CN1633294A

CN1633294A - 2,4,5－三取代噻唑衍生物和它们的抗炎活性

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Publication number: CN1633294A
Application number: CNA028157761A
Authority: CN
Inventors: C·J·洛夫; J·P·F·范沃维; M·J·德布拉班德; R·C·莫塞斯; M·戈查伦科; L·P·库曼斯; N·范德马森; G·S·M·迪尔斯; A·W·斯布里; C·诺拉
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2001-08-13
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2005-06-29
Anticipated expiration: 2022-08-09
Also published as: WO2003015776A1; HRP20040098A2; NO20040631L; EA007933B1; BR0211910A; MY130780A; NZ530772A; CN100502863C; TWI268152B; HK1077507A1; CA2451981C; NO327345B1; EA200400305A1; EP1418911A1; IL160327A; HUP0401160A3; IL160327A0; HUP0401160A2; MXPA04001400A; PL368241A1

Abstract

本发明涉及将一种化合物用于制造预防或者治疗通过THF－α和/或IL－12介导的疾病的药物，所述化合物为式(I)的化合物、其N－氧化物、医药上可以接受的加成盐、季胺和其立体化学异构体，其中Z是卤素基；C_1－6烷基；羟基、羧基、氰基、氨基、单或二(C_1－6烷基)氨基、氨羰基、单或二(C_1－6烷基)氨羰基、C_1－6烷氧羰基或者C_1－6烷氧基取代的C_1－6烷基；多卤代C_1－4烷基；C_1－4烷氧基；氰基；氨基；氨羰基；单或二(C_1－6烷基)氨羰基；C_1－6烷氧羰基；C_1－6烷羰氧基；H₂N－S(＝O)₂－；单或二(C_1－6烷基)氨基－S(＝O)₂－；－C(＝N－R^x)NR^yR^z；Q是任选取代的碳环或者任选取代的杂环；L是取代苯基或者任选取代的5元或者6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环；芳基是任选取代的苯基。

Description

2，4，5-三取代噻唑衍生物和它们的抗炎活性

本发明涉及具有抑制促炎性细胞素产生的特性的2，4，5-三取代噻唑衍生物。本发明还涉及它们的制备方法和含有它们的医药组合物。本发明也涉及使用2，4，5-三取代噻唑衍生物制造医药，用于预防或者治疗通过TNF-α和/或IL-12介导的疾病。

WO 00/35911描述了用作TNF-α抑制剂的缩醛衍生物。

WO 96/03392描述了用于治疗炎症的磺酰衍生物。

WO 98/01449描述了用作抗过敏剂和消炎剂的嘧啶稠合化合物。

US 5,249,929描述了用作消炎剂的2-杂环-5-羟基-1，3-嘧啶类。

Z.Chem.，1969，9(5)，186-187描述了用作荧光指示剂的噻唑基喹啉。

EP 117,082描述了用作强心剂、血压调节剂和抗溃疡剂的噻唑衍生物。

Chem.Pharm.Bull.，1982，30(6)，1974-1979公开了对叔胺氧化物的研究。

WO 97/05131描述了用作农用杀真菌剂和医用杀真菌剂的杂芳基氨甲酰。

JP 91-144612涉及用作消毒剂、防腐剂、消炎剂、杀菌剂和杀病毒剂的异噁唑类化合物。

Arch.Pharm.1981，314(9)，744-750描述了2-芳基-4-R-5乙醛酰基噻唑的合成和抗菌效果。

Z. Naturforsch. B Chem. Sci.1990，45(12)，1695-1708涉及5-叠氮基-4-(三氟甲基)-1，3-唑类化合物的环加成反应。

Synthesis 1988，3，194-198描述了通过区域选择性反应向杂芳烃中引入三氟甲基的方法。

J.Med.Chem.1998，31(6)，1197-1204描述了用作降血脂剂、抗胆固醇剂和血小板聚集抑制剂的噁唑衍生物的合成方法。

Chem.Ber.1982，115(7)2494-2507涉及1，3-唑类化合物的合成方法。

DD 258165描述了用作除草剂和杀真菌剂的喹喔啉衍生物。

Z.Chem.1979，19(1)，21-22涉及用作杀虫剂的杂环取代的噻唑。

Indian J.Chem.，Sect.B，1976，14B(7)，552-555涉及二噻唑基衍生物的合成方法和消炎活性。

Justus Liebigs Ann.Chem.1974，8，1195-1205描述了噻唑化合物的合成方法。

DE 1959307涉及用作荧光增白剂的苯并噁唑衍生物。

GB 1189008涉及用作荧光增白剂的苯并噁唑衍生物。

JP 41012946描述了用作光学增亮有机纤维的苯并噁唑和苯并咪唑衍生物。

Chem.Ber.1967，100(7)，2184-2187描述了噻吩衍生物的合成方法。

US 6,231,786描述了氟化唑类化合物及其在液晶混合物中的用途。

WO 01/30778公开了用于治疗TNF和IL-1所介导的疾病的噻唑和咪唑并吡啶类化合物。

WO 98/08830和WO 98/08841公开了具有PDE IV抑制活性的噻唑衍生物。

WO 01/64674描述了用作TNF-α和/或IL-12抑制剂的2，4-二取代噻唑基衍生物。

本发明化合物与先有技术之间的差别在于它们的结构、药理活性、效力或者物化性能(改进了的化学稳定性，改进了的溶解性)不同。

本发明涉及使用化合物制造预防或者治疗通过THF-α(肿瘤坏死因子-α)和/或IL-12(白细胞介素12)的疾病的医药，其中所述化合物为式(I)的化合物、其N-氧化物、医药上可以接受的加成盐、季胺和其立体化学异构体，

其中

Z是卤素基；C_1-6烷基；羟基、羧基、氰基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷氧羰基或者C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；多卤代C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；氰基；氨基；氨羰基；单或二(C_1-6烷基)氨羰基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷羰氧基H₂N-S(＝O)₂-；单或二(C_1-6烷基)氨基-S(＝O)₂；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；

R^x是氢、C_1-6烷基、氰基、硝基或者-S(＝O)₂-NH₂；

R^y是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或者C_2-6炔基；

R^z是氢或C_1-6烷基；

Q是C_3-6环烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或者咪唑并吡啶基，其中所述各环可以任选被最多三个取代基所取代，所述各取代基独立的选自：卤素基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷羰氨基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基；用羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_{1- 6}烷羰基；C_1-6烷氧羰基；芳基C_1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_1-6烷羰基；C_1-4烷基-S(＝O)_n-或者R¹HN-S(＝O)_n-，其中R¹表示氢或者如式(a-1)的基团：

其中A为O、S或者如式-CR²＝N-的二价基团，其中CR²连接在式(a-1)的N上；并且R²为氢、C_1-6烷基或者C_1-6烷氧基；

或者

Q为如式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团：

其中B₁和B₂分别独立为O、NR³、CH₂或S，其中R³为氢或C_1-4烷基；

B₃为O或NR⁴，其中R⁴为氢或C_1-4烷基；

q为1-4的整数；

r为1-3的整数；

n为1或2的整数；

L为最多4个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自：C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷羰氧基；氨羰基；单或二(C_1-6烷基)氨羰基；C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；Het¹-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het¹；或如式-X-C₁-Y₁-C₂-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团，其中

X代表NR⁵、O、S或者一个直键；

C₁、C₂、C₃和C₄各自独立地代表C_1-6烷二基、或一个直键；

Y₁、Y₂和Y₃各自独立地代表NR⁵、O、S或者一个直键；

Z是氢、卤素基、氰基、羟基、羧基、-P(＝O)(OH)H、-P(＝O)(OH)₂、P(＝O)(OH)CH₃、-P(＝O)(OH)(OCH₃)、-P(＝O)(OH)(OCH₂CH₃)、-P(＝O)(OH)NH₂、-S(＝O)₂H、-S(＝O)₂(OH)、-S(＝O)₂NH、-C(＝O)-NH-S(＝O)₂-H、四唑基、3-羟基-异噻唑基、3-羟基-异噁唑基、3-羟基-噻二唑基、巯基四唑基、3-巯基-三唑基、3-亚磺酰基-三唑基、3-磺酰基-三唑基；

R⁵是氢、C_1-6烷基或-C(-NH)-N(R^z)₂；其中在R⁵和式(c-1)的基团的定义中C_1-6烷基、C_1-6烷二基、C_2-6烯二基或C_2-6炔二基的1-3个氢原子可以任选并各自独立地被下列基团所取代：卤素基、羟基、羧基、-P(＝O)(OH)H、-P(＝O)(OH)₂、P(＝O)(OH)CH₃、-P(＝O)(OH)(OCH₃)、-P(＝O)(OH)(OCH₂CH₃)、-P(＝O)(OH)NH₂、-S(＝O)₂H、-S(＝O)₂(OH)、-S(＝O)₂NH、-C(＝O)-NH-S(＝O)₂-H、四唑基、3-羟基-异噻唑基、3-羟基-异噁唑基、3-羟基-噻二唑基、巯基四唑基、3-巯基-三唑基、3-亚磺酰基-三唑基、3-磺酰基-三唑基；

或者

L是5元或者6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中各所述环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立的选自：C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；Het¹-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het¹；或如式-X-C₁-Y₁-C₂-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团，其中

X代表NR⁵、O、S或者一个直键；

C₁、C₂、C₃和C₄各自独立地代表C_1-6烷二基、C_2-6烯二基、C_2-6炔二基或一个直键；

Y₁、Y₂和Y₃各自独立地代表NR⁵、O、S或者一个直键；

R⁵是氢、C_1-6烷基或-C(-NH)-N(R^z)₂；其中在R⁵和式(c-1)的基团的定义中C_1-6烷基、C_1-6烷二基、C_2-6烯二基或C_2-6炔二基的1-3个氢原子可以任选并各自独立地被下列基团所取代：卤素基、羟基、羧基、-P(＝O)(OH)H、-P(＝O)(OH)₂、-P(＝O)(OH)CH₃、-P(＝O)(OH)-(OCH₃)、-P(＝O)(OH)(OCH₂CH₃)、-P(＝O)(OH)NH₂、-S(＝O)₂H、-S(＝O)₂(OH)、-S(＝O)₂NH、-C(＝O)-NH-S(＝O)₂-H、四唑基、3-羟基-异噻唑基、3-羟基-异噁唑基、3-羟基-噻二唑基、巯基四唑基、3-巯基-三唑基、3-亚磺酰基-三唑基、3-磺酰基-三唑基；

Het为5或6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中各个所述环可以任选至多3个取代基取代，各个取代基独立地选自：卤素基、羟基、氨基、氰基、羧基、单或二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基、用羟基或C_1-4烷氧基或氨基或单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-、C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-、H₂N-C(＝O)-NH-或者单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；

Het¹为饱和6元杂环，选自：哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基，其中所述饱和6元杂环可以任选被氨基或者任选被芳基取代的C_1-4烷基取代；

芳基为苯基，任选被至多5个取代基取代，各所述取代基独立的选自卤素基、羟基、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基。

本发明也涉及一种式如下的化合物：

其N-氧化物、药学上可以接受的加成盐、季铵和其立体化学异构体，

其中

Z是卤素基；C_1-6烷基；羟基、羧基、氰基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷氧羰基或者C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；多卤代C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；氰基；氨基；氨羰基；单或二(C_1-6烷基)氨羰基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷羰氧基；H₂N-S(＝O)₂-；单或二(C_1-6烷基)氨基-S(＝O)₂；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；

R^x是氢、C_1-6烷基、氰基、硝基或者-S(＝O)₂-NH₂；

R^y是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或者C_2-6炔基；

R^z是氢或C_1-6烷基；

或者

Q为如式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团：

B₃为O或NR⁴，其中R⁴为氢或C_1-4烷基；

q为1-4的整数；

r为1-3的整数；

n为1或2的整数；

L是5元或者6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中各所述环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立的选自：C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；Het¹-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het¹；或如式-X-C₁-Y₁-C₁-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团，其中

X代表NR⁵、O、S或者一个直键；

Y₁、Y₂和Y₃各自独立地代表NR⁵、O、S或者一个直键；

Z是氢、卤素基、氰基、羟基、羧基、-P(＝O)(OH)H、-P(＝O)(OH)₂、P(＝O)(OH)CH₃、-P(＝O)(OH)(OCH₃)、-P(＝O)(OH)(OCH₂CH₃)、-P(＝O)(OH)NH₂、-S(＝O)₂H、 -S(＝O)₂(OH)、-S(＝O)₂NH、-C(＝O)-NH-S(＝O)₂-H、四唑基、3-羟基-异噻唑基、3-羟基-异噁唑基、3-羟基-噻二唑基、巯基四唑基、3-巯基-三唑基、3-亚磺酰基-三唑基、3-磺酰基-三唑基；

R⁵是氢、C_1-6烷基或-C(-NH)-N(R^z)₂；其中在R⁵和式(c-1)的基团的定义中C_1-6烷基、C_1-6烷二基、C_2-6烯二基或C_2-6炔二基的1-3个氢原子可以任选并各自独立地被下列基团所取代：卤素基、羟基、羧基、-P(＝O)(OH)H、-P(＝O)(OH)₂、P(＝O)(OH)CH₃、-P(＝O)(OH)(OCH₃)、-P(＝O)(OH)(OCH₂CH₃)、-P(＝O)(OH)NH₂、 -S(＝O)₂H、-S(＝O)₂(OH)、-S(＝O)₂NH、-C(＝O)-NH-S(＝O)₂-H、四唑基、3-羟基-异噻唑基、3-羟基-异噁唑基、3-羟基-噻二唑基、巯基四唑基、3-巯基-三唑基、3-亚磺酰基-三唑基、3-磺酰基-三唑基；

芳基为苯基，任选被至多5个取代基取代，各所述取代基独立地选自卤素基、羟基、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基。

