CN1893944A - 具有抗增殖活性的3－氰基喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物及其N－氧化物形式、可药用加成盐和立体化学异构形式。式(I)的化合物抑制酪氨酸激酶。
Description
本发明涉及衍生自喹啉的大环，已经发现该衍生自喹啉的大环具有抗增殖活性，如抗癌活性，并因此可用于人或动物体的治疗方法，例如可用于生产用于过度增殖性疾病如动脉粥样硬化、再狭窄和癌症的药物。本发明还涉及生产所述喹啉衍生物的方法，涉及包含它们的药物组合物和涉及它们在生产用于产生抗增殖作用的药物中的应用。
特别地，发现本发明的化合物抑制酪氨酸激酶。酪氨酸激酶为这样一类酶，它们催化三磷酸腺苷的末端磷酸向靶蛋白中存在的酪氨酸残基的酚羟基的转移。已知在细胞转化为恶性肿瘤细胞中所牵涉的若干致癌基因编码酪氨酸激酶，包括某些生长因子受体如EGF、FGF、IGF-1R、IR、PDGF和VEGF。该受体酪氨酸激酶家族，特别是受体酪氨酸激酶的EGF家族(在下文中也称为EGFR受体或EGF型受体酪氨酸激酶)通常存在于常见的人类癌症中，如乳腺癌；非小细胞肺癌，包括腺癌和鳞状细胞肺癌；膀胱癌；食管癌；胃肠道癌症如结肠癌、直肠癌或胃癌；前列腺癌；白血病；和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌，这些癌为细胞增殖相关疾病的例子。
相应地，已经认可了选择性抑制酪氨酸激酶在治疗细胞增殖相关疾病中会有价值。这个观点得到Herceptin(Trastuzumab)和GleevecTM(甲磺酸伊马替尼)的开发的支持，他们是基于靶的抗癌药物的第一批例子。Herceptin(Trastuzumab)靶向对抗Her2/neu，Her2/neu为在约30％的侵入性乳腺癌患者中被发现的放大高达100倍的受体酪氨酸激酶。在临床试验中，Herceptin(Trastuzumab)已被证明具有对抗乳腺癌的抗肿瘤活性(由L.K.Shawer等人在“SmartDrugs：Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy”，2002，Cancer Cell Vol.1，117中综述)，并因此为靶向受体酪氨酸激酶的治疗提供原理上的证据。第二个例子GleevecTM(甲磺酸伊马替尼)靶向对抗abelson酪氨酸激酶(BcR-Ab1)，abelson酪氨酸激酶为存在于几乎所有的慢性髓性白血病(CML)患者中和15％到30％的急性淋巴母细胞性白血病成人患者中的结构活性(constitutively active)的胞质酪氨酸激酶。在临床试验中，GleevecTM(甲磺酸伊马替尼)表现出惊人的效力，并且具有极少的副作用，使其在提交的3个月内得到批准。这个药物通过临床试验和管理部门审查的速度已经成为快速药物开发的个案研究(Drucker B.J.& Lydon N.，″Lessons learned from thedevelopment of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronicmyelogenous leukaemia.″，2000，J.Clin.Invest.，105，3)。
另外的支持来自于EGF受体酪氨酸激酶抑制剂特异性地减弱移植癌如人乳房癌或人鳞状细胞癌在无胸腺裸鼠中的生长的证明(由T.R.Burke Jr.，Drugs of the Future，1992，17，119综述)。结果，治疗不同癌症的靶向EGFR受体的药物的开发受到相当大的关注。例如，有与EGFR的细胞外结构域结合的若干抗体在进行临床试验，包括ErbituxTM(也称为C225、Cetuximab)，其由Imclone Systems开发，现在处于治疗多种癌症的III期临床试验。此外，作为有效的和相对特异性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，几种有前途的口服活性药物目前正处于临床试验中。现在被称为IRESSA并被批准用于晚期非小细胞肺癌治疗的AstraZeneca化合物ZD1839、和现在被称为TarcevaTM(erlotinib)的OSI/Genentech/Roche化合物OSI-774已经在人类临床试验中表现出对抗几种癌症的显著效力(Morin M.J.，″From oncogene to drug：development of small molecule tyrosinekinase inhibi tors as anti-tumour and anti-angiogenic agents，2000，Oncogene 19，6574)。
除了上述之外，已经证明EGF受体酪氨酸激酶牵涉非恶性的增殖性疾病如银屑病(elder等人，Science，1989，243；811)。因此，期望EGF型受体酪氨酸激酶的抑制剂可用于治疗过度细胞增殖的非恶性疾病，如银屑病、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
在美国专利6,288,082和美国专利6,002,008和国际专利申请WO98/43960和WO00/018761以及在J.Med.Chem.，2000，43(17)，3244中公开了某些4-苯胺基-3-氰基喹啉可用作酪氨酸激酶的抑制剂，特别是EGF型受体酪氨酸激酶的抑制剂。出乎意料地，发现具有不同结构的本发明的式(I)的3-氰基喹啉衍生物表现出酪氨酸激酶抑制活性。
因此，本发明的目的是提供可用于生产治疗细胞增殖相关疾病的药物的另外的酪氨酸激酶抑制剂。
本发明涉及下式(I)表示的化合物
及其N-氧化物形式、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中
Z表示O、NH或S；
Y表示-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR14-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、C1-6烷基-CO-C1-6烷基、-C1-2烷基-NH-CO-CH2R15-NH-；
X1表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR10、-NR10-C1-2烷基-、NR16-CO-、NR16-CO-C1-2烷基、-O-N＝CH-或C1-2烷基；
X2表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO-、-CO-C1-2烷基-、NR11、NR11-C1-2烷基-、NR17CO-、NR17-CO-C1-2烷基、Het20-C1-2烷基、-O-N＝CH-或C1-2烷基；
R1表示氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；
R2表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷基氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或当可能时被两个或更多个选自卤素、羟基或NR4R5的取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；
