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CN1901917A - 作为糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗糖尿病和肥胖症的(3－氧代－3，4－二氢－喹喔啉－2－基－氨基)－苯甲酰胺衍生物和相关化合物 - Google Patents

作为糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗糖尿病和肥胖症的(3－氧代－3，4－二氢－喹喔啉－2－基－氨基)－苯甲酰胺衍生物和相关化合物 Download PDF

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CN1901917A
CN1901917A CNA2004800399887A CN200480039988A CN1901917A CN 1901917 A CN1901917 A CN 1901917A CN A2004800399887 A CNA2004800399887 A CN A2004800399887A CN 200480039988 A CN200480039988 A CN 200480039988A CN 1901917 A CN1901917 A CN 1901917A
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M·P·比弗斯
J·杜达什
Y·张
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明涉及式(I)的药用活性的喹喔啉酮、含有它们的组合物以及制备和使用它们的方法：式(I)其中R1为H、C1－6烷基或卤素；R2为H或卤素；R3为H、C1－6烷基，X为N或CH；Y为共价键、－NHCO－或－CONH－；Z为苯基或为5或6－元含有1个或2个独立选自N、O和S杂原子的杂环；以及N为0、1或2；或其可药用盐、酯、酰胺、水合物或溶剂合物；以及它们作为糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗糖尿病和肥胖症的用途。

Description

作为糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗糖尿病和肥胖症的 (3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基-氨基)-苯甲酰胺衍生物和相关化合物
                    发明背景
非胰岛素依赖糖尿病(NIDDM)是一种多基因疾病，其特征是在多个靶点组织包括肌肉、脂肪和肝脏中胰岛素功能有缺陷。已经很好地确立正常葡萄糖的体内平衡要求在所有胰岛素响应组织中有准确的代谢控制；但是这些组织中的每个组织对NIDDM的发病机理的相对重要性还不清楚。
更具体地，正常葡萄糖体内平衡的保持涉及一系列高度协调配合的事件，这些事件由多种细胞的蛋白介导，这些蛋白催化以下过程：1)葡萄糖的转运和磷酸化，2)将磷酸化的葡萄糖单糖组合为糖原，以及3)糖原水解和肝脏葡萄糖生成。这些过程的每个过程都代表了可能的治疗干预的位点。有几种调节肝脏葡萄糖生成(HGP)的通路涉及到在NIDDM中循环血葡萄糖水平的调节。因为与非糖尿病患者相比，II型糖尿病患者肝脏葡萄糖生成显著增加(Consoli，A.(1992)Diabetes Care 15：430-44，Gerich J.E.(1992)Horm.Metab.Res.26：18-21)，减少肝脏葡萄糖输出的物质应当对治疗糖尿病是有益的。而且，已经表明在饭后，在II型糖尿病患者中未观察到正常HGP的抑制(Gerich，1992)。因此，看起来在糖尿病患者中肝脏葡萄糖生成不受调节对升高的血浆葡萄糖水平是有贡献的。
胰高血糖素和胰岛素各自在通过肝脏介导的葡萄糖代谢中发挥着重要的调节作用。响应于血液葡萄糖的减少，胰腺α细胞分泌胰高血糖素，胰高血糖素接着结合于它在肝脏的细胞表面受体。胰高血糖素受体激活促进了磷酸化酶激酶的蛋白激酶A-依赖的磷酸化。该过程接着导致磷酸化酶b的磷酸化；由此将糖原磷酸化酶转化为它的活性α形式。糖原被转化为Glc-1-P，最终被转化为葡萄糖以恢复血浆葡萄糖至正常水平。当血浆葡萄糖水平增长时，胰岛素促进葡萄糖在骨骼肌和脂肪中的吸收，以及在肝脏中糖原的合成。另外，磷酸化酶依赖的糖原分解也受到胰岛素的阻碍(Bollen，M.和Stalmans，(1992)Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.27：227-281)。因此肝脏对血浆葡萄糖水平起着重要的缓冲剂作用，糖原磷酸化酶处于葡萄糖代谢交互调节的关键交接点。
糖原磷酸化酶存在两种可相互转化的形式：去磷酸化的无活性形式(磷酸化酶b)和磷酸化的活性形式(磷酸化酶a)(Newgard等人综述(1989)Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.24：69-99)。在休息的肌肉中，糖原磷酸化酶为无活性的(a形式)，其可以通过非共价与AMP协同结合或共价磷酸化被活化。磷酸化酶a活化不要求AMP，尽管加入AMP可以引起活性增长10-20％(Oikonomakos等，1999 ProteinSci.8：1930-1945)。两种形式都可以存在一种活性更小的T-状态，和一种活性更高的R-状态(Monod等，(1965)J.Mol.Biol.12：88-118)。T-状态可以通过与ATP、Glc-1-P、葡萄糖和咖啡碱结合而稳定，然而R-状态被AMP底物和类似物所诱导(Johnson et al.，(1989)，InAllosteric enzymes.Boca Raton，FL：CRC Press，81-127；Oikonomakos等，1992和Johnson，L. N.(1992)FASEB J.6：2274-2282)。
通过与嘌呤抑制性(1)位点结合，咖啡碱也已经被表明调节糖原磷酸化酶活性(Kasvinsky等，(1978)J.Biol.Chem.253：3343-3351).Ercan-Fang等，(1997)(J.Pharmacol.Exp.Ther.280：1312-1318)。
尽管一些葡萄糖和嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂据报道在啮齿动物细胞和组织中抑制糖原水解，这些化合物都没有保持口服体内活性(Kasvinsky等，(1981)Can.J.Biochem.59：387-395；Board，M.等，(1995a)Eur.J.Biochem.228：753-761；Board，等，(1995b)Biochem.J.311：845-852)。
曾尝试用糖原异生抑制剂调节肝脏葡萄糖生成(HGP)只产生了有限的效果。在体外或在患糖尿病的啮齿动物身上抑制糖原异生的物质对人还不具备临床效果或安全性(Yki-Javinen，(1994)DiabetesNutr.Metab.7：109-119；Bressler和Johnson，(1992)Diabetes Care15：792-805)。这些化合物通过减少糖原异生底物或脂肪酸代谢抑制糖原异生(Bressler和Johnson，(1992)。除二甲双胍外(它是一个具有多种作用包括糖原异生抑制的抗糖尿病物质)，大部分的抑制剂对人不能降低由肝脏自调节导致的HGP和血浆葡萄糖水平，肝脏自调节是可保持高HGP率的肝脏糖原水解的补偿性增长(Yki-Javinen，1994)。抑制糖原分解以减小HGP的替代方法还没有被完全探索。从糖原的降解性磷酸化至葡萄糖-1-磷酸(Glc-1-P)的葡萄糖生成的限速步骤是被糖原磷酸化酶(GP)所催化的。
简而言之，糖原磷酸化酶与过量肝脏葡萄糖生成的调节相关，而过量肝脏葡萄糖生成是糖尿病高脂血症的重要贡献者。专一性抑制糖原磷酸化酶的化合物应当在后吸收状态中减少血液葡萄糖水平；因此对II(2)型糖尿病提供附加的治疗。专一性抑制糖原磷酸化酶的选择性物质的施用可以导致肝脏葡萄糖生成的减少，增加糖原在骨骼肌中的沉淀并伴随着血液葡萄糖的减少。专一性糖原磷酸化酶抑制剂的降血糖作用将对联合治疗是有利的。
                    发明概述
本发明涉及具有药用活性的式(I)的喹喔啉酮、含有它们的组合物以及制备和使用它们的方法。
                     式(I)
其中R1为H、C1-6烷基或卤素；
R2为H或卤素；
R3为H、C1-6烷基，
X为N或CH；
Y为共价键、-NHCO-或-CONH-；
Z为苯基或为5或6-元含有1个或2个独立选自N、O和S杂原子的
杂环；以及
N为0、1或2；
或其可药用盐、酯、酰胺、水合物或溶剂合物。
本发明还涉及包括一种或多种式(I)化合物和可药用载体或介质的药物组合物。
本发明的另一个方面为治疗由糖原磷酸化酶介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的包含式(I)化合物的药物组合物。这样的疾病或病症包括II型糖尿病和肥胖症。
从下面的公开和所附权利要求中本发明的其它特征和优势将会显而易见。
详细描述
A.术语
下列术语定义如下，其并在整个公开中使用。
“烷基”包括任选取代的直链和支链烃，至少除去一个氢以形成基。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基包括环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“烷氧基”包括带有将烷基与分子其余部分连接的末端氧的任选取代的直链或支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫烷基”和“磺酰基烷基”与烷氧基类似，分别用NH(或NR)、S和SO2替换烷氧基中的末端氧原子。杂烷基包括烷氧基、氨基烷基、硫烷基等。
“芳基”包括苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、茚基等，任何一个均可任选被取代。芳基还包括芳基烷基，例如苄基、苯乙基和苯丙基。芳基包括含有任选被取代的6-元碳环芳香环的环系统，所述的系统可以为双环、桥环和/或稠合的。该系统可以包括芳香环、部分饱和环或完全饱和环。环系统的例子包括茚基、并环戊二烯基、1-4-二氢萘基、茚满基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、异喹啉基等。
“杂环”包括任选取代的芳香和非芳香环，在环中含有碳原子和至少一个杂原子(O、S、N)或杂原子部分(SO2、CO、CONH、COO)。除非另外说明，杂环可以含有通过碳原子连接它和分子其余部分的价键，例如3-呋喃基或2-咪唑基，或含有通过杂原子连接它和分子其余部分的价键，例如N-哌啶基或l-吡唑基。优选具有5至7个环原子或5至6个环原子的单环杂环；在环中存在1至5个杂原子或杂原子部分，优选存在1至3个或1至2个或1个杂原子或杂原子部分。杂环可以为饱和的、不饱和的、芳香的(例如杂芳基)、非芳香的或稠合的。