条件是：

-当Z为甲基，Q为苯基或者被卤素基、甲基或者乙氧基取代的苯基时，则L不是喹喔啉基；

-当Z为甲基，Q为苯基或者在对位被甲基、氯、硝基或者甲氧基取代的苯基时，则L不是被甲基或者氨基取代的噻唑基；

-当Z为三氟甲基，Q为4-甲基苯基时，则L不是被甲氧基羰基单-或者二取代的1，2，3-三唑基；

-L不是取代或未取代的苯并噁唑基或者取代或者未取代的苯并咪唑基；

-化合物不是下列化合物

本发明还涉及一种式如下的化合物：

其中

Z是卤素基；C_1-6烷基；被羟基、羧基、氰基、氨基、单或二(C_{1- 6}烷基)氨基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷氧羰基或者C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；多卤代C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；氰基；氨基；氨羰基；单或二(C_1-6烷基)氨羰基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷羰氧基；H₂N-S(＝O)₂-；单或二(C_1-6烷基)氨基-S(＝O)₂-；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；

R^x是氢、C_1-6烷基、氰基、硝基或者-S(＝O)₂-NH₂；

R^y是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或者C_2-6炔基；

R^z是氢或C_1-6烷基；

或者

Q为如式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团：

B₃为O或NR⁴，其中R⁴为氢或C_1-4烷基；

q为1-4的整数；

r为1-3的整数；

n为1或2的整数；

L是5元或者6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中各所述环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自：C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；Het¹-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het¹；或如式-X-C₁-Y₁-C₁-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团，其中

X代表NR⁵、O、S或者一个直键；

Y₁、Y₂和Y₃各自独立地代表NR⁵、O、S或者一个直键；

R⁵是氢、C_1-6烷基或-C(＝NH)-N(R^z)₂；其中在R⁵和式(c-1)的基团的定义中C_1-6烷基、C_1-6烷二基、C_2-6烯二基或C_2-6炔二基的1-3个氢原子可以任选并各自独立地被下列基团所取代：卤素基、羟基、羧基、-P(＝O)(OH)H、-P(＝O)(OH)₂、P(＝O)(OH)CH₃、-P(＝O)(OH)-(OCH₃)、-P(＝O)(OH)(OCH₂CH₃)、-P(＝O)(OH)NH₂、-S(＝O)₂H、-S(＝O)₂(OH)、-S(＝O)₂NH、-C(＝O)-NH-S(＝O)₂-H、四唑基、3-羟基-异噻唑基、3-羟基-异噁唑基、3-羟基-噻二唑基、巯基四唑基、3-巯基-三唑基、3-亚磺酰基-三唑基、3-磺酰基-三唑基；

Het为5或6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中各个所述环可以任选至多3个取代基取代，各个取代基独立的选自：卤素基、羟基、氨基、氰基、羧基、单或二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基、用羟基或C_1-4烷氧基或氨基或单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-、C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-、H₂N-C(＝O)-NH-或者单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；

条件是：

-L不是取代苯基；

-用作医药的化合物不是下列化合物

如在上文或下文中所使用的，作为一个基团或者基团的一部分的C_1-4烷基定义为含有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基等；作为一个基团或者基团的一部分的C_1-6烷基定义为含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如为C_1-4烷基所定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等；作为一个基团或者基团的一部分的C_1-12烷基定义为含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如为C_1-6烷基所定义的基团或者庚基、辛基、壬基、癸基、3-乙基戊基等；C_1-6烷二基定义为含有1-6个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，例如为亚甲基、1，2-乙二基或者1，2-亚乙基、1，3-丙二基或者1，3-亚丙基、1，4-丁二基或者1，4-亚丁基、1，5-戊二基、1，6-己二基等；作为一个基团或者基团的一部分的C_2-6烯基定义为直链或支链烃基，其含有2-6个碳原子并且有一个双键例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、3-甲基丁烯基等；作为一个基团或者基团的一部分的C_2-6烯二基定义为直链或支链二价烃基，其含有2-6个碳原子并且有一个双键例如乙烯二基、2-丁烯-1，4二基等；作为一个基团或者基团的一部分的C_2-6炔基定义为直链或支链烃基，其含有2-6个碳原子并且有一个三键例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、3-甲基丁炔等；作为一个基团或者基团的一部分的C_2-6炔二基定义为直链或支链二价烃基，其含有2-6个碳原子并且有一个三键例如乙炔二基、3-戊炔-1，5二基等；C_3-6环烷基通指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；部分饱和的单环或双环杂环代表由1或2个环组成并且含有至少一个选自O、N或S的杂原子和至少一个双键的环系统，条件是该环系统不是芳香环；芳香性单环或者双环杂环代表由1或2个环组成并且含有至少一个选自O、N或S的杂原子的芳香环系统；术语芳香性对本领域中的技术人员来说是公知的，指的是4n’+2个电子的环状共轭体系，即含有6、10、14等数量的π电子(Hückel定律)。

上述式(I)的化合物中的L或Q基团可以通过任何合适的环碳原子或者杂原子与式(I)的的其余部分相连接。例如，当Q是吡啶基时，其可以为2-吡啶基、3-吡啶基或者4-吡啶基。

画入环系统中的线表示该键可以连接在任何合适的环原子上。当环系统为双环系统时，该键可以连接在两个环中的任一个的任何适当的环原子上。

如在本文前面所使用的，术语(＝O)当与一个碳原子相连接时形成一个羰基部分，当与一个硫原子相连时形成一个亚砜基部分，当两个该术语与一个硫原子相连时形成一个磺酰基部分。

术语卤素基通指氟、氯、溴和碘。如在上文和下文中所使用的，作为一个基团或者基团的一部分的多卤代C_1-6烷基定义为单或多卤代C_1-6烷基，特别是带有一个或者多个氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。如果在多卤代C_1-6烷基定义中连接在烷基上的卤素原子多于一个，它们可以相同也可以不同。

当在任何组分中任何变量出现不止一次时，每一个定义都是独立的。

无论在上文或下文中使用，各取代基可以独立选自许多定义列表中，例如L或Q的取代基，所有在化学上可行的并且产生化学稳定的分子的可能组合都是所预期的。当环系统通过一个连接基与分子的其它部分相连时，例如Het¹-NH-，所有在化学上可行的并且产生化学稳定的分子的环系统和连接基的可能组合都是所预期的。

当式(c-1)基团中的几个相邻取代基表示一个直键时，其必须为一个单一的直键。例如，当X表示一个直键，C₁表示CH₂，Y₁、C₂、Y₂、C₃、Y₃和C₄表示一个直键并且Z代表一个氢时，则所述式(c-1)基团代表甲基(CH₃)。

应当理解，一些式(I)的化合物和其N-氧化物、加成盐、季铵和其立体化学异构体可以含有一个或者多个手性中心并且以立体化学异构体的形式存在。

在上文和下文中使用的术语“立体化学异构体”定义为式(I)的化合物和其N-氧化物、加成盐、季铵或其生理功能衍生物可能具有的所有可能立体异构体。除非另有说明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构体的混合物，所述混合物包括具有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体以及基本上不含有其它异构体的式(I)化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂化物、季铵的各个单独的异构体，也即是说，其中其它异构体的含量小于10％，优选小于5％，特别是小于2％，最优选小于1％。式(I)的化合物的立体化学异构体显然包含在本发明范围内。

用于治疗的式(I)的化合物的盐是那些含有药学上可接受的抗衡离子的化合物。但是，非药学上可接受的酸和碱的盐也有其他用途，例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。不管药学上可接受与否，所有盐均包括在本发明的范围之内。

在上文和下文中提及的药学上可接受的酸和碱的加成盐指的是含有式(I)化合物能够形成的具有治疗活性的无毒性酸和碱的加成盐。通过使用适当的酸处理碱可以方便地获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、pamoic酸等。反之，所述盐可通过适当碱处理转变成游离碱。

含有酸性质子的式(I)的化合物也可以通过适当的有机和无机碱处理转变成它们的无毒性金属或铵加成盐。适当的碱盐包括，例如铵盐，碱金属和碱土金属盐例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等，与有机碱形成的盐类例如脂肪族和芳香族伯、仲、叔胺例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁、吡啶、喹啉和异喹啉；N，N′-双苄基乙撑二胺，N-甲基-D-葡糖胺，哈胺盐，和与氨基酸形成的盐类例如精氨酸、赖氨酸等。反之，所述盐可以通过酸处理转变成游离酸。

在上文中使用的术语加成盐还包含式(I)的化合物和它们的盐类能够形成的溶剂化物。这类溶剂化物为例如水合物、醇化物等。

在上文中使用的术语“季铵”定义为式(I)的化合物能够形成的季铵盐，该季铵盐通过式(I)的化合物的碱性氮与适当的季铵化剂例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳烷基卤化物如碘甲烷或苯甲基碘反应形成。其它具有良好离去基团的反应剂也可以使用，例如三氟甲基磺酸烷基酯、甲基磺酸烷基酯和对甲基苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电的氮。药学上可接受的反离子包括例如氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。选择的反离子可以使用离子交换树脂柱得到。

本发明化合物的N-氧化物形式表示包含式(I)化合物，其中一个或者几个叔氮原子被氧化形成所谓的N-氧化物。

一些式(I)的化合物也以它们的互变异构形式存在。虽然这些形式在上述式中没有明确指出，但是也包含在本发明的范围之内。

部分饱和的单环或双环杂环的具体实例为吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并dioxoly l、2，3-二氢-1，4-苯并dioxinyl、吲哚啉基等。

芳香性单环或双环杂环的具体实例为azetyl、oxetylidenyl、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、naphthiridinyl、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻吩并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噁二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异噁唑并三嗪基、异噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基。

本发明一个引人注意的实施方案涉及使用式(I)的化合物，其中Q为C_3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，所述各环任选被最多3个取代基取代，所述取代基独立的选自：卤素基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷羰氨基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基；用羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_{1- 6}烷羰基；C_1-6烷氧羰基；芳基C_1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_1-6烷羰基；C_1-4烷基-S(＝O)_n-或者R¹HN-S(＝O)_n-；

或者

Q为如式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团：

其中X和Y分别独立为O、NR³、CH₂或S，其中R³为氢或C_1-4烷基；

q为1-4的整数；

Z是O或NR⁴，R⁴为氢或C_1-4烷基；

r为1-3的整数；

Z是卤素基；C_1-6烷基；被羟基、羧基、氰基、氨基、单或二(C_{1- 6}烷基)氨基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷氧羰基或者C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；多卤代C_1-4烷基；氰基；氨基；氨羰基；单或二(C_1-6烷基)氨羰基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷羰氧基；H₂N-S(＝O)₂-；单或二(C_1-6烷基)氨基-S(＝O)₂-；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；

L为最多4个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自：卤素基、羟基、氢硫基、氨基、氰基、羧基、单或二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基、用羟基或C_1-4烷氧基或氨基或单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-、C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-、H₂N-C(＝O)-NH-、单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-或Het-NH-、-C(＝N-R^x)NR^yR^z；或

L是5元或者6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中所述各环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立的选自：卤素基、羟基、氢硫基、氨基、氰基、羧基、单或二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基、用羟基或C_1-4烷氧基或氨基或单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-、C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-、H₂N-C(＝O)-NH-、单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-或Het-NH-、-C(＝N-R^x)NR^yR^z。

本发明另一个引人注意的实施方案涉及使用式(I)的化合物，其中Q为C_3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，所述各环任选被最多3个取代基取代，所述取代基独立的选自：卤素基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷羰氨基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基；用羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_{1- 6}烷羰基；C_1-6烷氧羰基；芳基C_1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_1-6烷羰基；C_1-4烷基-S(＝O)_n-或者R¹HN-S(＝O)_n-；

或者

Q为如式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团：

q为1-4的整数；

Z是O或NR⁴，R⁴为氢或C_1-4烷基；

r为1-3的整数；

本发明另一个引人注意的实施方案涉及使用式(I)的化合物，其中L是5元或者6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中各所述环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自：C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；Het¹-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het¹；或如式-X-C₁-Y₁-C₂-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团。

本发明另一个引人注意的实施方案涉及使用式(I)的化合物，其中尽量使用一个或多个下列限制条件：

a)Q为C_3-6环烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，所述各环任选被最多3个取代基取代，所述取代基独立的选自：卤素基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷羰氨基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基；用羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷羰基；C_1-6烷氧羰基；芳基C_1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_{1- 6}烷羰基或C_1-4烷基-S(＝O)_n-；或Q为被最多3个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立的选自：卤素基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷羰氨基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基；用羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷羰基；C_1-6烷氧羰基；芳基C_1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_{1- 6}烷羰基或C_1-4烷基-S(＝O)_n-；

b)Q为C_3-6环烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，所述各环任选被最多3个取代基取代，所述取代基独立的选自：卤素基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷羰氨基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基；用羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷羰基；C_{1- 6}烷氧羰基；芳基C_1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_1-6烷羰基；C_1-4烷基-S(＝O)_n-；

c)Q为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，所述各环任选被最多3个取代基取代，所述取代基独立的选自：卤素基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷羰氨基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基；用羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷羰基；C_1-6烷氧羰基；芳基C_1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_{1- 6}烷羰基；C_1-4烷基-S(＝O)_n-；

d)Q为C_3-6环烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，所述各环任选被最多3个取代基取代，所述取代基独立的选自：卤素基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷羰氨基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基；用羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷羰基；C_1-6烷氧羰基；芳基C_1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_1-6烷羰基；C_1-4烷基-S(＝O)_n-；

e)Q为C_3-6环烷基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，所述各环任选被最多3个取代基取代，所述取代基独立的选自：卤素基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷羰氨基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基；用羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷羰基；C_1-6烷氧羰基；芳基C_1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_{1- 6}烷羰基；C_1-4烷基-S(＝O)_n-或者R¹HN-S(＝O)_n-；

f)L为呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、5元部分饱和杂环、6元部分饱和或者芳香性杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中所述各环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立的选自：C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；Het¹-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het¹；或如式-X-C₁-Y₁-C₁-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团；条件是L不是任选取代的喹喔啉基；

g)L为6元部分饱和或者芳香性杂环，其中所述各环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立的选自：C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；Het¹-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het¹；或如式-X-C₁-Y₁-C₁-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团；

h)L是5元或者6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中所述各环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立的选自：C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_{1- 6}烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het¹；或如式-X-C₁-Y₁-C₂-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团；

i)L是5元或者6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中所述各环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立的选自：如式-X-C₁-Y₁-C₂-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团；

j)L是5元或者6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中所述各环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立的选自：如式-X-C₁-Y₁-C₂-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团；条件是该基团不表示羟基；

k)L是5元或者6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中所述各环可以任选被1或2个取代基所取代，所述两取代基各自独立的选自：C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；Het¹-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het¹；或如式-X-C₁-Y₁-C₁-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团；