R3表示氢、羟基、Ar3-氧基、Ar4-C1-4烷基氧基-、C1-4烷基氧基-、任选被Het12取代的C2-4烯基氧基-；或R3表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基-、羟基、卤素、Het2、-NR6R7、-羰基-NR8R9或Het3-羰基-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-4烷基；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；
R8和R9各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或多羟基-C1-4烷基-；
R10表示氢、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R11表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、Het18-C1-4烷基-、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R12表示氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R13和R14各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；
R15表示氢，或任选被苯基、吲哚基、甲硫基(methylsulfide)、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；
R16和R17各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；
Het1表示选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；
Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、或二硫杂环己烷基(dithianyl)的杂环，其中所述Het2任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；
Het3、Het4和Het8各自独立地表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het3、Het4或Het8任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het5表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het6和Het7各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het9和Het10各自独立地表示选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het9或Het10任选被C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-取代；
Het11表示选自吲哚基或下式的杂环：
Het12表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、或二硫杂环己烷基的杂环，其中所述Het12任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het13表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het14表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het15和Het21各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het16表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自C1-4烷基的取代基取代；和
Het17表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het18和Het19各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het20表示选自吡咯烷基、2-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基或吡唑烷基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；特别地，Het20表示选自吡咯烷基、2-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吡唑烷基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；和
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自独立地表示任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基-、C1-4烷基氧基-和C1-4烷基取代的苯基。
如前述定义中使用和在下文中使用的，
-卤素一般是指氟、氯、溴和碘；
-C1-2烷基是指甲基或乙基；
-C1-3烷基是指具有1到3个碳原子的直链和支链的饱和烃基，诸如例如，甲基、乙基、丙基等；
-C1-4烷基是指具有1到4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，诸如例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；
-C1-5烷基是指具有1到5个碳原子的直链和支链的饱和烃基，诸如例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；
-C1-6烷基是指包括C1-5烷基及其具有6个碳原子的高级同系物，诸如例如己基、1，2-二甲基丁基、2-甲基戊基等；
-C1-7烷基是指包括C1-6烷基及其具有7个碳原子的高级同系物，诸如例如1，2，3-二甲基丁基、1，2-甲基戊基等；
-C3-9烷基是指具有3到9个碳原子的直链和支链的饱和烃基，如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等；
-C2-4烯基是指包含一个双键并且具有2到4个碳原子的直链和支链烃基，诸如例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基等；
-C3-9烯基是指包含一个双键并且具有3到9个碳原子的直链和支链烃基，诸如例如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；
