-苄氧基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-5-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮(152mg，0.338mmol)和Pd/C(10％)(40mg)在MeOH(12mL)中的悬浮液进行氢化4小时。经Celite过滤催化剂，并用MeOH(5mL)洗涤。浓缩有机相，残留物用EtOAc研制，过滤所形成的沉淀，并真空干燥。产率：76mg(46％)；Rf＝0.3(硅胶，二氯甲烷/MeOH/饱和氨水90∶10∶0.5)；ESI-MS：[M+H]+＝494。
以下的合成实施例需要特殊的起始化合物，以下描述其制备。
中间产物1：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮盐酸盐
a)4-(2-氨基-苯基)-庚烷-4-醇
在0℃下，在30分钟内，向7.00mL(54.04mmol)邻氨基苯甲酸甲酯在无水THF(70mL)中的溶液中滴加90.0mL(180.00mmol)氯化丙基镁(2M，在乙醚中)。在室温下搅拌混合物1小时，然后与100mL 3M氯化铵水溶液和EtOAc混合。进行相分离，并用EtOAc彻底萃取水相。用KHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，并用硫酸钠干燥。粗产物不用进一步纯化即用于以下的反应步骤。产率：6.70g(60％)。
b){3-[2-(1-羟基-1-丙基-丁基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
向3.10g(14.05mmol)4-(2-氨基-苯基)-庚烷-4-醇和3.60g(17.88mmol)(1，1-二甲基-3-氧-丙基)-氨基甲酸叔丁酯在MeOH(40mL)和AcOH(6mL)中的溶液中加入1.40g(22.27mmol)氰基硼氢化钠。在室温下搅拌混合物16小时，用EtOAc稀释，并用0.5M KHSO4水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物不用进一步纯化即用于以下反应步骤。产率：6.00g(定量的产率)。
c)[1，1-二甲基-3-(2-氧-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向6.00g(15.28mmol){3-[2-(1-羟基-1-丙基-丁基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯和5.32mL(38.21mmol)三乙胺在无水THF(80mL)中的溶液中缓慢滴加8.85mL(16.81mmol)光气溶液(20重量％，在甲苯中)。在室温下搅拌混合物2小时，用EtOAc稀释，与冰混合，并用饱和氨水溶液调节为碱性。用EtOAc彻底萃取水相，用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。柱色谱(硅胶，环己烷/EtOAc 6∶1)后，得到黄色油状的产物。产率：4.57g(71％)。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二丙基-14-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮盐酸盐
4.20g(10.03mmol)[1，1-二甲基-3-(2-氧-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在35mL甲酸中的溶液在室温下搅拌24小时，随后注入到冰上。用饱和氨水溶液将水相调节为碱性，并用EtOAc彻底萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取液，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(50mL)中，并与4mL HCl溶液(在EtOAc中饱和)混合。蒸发溶液，并用少量EtOH混合两次，并真空浓缩。残留物与二异丙基醚研制，得到吸湿性盐酸盐的产物。产率：2.60g(73％)。
中间产物2：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-7-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000381
a)3-(2-氨基-4-氟-苯基)-戊烷-3-醇
类似中间产物1a，通过2-氨基-4-氟-苯甲酸甲基酯和溴化乙基镁在二氯甲烷中在-78℃到室温下进行反应，得到产物。产率：4.1g(99％)。
b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-5-氟-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-1，1-氨基甲酸叔丁酯
类似中间产物1b，从3-(2-氨基-4-氟-苯基)-戊烷-3-醇和(1，1-二甲基-3-氧-丙基)-氨基甲酸叔丁酯开始，得到产物。粗产物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/MeOH 100∶0→98∶2)进行纯化。产率：7.70g(99％)。
c)[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧-4H-苯并[d][1，3]嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
类似中间产物1c，从3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-5-氟-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始，得到产物。产率：4.20g(51％)。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-7-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