1) L是5元或者6元部分饱和的或者芳香性的单环杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中所述各环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立的选自：卤素基；羟基；氢硫基；氨基；氰基；羧基；单或二(C_1-2烷基)氨基，其任选为1个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自：羟基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、氨基C_1-6烷氧基、氨基C_1-4烷氧基C_1-6烷氧基、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基；C_1-6烷基；用羟基、C_1-4烷氧基、氨基或单-或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷羰氧基；氨羰基；单或二(C_1-6烷基)氨羰基；C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；Het¹-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；或Het¹；

m)Z为卤素基；C_1-6烷基；被羟基、羧基、氰基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷氧羰基或者C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；多卤代C_1-4烷基；氰基；氨羰基；单或二(C_1-6烷基)氨羰基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷羰氧基；H₂N-S(＝O)₂-；单或二(C_1-6烷基)氨基-S(＝O)₂-；-C(＝N-R^x)NR^yR^z。

本发明另一个引人注意的实施方案涉及使用式(I)的化合物，其中L是一个取代芳香6元杂环，具体是取代嘧啶基或取代三嗪基，更具体是取代嘧啶-4-基，甚至更加具体的是用1或2个取代基取代的嘧啶-4-基，所述取代基优选选自：氨基、氨基C_1-6烷基氨基、羟基C_1-6烷基氨基(如3-羟丙基氨基)、羧基C_1-6烷基氨基(如2-羧基乙氨基)或卤素基(例如氟)。

本发明另一个引人注意的实施方案涉及使用式(I)的化合物，其中Q是苯基；用1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自：卤素基、多卤代C_1-6烷基；吡啶基；Z是C_1-6烷基或卤素基；L是嘧啶基、吡唑基或三唑基，所述三种环均可任选用1或2个取代基取代，所述取代基选自：卤素基、氨基、C_1-6烷羰氨基、C_1-6烷氨基、C_1-6烷硫基、Het-NH-。

本发明另一个优选的实施方案涉及使用式(I)的化合物，其中Q是用多卤代C_1-6烷基，特别是用三氟甲基取代的苯基。

同样优选的是式(I)的化合物，其中Z是卤素基或C_1-6烷基，特别是氯或甲基。

本发明另一个优选的实施方案涉及使用式(I)的化合物，其中Q是苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基或噻吩基，其中所述各环可以任选被1或2个选自卤素基或多卤代C_1-6烷基的取代基所取代；Z是C_1-6烷基、卤素基、C_1-6烷氧基、氨羰基；L是嘧啶基、吡唑基、三唑基或三嗪基，其中所述各环可以任选被1或2个取代基所取代，所述取代基选自：氨基、C_1-6烷羰氨基、卤素基、Het-NH-、羟基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-12烷基氨基、单或二(羟基C_1-12烷基)氨基，其中C_1-12烷基可进一步任选被羟基取代，Het¹，氨羰基、氰基、氨基C_1-12烷氨基、羟基C_1-12烷氧基、-NH-C(＝NH)-NH₂，羧基C_1-12烷氨基或者氨基C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基C_1-6烷氨基。

本发明另一个引人注意的实施方案涉及使用式(I)的化合物，其中Q是苯基；用1或2个选自氯、氟、三氟甲基的取代基取代的苯基；2-吡啶基或3-吡啶基；Z是甲基；L是2-氨基-嘧啶-4-基、2-甲羰氨基-嘧啶-4-基、2-甲氨基-嘧啶-4-基、2-甲硫基-嘧啶-4-基、2-[(4-甲基-2-噻唑基)氨基]-嘧啶-4-基、2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基、2-氨基-5-氯-嘧啶-4-基、4-嘧啶基、3-吡唑基、2-甲硫基-1-甲基-1，3，4-三唑-5-基。

本发明另一个引人注意的实施方案涉及使用式(I)的化合物，其中Q是吡咯基；吡唑基；噻吩基；苯基；用1或2个选自氯、氟、甲基、三氟甲基的取代基取代的苯基；2-吡啶基；用选自氯、氟、三氟甲基的取代基取代的2-吡啶基；3-吡啶基；Z是甲基、氯、甲氧基或氨羰基；L是2-氨基-嘧啶-4-基、2-甲羰氨基-嘧啶-4-基、2-甲氨基-嘧啶-4-基、2-甲硫基-嘧啶-4-基、2-[(4-甲基-2-噻唑基)氨基]-嘧啶-4-基、2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基、2-氨基-5-氯-嘧啶-4-基、2-氨基-5-氟-嘧啶-4-基、2-(2-羟基)乙氨基-嘧啶-4-基、2-(3-羟基)丙氨基-嘧啶-4-基、2-哌嗪基-嘧啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪基)-嘧啶-4-基、2-(2-氨基)乙氨基-嘧啶-4-基、2-(3-氨基)丙氨基-嘧啶-4-基、2-(6-氨基)己氨基-嘧啶-4-基、2-(7-氨基)庚氨基-嘧啶-4-基、2-(8-氨基)辛氨基-嘧啶-4-基、2-羟氨基-嘧啶-4-基、2-(2-羟基-3羟基)丙氨基-嘧啶-4-基、2-胍基-嘧啶-4-基、2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基、2-(二(2-羟基)乙基)氨基-嘧啶-4-基、2-(1-甲基)哌啶-4-基-嘧啶-4-基、2-(1-苯甲基)哌啶-4-基-嘧啶-4-基、2-[(1-羟甲基-2-羟基)乙氨基]-嘧啶-4-基、2-甲基-嘧啶-4-基、2-氨羰基-嘧啶-4-基、2-氰基-嘧啶-4-基、2-(哌啶-1基)-嘧啶-4-基、2-甲氨基-嘧啶-4-基、4-嘧啶基、3-吡唑基、2-甲硫基-1-甲基-1，3，4-三唑-5-基、2-氨基-1，3，5-三嗪-4-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-(2-羧基)乙氨基-嘧啶-4-基、2-羧甲氨基-嘧啶-4-基、2-(2-羟基)乙氧基-嘧啶-4-基、6-羟基-2-氨基-嘧啶-4-基、2-(2-氨基)乙氧基乙氧基乙基-嘧啶-4-基。

最优选的化合物为化合物9(见表3)、34(见表2)、58(见表2)与84(见表3)。

一般而言，式(I)的化合物，其中L用R^a在2位取代的4-嘧啶基，其中R^a表示氢、氨基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的单或二(C_1-12烷基)氨基、Het-NH-或Het¹，所述化合物用式(I-a)表示，可以如下制备：将式(II)的中间体与式(III)的中间体或者其适合的盐例如甲脒乙酸盐、胍盐酸盐、胍碳酸盐(2∶1)、胍硫酸盐、胍半硫酸盐、N-(3-羟丙基)胍半硫酸盐、1-哌嗪羧酸亚胺硫酸盐(2∶1)等在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醇例如乙醇、二乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇等，合适碱例如甲醇钠、乙醇钠、氢化钠等的存在下反应。在适当醇存在下也可以使用钠。反应可在高温下进行。

式(I-a)的化合物，其中Z表示氨羰基，所述化合物由式(I-a-1)表示，可以如下制备：将式(II’)的中间体与式(III)的中间体或者其适合的盐例如甲脒乙酸盐、胍盐酸盐、胍碳酸盐(2∶1)、胍硫酸盐、胍半硫酸盐、N-(3-羟丙基)胍半硫酸盐、1-哌嗪羧酸亚胺硫酸盐(2∶1)等在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醇例如乙醇、二乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇等，合适碱例如甲醇钠、氢化钠等的存在下反应。在适当醇存在下也可以使用钠。反应可在高温下进行。

式(I)的化合物，其中L用R^b在2位取代的4-嘧啶基，其中R^b表示-NH₂，Het¹-NH-；Het¹；-NH-C(＝NH)-N(R^z)₂；用任选用1个、2个或3个羟基取代的C_1-12烷氧基；任选取代的单或二(C_1-12烷基)氨基，特别是未取代的单或二(C_1-12烷基)氨基或其C_1-12烷基任选被1个、2个或3个选自羟基、羧基、氨基、氨基C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基取代的单或二(C_1-12烷基)氨基，所述化合物用式(I-b)表示，可以如下制备：将

式(IV)的中间体与式(V)的中间体任选在高温下并且任选在适当溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、醇例如2-丙醇、甲醇、甲醇/甲醇钠等的存在下，并且任选在适合碱例如碳酸二钠的存在下反应尽量形成相应的盐，或者在适当酸例如盐酸、乙酸等的存在下，任选在氢化钠存在下反应，例如当H-R^b表示羟基C1-12烷氧基时，任选在加压下进行。

可以进行类似的反应将式(IV’)的中间体转变成式(I’-b)的化合物。

式(I)的化合物，其中L为用氰基在2位取代的4-嘧啶基，所述化合物用式(I-c)表示，可以如下制备：将式(IV)的中间体与适合的氰化物盐例如氰化钾在适当溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下反应。反应可以在高温下进行。

式(I)的化合物，其中L为用羟基在2位取代的4-嘧啶基，所述化合物用式(I-d)表示，可以如下制备：将式(IV)的中间体与适合的氢氧化物碱例如氢氧化钠在适当溶剂例如水、四氢呋喃的存在下反应。

式(I)的化合物，其中L为用CH₃-S在2位取代的4-嘧啶基，所述化合物用式(I-e)表示，可以如下制备：将式(II)的中间体与硫脲在适当溶剂例如醇如乙醇等、适当的醇化物例如乙醇钠等、硫酸二甲酯和适当的碱例如氢氧化钠的存在下反应。

式(I)的化合物，其中L为用R^a在2位和CH₃-S在6位取代的4-嘧啶基，所述化合物用式(I’-e)表示，可以如下制备：将式(XXXV)的中间体与式(III)的中间体在适当溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下反应。反应可在高温下进行。

式(I)的化合物，其中L为3-吡唑基，所述化合物用式(I-f)表示，可以如下制备：将式(II)的中间体与肼一水合物在适当酸例如乙酸的存在下反应。

式(I)的化合物，其中L为用氢硫基取代的三唑，所述化合物用式(I-g)表示，可以如下制备：将式(VII)的中间体与其中式(VIII)的中间体，在适当碱例如1，8-重氮双环[5，4，0]十一碳-7-烯和适当溶剂例如醇如丁醇的存在下反应。

式(I)的化合物，其中L为用R^a在2位取代和用羟基在6位取代的4-嘧啶基，所述化合物用式(I-h)表示，可以如下制备：将式(VI)的中间体与式(III)的中间体或者其适合的盐例如甲脒乙酸盐、胍盐酸盐、胍碳酸盐(2∶1)、胍硫酸盐、胍半硫酸盐、N-(3-羟丙基)胍半硫酸盐、1-哌嗪羧酸亚胺硫酸盐(2∶1)等在合适溶剂例如二乙氧基乙醇/甲醇钠的存在下反应。反应可在高温下进行。

式(I)的化合物，其中L为用R^a在2位取代的1，3，5-三嗪-4-基，所述化合物用式(I-i)表示，可以如下制备：将式(XXX)的中间体与式(III)的中间体或者其适合的盐例如甲脒乙酸盐、胍盐酸盐、胍碳酸盐(2∶1)、胍硫酸盐、胍半硫酸盐、N-(3-羟丙基)胍半硫酸盐、1-哌嗪羧酸亚胺硫酸盐(2∶1)等在1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺存在下和在合适溶剂例如甲醇/甲醇钠的存在下反应。

式(I)的化合物可以按照本领域中已知的官能团置换反应互相转化，包括在下文中描述的反应。

式(I)的化合物可以按照本领域中已知的将三价氮转换成其N-氧化物的方法转化成相应的N-氧化物。所述N-氧化反应通常通过将式(I)的起始反应物与适当的有机或无机过氧化物反应进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物包括过氧酸例如苯过甲酸或卤代苯过甲酸，例如3-氯代苯过甲酸，过氧烷酸例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物例如叔丁基过氧化氢。适合的溶剂为，例如，水、低级醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷和这些溶剂的混合物。

L用氨基取代的式(I)的化合物可以通过在适合的溶剂例如吡啶中与C_1-6烷基酰氯反应转化成L用C_1-6烷基酰氨取代的式(I)的化合物。

Q或L用氰基取代的式(I)的化合物可以通过与适合的酸如浓盐酸在适当的反应惰性溶剂如水的存在下反应转化成Q或L用羧基取代的式(I)的化合物。

Q或L用氰基取代的式(I)的化合物也可以通过与适合的酸如硫酸在水的存在下反应转化成Q或L用氨羰基取代的式(I)的化合物。

L用C_1-6烷基-(C(＝O)-NH-取代的式(I)的化合物可以通过与适合的酸如氢溴酸等在适当的溶剂如水的存在下反应转化成L用氨基取代的式(I)的化合物。

L用氢硫基取代的式(I)的化合物可以通过与适合的烷基化试剂如C_1-6烷基-I如CH₃-I等在适当的溶剂如醇例如乙醇的存在下反应转化成L用C_1-6烷硫基取代的式(I)的化合物。

L用氟取代的式(I)的化合物可以通过L未用氟取代的式(I)的化合物与选择性氟在2，6-二甲基吡啶和适当的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的存在下反应转化而成。L用氯或溴取代的式(I)的化合物可以通过L未用氯或溴取代的式(I)的化合物与N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺在适当的溶剂如四氯化碳的存在下反应转化而成。

在下面的段落中描述了在前述制备方法中的中间体的几种制备方法。许多中间体和起始反应原料是市售的或者是可以按照本领域中公知的常规反应方法制备的已知化合物。

式(II)的中间体可以通过将式(IX)的中间体与(CH₃)N-CH(OCH₃)₂在高温下，任选在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或甲苯的存在下反应制得。