-C2-6炔基是指具有一个三键并且具有2到6个碳原子的直链和支链烃基，诸如例如，2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等；
-C3-6环烷基是一般性地指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
-C1-4烷基氧基是指直链或支链的饱和烃基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；
-C1-6烷基氧基是指包括C1-4烷基氧基及其高级同系物，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；
-多羟基-C1-4烷基是一般性地指具有两个、三个或当可能时具有更多个羟基取代基的如上定义的C1-4烷基，诸如例如，三氟甲基。
如前述定义中使用的和在下文中使用的，术语甲酰基是指式-CH(＝O)的基团。
在上述定义中和在下文中提及的杂环是指包括所有的可能的其同分异构形式，例如吡咯基还包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；二唑基包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基和1，3，4-二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和4H-吡喃基。
另外，在上述定义中和在下文中提及的杂环可适当地通过任何环碳原子或杂原子连接于式(I)分子的其余部分。因此，例如当杂环为咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；当其为噻唑基时，其可为2-噻唑基、4-噻唑基、和5-噻唑基；当其为三唑基时，其可为1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基和1，3，4-三唑-2-基；当其为苯并噻唑基时，其可为2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。
如上所述的可药用加成盐包括式(I)的化合物能够形成的具有治疗活性的无毒的酸加成盐形式。酸加成盐形式可方便地通过用适当的酸处理碱形式而得到。适当的酸包括例如无机酸，如氢卤酸如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸，诸如例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
如上所述的可药用加成盐包括式(1)的化合物能够形成的具有治疗活性的无毒的碱加成盐形式。这种碱加成盐形式的例子为例如钠、钾、钙盐，以及与可药用胺诸如例如氨、烷基胺、N，N’-二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺、氨基酸如精氨酸、赖氨酸的盐。
相反地，所述盐的形式可通过用适当的碱或酸处理转化成游离酸或碱形式。
在上文中使用的术语加成盐还包括式(I)的化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这种溶剂化物为例如水合物、醇化物等。
如上使用的术语立体化学异构形式定义了式(I)化合物可具有的可能的不同异构形式以及构型。除非另作说明或表明，化合物的化学名表示所有可能的立体化学和构象异构形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有的非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。式(I)化合物所有的立体化学异构形式，无论是纯的形式或是彼此混合的形式，都被包括在本发明的范围内。
一些式(I)的化合物也可以其互变异构形式存在。这种形式虽然没有在上式中表示出，但是其应包括在本发明的范围内。
式(I)化合物的N-氧化物形式包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的那些式(I)的化合物。
优选的化合物的一个组由其中采用一个或多个以下限制条件的那些式(I)的化合物组成：
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-、-C2-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-或C1-6烷基-CO-C1-6烷基；
X1表示O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR10或-NR10-C1-2烷基-；在一具体的实施方案中，X1表示-O-或-O-CH2-；
X2表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、C1-2烷基、NR11或NR11-C1-2烷基-；在一具体的实施方案中，X2表示直接键、-O-N＝CH-、-NR11-C1-2烷基-、-NR11-CH2-、-C1-2烷基-、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；
R1表示氢、氰基、卤素或羟基，优选卤素；
R2表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；在另一个实施方案中，R2表示氢、氰基、卤素、羟基、C2-6炔基-或Het1；
R3表示氢、羟基、C1-4烷基氧基-、Ar4-C1-4烷基氧基；或R3表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R10表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R11表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R12表示Het14-C1-4烷基，特别是吗啉基-C1-4烷基；
Het1表示任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代的噻唑基；
Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het2任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、氨基或C1-4烷基的取代基取代；在另一个实施方案中，Het2表示选自吗啉基或哌啶基的杂环，其任选被C1-4烷基-取代，优选被甲基取代；
Het14表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het14任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、氨基或C1-4烷基的取代基取代；
Het16表示选自哌啶基、吗啉基或吡咯烷基的杂环；
Ar4表示任选被氰基、羟基-、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基；