“杂环”还包括稠合的，例如双环，例如那些任选与任选取代的碳环或杂环缩合的五元或六元芳香环。例如，“杂芳基”包括与任选取代的五元或六元碳环或杂环芳香环缩合的，任选取代的含有1、2或3个氮原子的六元杂芳香环。所述的与所述五元或六元芳香环缩合的五元或六元杂芳香环，当其是六元环时可以含有1、2或3个氮原子，当其是五元环时可以含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子。
杂环的例子包括噻唑基(thiazoylyl)、呋喃基、噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基。例如优选的杂环基或杂环基团包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、环己基亚氨基、噻吩基，以及更优选哌啶基或吗啉基。
举例说明杂芳基的例子是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、异唑基、唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基。
“酰基”意指连接于氢原子(即甲酰基)或任选取代的烷基或链烯基链或杂环的羰基部分。
“卤”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘，优选氟或氯作为烷基的取代基，带有一个或多个卤素原子取代例如三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲氧基或氟甲硫基。
“可药用盐、酯和酰胺”或“盐、酯、酰胺、水合物和溶剂合物”包括羧酸盐、氨基酸加成盐、酯和酰胺，其在合理的益处/危险比之内、药理有效、并适合与患者组织接触，没有不适当的毒性、刺激性或过敏反应。这些盐(或酯和/或酰胺)可以例如为C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、C2-10杂芳基或C2-10非芳香杂环盐(或酯和/或酰胺)。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、lactiobionate和十二烷基磺酸盐。这些可以包括碱金属和碱土金属阳离子例如钠、钾、钙和镁，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子例如四甲基铵、甲基胺、三甲基胺和乙胺。参见例如，S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts″J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，将其在此引入作为参考。本发明代表性的可药用酰胺包括那些衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的酰胺。仲胺包括含有至少一个氮原子和任选1至2个另外的杂原子的5-或6-元杂环或杂芳环部分。优选的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。本发明代表性的可药用酯包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6)烷基酯。优选的酯包括甲基和乙基酯。
“患者”或“主体”包括需要进行与相关的疾病或病症有关的观察、试验、治疗或预防的哺乳动物例如人和动物(狗、猫、马、大鼠、兔子、小鼠、非人的灵长类动物)。优选患者或主体为人。
“组合物”包括含有指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分混合得到的产品。
“治疗有效量”或“有效量”意指活性化合物或药用物质的量，这个量对组织系统、动物或人引起被研究人员、兽医、医生或其他临床人员所看到的生物学或医学的反应，所述反应包括被治疗的疾病或病症症状的减轻。
在本公开和权利要求中关于各种基，有三个一般说明。第一个说明关于价。对于所有烃基，不管是饱和的、不饱和的或芳香的，不管是不是环的、直链的或支链的，也与所有的杂环基类似，每个基包括那种类型取代的基和单价、二价和多价的基，如同被权利要求的上下文所指明。本文的上下文将会显示取代基为亚烷基，或至少有两个氢原子被去除(二价)或多个氢原子被去除(多价)的烃基。连接分子两部分的二价基的例子为在式(I)中的Y，其连接苯基和-(CH2)n-Z部分。
第二，这里定义的烷基和杂环基被理解为包括取代的烷基和杂环基。烃基包括含有碳和氢的单价基团，例如烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基(不管是芳香或是不饱和的)，以及相应的二价(或多价)基团例如亚烷基、亚链烯基、亚苯基等。杂二价碳基包括单价和二价(或多价)基，其含有碳，任选含有氢和至少一个杂原子。单价杂二价碳基的例子包括酰基、酰基氧基、烷氧基酰基、杂环基、杂芳基、芳酰基、苯甲酰基、二烷基氨基、羟基烷基等。使用“烷基”为例，“烷基”应当被理解为包括一个或多个取代基的烷基，例如1至5个，1至3个或2至4个取代基。优选烷基具有1至3个取代基。取代基可以为相同(二羟基-或二甲基-取代的)、类似的(氯氟-取代的)或不同的(氯-或氨基甲基-取代的)。取代烷基的例子包括卤代烷基(例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘环戊基)、羟基烷基(例如羟基甲基、羟基乙基、2-羟基丙基)、氨基烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、硝基烷基、烷基烷基等。二(C1-6烷基)氨基包括独立选择的烷基，以形成例如甲基丙基氨基和异丙基甲基氨基，另外二烷基氨基具有两个相同的烷基，例如二甲基氨基或二乙基氨基。类似地，“杂环基”被理解为取代的。
第三，只有稳定的化合物是预期的。
本发明化合物在下面部分中进一步描述。
B.化合物
本发明涉及式(I)化合物。这样化合物的例子包括那些式(I)化合物，其中：(a)R1为H；(b)R2为H；(c)R3为H或C1-3烷基；(d)n为0或1；(e)Y为-CONH-；(f)R3为被羟基、羧基、二甲基氨基、哌啶基、吡啶基或吗啉基取代的烷基；(g)Z选自苯基、呋喃基、噻吩基、异唑基、哒嗪基、吡唑基、N-甲基-吡唑基、嘧啶基、吡咯基、N-甲基-吡咯，咪唑基、吡啶基、唑基和噻唑基；(h)Z选自呋喃基、噻吩基、异唑基和吡唑基；(i)R1为H；R2为H；和R3为H或C1-2烷基；(j)n为0或1；且Y为-CONH-；(k)Z选自呋喃基、噻吩基、异唑基、哒嗪基、吡唑基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、唑基和噻唑基；(l)(k)的限制和n为0或1；(m)(i)和(j)的限制；(n)(g)、(i)和(j)的限制；(o)(e)和(i)的限制；以及上述的组合。
其中Y＝CONH的优选的化合物的例子包括：
N-异唑-3-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-异唑-5-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；和
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺。
4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-(4，6-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
4-[4-(2-羟基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；和
4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺。
其中Y＝NHCO的优选的化合物的例子包括：
异唑-5-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-酰胺；
异唑-3-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-酰胺；和
N-[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺。
其中Y为共价键的更优选的化合物包括：
1-甲基-3-[4-(1H-吡咯-2-基)-苯基氨基]-1H-喹喔啉-2-酮；和3-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮。
另外优选的化合物包括：
N-异唑-3-基-4-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-(7-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2基氨基)-苯甲酰胺；
4-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
4-(7-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-[7-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[7-氟-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-唑-2-基-苯甲酰胺；
N-呋喃-2-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡咯-3-基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-(嘧啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-(1H-咪唑-2-基)-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；和
N-异唑-3-基甲基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺。
C.合成
本发明化合物可以根据常规有机合成方法以及组合合成或阵列合成方法制备。下列三个流程图及说明在实施例1-78中举例说明。
其中Y＝CONH的喹喔啉酮通用合成流程图
其中Y＝CONH的类似物的合成从适当取代的2-硝基-苯胺烷基化开始，或者从取代的胺对适当取代的2-氟-硝基苯的加成开始。将硝基还原为氨基，将二胺用草酸二乙酯处理得到喹喔啉二酮。将二酮与三氯氧磷反应得到氯代亚胺化物。将4-氨基-苯甲酸甲酯加入到氯代亚胺化物中，随后与适当的胺形成酰胺得到所需的化合物。
流程图1
其中Y＝NHCO的喹喔啉酮通用合成流程图
对于其中Y＝NHCO的氯代亚胺化物类似物以与如上所述类似的方式合成。将1，4-二氨基-苯加入到氯代亚胺化物中，随后与适当的酰氯反应得到所需的化合物，如流程图2所示。