式(IX)的中间体，其中Z表示C_1-6烷基或C_1-6烷氧羰基，所述Z用Z^a表示并且所述中间体用式(IX-a)表示，可以通过将式(X)的中间体与式(XI)的中间体(其中W₁表示适当的离去基团如：卤素基如氯、溴并且如上所述Z^a表示C_1-6烷基或C_1-6烷氧羰基)在适当溶剂如醇，例如甲醇、乙醇等的存在下在高温下反应制得。

式(IX)的中间体，也可以通过将式(XII)的中间体在适当氧化剂如吡啶氯铬酸盐，在适当溶剂如1，2-二氯乙烷存在下在高温下氧化制得。

式(XII)的中间体，可以通过将式(XIII)的中间体与CH₃MgCl在适当溶剂如四氢呋喃存在下反应制得。

式(XIII)的中间体可以通过将式(XIV)的中间体，其中W₂表示适当的离去基团如：卤素基如氯等和式(XV)的中间体在适当催化剂如四-三苯基膦钯和适当溶剂如四氢呋喃和适当的盐如在水中的碳酸钠的存在下反应制得。

式(IX)的中间体，其中Z表示氯，所述中间体用式(IX-b)表示，或者式(XIII)的中间体，其中Z表示氯，所述中间体用式(XIII-a)表示，可以通过将式(XVI)的中间体与N，N-二甲基甲酰胺在POCl₃存在下在高温下反应制得。

式(XVI)的中间体可以通过将式(X)的中间体与Cl-CH₂-C(＝O)-Cl在高温下反应制得。

式(XIII-a)的中间体，其中Q表示1-吡咯基，所述中间体用式(XIII-a-1)表示，可以通过将2-氨基-4-氯-5-噻唑甲醛(CAS76874-79-8)与四氢-2，5-二甲氧基-呋喃(CAS 696-59-3)在适当酸如乙酸的存在下反应制得。

按类似方法，2-氨基-4-甲基-5-噻唑基-乙酮(CAS 106012-40-2)可以与四氢-2，5-二甲氧基-呋喃在适当酸如乙酸的存在下反应形成2-吡咯-1-基-4-甲基-5-噻唑基-乙酮。

式(XIII-a)的中间体，其中Q表示1-吡唑基，所述中间体用式(XIII-a-2)表示，可以通过将式(XXXI)的中间体与酸如乙酸在适当溶剂如醇：例如甲醇等的存在下在高温下反应制得。

式(XXXI)的中间体可以通过将式(XXXII)的中间体与吡唑在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和氢化钠的存在下反应制得。

式(XXXII)的中间体可以通过将式(XXXIII)的中间体与1，2-乙二醇在适当酸如4-甲苯磺酸和适当溶剂如甲苯的存在下反应制得。

式(II’)的中间体可以通过将式(XVII)的中间体与(CH₃)₂N-CH(OCH₃)₂在高温下反应制得。

式(XVII)的中间体可以通过将式(XVIII)的中间体与NH₃在适当溶剂如醇，例如甲醇等的存在下反应制得。

式(XVIII)的中间体可以通过将式(X)的中间体与CH₃-C(＝O)-CHCl-C(＝O)-C(＝O)-OCH₂CH₃在高温下在适当溶剂如醇，例如乙醇等的存在下反应制得。

式(IV)的中间体可以通过将式(I-e)的化合物与适当的氧化剂如3-氯过氧化苯甲酸在适当溶剂例如二氯甲烷存在下反应制得。

式(IV’)的中间体可以通过将式(I’-e)的化合物与适当的氧化剂如3-氯过氧化苯甲酸在适当溶剂例如氯仿和适当碱如碳酸钠和焦亚硫酸钠存在下反应制得。

式(VI)的中间体可以通过将式(IX)的中间体与CH₃-C(＝O)-OC_1-4烷基在高温下在适当溶剂如四氢呋喃和氢化钠的存在下反应制得。

式(IX)的中间体，其中Z表示氯，所述中间体用式(IX-b)表示，可以通过在高温下与适当醇化物例如甲醇钠在适当溶剂例如醇，例如甲醇存在下反应，转化成式(IX)的中间体，其中Z表示C_1-4烷氧基，所述中间体用式(IX-c)表示。

式(VII)的中间体可以通过将式(IXX)的中间体与水合肼反应制得。

式(XXX)的中间体可以通过将式(XXXIV)的中间体与适当酸酐如三氟乙酸酐反应制得。

式(XXXIV)的中间体可以通过将式(XXXV)的中间体与氨在草酰氯和适当溶剂如二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的存在下反应制得。

式(XXXVI)的中间体可以通过将式(IX)的中间体与二硫化碳和碘甲烷在适当溶剂如四氢呋喃和适当碱如叔丁醇钾的存在下反应制得。

式(IX)的中间体，其中Q表示4-三氟甲基苯基并且Z表示卤素基或C_1-4烷基，所述Z用式Z^b表示，所述中间体用式(IX-c)表示，是新型化合物并且也构成本发明的一部分。

因此，本发明也涉及式(IX-c)的化合物，

其中Z^b表示卤素基或C_1-4烷基。

优选的式(IX-c)的化合物是那些Z^b表示卤素基，特别是氯的化合物。

式(XIII)的中间体，其中Q表示4-三氟甲基苯基并且Z表示卤素基或C_1-4烷基，所述Z用式Z^b表示，所述中间体用式(XIII-b)表示，是新型化合物并且也构成本发明的一部分。

因此，本发明也涉及式(XIII-b)的化合物，

其中Z^b表示卤素基或C_1-4烷基。

优选的式(XIII-b)的化合物是那些Z^b表示卤素基，特别是氯的化合物。

本发明化合物具有调控细胞因子产生的活性，特别是抑制细胞因子产生的活性，更特别是抑制促炎性细胞因子产生的活性。细胞因子是任何分泌的多肽，所述多肽通过调节在免疫或炎症反应中的细胞之间的相互作用来影响其他细胞的功能。细胞因子的实例包括白细胞介素-1(IL-1)至白细胞介素-23(IL-23)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。本发明化合物还对负责运送并活化白细胞的趋化细胞因子的产生具有抑制活性。受式(I)化合物抑制产生的趋化细胞因子为MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)。

其产生特别受到式(I)化合物抑制的细胞因子为TNF-α和/或白细胞介素-12(IL-12。

TNF-α主要由单核细胞、巨噬细胞、T和B淋巴细胞、嗜中性白细胞、肥大细胞、肿瘤细胞、纤维原细胞、角质化细胞、星细胞、小神经胶质细胞、平滑肌细胞等产生。这种促炎性细胞因子处于一系列促炎反应的顶端；它在和许多感染、发炎和自身免疫疾病相关的细胞因子网络中起着关键的作用。过度或者未调节的TNF-α产物与许多疾病的介导或恶化相关，所述疾病包括：类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、脊椎关节炎、全身红斑狼疮、骨关节炎、痛风关节炎、幼年型关节炎及其它关节病症、多发性软骨炎、硬皮症、韦格纳肉芽肿、皮肌炎、史蒂芬强森(Steven-Hohnson)综合症、特发性脂肪泻、内分泌眼病、葛瑞夫氏(Grave’s)病、齿槽炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、过敏性鼻炎、天疱疮、嗜酸粒细胞增多症、罗夫勒氏(Loffler’s)综合征、嗜酸粒细胞性肺炎、寄生虫感染、支气管肺曲菌病、结节性多动脉炎、嗜酸性肉芽肿、因药物反应影响呼吸道引起的嗜酸粒细胞相关病症、败血病、败血性休克、内毒性休克、革兰氏阴性败血症、毒性休克综合症、脑型疟、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎(急性、花生性、卡他性、慢性、哮喘性、phthinoid支气管炎)、慢性阻塞性呼吸道或肺病、肺纤维化、尘肺(铝尘肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺、棉尘肺)、肺结核、矽肺、对其他药物治疗(例如阿斯匹林或β-激力剂治疗)呼吸道过度反应性恶化、肺结节病、骨吸收疾病、脑膜炎、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥反应、移植排斥反应、因感染如流感导致的发烧和肌痛、恶病质(由于例如细菌、病毒或寄生虫感染或由于体液或其它器官功能缺失或衰退引起，或者由恶性病引起；疟疾和vermal恶病质；由于垂体、甲状腺和胸腺功能障碍导致的恶病质以及尿毒症恶病质；由获得性免疫缺乏症(AIDS)引起的恶病质)、AIDS、ARC(AIDS相关综合症)、糖尿病、癌症、血管生成、淋巴瘤、川崎氏综合征、白塞氏(Behcet’s)综合症、口腔溃疡、与皮肤相关的疾病如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成、麻风结节性红斑、克朗氏(Crohn’s)病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、肠易激综合征、pyresis、哮喘(内因性、外因性、过敏性、非变应性、运动性和职业性以及细菌感染性哮喘)、Wheezy infant综合症、多发性硬化、帕金森氏综合征、胰腺炎、心脏病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、急性肝衰竭、肾小球性肾炎、与治疗相关的综合症包括雅里希-赫克斯海默(Jarisch-Herxheimer)反应和与IL-2输液、抗CD-3抗体输液、血液透析、黄热病疫苗接种相关的综合症。

TNF-α在单核细胞和/或巨噬细胞中也能够活化HIV(人类免疫缺乏症病毒)复制。因此，抑制TNF-α产生或活化有助于限制HIV进展。TNF-α在其它病毒感染中也起作用，例如C型肝炎、CMV(细胞巨化病毒)、流感和疱疹病毒感染包括1-型单纯疱疹病毒、2-型单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、EB(Epstein-Barr)病毒、人类疱疹病毒6、7和8型、假性狂犬病和鼻气管炎。

IL-12主要由单核细胞、巨噬细胞和树突细胞响应细菌、细菌产物(脂多糖)和免疫信号而产生。IL-12的产生受到在发炎和免疫反应过程中产生的其它细胞因子和内源介质的调节。IL-12在免疫系统中起中心使用。从动物模型和人类疾病获得的证据表明IL-12的不适当和长时间产生及IL-12诱发Th1(T helperl)细胞型反应的能力可以有助于慢性炎症的发展和保持，例如类风湿关节炎、角叉菜胶诱导的关节炎、过敏性鼻炎、结肠炎、炎症性肠病、克朗氏病和多发性硬化，并且有助于引发自身免疫疾病的发展和保持，例如糖尿病、移植物抗宿主反应、休克或肌肉骨骼和结缔组织疾病。不良影响还包括贫血(溶血性、再生障碍性、纯红细胞再生障碍性、idiopatic血小板减少性)、嗜中性白血球减少症、淋巴球减少症、因单核细胞渗透导致的肝脾肿大和因间质细胞渗透导致的肺水肿。过量产生IL-12会加速疾病的发炎过程或者疾病的发作，如类风湿性关节炎，或者它也可以增加疾病的严重程度。

通过式(I)的化合物抑制TNF-α和/或IL-12的产生可能在慢性炎症和自身免疫疾病的治疗中提供非专一性免疫抑制法(例如皮质类固醇)的一种令人感兴趣的具有潜在低毒性的替代方法。对TNF-α和IL-12产生的复合调节可能比单一疗法更大程度地减轻所治疗的疾病。联合抑制疾病的免疫和发炎两个方向的治疗效果可能提供额外的有益的临床效果。本发明化合物也可以用作共治疗剂来和免疫抑制药物和/或消炎药共同使用，例如用作所述药物治疗活性的增效剂，以减少所需的剂量或者也减少所述药物的副作用。免疫抑制药物和/或消炎药包括，例如环肽、cyclopeptolide或大环内酯类免疫抑制药物和/或消炎药，如环孢霉素类药物如环孢霉素A或G、泰克利玛(tacrolimus)物质、子囊霉素、雷帕霉素、糖皮质类固醇类药物，例如布地缩松、贝克美松(beclamethasone)、氟替卡松、莫米松。

式(I)化合物可用在预防或治疗细胞因子介导的疾病中，并且因此阻止、抑制或者拮抗促炎性细胞因子，例如TNF-α和/或IL-12的产生或活性。

经TNF-α和/或IL-12介导的疾病指的是TNF-α和/或IL-12在其中起作用的任何和所有疾病和疾病状态，或者是由细胞因子自身，或者是由细胞因子产生另外一种细胞因子，例如IL-1或IL-6，或者是由所释放出的某种介导物所导致的。