Ar5表示任选被氰基、羟基、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基。
化合物的另一个组由其中采用一个或多个以下限制的那些式(I)的化合物组成：
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；
X1表示-O-；
X2表示直接键、-NR11-C1-2烷基-、-NR11-CH2-、-C1-2烷基、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；
R1表示氢或卤素；
R2表示氢、氰基、卤素、羟基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-或Ar5；
R3表示氢、羟基、C1-4烷基氧基-、Ar4-C1-4烷基氧基；或R3表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het7-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R10表示氢；
R11表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R12表示Het14-C1-4烷基，特别是吗啉基-C1-4烷基；
Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het2任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；在另一个实施方案中，Het2表示选自吗啉基或哌啶基的杂环，其任选被C1-4烷基-取代，优选被甲基取代；
Het14表示吗啉基；
Het16表示选自吗啉基或吡咯烷基的杂环；
Ar4表示苯基；
Ar5表示任选被氰基取代的苯基。
化合物的另一个组由其中采用一个或多个以下限制条件的那些式(I)的化合物组成：
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-、-C2-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-或C1-6烷基-CO-C1-6烷基；
X1表示O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR16-CO、-NR16-CO-C1-2烷基-、NR10或-NR10-C1-2烷基-；在一具体的实施方案中，X1表示-O-、-O-CH2-、NR10或-NR10-C1-2烷基-；
X2表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、Het20-C1-2烷基、C1-2烷基、NR17-CO、-NR17-CO-C1-2烷基-、NR11或NR11-C1-2烷基-；在一具体的实施方案中，X2表示直接键、-O-N＝CH-、-NR11-C1-2烷基-、-NR11-CH2-、Het20-C1-2烷基、NR17-CO、-NR17-CO-C1-2烷基--C1-2烷基-、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；
R1表示氢、氰基、卤素或羟基，优选卤素；
R2表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；在另一个实施方案中，R2表示氢、氰基、卤素、羟基、C2-6炔基-或Het1；
R3表示氢、羟基、C1-4烷基氧基-、Ar4-C1-4烷基氧基；或R3表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R10表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R11表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R12表示Het14-C1-4烷基，特别是吗啉基-C1-4烷基；
R16表示氢、C1-4烷基-、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；特别是，R16表示氢或C1-4烷基；
R17表示氢、C1-4烷基-、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；特别是R16表示氢或C1-4烷基；
Het1表示任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代的噻唑基；
Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het2任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；在另一个实施方案中，Het2表示选自吗啉基或哌啶基的杂环，其任选被C1-4烷基-取代，优选被甲基取代；
Het14表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het14任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；
Het16表示选自哌啶基、吗啉基或吡咯烷基的杂环；
Het20表示选自吡咯烷基、2-吡咯烷基或哌啶基的杂环；
Het21表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het21任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；
Ar4表示任选被氰基、羟基-、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基；
Ar5表示任选被氰基、羟基、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基。
化合物的另一个组由其中采用一个或多个以下限制条件的那些式(I)的化合物组成：
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR14-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；特别是，Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；
X1表示直接键、NR10、-NR10-C1-2烷基-、-NR10-CH2-、-C1-2烷基-、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；
X2表示-O-、NR11、NR17-CO、NR17-CO-C1-2烷基或Het20-C1-2烷基；
R1表示氢或卤素；
R2表示氢、氰基、卤素、羟基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-或Ar5；
R3表示氢、羟基、C1-4烷基氧基-、Ar4-C1-4烷基氧基；或R3表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R10表示氢；