类似中间产物1d，从[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧-4H-苯并[d][1，3]嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯开始，制备呈游离碱的产物。产率：2.90g(96％)；ESI-MS：[M+H]+＝309。
中间产物3：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
a)3-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-戊烷-3-醇
类似中间产物1a，通过2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯和溴化乙基镁在二氯甲烷中在-78℃到RT下反应，得到产物。产率：5.20g(92％)；HPLC-MS：Rt＝12.85分钟(方法A)；ESI-MS：[M+H]+＝210。
b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-6-甲氧基-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
类似中间产物1b，从3-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-戊烷-3-醇和(1，1-二甲基-3-氧-丙基)-氨基甲酸叔丁酯开始，得到产物。粗产物通过柱色谱法(硅胶，环己烷/EtOAc 4∶1)进行纯化。产率：4.60g(47％)。
c)[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧-4H-苯并[d][1，3]嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
类似中间产物1c，从(3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-6-甲氧基-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始，得到产物。产率：4.60g(94％)。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
类似中间产物1d，从[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧-4H-苯并[d][1，3]嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯开始，制备呈游离碱的产物。产率：3.00g(93％)；ESI-MS：[M+H]+＝321。
中间产物4：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环己烷-1，4′-2H-3′，1′-苯并嗪)-2′-酮
a)1-(2-硝基-苯基)-环己醇
在-50℃下，在氮气氛下，向20.0g(80.32mmol)2-硝基-碘苯在无水THF(150mL)中的溶液中滴加40.16mL(80.32mmol)氯化苯基镁(2M，在THF中)。搅拌15分钟后，快速加入9.98mL(96.30mmol)环己酮。将混合物加热到室温，并再搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，并用EtOAc彻底萃取水相。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取液，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc 20∶1)后，得到棕色油状的产物。产率：5.20g(29％)；Rf＝0.26(硅胶，己烷/EtOAc 10∶1)；ESI-MS：[M+H-H2O]+＝204。
b)1-(2-氨基-苯基)-环己醇
在室温和3bar氢压力下，将5.20g(16.45mmol)1-(2-硝基-苯基)-环己醇和500mg阮内镍在EtOH(70mL)中的悬浮液氢化4小时。经Celite过滤掉催化剂，真空浓缩滤液。残留物从己烷中重结晶。产率：1.53g(49％)；Rf＝0.38(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)；ESI-MS：[M+H-H2O]+＝174。
c){3-[2-(1-羟基-环己基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
类似中间产物1b，从1-(2-氨基-苯基)环己醇和(1，1-二甲基-3-氧-丙基)-氨基甲酸叔丁酯开始，制备产物。柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc 7∶1)后，得到无色油状的产物。产率：2.65g(66％)；Rf＝0.50(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)。
d)[3-(螺(环己烷-1，4′-2H-3′，1′-苯并嗪)-2′-氧-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
类似中间产物1c，从{3-[2-(1-羟基-环己基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始，制备产物。产率：2.60g(92％)；Rf＝0.38(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)。
e)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环己烷-1，4″2H-3′，1′-苯并嗪)-2′-酮
类似中间产物1d，从[3-(螺(环己烷-1，4′-2H-3′，1′-苯并嗪)-2′-氧-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯开始，制备产物。产率：1.80g(92％)；Rf＝0.10(硅胶，二氯甲烷/MeOH/饱和氨水95∶5∶0.5)；ESI-MS：[M+H]+＝303。
实施例12：1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000421