由于它们抑制细胞因子产生的活性，特别是它们抑制促炎性细胞因子产生的活性，更特别是它们抑制TNF-α和/或IL-12的活性，式(I)化合物、它们的N-氧化物、药物上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体可用在治疗或预防细胞因子介导的疾病或病症中，特别是与促炎性细胞因子如TNF-α和/或IL-12的过量或无调节产生相关的疾病或病症，包括炎症疾病或自身免疫疾病。与促炎性细胞因子过量或无调节产生相关的疾病或病症包括类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、脊椎关节炎、全身红斑狼疮、骨关节炎、痛风关节炎、幼年型关节炎及其它关节病症、多发性软骨炎、硬皮症、韦格纳肉芽肿、皮肌炎、史蒂芬强森(Steven-Hohnson)综合症、特发性脂肪泻、内分泌眼病、葛瑞夫氏(Grave’s)病、齿槽炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、过敏性鼻炎、天疱疮、嗜酸粒细胞增多症、罗夫勒氏(Loffler’s)综合征、嗜酸粒细胞性肺炎、寄生虫感染、支气管肺曲菌病、结节性多动脉炎、嗜酸性肉芽肿、因药物反应影响呼吸道引起的嗜酸粒细胞相关病症、败血病、败血性休克、内毒性休克、革兰氏阴性败血症、毒性休克综合症、脑型疟、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎(急性、花生性、卡他性、慢性、哮喘性、phthinoid支气管炎)、慢性阻塞性呼吸道或肺病、肺纤维化、肺结核、尘肺(铝尘肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺、棉尘肺)、对其他药物治疗(例如阿斯匹林或β-激力剂治疗)呼吸道过度反应性恶化、矽肺、肺结节病、骨吸收疾病、脑膜炎、过敏性脑炎、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥反应、移植排斥反应、肌肉骨骼与结缔组织疾病、因感染如流感导致的发烧和肌痛、恶病质(由于例如细菌、病毒或寄生虫感染或由于体液或其它器官功能缺失或衰退引起，或者由恶性病引起；疟疾和vermal恶病质；由于垂体、甲状腺和胸腺功能障碍导致的恶病质以及尿毒症恶病质；由获得性免疫缺乏症(AIDS)引起的恶病质)、AIDS、ARC(AIDS相关综合症)、糖尿病、癌症、血管生成、淋巴瘤、川崎氏综合征、白塞氏(Behcet’s)综合症、口腔溃疡、与皮肤相关的疾病如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成、麻风结节性红斑、克朗氏(Crohn’s)病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、肠易激综合征、pyresis、哮喘(内因性、外因性、过敏性、非变应性、运动性和职业性以及细菌感染性哮喘)、Wheezy infant综合症、多发性硬化、帕金森氏综合征、胰腺炎、心脏病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、急性肝衰竭、肾小球性肾炎、与治疗相关的综合症包括雅里希-赫克斯海默(Jarisch-Herxheimer)反应和与IL-2输液、抗CD-3抗体输液、血液透析、黄热病疫苗接种相关的综合症。HIV或其它病毒感染，例如C型肝炎、CMV、流感和疱疹病毒感染、假性狂犬病和鼻气管炎、血管滤泡淋巴增生、贫血(溶血性、再生障碍性、纯红细胞再生障碍性、idiopatic血小板减少性)、嗜中性白血球减少症、淋巴球减少症、因单核细胞渗透导致的肝脾肿大和因间质细胞渗透导致的肺水肿；或预防这些疾病。特别的，式(I)化合物可以用在治疗类风湿性关节炎、克朗氏症、肠易激综合征、结肠炎、牛皮癣或多发性硬化中。

式(I)化合物抑制细胞因子产生的活性例如抑制TNF-α和/或IL-12的活性，可以在活体外试验“在人类全血培养基中抑制细胞因子产生”中证明。适合的活体外试验为“经LPS(脂多糖)和抗CD3激发的小白鼠的血清中细胞因子的测量”、“对小白鼠内LPS-半乳糖诱发的休克的抑制”、“在小白鼠内角叉菜胶诱发的关节炎的抑制”。

式(I)化合物也可以抑制白介素-6(IL-6)。

本发明化合物也可以用作制备其它噻唑衍生物的中间体。

就上述药理学特性而言，式(I)化合物或其任何子群、它们的N-氧化物、药物上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体，都可以用作医药。特别的，本发明化合物可以用于制备药物，用在治疗或预防细胞因子介导的疾病中，特别是由TNF-2和/或IL-12介导的疾病，例如炎症疾病或自身免疫疾病。

就式(I)化合物的用途而言，其为患有细胞因子介导的疾病特别是由TNF-2和/或IL-12介导的疾病，例如炎症疾病或自身免疫疾病的温血动物，包括人类，提供了一种治疗或者预防方法。所述方法包括给温血动物，包括人类，给药，优选口服，有效量的式(I)化合物、它们的N-氧化物、药物上可接受的加成盐、季铵或可能的立体化学异构体。

本发明还提供了一种组合物，用于预防或治疗细胞因子介导的疾病，特别是通过TNF-α和/或IL-12介导的疾病，其包含治疗有效量的式(I)化合物和药物上可接受的载体或稀释剂。

本发明化合物或其任何子群可以为不同的施用目的配制成各种药物剂型。适当的组合物可能使用系统用药时常用的所有组分。为了制备本发明药物组合物，将有效量的特定化合物，任选以加成盐形式，作为活性成分与药学上可接受的载体均匀混合，所述载体可根据用药所需的制剂形式呈现多种形式。所期望的是这些药物组合物以特别适合于口服给药、直肠给药、皮肤给药或通过肠道外注射给药的单位剂型形式存在。例如，在制备口服剂型的组合物时，任何常用的药物介质都可以使用，例如当制备口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液时使用水、二醇类、油类、醇类等；当制备粉剂、药丸、胶囊和片剂时使用国体载体例如淀粉、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为在服用时方便，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药物载体。对于经肠道外给药的组合物载体通常含有无菌水，至少占大部分，虽然还包含有其它成分例如用来辅助溶解的成分。例如，可以制备注射液，其中载体包含生理盐水、葡萄糖溶液或者生理盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备这样的注射液，其中可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括的剂型是在临用前才转换成液体制剂的固体制剂。在适用于皮肤给药的组合物中，载体任选含有渗透增强剂和/或适当的润湿剂，任选与任何性质的少量适当添加剂组合使用，所述添加剂对皮肤不能引发显著的不良反应。所述添加剂可以有利于对皮肤给药和/或有助于制备所期望的组合物。这些组合物可以用各种方法给药，例如以皮肤渗透贴、spot-on、药膏形式。本发明化合物也可以经吸入或者吹入法给药，采用本领域中经该方法给药所使用的方法和制剂。因此，本发明化合物通常可以以溶液、悬浮液或干粉的形式对肺给药。任何为了经口或者鼻腔吸入或者吹入传送溶液、悬浮液或干粉而开发的任何系统都适用于本发明化合物给药。

为了促进式(I)化合物的溶解，适当的成分，例如环糊精可以用在本发明组合物中。适当的环糊精为α-、β-、γ-环糊精或其醚类和其混合醚类，其中环糊精中无水葡萄糖单元的一个或多个羟基被下列基团取代：C_1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基，例如无规甲基化的β-CD；羟基C_1-6烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C_1-6烷基，特别是羧甲基或羧乙基；C_1-6烷羰基，特别是乙酰基。特别值得一提的作为配位剂和/或增溶剂的是β-CD、无规甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。

术语混合醚指的是这样一些环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团例如羟丙基和羟乙基醚化。

使用平均摩尔取代度(M.S.)来度量每摩尔无水葡萄糖中的烷氧基单元的平均摩尔数。平均取代度(D.S.)指的是每无水葡萄糖单元中取代羟基的平均数。M.S.和D.S.值可以通过各种分析技术如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)测定。根据所使用的技术，对于一个给定的环糊精衍生物所测得的数值可能稍有差异。优选，如用质谱测量的结果，M.S.范围为0.125-10，D.S.范围为0.125-3。

其它适用于口服或直肠给药的组合物包括由一种固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体含有式(I)化合物的和一种或多种适当的药物上可接受的水溶性聚合物。

在下文中使用的术语“固体分散体”定义为一种固态体系(不同于液态或气态)，其含有至少两种组分，即式(I)化合物和水溶性聚合物，其中一种组分或多或少均匀地分散在另一组分或其它组分中(如果包括其它药物上可接受的调配剂，通常在本领域中是已知的，例如增塑剂、防腐剂等)。当该组分的所述分散体是化学和物理上均匀或整体均相的系统或者是由在热力学上定义的单相组成的系统时，该固体分散体被称为“固态溶液”。固态溶液是优选的物理系统因为其中的组分对服用它们的有机体来说通常易于生物性利用。这个优点可能是由于所述固态溶液当与液体介质例如胃肠液相接触时能够容易地形成液体溶液。容易溶解至少部分是因为固体溶液中的组分溶解所需要的能量小于晶体或微晶体固相中的组分溶解所需要的能量。

术语“固体分散体”也包括整体均相程度小于固态溶液的分散液。这种分散体不是化学和物理均匀的或者不止含有一相。例如，术语“固体分散体”也涉及含有几种区域或小区域的系统，在该区域中非晶型、微晶型和晶形的式(I)化合物、或非晶型、微晶型和晶形的水溶性聚合物，或两者或多或少均匀地分散在含有水溶性聚合物、或式(I)的化合物或含有式(I)的化合物和水溶性聚合物的另一相中。所述区域处于固体分散体中，有一些非常明显的物理特征，尺寸小并且均匀并随机地分散在整个固体分散体中。

已存在的用于制备固体分散体的各种技术包括熔融挤压、喷雾干燥和溶液蒸发法。

溶液蒸发法包含以下步骤：

a)在适当溶剂中溶解式(I)的化合物和水溶性聚合物，任选在高温下进行；

b)加热a)项所得的溶液，任选在真空下进行直至溶剂蒸发为止。也可以将溶液倒在大表面上形成一个薄膜，并蒸发其中的溶剂。

在喷雾干燥技术中，这两种组分也可溶解在适当溶剂中，然后将所得的溶液通过喷雾干燥器的喷嘴喷雾，随后在高温下蒸发所得的液滴中的溶剂。

优选的固态分体液制备技术是熔融挤压方法，包含下列步骤：

a) 将式(I)化合物和适当的水溶性聚合物混合，

b) 任选将添加剂与所得到的混合物混合，

c) 加热并化合所得到的混合物直至得到一个均匀的熔融物，

d) 通过一个或者多个喷嘴将所得到的熔融物挤出；并且

e) 冷却熔融物直至固化。

术语“熔融物”和“熔融”应当从广义上解释。这些术语不仅指从固态至液态的变化，而且也指的是从固态至玻璃态或橡胶态的过渡，并且混合物的一种组分可能或多或少均匀地包含在另一种组分中。在特殊情况下，一种组分熔化而其它组分会溶解在熔融物中而形成一个溶液，当冷却时其可能形成具有有利的溶解特性的固态溶液。

在按照上述方法制备固体分散体后，任选将所得产品碾磨和过筛。

所得分散体产物可以被碾磨或研磨成粒径小于600μm的粒子，优选小于400μm并最优选小于125μm。

如上文所述制备的颗粒可用传统的技术配制成药用制剂，如片剂和胶囊。

应当理解，本领域中的技术人员能够将上述固体分散体技术的参数优化至最佳，例如最适当的溶剂、操作温度、使用的设备种类、喷雾干燥速度、熔融挤压机的通过速率。

在颗粒中的水溶性聚合物为这样的聚合物，当在20℃溶解在2％(w/v)的水溶液中时，其表观粘度为1-5000mPa.s，更优选1-700mPa.s，最优选1-100mPa.s。例如，适合的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素、羧烷基纤维素的碱金属盐、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯、淀粉、果胶、甲壳质衍生物、二糖、寡糖和多糖如海藻糖、藻酸或其碱金属盐和铵盐、鹿角菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、洋菜、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合物、聚环氧烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素。

在制备上述颗粒时也可以使用一种或多种环糊精作为水溶性聚合物，如WO 97/18839所述。所述环糊精包括本领域中已知的药物上可接受的取代和未取代的环糊精，特别是α、β或γ环糊精或其药物上可接受的衍生物。

可用于制备上述颗粒的取代环糊精包括在U.S.专利3,459,731中所述的聚醚。其它取代环糊精为一个或多个环糊精羟基的氢被C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、或C_1-6烷氧羰基C_1-6烷基所取代的醚或其混合醚。这些取代环糊精特别为一个或多个环糊精羟基的氢被C_1-3烷基、羟基C_2-4烷基、或者羧基C_1-2烷基所取代的醚或者更特别是被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚。

β-环糊精醚特别有用，例如M.Nogradi在“Drugs of Future”，Vol.9，No.8，P.577-578(1984)中描述的二甲基-β-环糊精和聚醚，例如羟丙基-β-环糊精和羟乙基-β-环糊精，在此作为实例。这种烷基醚可为取代度为0.125-3，例如0.3-2的甲基醚。例如，这种羟丙基环糊精可以由β-环糊精和环氧丙烷反应形成并且其MS值约为0.125-10，例如约0.3-3。

另一种取代环糊精是硫代丁基环糊精。

式(I)化合物和水溶性聚合物的比例变化范围很宽。例如可采用1/100-100/1的比例。式(I)化合物和环糊精的有利比例范围约为1/10-10/1。更有利的比例范围约为1/5-5/1。

将式(I)化合物制成纳米颗粒的形式是更有利的，在纳米颗粒表面上吸附的表面改性剂的量足以保持有效平均粒径小于1000nm。被认为适用的表面改性剂包括那些能够物理吸附在式(I)化合物的表面但是没有与所述化合物化学键合的表面活性剂。

适用的表面改性剂优选选自已知的有机和无机药用赋形剂。这种赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面活性剂。

配制式(I)化合物的另一种引人注意的方法涉及一种药物组合物，其中将式(I)化合物加入到亲水性聚合物中并且将该混合物涂覆在许多小珠上作为涂层，这样获得了一种组合物，其能够很方便的制备并且适用于制备口服药物剂型。

所述小珠包含一个圆形或球形的核心，一层亲水性聚合物和式(I)化合物的涂膜和任选的密封涂层。

适用作小珠核心的材料有很多种，只要所述材料是药物上可接受的并且具有适当的尺寸和坚固性。这类材料的实例为聚合物、无机物、有机物和糖及其衍生物。

将上述药物组合物调配成易于给药和剂量均匀的单位剂型是特别有利的。在这里使用的单位剂型指的是适用作单位剂量的物理性分散单元，每一单元含有经计算可产生所期望的治疗效果的预定量的活性成分和所需要的药物载体。这类单位剂型的实例为片剂(包括带刻痕片剂和包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉状药包、薄片、栓剂、注射溶液或悬浮液等、以及它们的多种组合。

本发明化合物是口服活性化合物并且优选口服给药。

给药的精确剂量和次数依赖于所使用的具体式(I)化合物、具体的治疗病症、所治疗病症的严重程度、年龄、重量、性别、病变程度和具体病人的一般身体条件以及该个体可能服用的其它药物，如本领域中的技术人员所公知的。而且，很明显，所述有效每日剂量根据受治疗者的反应和/或开具本发明化合物处方的医师的评价而减少或增加。