流程图2
Figure A20048003998800171
其中Y＝共价键的喹喔啉酮通用合成流程图
对于其中Y＝NHCO的氯代亚胺化物类似物以与如上所述类似的方式合成。加入4-碘-苯胺，随后钯催化与适当的硼酸或锡烷偶合得到所需的化合物。或者，将适当的4-取代苯胺加入到氯代亚胺化物中以一次操作得到所需的化合物(流程图3)。
流程图3
Figure A20048003998800172
D.剂型和施用
为施用目的本发明化合物可以被配制成各种药物形式。为制备这些药物组合物，将有效量的特定化合物例如以碱或酸加成盐形式的，作为活性成分与可药用载体密切混合。
载体可以采用各种各样的形式，取决于施用所需的剂型。这些药物组合物希望为合适的单位剂型，优选用于口服或胃肠外注射。例如在制备口服剂型组合物时，可以采用任何有用的药物介质。在口服液体剂型例如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液情况下，这些包括水、二醇、油、醇类等；或者在散剂、丸剂、胶囊和片剂情况下，这些包括固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。考虑到它们的施用容易，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下一般采用固体药用载体。对于胃肠外组合物，载体通常包含灭菌水，至少为大部分，但是可以包括其它成分例如帮助溶解的成分。可以制备可注射溶液，其中载体例如包含盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射混悬剂，在这种情况下采用适当的液体载体、悬浮剂等。在适合透皮施用的组合物中，载体任选包含渗透增强剂和/或合适的增湿剂，任选与小比例的任何性质的合适的添加剂混合，其中添加剂对皮肤不导致显著的有害作用。这样的添加剂可以有利于对皮肤的施用和/或可以帮助制备所需的组合物。这些组合物可以以各种方式施用例如作为经皮贴剂、涂覆剂(spot-on)、软膏剂。式I化合物的酸加成盐，由于其比相应的碱形式增加了水溶解度，更适合制备水溶液组合物。
为了施用方便和剂量均匀，以剂量单位形式配制成前述的药物组合物尤其有利。在本说明书中剂量单位形式意指适合作为单位剂量的物理上离散的单元，每个单元含有计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分与必须的药用载体。这样的剂量单位形式的例子为片剂(包括刻痕的或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、散剂小包、糯米纸囊剂(Wafer)、可注射溶液或混悬剂、一茶匙容量包装、一大汤匙容量包装等及其隔离的多种形式。
可药用酸加成盐包括治疗活性的无毒的酸加成盐形式，这种盐本申请公开的化合物可以形成。通过用适当的酸处理碱形式可以方便地得到后者。适当的酸包含例如无机酸，氢卤酸例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环已烷基氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、棕榈酸等。术语加成盐还包含本公开化合物及其盐能够形成的溶剂合物。这样的溶剂合物例如为水合物、醇合物等。相反地，盐可以通过用碱处理转化为游离碱形式。
立体异构体定义为式(I)化合物可以存在的所有可能的异构形式。除非另外提及或指定，化合物的化学命名表示所有可能的异构体形式的混合物，所述的混合物含有基本分子结构的所有的非对映异构体和对映异构体。更具体地，立体中心可以具有(R)-或(S)-构型；在二价环形饱和基上的取代基可以具有顺-或反-构型。本发明包括立体化学异构体形式，包括公开化合物的非对映异构体以及其以任何比例的混合物。本公开化合物还可以以它们的互变异构形式存在。这样的形式没有清楚地显示在上述或下述的式中，但是其被包含在本发明的范围中。
那些在治疗由糖原磷酸化酶介导的疾病或病症上的专业技术人员，可以从下文给出的试验结果和其它信息中容易确定有效日剂量。通常预期治疗有效量为从0.001mg/kg至5mg/kg体重，更优选从0.01mg/kg至0.5mg/kg体重。在全天中合适的间隔时间将有效剂量以二、三、四或更多次次级剂量施用是适当的。所述次级剂量可以被配制成单位剂量形式，例如在每个单位剂量形式中含有0.05mg至250mg或750mg，特别是0.5至50mg活性成分。例如包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg剂型。本发明化合物还可以被制备为缓释或皮下或经皮贴剂剂型。公开化合物可以被配制成喷雾剂或其它局部或可吸入剂型。
施用的准确剂量和频率取决于所用的式(I)化合物、特定的待治疗病症、被治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重和一般身体条件以及患者正在服用的其它药物，这些是本领域技术人员众所周知的。而且，显而易见的是所述有效日剂量可以依据被治疗患者的反应和/或依据开出本发明化合物处方的临床医生的评价而降低或升高。因此本文提及的有效日剂量范围仅仅是指导方针。
下面部分包括与公开的化合物和组合物用途相关的详细信息。
E.用途
本发明的化合物和组合物具有药用活性。例如，它们可以用于治疗糖原磷酸化酶介导的病症和疾病。这些疾病包括NIDDM或II(2)型糖尿病、高血糖症(特别在吸收后状态)。
F.实施例
                     化合物1：
        1-甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
Figure A20048003998800201
方法A：
向0℃的N-甲基-1，2-苯基二胺(5g，41mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中加入三乙胺(11.4mL，82mmol)，随后滴加氯氧代乙酸乙酯(4.6mL，41mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在60℃搅拌2小时。冷却混合物，通过真空过滤收集形成的沉淀，用己烷洗涤并干燥得到浅粉色固体。
                     化合物2：
            3-氯-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮
方法B：
向化合物1(3g，17mmol)在甲苯(30mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(2.4mL，13.6mmol)，随后加入三氯氧磷(2.4mL，25.6mmol)。将混合物在110℃搅拌3小时。在真空下除去溶剂，将得到的黑色残余物溶解在二氯甲烷中，用冷的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并通过短硅胶柱。将溶液在真空下浓缩得到白色固体。
                     化合物3：
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酸甲酯
Figure A20048003998800211
方法C：
向化合物2(1.4g，7.3mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入4-氨基苯甲酸甲酯(1g，6.6mmol)。将反应在80℃搅拌过夜。通过真空过滤收集沉淀的固体，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，在真空下干燥得到白色固体。
                     化合物4：
N-异唑-3-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰
                        胺
方法D：
在室温下通过注射器向三甲基铝(2M己烷溶液，0.62mmol，0.31mL)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入在甲苯(0.5mL)中的3-氨基异唑(0.31mmol，26mg)。30分钟后，加入化合物3，将反应加热至回流5小时。将混合物冷却，用1N盐酸溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。在真空下除去溶剂后，将得到的固体在硅胶(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)上纯化得到白色固体。1H NMR(DMSO)δ11.29(s，1H)，9.81(s，1H)，8.85(d，J＝1.3Hz，1H)，8.34(d，J＝8.7Hz，2H)，8.06(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43-7.31(m，2H)，7.07(d，J＝1.3Hz，1H)，3.72(s，3H)。
                       化合物5：
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)-
                       苯甲酰胺
Figure A20048003998800221
通过方法D由3-氨基吡唑和化合物3得到化合物5，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δ12.41(s，1H)，10.65(s，1H)，9.74(s，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，2H)，8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(m，1H)，7.50(m，1H)，7.43-7.30(m，2H)，6.65(bs，1H)，3.72，(s，3H)。
                       化合物6：
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺
Figure A20048003998800222
通过方法D由3-氨基噻唑和化合物3得到化合物6，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δ12.48(s，1H)，9.84(s，1H)，8.35(d，J＝8.8Hz，2H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.44-7.31(m，2H)，7.27(d，J＝3.4Hz，1H)，3.72(s，3H)。
                       化合物7：
N-异唑-5-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰
                          胺
通过方法D由5-氨基异唑和化合物3得到化合物7，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δ11.89(s，1H)，9.84(s，1H)，8.51(d，J＝1.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.31(m，2H)，6.43(d，J＝1.9Hz，1H)，3.72(s，3H)。
                       化合物8：
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)-
                       苯甲酰胺
通过方法D由3-氨基-1-甲基吡唑和化合物3得到化合物8，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ10.66(s，1H)，9.74(s，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(m，2H)，7.50(m，1H)，7.42-7.31(m，2H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)。
                     化合物9：
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-3-基-苯甲酰胺
Figure A20048003998800241
通过方法D由3-氨基噻吩和化合物3得到化合物9，为黄色固体(37mg)。1H NMR(DMSO)δ10.53(s，1H)，9.74(s，1H)，8.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(dd，J＝3.2，1，2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.49-7.30(m，5H)，3.7(s，3H)。
                    化合物10：
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲
                      酰胺
Figure A20048003998800242
通过方法D由2-氨基甲基-噻吩和化合物3得到化合物10，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ9.70(s，1H)，9.01(t，J＝5.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(d，J＝8.77Hz，2H)，7.61(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.41-7.29(m，3H)，7.03，(m，1H)，6.97(dd，J＝5.0，3.4Hz，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，3.71(s，3H)。
                    化合物11：
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-呋喃-2-基甲基-苯甲
                      酰胺
Figure A20048003998800251
通过方法D由2-氨基甲基-呋喃和化合物3得到化合物11，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ9.69(s，1H)，8.84(t，J＝6.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.49(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.41-7.29(m，2H)，6.40(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，6.28(dd，J＝3.2，0.7Hz，1H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，3.71(s，3H)。
                    化合物12：
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-吡嗪-2-基-苯甲酰胺
通过方法D由氨基吡嗪和化合物3得到化合物12，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ11.69(s，1H)，10.97(s，1H)，9.82(s，1H)，9.44(d，J＝1.6Hz，1H)，8.48(m，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.43-7.31(m，2H)，3.72(s，3H)。
                    化合物13：
    3-(4-氨基-苯基氨基)-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮
通过方法C由1，4-二氨基苯和化合物2得到化合物13，为白色固体。
                    化合物14：
异唑-5-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-
                      酰胺
方法E：
在室温下向化合物13(50mg，0.19mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液中加入吡啶(23μL，0.28mmol)，随后加入异唑-5-甲酰氯(25mg，0.19mmol)。30分钟后，通过真空过滤收集沉淀的固体，用水和二氯甲烷洗涤，在真空下干燥得到化合物14，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ10.73(s，1H)，9.52(s，1H)8.82(d，J＝1.9Hz，1H)，8.17(d，J＝9Hz，2H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.59(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.25(d，J＝1.7Hz，1H)，3.71(s，3H)。
                    化合物15：
异唑-3-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-
                      酰胺
通过方法E由化合物13和异唑-3-甲酰氯得到化合物15，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ10.69(s，1H)，9.50(s，1H)，9.16(d，J＝1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝9.1Hz，2H)，7.77(d，J＝9.1Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.03(d，J＝1.7Hz，1H)，3.71(s，3H)。
                    化合物16：
N-[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺
Figure A20048003998800272
通过方法E由化合物13和烟酰氯得到化合物16，为白色固体。1HNMR(DMSO)δ10.66(s，1H)，9.54(s，1H)，9.27(d，J＝1.3Hz，1H)，8.89(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.17(d，J＝8.9Hz，2H)，7.83(m，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.27(m，2H)，3.71(s，3H)。
                    化合物17：
噻吩-2-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-酰
                       胺
Figure A20048003998800281
通过方法E由化合物13和噻吩-2-甲酰氯得到化合物17，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ10.21(s，1H)，9.47(s，1H)，8.14(d，J＝9Hz，2H)，8.02(dd，J＝3.8，1.1Hz，1H)，7.85(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.58(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.37-7.26(m，2H)，7.23(dd，J＝4.9，3.8Hz，1H)，3.71(s，3H)。
                    化合物18：
呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-酰
                       胺
Figure A20048003998800282
通过方法E由化合物13和呋喃-2-甲酰氯得到化合物18，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ10.16(s，1H)，9.46(s，1H)，8.12(d，J＝9.1Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.58(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.37-7.26(m，3H)，6.71(dd，J＝3.4，1.7Hz，1H)，3.71(s，3H)。
                    化合物19：
1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)
                  -苯基]-酰胺
Figure A20048003998800291
通过方法E由化合物13和1-甲基吡咯-2-甲酰氯得到化合物19，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.96(d，J＝9.1Hz，2H)，7.68(m，1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，2H)，7.33-7.24(m，3H)，6.79(m，1H)，6.71(m，1H)，6.16(m，1H)，4.00(s，3H)，3.78(s，3H)。