a)1-{3-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
在室温下，在氮气氛下，向200mg(0.564mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮盐酸盐在无水THF(5mL)中的溶液中加入86μL(0.619mmol)三乙胺，并搅拌30分钟。加入200mg(0.560mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，并在室温下再搅拌2小时。将混合物冷却到10℃，与51mg(2.34mmol)硼氢化锂混合，加热到室温，并在室温下搅拌1小时。重新冷却到10℃，并缓慢地与15mL水和20mL二氯甲烷混合。进行相分离，并用二氯甲烷萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，并真空浓缩。残留物溶于EtOAc(8mL)，并通过加入HCl溶液(在EtOAc中饱和的)酸化为pH 2。过滤所形成的沉淀，用EtOAc洗涤，并真空干燥。产率：270mg(74％；盐酸盐)，HPLC-MS：Rt＝18.7分钟(方法A)。
b)1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
在室温和1bar氢压力下，使270mg(0.438mmol)1-{3-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二丙基-1，4-二氢苯并[d][1，3]嗪-2-酮和27mg Pd/C(10％)在MeOH(8mL)中的悬浮液中氢化3小时。经Celite过滤催化剂，并用MeOH(5mL)洗涤，并真空蒸发滤液。残留物溶于EtOAc/二氯甲烷(1∶1，10mL)中，通过加入HCl-溶液(在EtOAc中饱和的)酸化为pH 2，并真空蒸发。残留物用乙醚研制，过滤。并真空干燥。产率：80mg(33％；盐酸盐)，HPLC-MS：Rt＝12.8分钟(方法A)，ESI-MS：[M+H]+＝526。
实施例13：1-{3-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
a)1-{3-[2-(5-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
类似实施例12a，从5-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮盐酸盐开始，制备产物。粗产物溶于EtOAc，用5％NaOH水溶液洗涤，并通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/MeOH 98∶2→90∶10)进行纯化。产率：170mg(49％)；HPLC-MS：Rt＝18.9分钟(方法A)。
b)1-{3-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
类似实施例12b，从1-{3-[2-(5-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮开始，制备产物。产率：30mg(19％，盐酸盐)；HPLC-MS：Rt＝13.0分钟(方法A)；ESI-MS：[M+H]+＝526。
实施例14：4，4-二乙基-7-氟-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000432
a)1-{3-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二乙基-7-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
232mg(0.649mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和200mg(0.649mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-7-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮在无水THF(5mL)中的溶液在室温下搅拌2.5小时。将混合物冷却到5℃，与60mg(2.755mmol)硼氢化锂混合，加热到室温并搅拌1小时。重新冷却到5℃，并缓慢地用15ml水和20mL二氯甲烷稀释。进行相分离，并用二氯甲烷萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，并真空蒸发。残留物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/MeOH 95∶5)进行纯化。产率：257mg(65％)；HPLC-MS：Rt＝16.5分钟(方法A)。
b)4，4-二乙基-7-氟-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
类似实施例12b，从1-{3-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[14]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二乙基-7-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮开始，制备产物。产率：170mg(78％；盐酸盐)；HPLC-MS：Rt＝10.6分钟(方法A)；ESI-MS：[M+H]+＝516。
实施例15：4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
a)1-{3-[2-(5-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
类似实施例14a，从5-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮开始，制备产物。粗产物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/MeOH 95∶5)进行纯化。产率：70mg(18％)；HPLC-MS：Rt＝16.5分钟(方法A)。