式(I)化合物也可以和其它常规消炎药或免疫抑制剂组合使用，例如类固醇、环氧化酶-2抑制剂、非甾体消炎药、TNF-α抗体，例如乙酰基水杨酸、丁苯羟酸、双氯芬酸钾、舒林酸(sulindac)、双氯芬酸钠、酮咯酸氨丁三醇、痛灭定(托美丁)(tolmetine)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、萘普生钠、tiaprofen acid、氟比洛芬(flurbiprofen)、甲芬那(mefenamic)酸、nifluminicacid、甲氯芬那酸(盐)(meclofenamate)、吲哚美辛(indomethacin)、proglumetacine、酮基布洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、尼美舒利(nimesulide)、fenylbutazon、曲马多(tramadol)、倍氯米松(倍氯美松(beclomethasone)双丙酸酯)、倍他米松(betamethasone)、beclamethasone、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼松龙(prednisone)、曲安西龙(triamcinolone)、塞来西布(celecoxib)、罗非西布(rofecoxib)、因福利美(infliximab)、来氟米特(leflunomide)、依那西普(etanercept)、CPH82、甲氨蝶呤(methotrexate)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、抗淋巴细胞免疫球蛋白、抗凶腺细胞免疫球蛋白、硫唑嘌呤、环孢霉素、他克莫司(tacrolimus)物质、子囊霉素、雷帕霉素、莫罗莫那(muromonab)-CD3。

因此，本发明还涉及式(I)化合物和另一种消炎药或免疫抑制剂的组合物。所述组合物可以用作药物。本发明还涉及一种产品，所述产品含有(a)式(I)化合物和(b)另一种消炎药或免疫抑制化合物，作为组合制剂供同时、分别或依次用于治疗与细胞因子生产过量或没有调节相关的疾病中。不同的药物可以与药物上可接受的载体一起组合成单一制剂。

实验部分

A.中间体化合物的制备

实施例A1A

a)中间体1a的制备

将乙酸钯(II)(0.0003mol)和1，3-二(二苯基膦)-丙烷(0.0006mol)加入到在高压釜中的2-氯-5-氟吡啶(0.01mol)四氢呋喃(100ml)溶液中。加入液氨(0.6mol)，通入压力为40大气压的一氧化碳。将混合物在150℃加热16小时。在冷却到室温后，加入甲醇(200ml)，并且将混合物搅拌1小时。过滤混合物，残余物用甲醇洗涤。合并后的滤液减压蒸馏至干，剩余物和二异丙基醚研磨并减压干燥。产量：0.56g中间体1a(40％)。

b)中间体1b的制备

下将5-氯-2-吡啶羧酰胺(0.004mol)、五硫化磷(0.004mol)和四氢呋喃(25ml)加热回流2小时。将混合物冷却至室温，过滤，并用四氢呋喃洗涤残余物。然后将残余物悬浮在水(20ml)中，并将混合物煮沸15分钟。冷却后用二氯甲烷∶甲醇9∶1萃取。分相后，有机层干燥(MgSO₄)，并在减压下除去溶剂。产量：0.57g中间体1b(82％)。

实施例A1B

a)中间体1的制备

将3-氯-2，4-戊二酮(0.098mol)和4-三氟甲苯基硫代羧酰胺(0.098mol)在乙醇(160ml)中的混合物搅拌并回流16小时。过滤混合物，残余物用乙醇洗涤并减压干燥。产量：17g中间体1(60％)(mp.87-88℃)。

b)中间体2的制备

将中间体1在1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-六亚甲基四胺(150ml)中的悬浮液在80℃下加热6小时。减压蒸除溶剂，残余物用二异丙醚研磨，过滤混合物，残余物用二异丙基醚洗涤并减压干燥。产量：11.0g中间体2(92％)(mp.147℃)。

实施例A1C

a)中间体2a的制备

将碳酸二甲酯(0.07mol)加入到氢化钠(0.07mol)的四氢呋喃(70ml)悬浮液中，并将混合物加热至60℃。滴加中间体1(0.035mol)的四氢呋喃(50ml)溶液。反应混合物回流加热45分钟，冷却至室温，并加入甲醇破坏剩余的氢化钠。混合物用乙酸中和，并减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分离，分相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并减压除去溶剂。所得的油状物在乙醚/己烷中研磨，过滤混合物，残余物用己烷洗涤。产量：10.4g中间体2a(87％)。

实施例A2

a)中间体3的制备

将Pd(PPh₃)₄(0.002mol)溶解在四氢呋喃(120ml)中。加入2，4-二氯-5-噻唑甲醛(0.02mol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(0.021mol)和Na₂CO₃/H₂O(11g/80ml)。反应混合物搅拌并回流3小时。冷却反应混合物，加入水。混合物用CH₂Cl₂萃取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，并减压除去溶剂。残余物在乙醇中研磨，用乙醇洗涤并减压干燥。产量：3.2g中间体3(55％)。

b)中间体4的制备

将中间体3(0.011mol)溶解在四氢呋喃(50ml)中并冷却至-10℃。滴加3M甲基氯化镁的四氢呋喃(3.7ml，0.011mol)溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水(3ml)，然后加入CH₃COOH(1ml)(放热)。反应混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥，过滤，并蒸发溶剂。产量：3.4g中间体4(100％)。

c)中间体5的制备

将中间体4(0.01mol)溶解在1，2-二氯乙烷(40ml)中。向反应混合物中加入氯铬酸吡啶(0.02mol)。反应混合物在70℃搅拌3小时，冷却至室温，倾倒在硅胶填料上并用二氯甲烷洗脱。洗脱液减压蒸发，残余物减压干燥。产量：2.2g中间体5(72％)(mp.178℃)。

d)中间体6的制备

将中间体5(0.004mol)溶解在1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-六亚甲基四胺(50ml)中并在80℃下搅拌16小时。冷却反应混合物，加入水，并过滤混合物。残余物用水洗涤并减压干燥。产量：1.1g中间体6(76％)(mp.198℃)。

实施例A3A

a)中间体7的制备

将2-氨基-4-氯-5-噻唑甲醛(0.012mol)溶解在CH₃COOH(80ml)中并加热。向该热溶液中滴加四氢-2，5-二甲氧基呋喃(0.015mol)。反应混合物回流加热2小时。蒸发溶剂。残余物减压干燥。产量：2.0g中间体7(78％)。

采用类似于实施例A2中将中间体3转变成中间体6的方法将中间体7转变成中间体7’。产量：57％中间体7’(mp.201℃)。

b)中间体7a的制备

将2-氨基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(0.030mol)溶解在CH₃COOH(160ml)中并加热。向该热溶液中滴加四氢-2，5-二甲氧基呋喃(0.035mol)。反应混合物回流加热2小时。蒸发溶剂。残余物减压干燥。产量：5.3g中间体7a(86％)。

实施例A3B

a)中间体7b的制备

将2，4-二氯-5-噻唑甲醛(0.027mol)、1，2-乙二醇和4-甲苯磺酸溶解在甲苯(60ml)中并在迪安和斯塔克收集器中加热16小时。减压除去溶剂，残余物以二氯甲烷为洗脱液进行色谱层析。产量：2.0g中间体7b(33％)。

b)中间体7c的制备

在搅拌条件下将氢化钠(0.009mol)分批加入到吡唑(0.009mol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液中。继续搅拌1小时，然后加入中间体7b。混合物搅拌72小时，小心地加入冰水。过滤混合物，残余物用水洗涤然后减压干燥。产量：1.7g中间体7c(74％)。

c)中间体7d的制备

将中间体7c(0.0058mol)加入到乙酸(5ml)的水(30ml)溶液中，加入足量的甲醇使之溶解。溶液加热回流1小时，冷却然后过滤。残余物用水洗涤然后减压干燥。产量：1.2g中间体7d(97％)。

d)中间体7e的制备

采用类似于实施例A2中将中间体3转变成中间体6的方法将中间体7d(0.0052mol)转变成中间体7e(0.0028mol)。产量：0.8g中间体7e(54％)(mp.232℃)。

实施例A4

a)中间体8的制备

将4-氟苯基硫代羧酰胺(0.05mol)和氯乙酰氯(0.2mol)在室温下混合并搅拌10分钟。反应温度缓慢升至60℃。30分钟后，将反应混合物冷却至室温，然后减压除去挥发性组分。残余物溶解在乙醚中，加入己烷，并过滤混合物。残余物用乙醚/己烷(1/4)洗涤，然后减压干燥。产量：8.9g中间体8(77％)。

b)中间体9的制备

在快速搅拌下，在0℃和5℃之间将氧氯化磷(0.44mol)滴加到N，N-二甲基甲酰胺(0.22mol)中。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入中间体8(0.044mol)同时使反应混合物升温到室温。加热反应混合物至60℃1小时，然后加热回流90分钟。小心地加入水，过滤混合物，残余物和乙醚一起研磨，并减压干燥。产量：6.8g中间体9(64％)。

实施例A5

a)中间体11的制备

将4-三氟甲基苯基硫代羧酰胺(0.10mol)溶于乙醇(150ml)中，然后加入溶解在乙醇(50ml)中的乙基-3-氯乙酰丙酮酸酯(0.11mol)。反应混合物加热回流90分钟。减压蒸发溶剂，残余物在CH₂Cl₂和饱和碳酸氢钠水溶液之间分离。分相，水相用CH₂Cl₂萃取2次。合并后的有机相用水和食盐水依次洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩至干。粗油状残余物和己烷一起研磨，以乙酸乙酯∶己烷(1∶4)为洗脱液在硅胶上进行色谱层析，获得中间体11。产量：8.2g中间体11(24％)(mp.72-74℃)。

b)中间体12的制备

在0℃时，在搅拌条件下将氨的甲醇溶液(7M，80ml)滴加到冷却的中间体11(0.01mol)的甲醇(30ml)悬浮液中。反应混合物在0℃继续搅拌30分钟，然后在室温搅拌16小时。减压蒸发溶剂，加入甲醇，减压除去大部分溶剂。将溶液冷却至0℃，过滤，残余物用冷甲醇然后己烷洗涤。粗产品从乙醇∶水(3∶1)中重结晶。产量：81.7g中间体12(54％)(mp.196-200℃)。

c)中间体13的制备

将中间体12(0.002mol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-六亚甲基四胺(0.010mol)混合，在110℃将混合物加热40分钟。反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并将残余物和己烷研磨并分离。产量：0.84g中间体13(95％)。

实施例A6

中间体14的制备

将化合物37(按照B6制备)(0.035mol)和3-氯过氧苯甲酸(0.077mol)在二氯甲烷中搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷(150ml)稀释，并用5％的偏亚硫酸氢钠水溶液(3×100ml)洗涤，然后再用5％碳酸钠水溶液(2×100ml)洗涤。然后反应混合物重复用水洗涤直至水洗液的PH为7。过滤除未溶解的固体。滤液干燥(MgSO₄)，减压蒸发至干，得到的残余物与未溶解的固体合并。产量：14g中间体14(100％)(mp.223℃)。

中间体14a

按照上述中间体14的制备方法从化合物91制备。产量：74％的中间体14a。

实施例A7

中间体15的制备

将

(按照类似于实施例A2b)和c)的方法从中间体7制备)(0.0044mol)溶解在甲醇(50ml)中并加热直至完全溶解。加入30wt％的甲醇钠的甲醇(0.00mol)溶液。反应混合物搅拌回流4小时，并在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。残余物用水洗涤两次，并减压干燥。产量：0.7g中间体15(71％)。

实施例A8

a)中间体16的制备

在搅拌下，将草酰氯(0.039mol)滴加到0℃的4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5噻唑羧酸(0.0 39mol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)的二氯甲烷悬浮液(200ml)中。反应混合物升温到室温并搅拌16小时。减压除去溶剂，然后加入二氯甲烷(100ml)。加入氨的甲醇溶液(7M，30ml)，混合物搅拌8小时。过滤混合物，残余物用二氯甲烷洗涤并减压干燥。产量：10g中间体16(90％)(mp213-216℃)。

b)中间体17的制备

在搅拌下，将三氟乙酸酐(0.0063mol)滴加到0℃的中间体16(0.0016mol)和吡啶(0.010mol)的二氧六环悬浮液中。继续搅拌30分钟，反应混合物升温到室温并继续搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物与水研磨并减压干燥。产量：0.39g中间体17(91％)(mp90℃)。

实施例A9

中间体18的制备

在搅拌和室温条件下，将中间体1(0.020mol)的四氢呋喃(25ml)溶液滴加到叔丁醇钾(0.040mol)的四氢呋喃(100ml)悬浮液中。所形成的深红色溶液再搅拌30分钟。滴加二硫化碳(1.5ml)，30分钟后加入碘甲烷(4ml)。反应混合物搅拌2小时，然后倒入水(11)中，并过滤。残余物用水洗涤并减压干燥。产量：4.6g中间体18(59％)mp.164-166℃(分解)。

实施例A10

中间体19的制备

在搅拌和室温条件下，将3-氯过氧苯甲酸(0.0045mol)分批加入到化合物99(0.0015mol)的氯仿(10ml)悬浮液中。继续搅拌16小时。依次加入氯仿(50ml)和饱和偏亚硫酸氢钠水溶液(10ml)，并快速搅拌15分钟。在气体逸出停止后滴加饱和碳酸二钠水溶液。混合物用水洗涤，并分相。有机层干燥(Na₂SO₄)，减压除去溶剂。产量：0.60g中间体19(97％)mp.155-158℃。

B最终化合物的制备

实施例B1

化合物9的制备

将甲醇钠(0.045mol)加入到碳酸二胍(0.023mol)的2-乙氧基乙醇(300ml)混合物中，搅拌混合物直至形成均相的溶液。加入中间体2(0.023mol)，反应混合物加热回流3小时。冷却后，加入水并过滤混合物。残余物用水洗涤并减压干燥。产量：5.9g化合物9(76％)。

可替代使用的溶剂为乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。

实施例B2

将 (0.016mol)(按照描述在实施例A1B中的方法制备)和肼一水合物(0.018mol)在乙酸(20ml)混合物搅拌并回流一夜。将沸水(100ml)加入到热反应混合物中，冷却所得溶液。混和物过滤，残余物用乙醇重结晶。产量：2.2g化合物28(57％)。

实施例B3

a)

将 0.016mol)(按照描述在实施例A1B中的方法制备)加入到甲基胍盐酸盐(0.024mol)和甲醇钠(0.026mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物中。混合物在100℃下加热26小时。混合物用水(80ml)稀释并用乙酸(2ml)酸化。混和物过滤，残余物干燥并用异辛烷∶甲苯3∶1重结晶。产量：4.4g化合物17(87％)。

b)