R11表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R12表示Het14-C1-4烷基，特别是吗啉基-C1-4烷基；
R13表示氢；
R17表示氢；
Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het2任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；在另一个实施方案中，Het2表示选自吗啉基或哌啶基的杂环，其任选被C1-4烷基-取代，优选被甲基取代；
Het14表示吗啉基；
Het16表示选自吗啉基或吡咯烷基的杂环；
Het20表示吡咯烷基或哌啶基；
Ar4表示苯基；
Ar5表示任选被氰基取代的苯基。
化合物的其它具体组为：
-其中-X1-表示-O-的那些式(I)的化合物；
-其中-X1-表示-NR10，特别是-NH-的那些式(I)的化合物；
-其中-X2-表示-NR17-CO-C1-2烷基-，特别是-NH-CO-C1-2烷基-的那些式(I)的化合物；
-其中-X2-表示-NR11-C1-2烷基-，特别是-NH-C1-2烷基-的那些式(I)的化合物；
-其中-Y-表示-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-或-C1-5烷基-CO-NR14-C1-5烷基-，特别是-C1-5烷基-NH-CO-C1-5烷基-的那些式(I)的化合物；
-其中R1为氟、氯或溴的那些式(I)的化合物；
-其中R2为氟、氯或溴的那些式(I)的化合物；
-其中R1和R2表示卤素的那些式(I)的化合物，特别是其中R1表示氟和R2表示氯的那些式(I)的化合物；
-其中R为Het1，特别是任选被甲基取代的噻唑基的那些式(I)的化合物；
-其中R2为C2-6炔基-，特别是乙炔基的那些式(I)的化合物；
-其中R2为Ar5，特别是任选被氰基取代的苯基的那些式(I)的化合物；
-其中R3表示甲氧基并且其中所述甲氧基在式(I)结构的7-位的那些式(I)的化合物；
-其中R3表示被选自C1-4烷基氧基-或Het2-的一个取代基取代的C1-4烷基氧基，特别是被吗啉基取代的丙基氧基的那些式(I)的化合物；
-其中R11为氢或C1-4烷基-，特别是甲基或其中R11为C1-4烷基-氧基-羰基-，特别是叔丁基-氧基-羰基-的那些式(I)的化合物；
-其中Het2表示任选被C1-4烷基取代的吗啉基，优选通过氮原子连接于式(I)化合物其余部分的吗啉基的那些式(I)的化合物；
-其中Het3表示任选被C1-4烷基取代的吗啉基，优选通过氮原子连接于式(I)化合物其余部分的吗啉基的那些式(I)的化合物；
-其中Het12表示任选被C1-4烷基取代的吗啉基，优选通过氮原子连接于式(I)化合物其余部分的吗啉基的那些式(I)的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，R1取代基在式(I)结构的4′-位，R2取代基在式(I)结构的5′-位，R3取代基在式(I)结构的7-位。
本发明的化合物可通过有机化学领域技术人员通常采用并且在例如以下参考文献中描述的几种标准合成过程中的任一种制备：“Heterocyclic Compounds”，Vol.24(部分4)第261-304页，Fusedpyrimidines，Wiley-Interscience；Chem.Pharm.Bull.，Vol 41(2)362-368(1993)；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2001，130-137。
Y1和Y2表示C1-5烷基或CO-C1-5烷基
X3和X4表示任选被保护的官能团，诸如例如，伯胺、仲胺或叔胺、羟基或卤素(Cl、Br或I)，其在反应时分别与它们所连接的Y1和Y2取代基一起形成式(I)中定义的二价Y基团。
如在说明书的实验部分中进一步举例说明的，其中X1表示-O-的式(I)的化合物通常从式(II)的6-乙酰氧基-4-氯-3-氰基喹啉开始制备，式(II)可从已知的5-乙酰氧基-4-烷氧基-2-硝基苯甲酸制备(图解2)。
式(II)的喹啉与适当取代的苯胺(III)偶联，得到中间化合物(IV)，适当取代的苯胺(III)可根据反应图解3-7制备。
式(IV)的中间体根据T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，1998中所述脱保护，随后在Mitsunobu条件下闭环，得到目标化合物(I)(图解1)。
图解1
V＝保护基，诸如例如，甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基
R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基；或R18表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基、羟基、卤素、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、Het2、R6、R7、R8、R9和Het3的定义参见对式(I)化合物的定义。
6-乙酰氧基-4-氯-3-氰基-喹啉(II)可根据图解2生产。在这个合成图解中，2-氨基-苯甲酸酯衍生物(VII)可通过在碱如碳酸钾的存在下用例如硫酸二甲酯将5-乙酰氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)酯化制得，随后用例如铁/乙酸还原硝基。
然后根据所述的方法将如此得到的化合物(VII)转化为式(IX)的喹啉环，例如用在二甲基甲酰胺(DMF)中的1，1-二甲氧基三甲基胺(DMFDMA)，随后进行亲电取代反应以引入3-氰基取代基。
然后，通过氯化剂如在DMF中的SOCl2的作用将如此得到的3-氰基-喹啉衍生物氯化，以得到式(II)的喹啉衍生物。
图解2
R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基，C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基；或R18表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基、羟基、卤素、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、Het2、R6、R7、R8、R9和Het3的定义参见对式(1)化合物的定义。
对于其中X2表示-O-的那些化合物，式(IIIa)的适当取代的苯胺通常在碱性条件下、在反应惰性溶剂(如使用二甲基乙酰胺(DMA)在K2CO3的存在下)从市售的硝基苯酚(X)和α，ω-保护的卤代醇(XI)制得。随后根据标准条件，将得到的硝基-苯基衍生物(XII)还原，如使用铁/乙酸，以得到式(IIIa)的取代苯胺(图解3)。
图解3
X表示卤素，诸如例如，Cl、Br、I和F
V表示保护基，诸如例如，甲基羰基