b)4，4-二乙基-1-{3-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
类似实施例12b，从1-{3-[2-(5-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-4，4-二乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮开始，得到产物。产率：40mg(62％)；HPLC-MS：Rt＝13.3分钟(方法A)；ESI-MS：[M+H]+＝528。
实施例16：1-(2-{1-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-环丙基}-乙基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000451
a)3-(4，4-二甲基-2-氧-4H-苯并[d][1，3]嗪-1-基)-丙腈
向20.0g(112mmol)4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮和17.4g(126mmol)碳酸钾在250mL乙腈中的溶液中滴加10.2mL(123mmol)溴代丙腈，并在回流下搅拌过夜。再加入4mL(48mmol)溴代丙腈，并再次在回流下搅拌2小时。吸滤固体，浓缩滤液，残留物在二异丙基乙醚中重结晶。白色固体。产率：22.8g(88％)；质谱：[M+H]+＝231。
b)1-[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
6.0g(26mmol)3-(4，4-二甲基-2-氧-4H-苯并[d][1，3]嗪-1-基]-丙腈在120mL二乙基醚中的悬浮液在冰浴冷却下与16.5mL(56mmol)四异丙醇钛混合。随后滴加18.5mL 3摩尔的溴化乙基镁在二乙基醚中的溶液，要使温度不超过20℃。在室温下搅拌30分钟，在冰浴冷却下分批加入7.0mL(55mmol)三氟化硼(Bortrifluorid)二乙基醚。在室温下搅拌一小时，并在冷却下滴加150mL 1摩尔氢氧化钠溶液。用二乙基醚稀释反应混合物，并进行相分离。用二乙基醚萃取水相，合并的有机相与亚硫酸钠溶液震荡并再次与1摩尔盐酸震摇。合并盐酸相，与二乙基醚震摇，用氢氧化钠溶液调节为碱性，并用二氯甲烷彻底萃取。用硫酸钠干燥二氯甲烷相，并浓缩。淡黄色油状物。产率：1.5g(22％)；质谱：[NI+H]+＝261。
c)1-(2-{1-[2-(5-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基乙基氨基]-环丙基}-乙基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
将900mg(2.5mmol)5-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和700mg(2.7mmol)1-[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]嗪-2-酮溶于20mL乙醇中，分别在80℃和50℃下各搅拌30分钟。冷却反应混合物，与200mg(5.3mmol)硼氢化钠混合，并在室温下搅拌2小时。加入冰醋酸，搅拌10分钟，并浓缩。残留物溶于二氯甲烷中，并相继用硫酸氢钾溶液、15％碳酸钾溶液和碳酸氢钠溶液洗涤。随后用硫酸钠干燥有机相，并除去溶剂。残留物用柱色谱法纯化(硅胶；乙酸乙酯/甲醇/氨水-梯度)。从二异丙基醚中重结晶。白色固体。产率：690mg(49％)；质谱：[M+H}+＝558。
d)1-(2-{1-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-环丙基}-乙基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
将650mg(1.17mmol)1-(2-{1-[2-(5-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-环丙基}-乙基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮溶于30mL甲醇中，与钯/炭(10％ig)混合，并在室温和3bar氢压力下氢化。产率：240mg(44％)；质谱：[M+H]+＝468。
实施例17：1-(2-{1-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-环丙基}-乙基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
a)1-(2-{1-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基乙基氨基]-环丙基}-乙基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
类似于实施例16a所述的方法，从900mg(2.5mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和700mg(2.7mmol)1-[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-4，4二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮进行制备。白色固体。产率：630mg(45％)；质谱：[M+H]+＝558。
b)1-(2-{1-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-环丙基}-乙基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][13]嗪-2-酮
将590mg(1.06mmol)1-(2-{1-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-环丙基}-乙基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]嗪-2-酮溶于30mL甲醇中，并在钯/炭(10％)存在下在室温和3bar氢压力下进行氢化。产率：180mg(36％)；质谱：[M+H]+＝468。