                    化合物20：
      3-(4-碘-苯基氨基)-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮
Figure A20048003998800292
通过方法C由化合物2和4-碘-苯胺得到化合物20，为黄色固体。
                    化合物21：
   3-(4-呋喃-3-基-苯基氨基)-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮
Figure A20048003998800293
在室温下向化合物20(100mg，0.27mmol)、呋喃-3-硼酸(45mg，0.4mmol)和四(三苯基膦)钯(31mg，0.027mmol)在二甲氧基乙烷(1.5mL)中的脱气溶液中加入2N碳酸钠水溶液(1.5mL)。将反应在95℃在氮气氛下搅拌过夜。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，在真空下浓缩。在硅胶(50％己烷/二氯甲烷)纯化后得到化合物21，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(m，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(m，1H)，7.36-7.24(m，3H)，6.72(s，1H)，3.76(s，3H)。
                    化合物22：
1-甲基-3-[4-(1H-吡咯-2-基)-苯基氨基]-1H-喹喔啉-2-酮
Figure A20048003998800301
在室温下向化合物20(50mg，0.13mmol)、1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-硼酸(42mg，0.2mmol)和四(三苯基膦)钯(16mg，0.013mmol)在二甲氧基乙烷(1mL)中的脱气溶液中加入2N碳酸钠水溶液(1mL)。将反应在95℃在氮气氛下搅拌过夜。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，在真空下浓缩。在硅胶(50％己烷/二氯甲烷)纯化后，将得到的黄色固体在185℃加热20分钟。将残余物用硅胶(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到化合物22，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.43(bs，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(m，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36-7.24(m，3H)，6.87(m，1H)，6.65(m，1H)，6.31(m，1H)，3.78(s，3H)。
                    化合物23：
  3-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮
Figure A20048003998800311
通过方法C由化合物2和4-(1H-咪唑-1-基)苯胺得到化合物23，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.10(d，J＝8.9Hz，2H)，7.85(bs，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.42(d，J＝8.9Hz，2H)，7.38-7.26(m，4H)，7.22(bs，1H)，3.80(s，3H)。
                    化合物24：
              N-乙基-1，2-苯基二胺
Figure A20048003998800312
方法F：
向1-乙基-2-硝基-苯胺(2g，12.1mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入10％披钯碳(500mg)。将混合物在Paar仪器中在50psi氢气下反应2小时。将混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土，将合并有机溶剂在真空下浓缩得到化合物24，为黄色油状物。
                    化合物25：
        1-乙基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
通过方法A由化合物24得到化合物25，为白色固体。
                    化合物26：
           3-氯-1-乙基-1H-喹喔啉-2-酮
通过方法B由化合物25得到化合物26，为灰色固体。
                    化合物27：
4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酸甲酯
Figure A20048003998800322
通过方法C由化合物26和4氨基苯甲酸甲酯得到化合物27，为白色固体。
                    化合物28：
N-异唑-3-基-4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰
                       胺
Figure A20048003998800323
通过方法D由化合物27得到化合物28，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δ11.29(s，1H)，9.80(s，1H)，8.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，2H)，8.06(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.30(m，4H)，7.07(d，J＝1.7Hz，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
                    化合物29：
4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)-
                    苯甲酰胺
Figure A20048003998800331
通过方法D由化合物27得到化合物29，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δ12.4(s，1H)，10.64(s，1H)，9.73(s，1H)，8.28(d，J＝8.9Hz，2H)，8.03(d，J＝8.9Hz，2H)，7.60(m，2H)，7.56(m，1H)，7.42-7.29(m，2H)，6.65(s，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
                    化合物30：
4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺
Figure A20048003998800332
通过方法D由化合物27得到化合物30，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ12.47(s，1H)，9.82(s，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.44-7.30(m，2H)，7.27(d，J＝3.4Hz，1H)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。
                    化合物31：
4(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲
                      酰胺
Figure A20048003998800341
通过方法D由化合物27得到化合物31，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ9.69(s，1H)，9.02(t，J＝6.0Hz，1H)，8.25(d，J＝8.9Hz，2H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，7.62(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.41-7.28(m，3H)，7.03(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)。
                    化合物32：
             N2-甲基-吡啶-2，3-二胺
通过方法F由2-甲基氨基-3-硝基-吡啶得到化合物32，为油状物。
                    化合物33：
    4-甲基-1，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3-二酮
Figure A20048003998800351
通过方法A由化合物32得到化合物33，为白色固体。
                    化合物34：
      2-氯-4-甲基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮
通过方法B由化合物33得到化合物34，为白色固体。
                    化合物35：
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-N-噻吩-2-
                 基甲基-苯甲酰胺
Figure A20048003998800353
通过方法C由化合物34和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺得到化合物35，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δ9.86(s，1H)，9.04(t，J＝5.6Hz，1H)，8.38(m，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(m，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.34(m，1H)，7.02(m，1H)，6.96(m，1H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，3.75(s，3H)。