对于其中X2表示-NR11-和-NR11-C1-2烷基-的那些化合物，式(IIIb)的适当取代的苯胺通常通过在标准条件下的还原胺化，从市售的2-硝基-苯甲醛(XIII)和胺取代的醇(XIV)制备，例如在作为溶剂的乙醇中使用NaBH4和异丙醇钛(IV)，在第一步得到式(XV)的硝基苄基胺。
然后，使用本领域已知的方法将游离的伯醇例如在吡啶的存在下与乙酸酐进行酯化反应。
随后根据标准条件将如此得到的式(XVI)的中间体还原，例如使用铁/乙酸，得到式(IIIb)的取代苯胺(图解4)。
图解4
V表示保护基，诸如例如，甲基羰基。
对于X2表示-O-N＝CH-的那些化合物，式(IIIc)的适当取代的苯胺通常根据反应图解5制备。
在第一步中，使用例如本领域中已知的与羟胺的缩合反应，将已知的2-硝基-苯甲醛(XIII)转化为相应的肟(XVII)。
然后，使所述式XVII的肟与卤代烷基乙酸酯在碱性条件下反应，例如使用在DMSO中的K2CO3，随后使用例如铁/乙酸还原硝基，得到式(IIIc)的适当取代的苯胺。
图解5
X表示卤素，诸如例如，Cl、Br、I或F
对于其中X2表示直接键和Y表示C1-6烷基-NH-CO-的那些化合物，式(IIId)的适当取代的苯胺通常根据反应图解6制备。
在第一步中，在本领域已知的条件下将已知的2-硝基苯甲酸(XX)酰胺化，得到式(XXII)的中间体，例如使用在1，1′-羰基双-1H-咪唑的存在下将式(XXI)的羟基化胺滴加到(XX)在CH2Cl2中的混合物中。
然后，使用本领域已知的方法保护游离的伯醇，例如在吡啶的存在下与乙酸酐进行酯化反应。
随后根据标准条件将如此得到的式(XXIII)的中间体还原，例如使用铁/乙酸，得到式(IIId)的取代苯胺。
图解6
V表示保护基，诸如例如，甲基羰基。
对于其中X2表示直接键的那些化合物，式(IIIe)的适当取代的苯胺通常根据反应图解7制备。
在第一步中，将已知的2-硝基-苯甲醛(XIII)在本领域已知的条件下烯化，得到式(XXV)的中间体，例如用适合的式(XXIV)的磷盐的魏悌锡(Wittig)反应。
在标准条件下例如在酸性条件下使用乙醇将游离羧酸酯化之后，将式(XXVI)的中间体还原，得到所需的式(IIIe)的取代苯胺。
图解7
Y3表示C1-7烷基。
或者，其中Y表示-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CH2R15-NH-或-C1-5烷基-CO-NR14-C1-5烷基-的那些式(I′b)的化合物通过以下合成图解制备。如上所述得到式(IVb)的中间体。在标准条件下脱保护和随后使用适当的胺化醇形成相应的醚，得到式(XXVIII)的中间体。脱保护随后闭环，得到式(I′b)的目标化合物。
图解8
V＝保护基，诸如例如，甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄氧羰基或三烷基甲硅烷基，或者在固相化学的情况中，是连接分子其余部分的树脂，
R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基；或者R18表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基、羟基、卤素、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、Het2、R6、R7、R8、R9，Het3的定义参见对式(I)化合物的定义，
Y1和Y2各自独立地表示C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CH2R15-NH-。
当必要或期望时，可以任意顺序进行以下的任何一个或多个另外的步骤：
(i)除去任何剩余的保护基；
(ii)将式(I)的化合物或其保护形式转化为另一个式(I)的化合物或其保护形式；
(iii)将式(I)的化合物或其保护形式转化为式(I)的化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂化物；
(iv)将式(I)的化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂化物转化为式(I)的化合物或其保护形式；
(v)将式(I)的化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂化物转化为式(I)的化合物或其保护形式的另一种N-氧化物、可药用加成盐、季铵或溶剂化物；
(vi)当式(I)的化合物作为(R)的(S)的对映异构体混合物得到时，拆分混合物以得到所需的对映异构体。
可以使用本领域中已知的方法将式(I)的化合物、其N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构形式转化为本发明另外的化合物。
本领域技术人员应该理解，在上述工艺中，中间化合物的官能团可能需要被保护基封闭。
期望被保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。用于羟基的适当的保护基包括三烷基甲硅烷基(如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。用于氨基的适当的保护基包括叔丁氧基羰基或苄氧羰基。用于羧酸的适当的保护基包括C1-6烷基酯或苄基酯。
官能团的保护和脱保护可以在反应步骤之前或之后进行。
另外，式(I)化合物中的N-原子可以通过本领域中已知的方法在适当的溶剂诸如例如丙酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用CH3I甲基化。
式(I)的化合物还可以根据本领域已知的官能团转化方法彼此转化，其中一些例子在下文中提及。
式(I)的化合物也可根据本领域已知用于将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法转化为相应的N-氧化物。所述N-氧化反应通常可通过将式(I)的起始原料与3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧杂氮丙啶或与适当的有机或无机过氧化物反应进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属的过氧化物，例如，过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸，诸如例如，过氧苯甲酸和卤素取代的过氧苯甲酸，如3-氯代过氧苯甲酸、过氧链烷酸，如，过氧乙酸、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂为例如水；低级链烷醇如乙醇等；烃如甲苯；酮如2-丁酮；卤代烃如二氯甲烷；和这样的溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯的立体化学异构形式可以通过本领域中已知的方法得到。可以通过物理方法如选择结晶和色谱技术如逆流分配法、液相色谱法等分离非对映异构体。