类似于上述方法得到如下进行的实施例。
实施例18：1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-34-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-螺(环己烷-1，4′-2H-3′，1′-苯并嗪)-2′-酮
实施例19：1-{3-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁基}-螺(环己烷-1，4′-2H-3′，1′-苯并嗪)-2′-酮
Figure A20058000154000472
实施例20：4，4-二甲基-1-{3-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-丙基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000481
实施例21：4，4-二甲基-1-{3-[2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-丙基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮
Figure A20058000154000482
正如所发现的，通式1化合物的特征为其在治疗领域中具有各种各样的可应用性。尤其突出的可应用性是本发明式1化合物基于其药物活性，作为倍他米美药物而优选使用。
这些包括例如治疗炎性和阻塞性呼吸道疾病，优选治疗哮喘或COPD(慢性阻塞性肺病)，抑制产科中过早发生的宫缩(宫缩抑制)，在心房心室阻塞时恢复心脏的窦性心律(sinusthythmus)，以及排除心动过缓心律紊乱(抗心律不齐药)，治疗循环性休克(血管扩张并提高心时输出量)以及治疗皮肤搔痒刺激和发炎。
本发明一个方面涉及式1化合物作为药物的用途。本发明另一方面涉及式1化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中治疗有效剂量的倍他米美药物可以发挥治疗作用。特别优选式1化合物在制备药物中的用途，以用于治疗炎性和阻塞性呼吸道疾病，特别优选哮喘或者COPD，用于抑制产科中过早发生的宫缩(宫缩抑制)，用于在心房心室阻塞时恢复心脏的窦性心律，用于排除心动过缓心律紊乱，用于治疗循环性休克(血管扩张并提高心时输出量)以及用于治疗皮肤搔痒刺激和发炎。根据本发明特别优选的式1化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗炎性和阻塞性呼吸道疾病，特别优选用于治疗哮喘或者COPD。特别有意义的还有，式1化合物在制备药物中的上述用途，用于制备一种药物以每天一次治疗炎性和阻塞性呼吸道疾病，特别优选用于每天一次治疗哮喘或者COPD。
式1化合物给药的适当使用方式例如包括片剂、胶囊、栓剂、液剂、粉剂等等。药物活性化合物含量应该是组合物总量的0.05至90重量％，优选0.1至50重量％范围内。例如，合适的片剂可通过混合活性物质与已知赋形剂而制得，例如如碳酸钙、磷酸钙或乳糖的惰性稀释剂，如玉米淀粉或藻酸的崩解剂，如淀粉或明胶的粘合剂，如硬脂酸镁或滑石的润滑剂和/或用以延迟释放用的制剂，如羧甲基纤维素、苯二甲酸纤维素乙酸酯或聚乙酸乙烯酯。片剂也可以由多层构成。
糖衣片剂可通过以通常用于片剂涂层的物质涂布类似片剂制得的核心而制备，例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或蔗糖。为了达到延迟释放或避免不相容性，核心也可以由多层组成。片剂外壳同样可由多层组成以达到延迟释放的目的，其中也能使用上述用于片剂所提到的赋形剂。本发明活性物质的糖浆可另外含有甜化剂，如糖精，环己烷氨磺酸盐，甘油或蔗糖及增味剂，例如香精或如香草或柑橘萃取物。另外也可含有悬浮助剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠，湿润剂，如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，如对羟基苯甲酸盐类。
液剂以常用方式制备，例如添加等渗剂、防腐剂如对羟基苯甲酸盐，或稳定剂，如乙二胺四乙酸的碱金属盐类，必要时使用乳化剂和/或分散剂，然而，如使用水作为稀释剂，必要时可使用有机溶剂作为增溶剂或助溶剂，并转移到注射瓶或安瓿或灌输瓶中。
含一种或多种活性物质的胶囊，可以例如通过将活性物质与惰性载体，如乳糖或山梨糖醇进行混合，并将其包装在明胶胶囊内而制备。
适当的栓剂可以例如通过和预先准备的载体，如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制得。
作为助剂可以使用，例如，水，药物可接受的有机溶剂，如石蜡(例如石油馏份)，植物源油(例如花生油或芝麻油)，单-或多官能醇类(例如乙醇或甘油)，载体，如天然岩石粉末(例如高岭土，粘土，滑石，白垩)，合成岩石粉末(例如高度分散的硅酸和硅酸盐)，糖(例如蔗糖，乳糖或葡萄糖)，乳化剂(例如木质素，亚硫酸盐废碱液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石，硬脂酸和月桂基硫酸钠)。
关于口服使用的片剂，除了上述载体外，当然还可以包含添加剂，如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙与各种添加剂，如淀粉，优选是马铃薯淀粉，明胶和类似物。此外，制片时可使用润滑剂，如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石。水性悬浮液时，除了上述助剂外，活性物质可以掺入各种增味剂或染色剂。
根据本发明优选投药式1化合物以治疗哮喘或者COPD时，特别优选使用吸入性投药剂型或者药物制剂。适合作为可吸入剂型的可以有吸入粉剂、含推进气体的气溶胶剂或者不含推进气体的吸入性液剂。在本发明范围内，术语不含推进气体的吸入液剂还包括浓缩物或者无菌、即可使用的吸入性液剂。以下部分详细描述本发明范围内使用的剂型。