                    化合物36：
N-异唑-3-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨
                  基)-苯甲酰胺
通过方法C由化合物34和4-氨基-N-异唑-3-基-苯甲酰胺得到化合物36，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δ11.31(s，1H)，9.96(s，1H)，8.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.34(d，J＝8.9Hz，2H)，8.06(d，J＝8.9Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.07(d，J＝1.7Hz，1H)，3.76(s，3H)。
                    化合物37：
          甲基-(5-甲基-2-硝基-苯基)-胺
Figure A20048003998800362
方法G：
在0℃向氢化钠(95％，684mg，27.1mmol)在DMF(50mL)中的悬浮液中加入5-甲基-2-硝基-苯胺(4g，26.3mmol)在DMF(40mL)中的溶液。在搅拌10分钟后，用20分钟滴加碘甲烷(7.2mL，114.8mmol)。将反应在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。用水稀释反应，搅拌10分钟，得到化合物37，为红色固体，通过真空过滤收集。
                化合物38：
       4，N2-二甲基-苯-1，2-二胺
Figure A20048003998800371
通过方法F由化合物37得到化合物38，为油状物。
                化合物39：
  1，7-二甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
Figure A20048003998800372
通过方法A由化合物38得到化合物39，为灰色固体。
                化合物40：
     3-氯-1，7-二甲基-1H-喹喔啉-2-酮
Figure A20048003998800373
通过方法B由化合物39得到化合物40，为棕色固体。
                化合物41：
4-(4，6-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-
                    苯甲酰胺
Figure A20048003998800381
通过方法C由化合物40和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺得到化合物41，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ9.63(s，1H)，9.03(t，J＝5.8Hz，1H)，8.25(d，J＝8.9Hz，2H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝5.21，1.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.16(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.03(d，J＝3.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝5.2，3.5Hz，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.46(s，3H)。
                    化合物42：
           (4-氟-2-硝基-苯基)-甲基-胺
通过方法G由4-氟-2-硝基-苯胺得到化合物42，为红色固体。
                    化合物43：
            4-氟-N1-甲基-苯-1，2-二胺
通过方法F由化合物42得到化合物43，为油状物。
                    化合物44：
      6-氟-1-甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
通过方法A由化合物43得到化合物44，为灰色固体。
                    化合物45：
         3-氯-6-氟-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮
Figure A20048003998800392
通过方法B由化合物44得到化合物45，为棕色固体。
                    化合物46：
4-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基
                   -苯甲酰胺
Figure A20048003998800393
通过方法C由化合物45和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺得到化合物46，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ9.82(s，1H)，9.05(t，J＝5.7Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.25(m，1H)，7.02(m，1H)，7.67(m，1H)，4.64(d，J＝5.9Hz，2H)，3.70(s，3H)。
                    化合物47：
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-(2-硝基-苯基)-胺
通过方法G由2-硝基-苯胺和2-溴乙氧基叔丁基二甲基硅烷得到化合物47。
                    化合物48：
 N-[(2-叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-苯-1，2-二胺
Figure A20048003998800402
通过方法F由化合物47得到化合物48，为黑色固体。
                    化合物49：
1-[(2-叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
Figure A20048003998800403
通过方法A由化合物48得到化合物49，为灰色固体。
                    化合物50：
      3-氯-1-(2-羟基-乙基)-1H-喹喔啉-2-酮
通过方法B由化合物49得到化合物50，为黑色固体。
                    化合物51：
4-[4-(2-羟基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2基氨基)]-N-噻吩-2-
                 基甲基-苯甲酰胺
Figure A20048003998800412
通过方法C由化合物50和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺得到化合物51，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ9.69(s，1H)，9.02(t，J＝5.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.88(d，J＝8.9Hz，2H)，7.62-7.57(m，2H)，7.40-7.27(m，3H)，7.03(dd，J＝3.5，1Hz，1H)，6.97(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，4.92(t，J＝5.9Hz，1H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，4.40(t，J＝6.1Hz，2H)，3.75(appq，J＝6.1Hz，2H)。
                    化合物52：
    (2-吗啉-4-基-乙基)-(2-硝基-苯基)-胺
Figure A20048003998800421
方法H：
在室温下向2-氟硝基苯(6.3mL，59.3mmol)和乙酸钠(138mg，1.68mmol)的混合物中滴加4-(氨基乙基)-吗啉(7.4mL，56.1mmol)。在80℃将反应搅拌1小时。将反应冷却至室温，加入水中，用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，在真空下浓缩。在硅胶柱色谱法(含5％-15％甲醇的二氯甲烷)后得到化合物52，为橙色油状物。
                    化合物53：
  1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
方法I：
向化合物52(8.1g，32.3mmol)在乙醇(55mL)中的溶液中加入披钯碳(10％，750mg)。将混合物在Paar仪器中在50psi氢气下反应2小时。将混合物通过硅藻土过滤，硅藻土垫用乙醇洗涤，在真空下浓缩溶液直至总体积约50mL。向该溶液中加入草酸二乙酯(20mL)，将混合物加热至回流，用Dean-Stark分水器除去乙醇。3小时后，将混合物冷却至室温，通过真空过滤收集沉淀。得到化合物53，为棕色固体。
                    化合物54：
       3-氯-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-喹喔啉-2-酮
通过方法B由化合物53得到化合物54，为盐酸盐。
                    化合物55：
N-异唑-3-基-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-
                 基氨基]-苯甲酰胺
Figure A20048003998800432
通过方法C以化合物54和4-氨基-N-异唑-3-基-苯甲酰胺为原料，在反相HPLC纯化后得到化合物55，为三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO)δ11.30(s，1H)，9.87(s，1H)，8.86(d，J＝1.7Hz，1H)，8.36(d，J＝8.9Hz，2H)，8.07(d，J＝8.9Hz，2H)，7.71(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.08(d，J＝1.7Hz，1H)，4.73(m，2H)，4.15-3.92(m，4H)，3.89-3.57(m，4H)，3.51-3.21(m，2H)。