将 (0.0073mol)(按照描述在实施例A1B中的方法制备)加入到甲乙脒酸盐(0.022mol)和乙醇钠(0.024mol)在乙醇(20ml)的混合物中。混合物回流加热24小时。加入甲乙脒酸盐(0.012mol)和乙醇钠(0.013mol)在乙醇(10ml)中的混合物，混合物再回流加热24小时。混合物用水(30ml)稀释并用乙酸(3ml)酸化。减压除去溶剂。残余物减压干燥，并用1-丁醇重结晶。产量：1.2g化合物22(57％)。

C)化合物59的制备

将甲醇钠(0.0014mol)加入到3-羟丙基胍半硫酸盐(0.0014mmol)的2-甲氧基乙醇混合物中。继续搅拌30分钟，然后加入中间体7’(0.0007mol)。反应混合物在100℃搅拌16小时，冷却，减压除去溶剂。残余物以二氯甲烷为洗脱液在硅胶上进行色谱层析。残余物和二异丙醚一起研磨，过滤，用二异丙醚洗涤并减压干燥。产量：0.013g化合物59(6％)。

实施例B4

化合物35的制备

将甲醇钠(0.0041mol)悬浮在2-乙氧基乙醇(6ml)中，然后加入乙脒盐酸盐(0.0041mol)。混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入中间体2(按照实施例A1 Bb的方法制备)(0.0018mol)，混合物回流搅拌8小时。加入甲醇钠(0.020mol)和乙脒盐酸盐(0.020mol)的2-乙氧基乙醇(2ml)料浆。回流搅拌1小时后，冷却反应混合物并倾倒在冰水(70ml)中。过滤混合物并用水洗涤残余物。产量：0.59g化合物35(98％)。

实施例B5

化合物36的制备

将胍盐酸盐(0.0054mol)加入到甲醇钠(0.0054mol)的乙醇(10ml)溶液中，混合物搅拌30分钟。然后加入中间体13(按照实施例A5c的方法制备)(0.0018mol)的乙醇(10ml)溶液，反应混合物回流1小时。冷却后，加入水，过滤混合物，并用乙醇-水洗涤残余物。干燥残余物并用2-乙氧基乙醇重结晶。产量：0.23g化合物36(35％)(mp.286-287℃)。

实施例B6

将中间体2(0.009mol)和硫脲(0.010mol)加入到氢氧化钾(0.009mol)的乙醇(25ml)溶液中，所得混合物回流5小时。混合物在冰浴上冷却，过滤，残余物用乙醚洗涤。残余物减压干燥，然后溶解在氢氧化钠(0.027mol)的水(40ml)溶液中。在室温下滴加硫酸二甲酯(0.018mol)。2小时后加入水(10ml)，反应混合物用乙醚(2×40ml)萃取。合并有机层，依次用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，然后干燥(MgSO₄)。溶剂减压除去。产量：2.28g化合物37(69％)。

化合物91

按照上述化合物37的方法从中间体6制备。产量：52％化合物91。

实施例B7

a)化合物38的制备

将中间体14(按照A6的方法制备)(0.001mol)悬浮在1，3-丙二胺(2ml)中，将混合物加热到130℃15分钟。冷却后，在搅拌下加入水，混合物静置16小时。过滤混合物并用水洗涤残余物。减压干燥残余物。产量：0.35g化合物38(89％)。

用类似的反应，如果所使用的胺在20℃时不呈液态时，任选使用适当的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺。

b)化合物84的制备

将中间体14(按照A6的方法制备)(0.0005mol)、3-氨基丙酸(0.001mol)和碳酸二钠(0.001mol)悬浮在二甲亚砜中，并将混合物加热到120℃3小时。冷却至室温后，在搅拌下加入水(6ml)。继续搅拌至结晶完成为止，过滤混合物并减压干燥残余物。产量：0.2g化合物84(93％)。

c)化合物83的制备

将甲醇钠的甲醇溶液(30wt％，0.2ml)加入到中间体14(按照A6的方法制备)(0.0002mol)和甲醇(0.8ml)的四氢呋喃(4ml)溶液中，并在室温下搅拌溶液16小时。减压除去溶剂，残余物在乙腈(2ml)和水(4ml)中搅拌。混合物过滤，残余物减压干燥。产量：0.051g化合物83(73％)。

d)化合物82的制备

将氢氧化钠溶液(1M，0.4ml)加入到中间体14(按照A6的方法制备)(0.0002mol)和水(0.6ml)的四氢呋喃(4ml)溶液中，溶液短暂加温后，在室温下搅拌溶液72小时。减压除去溶剂，残余物在乙腈(2ml)、水(2ml)和盐酸水溶液(1M，0.4ml)中搅拌。混合物过滤，残余物减压干燥。产量：0.058g化合物82(86％)。

e)化合物40的制备

将中间体14(按照A6的方法制备)(0.0013mol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并加入氰化钾(0.003mol)。反应混合物加热到100℃15分钟。冷却至室温后，加入水，过滤混合物。残余物用水洗涤并减压干燥。产量：0.43g化合物40(96％)。

f)化合物70的制备

将中间体14(按照A6的方法制备)(0.001mol)悬浮在二-(2-羟乙基)胺(5ml)中，并将混合物加热到100℃30分钟。冷却后，在搅拌下加入水，过滤混合物。残余物用水洗涤并减压干燥。产量：0.18g化合物70(42％)。

g)化合物87的制备

将中间体14a(按照A6的方法制备)(0.0001mol)溶解在四氢呋喃(4ml)中，加入2-氨基乙醇(0.0002mol)。在室温下搅拌溶液1小时。减压除去溶剂，残余物溶解在MeOH(2ml)中。溶液用6M盐酸的2-丙醇溶液酸化。加入(4ml)2-丙醇，并搅拌混合物16小时。混合物过滤，残余物减压干燥。产量：0.354g化合物87(87％)。

h)化合物90的制备

将中间体14(按照A6的方法制备)(0.0005mol)加入到二甲亚砜(5ml)中并温和加热悬浮液直至完全溶解。依次加入甘氨酸(0.001mol)和碳酸钠(0.001mol)。混合物在120℃搅拌4小时。冷却到100℃，然后加入水(5ml)，用1M盐酸中和溶液。加入水(3ml)并在快速搅拌下冷却到0℃。过滤混合物，残余物减压干燥。产量：0.192g化合物90(92％)。

i)化合物89的制备

将1，2-乙二醇(1ml)滴加到氢化钠(60％油中，0.0005mol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中，并继续搅拌30分钟。加入中间体14a(0.0002mol)，反应搅拌20小时。减压除去溶剂，溶于水(5ml)中，用乙酸中和。混合物缓慢加温并缓慢加入乙腈直至溶解完全。冷却后，过滤混合物，残余物减压干燥并以二氯甲烷∶甲醇99∶1为洗脱液在硅胶上进行色谱层析。产量：0.023g化合物89(29％)。

实施例B8

化合物81的制备

在搅拌下将甲醇钠(0.0028mol)加入到中间体17(0.0028mol)(按照实施例A8b的方法制备)的甲醇(20ml)溶液中，并继续搅拌16小时。

在一个单独的烧瓶中，将胍盐酸盐(0.0028mol)悬浮在甲醇(15ml)中并加入甲醇钠(0.0028mol)，持续搅拌1小时。然后将该溶液加入到先前制备的溶液中。继续搅拌16小时。减压除去溶剂，加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-六亚甲基四胺(0.0028mol)，随后加入甲醇钠(0.0028mol)的甲醇(5ml)溶液搅拌16小时。减压除去溶剂，加入甲醇(5ml)，并再次减压除去溶剂。残余物悬浮在热乙醇中，趁热过滤混合物。过滤冷却的滤液并减压干燥残余物。产量：0.080g化合物81(7％)。

实施例B9

化合物2的制备

将乙酰氯(1.5ml)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到化合物32(0.019mol)和吡啶(30ml)的混合物中。在室温下搅拌混合物75小时，加入水(30ml)并过滤混合物。残余物用己烷洗涤并用乙酸重结晶。产量：3.55g化合物2(54％)。

实施例B10

a)化合物49的制备

将[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐]]“Selectfluor”加入到化合物9(0.0024mol)(按照B1的方法制备)和2，6-二甲基吡啶(0.045mol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌48小时，减压除去挥发性组分。残余物以四氢呋喃∶己烷1∶4为洗脱液在硅胶上进行色谱层析。产量：0.093g化合物49(11％)。

b)化合物16的制备

将N-氯代琥珀酰亚胺(0.0038mol)加入到化合物9(0.0035mol)(按照B1的方法制备)的四氯化碳(30ml)溶液中。混合物回流5小时，减压除去溶剂。残余物悬浮在水中，将混合物煮沸5分钟并过滤混合物。残余物用乙醇重结晶。产量：0.81g化合物16(62％)。

c)化合物11的制备

将N-溴代琥珀酰亚胺(0.0026mol)加入到化合物6(按照B1的方法制备)(0.0024mol)的四氯化碳(3ml)溶液中。混合物回流4小时，减压除去溶剂。残余物依次用乙醇∶水(4∶1)和乙醇重结晶。产量：0.89g化合物11(89％)。

实施例B11

化合物42的制备

将化合物40(按照B7e的方法制备)(0.00087mol)溶解在浓硫酸(98％，28ml)中，并将混合物加热到40℃。缓慢加入水(0.35ml)。搅拌2小时后，将反应混合物倾倒在冰上并用冷氨水中和。过滤混合物，残余物依次用水和乙醇∶乙醚(1∶5)洗涤。产量：0.25g化合物42(79％)。

实施例B12

化合物80的制备

将胍盐酸盐(0.025mol)、甲醇钠(0.025mol)和2-乙氧基乙醇(20ml)的混合物回流15分钟，然后一次性加入中间体2a(0.013mol)。继续回流搅拌90分钟，冷却溶液并用乙醇和水稀释。使用乙酸将PH调至3。过滤混合物，残余物用水洗涤然后减压干燥。产量：3.6g化合物80(79％)。

实施例B13

化合物99的制备

将氢化钠(0.020mol)加入到胍盐酸盐(0.020mol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中并继续搅拌30分钟。加入中间体18(0.014mol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，反应加热回流2小时。溶液冷却到0℃，加入水(150ml)，过滤混合物。残余物减压干燥。产量：1.5g化合物99(28％)。样品用乙腈重结晶，得到黄色固体状的化合物99(mp.178-180℃)。

实施例B14

化合物97的制备

在一个高压釜中将中间体20(0.001mol)溶解在四氢呋喃(10ml)中并加入液氨(0.6mol)。关闭高压釜，反应在室温下搅拌16小时。过滤混合物，从滤液中减压除去挥发性组分。残余物使用二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液在硅胶上进行色谱层析。产量：0.15g化合物97(42％)。

化合物92、93、94、95、96和98按照类似于描述在实施例B7a)或B7f)中的方法制备。

表1、2和3列出了按照类似于上述实例和方法之一制备的式(I)化合物。

表1

化合物	实例	R^a	R^b	R^c	R^d	物理数据(m.p.)
化合物	实例	R^a	R^b	R^c	R^d	物理数据(m.p.)	1	B1	H	H	H	H	203
2	B9	-C(＝O)-CH₃	H	4-Cl	H	＞280	1	B1	H	H	H	H	203
2	B9	-C(＝O)-CH₃	H	4-Cl	H	＞280	3	B1	H	H	2-Cl	H	209
4	B1	H	H	2-Cl	3-Cl	220	3	B1	H	H	2-Cl	H	209
4	B1	H	H	2-Cl	3-Cl	220	5	B1	H	H	2-Cl	4-Cl
6	B1	H	H	3-CF₃	H	168	5	B1	H	H	2-Cl	4-Cl
6	B1	H	H	3-CF₃	H	168	7	B1	H	H	3-Cl	H	175
8	B1	H	H	3-F	H	198	7	B1	H	H	3-Cl	H	175
8	B1	H	H	3-F	H	198	10	B1	H	H	4-F	H	221
11	B10c	H	5-Br	3-CF₃	H	166	10	B1	H	H	4-F	H	221
11	B10c	H	5-Br	3-CF₃	H	166	12	B10c	H	5-Br	3-F	H	136
14	B10c	H	5-Br	4-F	H	169	12	B10c	H	5-Br	3-F	H	136
14	B10c	H	5-Br	4-F	H	169	15	B10b	H	5-Cl	3-CF₃	H	174
17	B3a	CH₃	H	4-Cl	H		15	B10b	H	5-Cl	3-CF₃	H	174
17	B3a	CH₃	H	4-Cl	H		32	B1	H	H	4-Cl	H
43	B1	H	H	4-CH₃	H	209	32	B1	H	H	4-Cl	H
43	B1	H	H	4-CH₃	H	209	80	B12	H	6-OH	4-CF₃	H	＞270

表2

表3

化合物	实例	R^a	R^b	物理数据(m.p.)
化合物	实例	R^a	R^b	物理数据(m.p.)	9	B1	H	H	186
13	B10c	H	5-Br	190	9	B1	H	H	186
13	B10c	H	5-Br	190	16	B10b	H	5-Cl	186
49	B10a	H	5-F	181	16	B10b	H	5-Cl	186
49	B10a	H	5-F	181	60	B7a	-CH₂-CH₂-NH₂	H	171
38	B7a	-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂	H	139	60	B7a	-CH₂-CH₂-NH₂	H	171
38	B7a	-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂	H	139	61	B7a	-(CH₂)₆-NH₂	H	120-130
62	B7a	-(CH₂)₈-NH₂	H	110-120	61	B7a	-(CH₂)₆-NH₂	H	120-130
62	B7a	-(CH₂)₈-NH₂	H	110-120	63	B7g	-CH₂-CH₂-OH	H	188
64	B7g	-CH₂-CH₂-CH₂-OH	H	173	63	B7g	-CH₂-CH₂-OH	H	188
64	B7g	-CH₂-CH₂-CH₂-OH	H	173	65	B7g	-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH	H	194