根据本发明使用的吸入性粉剂可以包括单独的1或者与生理上可接受的合适助剂混合的1。如果活性物质1是以与生理上可接受的助剂混合物形式包含，则为了制备本发明的吸入粉剂可以使用以下生理上可接受的助剂：单糖(例如葡萄糖或者阿拉伯糖)，二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)，低聚糖和多糖(例如葡聚糖)，多醇(例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)，盐(例如氯化钠、碳酸钙)或者这些助剂的混合物。优选使用单糖或者二糖，其中优选使用乳糖或者葡萄糖，特别是，但不仅是以其水合物形式。本发明意义上，特别优选使用乳糖，最优选使用乳糖一水合物作为助剂。本发明吸入粉剂中的助剂的最大平均粒径至多为250μm，优选在10和150μm之间，特别优选在15和80μm之间。必要时上述助剂可以掺有平均粒径为1到9μm的细助剂成份。最后提及的细研磨助剂同样选自上述可使用的助剂。最后，为了制备本发明的吸入性粉剂，该助剂混合物中掺有微粉化的活性物质1，优选其平均粒径为0.5到10μm，特别优选为1到5μm。通过研磨和微粉化以及通过随后混合所述组分以制备本发明吸入性粉剂的方法是现有技术已知的。
本发明的吸入性粉剂可以采用现有技术已知的吸入器进行投药。
根据本发明的含推进气体的吸入性气溶胶可以含有溶于推进气体或者分散形式的1。当以分离式剂型或者共同式剂型含有1时，所述1或者两者都溶解、两者是都分散的，或者只溶解一种成分并且另一成分是分散的。
为制备吸入性气溶胶而使用的推进气体是现有技术已知的。合适的推进气体选自烃类，例如正丙烷、正丁烷或者异丁烷，和卤代烃类，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或者环丁烷的氟代衍生物。上述推进气体可以单独使用或者以其混合物使用。特别优选的推进气体是选自TG134a和TG227及其混合物的卤代烷烃衍生物。
含有推进气体的吸入性气溶胶还可以含有其他组分，例如助溶剂、稳定剂、表面活性剂(surfactants)、抗氧化剂、润滑剂以及调节pH值的制剂。所有这些组分是现有技术已知的。
上述含有推进气体的吸入性气溶胶可以通过现有技术已知的吸入器(MDls＝metered dose inhalers)投药。
此外，本发明的活性物质1可以以不含推进气体的吸入性液剂和吸入性悬浮液形式进行投药。适合作为溶剂的有水性或者醇性，优选乙醇化的溶剂。溶剂可以只有水或者是水和乙醇的混合物。对水的乙醇相对含量没有限制，不过优选最大界限为至多70体积％，特别是至多60体积％，特别优选至多30体积％。其余体积百分含量由水补足。用合适的酸将含有1的液剂或者悬浮液的pH值调节为2到7，优选2到5。为了调节该pH值，可以使用选自无机或者有机酸的酸。特别合适的无机酸的实例是盐酸、溴氢酸、硝酸、硫酸和/或者磷酸。特别合适的有机酸的实例是：抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或者丙酸等。优选的无机酸是盐酸。硫酸。还可以使用已与该活性物质形成酸加成盐的酸。所述有机酸优选抗坏血酸、富马酸和柠檬酸。必要时可使用所述酸的混合物，特别是在该酸除了酸性外还有其他性质，例如作为矫味剂、抗氧化剂或者络合剂的情况，例如柠檬酸或者抗坏血酸。根据本发明特别优选使用盐酸来调节pH值。
在所述制剂中，任选可以不用添加乙二胺四乙酸(EDTA)或者其已知的盐，乙二胺四乙酸钠，作为稳定剂或者络合剂。其他实施方案包括所述化合物。在一个这种优选的实施方案中，以乙二胺四乙酸钠计的含量为100mg/100ml，优选为50mg/100ml，特别优选为20mg/100ml。一般而言，优选的其中乙二胺四乙酸钠含量为0到10mg/100ml的吸入性液剂。
不含推进气体的吸入性液剂中可以添加助溶剂和/或其他助剂。优选的助溶剂是含有羟基或者其他极性基团的那些，例如醇，特别是异丙醇，二醇，特别是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油，聚氧亚乙基醇和聚氧亚乙基脂肪酸酯。助剂和添加剂在本文中是指药学上可接受的任何物质，其不是活性物质，但可以与所述活性物质一起配制成药学上合适的液剂，以便改善活性物质制剂的质量性能。优选该物质没有治疗作用，或者对有关治疗没有值得注意的作用或者至少没有不希望的药学上的作用。该助剂和添加剂例如包括表面活性剂，例如大豆卵磷脂，油酸，脱水山梨糖醇酯，例如聚山梨酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，另外的稳定剂，络合剂，抗氧化剂和/或防腐剂，其保证或者延长制成的药物制剂的使用期限，矫味剂，维生素和/或现有技术已知的另外的添加剂。该添加剂还包括药学上可接受的盐例如氯化钠作为等渗剂。
优选的助剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，只要没有用来调节pH值，维生素A，维生素E，生育酚以及类似的在人体内产生的维生素或者维生素原。
可以使用防腐剂，以防止制剂被病菌污染。适合作为防腐剂的是现有技术已知的，特别是十六烷基氯化吡啶，氯苄烷铵或者苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠，以现有技术已知的浓度使用。上述防腐剂优选的浓度为至多50mg/100ml，特别优选在5和20mg/100ml之间。
优选的制剂除了含有溶剂水和活性物质1外还含有氯苄烷铵和乙二胺四乙酸钠。
在另一优选的实施方案中省略了乙二胺四乙酸钠。
本发明化合物的剂量中自然强烈依赖于投药方式和待治疗的疾病。在吸入性投药式1化合物时，微克量级的剂量已经表现出高效力。也可以使用微克量级以上的式1化合物。例如所述剂量也可以在毫克量级。
本发明另一方面涉及上述药物制剂本身，其特征在于式1化合物的含量，特别优选上述吸入性投药的药物制剂。
以下配方实施例说明本发明，而非限制其范围：
A)片剂                          每片
式1活性物质                     100mg
乳糖                            140mg
玉米淀粉                        240mg
聚乙烯吡咯烷酮                  15mg
硬脂酸镁                        5mg
                                500mg