                    化合物56：
4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻
               吩-2-基甲基-苯甲酰胺
通过方法C由化合物54和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺得到化合物56，为盐酸盐。1H NMR(DMSO)δ10.68(bs，1H)，9.76(s，1H)，9.07(t，J＝5.6Hz，1H)，8.29(d，J＝8.58Hz，2H)，7.91(d，J＝8.58Hz，2H)，7.67(appt，J＝7.5Hz，2H)，7.43-7.35(m，3H)，7.04(s，1H)，6.99-6.95(m，1H)，4.77-4.72(m，2H)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H)，4.05-3.95(m，2H)，3.78-3.64(m，4H)，3.61-3.53(m，2H)，3.31-3.24(m，2H)。
                    化合物57：
4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-苯甲
                     酸甲酯
Figure A20048003998800451
通过方法C由化合物54和4-氨基-苯甲酸甲酯得到化合物57，为盐酸盐。
                    化合物58：
4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-吡
                 唑-3-基-苯甲酰胺
通过方法D由化合物57和3-氨基吡唑得到化合物58，为盐酸盐。1H NMR(DMSO)δ10.7(s，1H)，10.34(bs，1H)，9.8(s，1H)，8.31(d，J＝8.9Hz，2H)，8.05(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70-7.66(m，3H)，7.45-7.35(m，2H)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H)，4.76(appt，J＝5.8Hz，2H)，4.10-4.03(m，4H)，3.76-3.54(m，4H)，3.51-3.32(m，2H)。
                    化合物59：
       (2-哌啶-1-基-乙基)-(2-硝基-苯基)-胺
Figure A20048003998800461
通过方法H由2-氟硝基苯和1-(氨基乙基)-哌啶得到化合物59，为橙色油状物。
                    化合物60：
  1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
Figure A20048003998800462
通过方法I由化合物59得到化合物60，为灰色固体。
                    化合物61：
     3-氯-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-喹喔啉-2-酮
通过方法B由化合物60得到化合物61，为盐酸盐。
                    化合物62：
4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻
               吩-2-基甲基-苯甲酰胺
通过方法C由化合物61和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺得到化合物62，为盐酸盐。1H NMR(DMSO)δ10.38(bs，1H)，9.74(s，1H)，9.08(t，J＝5.9Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.42-7.33(m，3H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝4.9，3.5Hz，1H)，4.76(appt，J＝6.5Hz，2H)，4.64(d，J＝5.9Hz，2H)，3.67(d，J＝11.5Hz，2H)，3.39(d，J＝5.8Hz，2H)，3.02(d，J＝10.6，2H)，1.85-1.7(m，5H)，1.43-1.38(m，1H)。
                    化合物63：
     (2-硝基-苯基)-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺
Figure A20048003998800481
通过方法H由2-(2-氨基乙基)-吡啶和2-氟硝基苯得到化合物63，为橙色油状物。
                    化合物64：
  1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
Figure A20048003998800482
通过方法I由化合物63得到化合物64，为灰色固体。
                    化合物65：
      3-氯-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-喹喔啉-2-酮
Figure A20048003998800491
通过方法B由化合物64得到化合物65，为黑色固体。
                    化合物66：
4-[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻
               吩-2-基甲基-苯甲酰胺
通过方法C由化合物65和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺得到化合物66，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ9.68(s，1H)，9.02(t，J＝5.8Hz，1H)，8.53(m，1H)，8.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(m，1H)，7.62(m，1H)，7.54(m，1H)，7.40-7.23(m，5H)，7.03(m，1H)，6.67(m，1H)，4.66(m，4H)，3.17(t，J＝7.3Hz，2H)。
                    化合物67：
     N，N-二甲基-N-(2-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺
Figure A20048003998800501
通过方法H由2-氟硝基苯和N，N-二甲基-亚乙基二胺得到化合物67，为橙色油状物。
                    化合物68：
    1-(2-二甲基氨基-乙基)-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮
通过方法I由化合物67得到化合物68，为灰色固体。
                    化合物69：
    3-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-喹喔啉-2-酮
Figure A20048003998800503
通过方法B由化合物68得到化合物69，为盐酸盐。
                    化合物70：
4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-
              噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺
通过方法C由化合物69和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基苯甲酰胺为原料，在通过反相HPLC纯化后得到化合物70，为三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO)δ9.76(s，1H)，9.20(bs，1H)，9.02(t，J＝5.8，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(dd，J＝7.48，1.9，1H)，7.56(d，J＝7.89Hz，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝5，3.5Hz，1H)，4.70(appt，J＝5.6Hz，2H)，4.64(d，J＝5.6Hz，2H)，3.50(d，J＝4.6Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.95(s，3H)。
                    化合物71：
         (2-硝基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯
Figure A20048003998800512
通过方法H由2-氟硝基苯和甘氨酸叔丁基酯得到化合物71，为橙色油状物。
                    化合物72：
         (2-氨基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯
Figure A20048003998800521
通过方法F由化合物71得到化合物72，为黑色固体。
                    化合物73：
(2，3-二氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-乙酸叔丁基酯
通过方法A由化合物72得到化合物73，为白色固体。
                    化合物74：
     (3-氯-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基)-乙酸叔丁基酯
Figure A20048003998800523
通过方法B由化合物73得到化合物74，为黑色固体。
                    化合物75：
(2-氧代-3-{4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-2H-喹喔啉
                   -1-基)-乙酸
Figure A20048003998800531