C.药理实施例

实施例C.1：人类血液中TNF-α产生的体外抑制

人类全血刺激

从健康男性捐献者中抽出的外周血液被吸入含有肝素的注射器中(12.5U肝素/ml)。血液样品在RMPI1640培养基(LifeTechnologies，比利时)中稀释三倍，所述培养基补充了2mM L-谷酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素，将300μl组分加入到24孔多孔盘(Nunc，Roskilde，丹麦)中。在加入100μl最终浓度100ng/ml的脂多糖进行刺激之前，将血样在湿气6％的CO₂-大气中和100μl药物溶剂(在RMP I1640中最终浓度0.02％二甲亚砜)或和100μl适当剂量的受试化合物进行预培养(在37℃，60分钟)。6小时后，离心收集无细胞的上清液并贮存在-20℃直至试验TNF-α的存在为止。

实施例C.2：人类血液中IL-12p40产生的体外抑制

人类全血刺激

从健康男性捐献者中抽出的周边血液被吸入含有肝素的注射器中(12.5U肝素/ml)。血液样品在RMPI1640培养基(LifeTechnologies，比利时)中稀释三倍，所述培养基补充了2mM L-谷酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素，将300μl组分加入到24孔多孔盘(Nunc，Roskilde，丹麦)中。在加入100μl最终浓度100ng/ml的脂多糖进行刺激之前，将血样在湿气6％的CO₂-大气中和100μl药物溶剂(在RMPI1640中最终浓度0.02％二甲亚砜)或和100μl适当剂量的受试化合物进行预培养(在37℃，60分钟)。24小时后，离心收集无细胞的上清液并贮存在-20℃直至试验IL-12p40的存在为止。

实施例C.3：细胞因子测量

按照Van Wauwe等人所述(1996，Inflamm Res，45，357-363)使用Sandwich ELISA法测量细胞因子蛋白质浓度。用作人类细胞因子捕捉抗体的鼠类单克隆抗体从R&D Systems(Abingdon，英国)获得，并且用于检测TNF-α和IL-12p40的代码分别为MAB210和MAB611。用于检测人类细胞因子的生物素化山羊多克隆抗体从R&D Systems(BAF210，BAF219)获得。使用由R&D Systems提供的重组细胞因子从标准曲线计算细胞因子浓度。

实施例C.4：人类血液中IL-12p70产生的体外抑制

人类全血刺激

从健康男性捐献者中抽出的周边血液被吸入含有肝素的注射器中(12.5U肝素/ml)。血液样品在RMPI1640培养基(LifeTechnologies，比利时)中稀释三倍，所述培养基补充了2mM L-谷酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素，将200μl组分加入到96孔盘(Nunc，Roskilde，丹麦)中。在加入25μl最终浓度100ng/ml的脂多糖进行刺激之前，将血样在湿气5％的CO₂-大气中和25μl药物溶剂(在RMPI1640中最终浓度0.1％二甲亚砜)或和25μl适当剂量的受试化合物进行预培养(在37℃，60分钟)。24小时后，离心收集无细胞的上清液并贮存在-20℃直至试验IL-12的存在为止。

实施例C.5：细胞因子测量

按照Van Wauwe等人所述(1996，Inflamm Res，45，357-363)使用Sandwich ELISA法测量细胞因子蛋白质浓度。使用quantikineHS工具包(由R&D HS120，Abingdon，英国)来定量上清液中的细胞因子浓度(IL12 p70)。

表4中列出了本发明化合物在试验剂量为1×10^-6、1×10^-7或1×10^-8M时抑制TNF-α和IL-12产生的百分比(“％抑制”栏)。

表4

化合物	％抑制率TNF-α		％抑制率IL-12(p40)	％抑制率IL-12(p70)
化合物	％抑制率TNF-α		％抑制率IL-12(p40)	％抑制率IL-12(p70)		1×10^-6M	1×10^-7M	1×10^-6M	1×10^-8M
1	50	51	55			1×10^-6M	1×10^-7M	1×10^-6M	1×10^-8M
1	50	51	55		5			46
8			59		5			46
8			59		9			57	92
10			53		9			57	92
10			53		20	54		51
32	55	54	56		20	54		51
32	55	54	56		34				95
35				94	34				95
35				94	38				93
40				93	38				93
40				93	49				92
58				84	49				92
58				84	63				93
70				90	63				93
70				90	73				92
74				82	73				92
74				82	80			49
81				94	80			49
81				94	83			59
84				95	83			59
84				95	90			56

Claims

1.一种化合物的用途，所述化合物用于制造预防或者治疗由TNF-α(肿瘤坏死因子-α)和/或IL-12(白细胞介素12)介导的疾病的药物，其中所述化合物为式(I)的化合物、

其中

Z是卤素基；C_1-6烷基；用羟基、羧基、氰基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷氧羰基或者C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；多卤代C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；氰基；氨基；氨羰基；单或二(C_1-6烷基)氨羰基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷羰氧基；H₂N-S(＝O)₂-；单或二(C_1-6烷基)氨基-S(＝O)₂-；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；

R^x是氢、C_1-6烷基、氰基、硝基或者-S(＝O)₂-NH₂；

R^y是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或者C_2-6炔基；

R^z是氢或C_1-6烷基；

Q是C_3-6环烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或者咪唑并吡啶基，其中所述各环可以任选被最多三个取代基所取代，所述各取代基独立的选自：卤素基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷羰氨基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基；用羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷羰基；C_1-6烷氧羰基；芳基C_1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_1-6烷羰基；C_1-4烷基-S(＝O)_n-或者R¹HN-S(＝O)_n-，其中R¹表示氢或者如式(a-1)的基团：

其中A为O、S或者如式-CR²＝N-的二价基团，其中CR²连接在式(a-1)的N上；并且R²为氢、C_1-6烷基或者；

或者

Q为如式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团：

B₃为O或NR⁴、其中R⁴为氢或C_1-4烷基；

q为1-4的整数；

r为1-3的整数；

n为1或2的整数；

L为最多4个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自：C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷羰氧基；氨羰基；单或二(C_1-6烷基)氨羰基；C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；Het¹-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het¹；或如式-X-C₁-Y₁-C₁-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团，其中

X代表NR⁵、O、S或者一个直键；

Y₁、Y₂和Y₃各自独立地代表NR⁵、O、S或者一个直键；

R⁵是氢、C_1-6烷基或-C(＝NH)-N(R^z)₂；其中在R⁵和式(c-1)的基团的定义中C_1-6烷二基、C_2-6烯二基或C_2-6炔二基的1-3个氢原子可以任选并各自独立地被下列基团所取代：卤素基、羟基、羧基、-P(＝O)(OH)H、-P(＝O)(OH)₂、P(＝O)(OH)CH₃、-P(＝O)(OH)(OCH₃)、-P(＝O)(OH)(OCH₂CH₃)、-P(＝O)(OH)NH₂、-S(＝O)₂H、-S(＝O)₂(OH)、-S(＝O)₂NH、-C(＝O)-NH-S(＝O)₂-H、四唑基、3-羟基-异噻唑基、3-羟基-异噁唑基、3-羟基-噻二唑基、巯基四唑基、3-巯基-三唑基、3-亚磺酰基-三唑基、3-磺酰基-三唑基；

或者

X代表NR⁵、O、S或者一个直键；

Y₁、Y₂和Y₃各自独立地代表NR⁵、O、S或者一个直键；

2.权利要求1中化合物的用途，其中Q是C_3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或者咪唑并吡啶基，其中所述各环可以任选被最多三个取代基所取代，所述各取代基独立的选自：卤素基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷羰氨基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基；用羟基、C_1-6烷氧基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷羰基；C_1-6烷氧羰基；芳基C_1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_1-6烷羰基；C_1-4烷基-S(＝O)_n-或者R¹HN-S(＝O)_n-，

或者

Q为如式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团：

q为1-4的整数；

Z为O或NR⁴、其中R⁴为氢或C_1-4烷基；

r为1-3的整数；

Z是卤素基；C_1-6烷基；被羟基、羧基、氰基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷氧羰基或者C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；多卤代C_1-4烷基；氰基；氨基；氨羰基；单或二(C_1-6烷基)氨羰基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷羰氧基；H₂N-S(＝O)₂-；单或二(C_1-6烷基)氨基-S(＝O)₂-；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；

3.权利要求1或2中的化合物的用途，其中L为呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、5元部分饱和杂环、6元部分饱和或者芳香性杂环或者部分饱和的或者芳香性的双环杂环，其中所述各环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自：C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；Het¹-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het¹；或如式-X-C₁-Y₁-C₂-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团；条件是L不是任选取代的喹喔啉基；

4.权利要求1-3任一项中的化合物的用途，其中LL为6元部分饱和或者芳香性杂环，其中所述各环可以任选被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自：C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基、氨羰基、单或二(C_1-6烷基)氨羰基、C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；Het¹-NH-；-NH-C(＝N-R^x)NR^yR^z；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het¹；或如式-X-C₁-Y₁-C₂-Y₂-C₃-Y₃-C₄-Z(c-1)的基团；

5.权利要求1的化合物的用途，其中Q是苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基或噻吩基，其中所述各环可以任选被1或2个各自独立地选自卤素基或多卤代C_1-6烷基的取代基所取代；Z是C_1-6烷基、卤素基、C_1-6烷氧基、氨羰基；L是嘧啶基、吡唑基、三唑基或三嗪基，其中所述各环可以任选被1或2个各自独立的取代基所取代，所述取代基选自：氨基、C_1-6烷羰氨基、卤素基、Het-NH-、羟基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-12烷基氨基、单或二(羟基C_1-12烷基)氨基，其中C_1-12烷基可进一步任选被羟基取代，Het¹，氨羰基、氰基、氨基C_1-12烷氨基、羟基C_2-12烷氧基、-NH-C(＝NH)-NH₂，羧基C_1-12烷氨基或者氨基C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基C_1-6烷氨基。

6.权利要求1-5任一项中所定义的化合物，限定条件为：

-L不是取代苯基；

-化合物不是下列化合物

7.权利要求1-5任一项中所定义的化合物，限定条件为：

-L不是取代苯基；

-化合物不是下列化合物

用作药物。

8.一种药物组合物，其含有医药上可接受的载体和用作活性成分的治疗有效量的权利要求6或7中的化合物。

9.权利要求8中的组合物的制备方法，其特征在于将医药上可接受的载体和治疗有效量的权利要求6或7中的化合物均匀混合。

10.式(IX-c)的化合物，

其中Z^b表示卤素基或C_1-4烷基。

11.式(XIII-b)的化合物，

其中Z^b表示卤素基或C_1-4烷基。

12.权利要求6中的组合物的制备方法，其特征在于：

a)在适当溶剂和适当醇盐存在下，使式(II)的中间体和式(III)的中间体或其适合的盐反应

其中Q和Z的定义和在权利要求1中一样，而且R^a表示氢、氨基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的单或二(C_1-12烷基)氨基、Het-NH-或Het¹；

b)在适当溶剂和适当醇盐存在下，使式(II’)的中间体和式(III)的中间体或其适合的盐反应

其中Q的定义和在权利要求1中一样，而且R^a表示氢、氨基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的单或二(C_1-12烷基)氨基、Het-NH-或Het¹；

c)任选在高温下，任选在适当溶剂存在下，任选在适当碱或适当酸存在下，任选在加压下，使式(IV)或(IV’)的中间体和式(V)的中间体反应

其中Q和Z的定义和在权利要求1中一样，R^a表示氢、氨基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的单或二(C_1-13烷基)氨基、Het-NH-或Het¹；R^b表示-NH₂，Het¹-NH-；Het¹；-NH-C(＝NH)-N(R^z)₂；任选被1、2或3个羟基取代的C_1-12烷氧基；任选取代的单或二(C_1-12烷基)氨基，特别是未取代的单或二(C_1-12烷基)氨基或C_1-12烷基被1、2或3个取代基取代的单或二(C_1-12烷基)氨基，所述取代基选自：羟基、羧基、氨基、氨基C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基；

d)在适当溶剂存在下，使式(IV)的中间体和适当的氰化物盐反应

其中Q和Z的定义和在权利要求1中一样；

e)在适当溶剂存在下，使式(IV)的中间体和适当的氢氧化物碱反应

其中Q和Z的定义和在权利要求1中一样；

f)在适当溶剂、适当醇盐、硫酸二甲酯和适当碱存在下，使式(II)的中间体和硫脲反应

其中Q和Z的定义和在权利要求1中一样；

g)在适当溶剂存在下，使式(XXXVI)的中间体和中间体(III)反应

其中Q和Z的定义和在权利要求1中一样，R^a的定义和在上述方法a)和b)项中一样；

h)在适当酸存在下，使式(II)的中间体和肼一水合物反应

其中Q和Z的定义和在权利要求1中一样；

i)在适当碱和适当溶剂存在下，使式(VII)的中间体和中间体(VIII)反应

其中Q和Z的定义和在权利要求1中一样，R^c表示氢或C_1-6烷基；

j)在适当溶剂存在下，使式(VI)的中间体和中间体(III)或其适当盐反应

k)在1，1-二甲氧基-N，N-二甲基六亚甲基四胺和适当溶剂存在下，使式(XXX)的中间体和中间体(III)或其适当盐反应

并且，如果需要时，按照本领域中已知的转变方法将式(I)化合物相互转变，并且如果需要，进一步将式(I)化合物通过酸处理转变为有治疗活性无毒性酸加成盐或者通过碱处理转变为有治疗活性无毒性碱加成盐，或者反之，经过碱处理将酸加成盐转变成游离碱，或者经过酸处理将碱加成盐转变成游离酸；并且如果需要时，制备其立体化学异构体、季铵或N-氧化物。

13.一种产品，其含有(a)权利要求6或7中定义的化合物和(b)另一种消炎化合物或免疫抑制化合物，作为组合制剂供同时、分别或依次用在炎症或自身免疫疾病的治疗中。

14.一种药用组合物，其含有药物上可接受的载体和用作活性成分的(a)权利要求6或7中定义的化合物和(b)另一种消炎化合物或免疫抑制化合物。