将细研磨的活性物质、乳糖和部分玉米淀粉混合。将混合物过筛，其后以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润，捏和，湿成粒并干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛并混合。将混合物压制为适当形状和大小的片剂。
B)片剂                      每片
式1活性物质                 80mg
乳糖                        55mg
玉米淀粉                    190mg
微晶纤维素                  35mg
聚乙烯吡咯烷酮              15mg
羧甲基淀粉钠                23mg
硬脂酸镁                    2mg
                            400mg
将细研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合，将混合物过筛并以剩余的玉米淀粉和水处理成粒状物，并将其干燥和过筛。添加羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁并混合，将混合物压制成适当大小的片剂。
C)安瓿溶液
活性物质                    50毫克
氯化钠                      50毫克
注射用水                    5毫升
将活性物质于其pH或必要时在pH5.5至6.5下溶于水中，添加氯化钠使其等渗压。将得到的溶液在无热源下过滤，并在无菌状态下将滤液移入安瓿中，其后将其消毒并封焊。安瓿含5mg，25mg和50mg活性物质。
D)气溶胶剂
活性物质                   0.005
脱水山梨糖醇三油酸酯       0.1
单氟三氯甲烷和
TG134a∶TG227 2∶1         添加至100
将悬浮液移至通常的具有计量阀的气溶胶容器中。优选每喷一次输送50微升悬浮液。必要时也可以较高剂量(例如0.02重量％)输送活性物质。
F)吸入性粉剂
式1活性物质                12μg
乳糖单水合物               添加至10μg
吸入性粉剂可通过以常用方法将各成份混合而制备。

Claims (16)

1.式1的化合物
Figure A2005800015400002C1
其中
X表示-O-，-NH-，-CH2-O-，-CHMe-O-，-C(Me)2-O-，-CH2-NH-，-CHMe-NH-，-C(Me)2-NH-，-CH＝CH-或者-CH2-CH2-基团；
V表示二价基团，它选自CH2，NH和O；
Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基，和卤素-C1-4-烷基中的基团，或者
Ra和Rb一起表示C2-5-亚烷基桥，其中一个或多个氢原子任选地被卤素代替；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C3-6-环烷基或者C1-6-亚烷基-C3-6-环烷基中的基团，或者
R1和R1′一起表示C2-5-亚烷基桥，其中一个或多个氢原子任选地被卤素代替；
R2，R2′，R2″和R2相同或者不同，表示选自氢，C1-6-烷基，卤素-C1-6-亚烷基，OH，HO-C1-6-亚烷基，-O-C1-6-烷基，C6-10-芳基，C6-10-芳基-C1-4-亚烷基，C6-10-芳基-C1-6-亚烷基-O-，COOH，COOC1-6-烷基，O-C1-6-亚烷基-COOH，O-C1-6-亚烷基-COOC1-6-烷基，NHSO2-C1-6-烷基，CN，NH2，NH-C1-6-烷基，N(C1-6-烷基)2，NO2，S-C1-6-烷基，SO2-C1-6-烷基，SO-C1-6-烷基，O(CO)C1-6-烷基，COC1-6-烷基，NHCOC1-6-烷基或者卤素中的基团；
n表示0，1或者2；
必要时其呈个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受酸的相应的酸加成盐形式。
2.根据权利要求1的式1化合物，其中
X表示-O-，-CH2-O-，-C(Me)2-O-或者-CH＝CH-；
V表示二价基团，选自CH2，NH和O中的基团；
Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基和氟-C1-4-烷基中的基团，或者
Ra和Rb一起表示选自-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-的基团，其中一个或多个氢原子任选地被氟或者氯，优选以氟所代替；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，卤素-C1-6-烷基或者C1-6-亚烷基-C3-6-环烷基中的基团，或者
R1和R1′一起表示选自-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-的基团，其中一个或多个氢原子任选地被氟或者氯，优选以氟所代替；
R2，R2′，R2″和R2相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基，CF3，CHF2，CH2F，OH，-O-C1-4-烷基，苯基，苯乙基，苄基，苯氧基，苄氧基，COOH，COOC1-4-烷基，OCH2COOH，OCH2COOC1-4-烷基，NHSO2-C1-4-烷基，氟，氯或者溴中的基团；
n表示0，1或者2；
任选地呈其个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受酸的相应的酸加成盐形式。
3.根据权利要求1或2之一的式1化合物，其中
X表示-O-，-CH2-O-，-C(Me)2-O-或者-CH＝CH-；
V表示二价基团，选自CH2和O中的基团；
Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基和CF3中的基团，优选氢，甲基或者乙基，或者