通过方法C由化合物74和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺得到化合物75，为白色固体，随后在室温下用三氟乙酸过夜处理。1H NMR(DMSO)δ9.77(s，1H)，9.04(t，J＝6.1Hz，1H)，8.25(d，J＝8.78Hz，2H)，7.90(d，J＝8.78Hz，2H)，7.41(d，J＝11.49Hz，1H)，7.38-7.30(m，4H)，7.04(appt，J＝2.4，1Hz，1H)，6.97(dd，J＝5.1，3.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.65(d，J＝5.75Hz，2H)。
                    化合物76：
               2-氯-3-甲氧基-喹喔啉
在0℃向2，3-二氯-喹喔啉(500mg，2.51mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加甲醇钠(0.57mL  25％甲醇溶液，2.51mmol)。将反应在0℃搅拌30分钟，然后经1小时升温至室温。将反应混合物用二氯甲烷稀释，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩得到化合物76，为黄色固体。
                    化合物77：
4-(3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺
Figure A20048003998800541
通过方法D由化合物76得到化合物77，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ12.49(bs，1H)，9.64(s，1H)，9.01(t，J＝5.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57-7.54(m，1H)，7.38(m，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.02(m，1H)，6.97(m，1H)，4.63(d，J＝5.8Hz，2H)。
                    化合物78：
N-苄基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺
Figure A20048003998800542
通过方法D由苄基胺和化合物3得到化合物78，为白色固体。1HNMR(DMSO)δ9.70(s，1H)，8.93(t，J＝5.9Hz，1H)，8.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52-7.21(m，8H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)。
                  生物学实施例1
酶抑制测定：
在清洁的96孔板中，在室温下将糖原磷酸化酶(来自兔子肌肉，Sigma P1261)在含有1mg/ml糖原、0.25mM葡萄糖1-磷酸盐和试验化合物的缓冲剂(50mM HEPES，pH7.2，100mM KCl，2.5mMEGTA和2.5mM MgCl2)中温孵15-30分钟(总体积100mL)。所有样品含有2％ DMSO，本底中没有酶但是含有所有的底物。通过加入150mL含有10mg/ml钼酸铵和0.38mg/ml孔雀绿的1N HCl溶液终止反应。15分钟温孵期间使反应显色(无机磷酸盐的定量测定)，之后在650nm读取显色孔。报告的数据为在特定浓度的酶活性的百分抑制率(+/-10％)。
  化合物   ％抑制率   IC50(μM，+/-.05)
  4   98％@20μM   0.1
  10   100％@20μM   0.11
  7   92％@20μM   0.12
  11   99％@20μM   0.12
  28   100％@20μM   0.12
  46   72％@20μM   0.14
  77   98％@20μM   0.16
  35   94％@20μM   0.19
  31   99％@20μM   0.19
  5   93％@20μM   0.2
  55   97％@20μM   0.26
  41   70％@20μM   0.28
  51   99％@20μM   0.3
  36   96％@20μM   0.32
  56   99％@20μM   0.35
  62   95％@20μM   0.42
  29   100％@20μM   0.46
  6   86％@20μM   0.48
  66   74％@20μM   0.58
  78   96％@20μM   0.69
  14   65％@20μM   0.7
  70   99％@20μM   0.7
  9   93％@20μM   0.71
  15   92％@20μM   0.73
  16   97％@20μM   0.8
  30   90％@20μM   0.83
  8   95％@20μM   0.89
  12   68％@20μM   1.3
  17   70％@20μM   1.5
  57   89％@20μM   1.8
  23   82％@20μM   2.5
  22   92％@20μM   2.5
  18   80％@20μM   2.5
  21   40％@20μM   5
  19   77％@20μM   5
  75   77％@20μM   5.7
G.其它实施方案
从本公开和所附的权利要求中本领域普通技术人员将会明白本发明的优势和特征。已知的或在本领域普通技术人员能力内的其它变化、修饰和改变都预期如同本公开一样包括在本发明范围内。

Claims (22)

1.式(I)的化合物：
                        式(I)
其中R1为HI、C1-6烷基或卤素；
R2为H或卤素；
R3为H、C1-6烷基，X为N或CH；
Y为共价键、-NHCO-或-CONH-；
Z为苯基或为5或6-元含有1到2个独立选自N、O和S杂原子的杂环；以及
n为0、1或2；
或其可药用盐、酯、酰胺、水合物或溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中R1为H。
3.权利要求1的化合物，其中R2为H。
4.权利要求1的化合物，其中R3为H或C1-3烷基。
5.权利要求1的化合物，其中n为0或1。
6.权利要求1的化合物，其中Y为-CONH-。
7.权利要求1的化合物，其中R3为被羟基、羧基、二甲基氨基、哌啶基、吡啶基或吗啉基取代的烷基。
8.权利要求1的化合物，其中Z选自苯基、呋喃基、噻吩基、异唑基、哒嗪基、吡唑基、N-甲基-吡唑基、嘧啶基、吡咯基、N-甲基-吡咯，咪唑基、吡啶基、唑基和噻唑基。
9.权利要求8的化合物，其中Z选自呋喃基、噻吩基、异唑基和吡唑基。
10.权利要求1的化合物，其中R1为H；R2为H；且R3为H或C1-2烷基。
11.权利要求1的化合物，其中n为0或1；且Y为-CONH-。
12.权利要求10的化合物，其中Z选自呋喃基、噻吩基、异唑基、哒嗪基、吡唑基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、唑基和噻唑基。
13.权利要求12的化合物，其中n为0或1。
14.化合物，选自：
4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-(4，6-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
4-[4-(2-羟基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；和
4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺。
15.化合物，选自：
N-异唑-3-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-异唑-5-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；和
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺。
16.化合物，选自：
异唑-5-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-酰胺；
异唑-3-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-酰胺；和
N-[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺。
17.化合物，选自：
1-甲基-3-[4-(H-吡咯-2-基)-苯基氨基]-1H-喹喔啉-2-酮；和
3-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮。
18.化合物，选自：
N-异唑-3-基-4-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-(7-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
4-(7-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-苯甲酰胺；
N-异唑-3-基-4-[7-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[7-氟-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-唑-2-基-苯甲酰胺；
N-呋喃-2-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡咯-3-基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-N-(嘧啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-(1H-咪唑-2-基)-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺；和
N-异唑-3-基甲基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酰胺。
19.药物组合物，包含权利要求1、14、15、16、17或18的化合物和可药用载体。
20.治疗糖尿病的方法，所述方法包含向需要治疗的患者施用有效量的药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和可药用载体。
21.权利要求20的方法，其中所述的糖尿病为I型或II型糖尿病。
22.治疗肥胖症的方法，所述方法包含向需要治疗的患者施用有效量的药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和可药用载体。
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