Ra和Rb一起表示选自-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，优选-CH2-CH2-的基团；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基，环丙基或者甲基环丙基中的基团，或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2，R2′，R2″和R2相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基，CF3，CHF2，CH2F，OH，甲氧基，乙氧基，丙氧基，COOH，COOCH3，COOCH2CH3，OCH2COOH，OCH2COOCH3，NHSO2-CH3，氟，氯或者溴中的基团；
n表示0，1或者2；
任选地呈其个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受酸的相应的酸加成盐形式。
4.式1′的化合物
其中基团Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有权利要求1到3中所述的定义。
5.根据权利要求4的通式1′的化合物，其中
V表示二价基团，选自CH2和O；
Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基，和卤素-C1-4-烷基中的基团，或者
Ra和Rb一起表示C2-5-亚烷基桥，其中一个或多个氢原子任选被卤素所代替；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基或者环丙基中的基团，或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2和R2表示氢；
R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基，COOH，COOCH3或者氟中的基团；
n表示0，1或者2；
任选地呈其个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受酸的相应的酸加成盐形式。
6.式1″的化合物
Figure A2005800015400005C1
其中基团Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有权利要求1到3中所述的定义。
7.根据权利要求4的通式1′化合物，其中
V表示二价基团，选自CH2和O；
Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基，和卤素-C1-4-烷基中的基团，或者
Ra和Rb一起表示C2-5-亚烷基桥，其中一个或多个氢原子任选被卤素所代替；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基或者环丙基中的基团，或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2和R2表示氢；
R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基，COOH，COOCH3或者氟中的基团；
n表示0，1或者2；
任选地其呈个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受酸的相应的酸加成盐形式。
8.式1的化合物
其中基团Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有权利要求1到3中所述的定义。
9.根据权利要求8的式1化合物，其中
V表示二价基团，选自CH2和O；
Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基，和卤素-C1-4-烷基中的基团，或者
Ra和Rb一起表示C2-5-亚烷基桥，其中一个或多个氢原子任选地被卤素所代替；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基，环丙基，优选甲基或者乙基中的基团，或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2和R2表示氢；
R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基，COOH，COOCH3或者氟中的基团；
n表示0，1或者2，优选1；
任选地其呈个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受酸的相应的酸加成盐形式。
10.式1″″的化合物
其中基团Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有权利要求1到3中所述的定义。
11.根据权利要求10的式1″″化合物，其中
V表示二价基团，选自CH2和O；
Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基，和卤素-C1-4-烷基中的基团，或者
Ra和Rb一起表示C2-5-亚烷基桥，其中一个或多个氢原子任选地被卤素所代替；
R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基，环丙基中的基团，或者
R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2和R2表示氢；
R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基，COOH，COOCH3或者氟中的基团；
n表示0，1或者2，优选1；
任选地呈个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受酸的相应的酸加成盐形式。
12.根据权利要求1到11中之一的式1化合物作为药物的用途。
13.根据权利要求1到11中之一的式1化合物用于制备治疗疾病的药物的用途，其中治疗有效剂量的倍他米美药物起到治疗作用。
14.药物制剂，特征在于含有权利要求1到11中之一的一种或者多种式1化合物。
15.吸入性投药的药物制剂，特征在于含有权利要求1到11中之一的式1化合物。
16.根据权利要求15的吸入性投药的药物制剂，其特征在于，其选自吸入性粉剂，含有推进气体的气溶胶剂和不含推进气体的吸入性液剂。
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