本发明中的一些式(I)的化合物和一些中间体可包含不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯的立体化学异构形式可以通过使用本领域已知的方法得到。例如，可通过物理方法如选择结晶或色谱技术如逆流分配法、液相色谱法等方法分离非对映异构体。可通过首先用适当的拆分试剂诸如例如手性酸将所述外消旋混合物转化为非对映体盐或化合物的混合物；然后通过例如选择结晶或色谱技术如液相色谱法等方法物理分离所述非对映体盐或化合物的混合物；和最后将所述分离的非对映体盐或化合物转化为相应的对映异构体而得到对映异构体。纯的立体化学异构形式也可从适当的中间体和起始原料的纯的立体化学异构形式得到，条件是中间的反应以立体专一性的方式进行。
分离式(I)的化合物和中间体的对映体形式的替代方法涉及液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。
前述反应方法中使用的一些中间体和起始原料为已知的化合物并且为市售的或可根据本领域已知的方法制备。然而在合成大环激酶抑制剂诸如例如式(I)的化合物时，本发明另外提供：
a)式(III)的中间体
及其可药用加成盐和立体化学异构形式，其中
Y表示-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR14-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-7烷基-CO-、C1-6烷基-CO-C1-6烷基；
X2表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基；
R1表示氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；和
R2表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷基氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、
被一个或当可能时被两个或更多个选自卤素、羟基或NR4R5的取代基取代的C1-4烷基、
C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-4烷基；
R11表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、Het18-C1-4烷基-、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R12表示氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R13和R14各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；
Het1表示选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；
Het13表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het14表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het14任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het15表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het15任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het16表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自C1-4烷基的取代基取代；和
Het17表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het18和Het19各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het18和Het19任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自独立地表示任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基-、C1-4烷基氧基-或C1-4烷基取代的苯基。
特别是其中采用一个或多个以下限制条件的式(III)的中间体：
i)Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-；
ii)X2表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基；
iii)R1表示氢、氰基、卤素或羟基，优选卤素；
iv)R2表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；在另一个实施方案中，R2表示氢、氰基、卤素、羟基、C2-6炔基-或Het1；特别是R2表示氢、氰基、卤素、羟基、或Ar5；
v)R11表示氢、C1-4烷基、或C1-4烷基氧基羰基；
vi)R12表示Het14-C1-4烷基，特别是吗啉基-C1-4烷基；
vii)Het1表示任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代的噻唑基；
viii)Het16表示选自哌啶基或吡咯烷基的杂环。
b)式(XXX)的中间体
及其可药用加成盐和立体化学异构形式，其中
Y1和Y2各自独立地表示C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CH2R15-NH-；
X1表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR10、-NR10-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；
X2表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基；
R1表示氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、
被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；和
R2表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷基氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-，
被一个或当可能时被两个或更多个选自卤素、羟基或NR4R5的取代基取代的C1-4烷基，
C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-4烷基；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；
R8和R9各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；
R10表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、Het18-C1-4烷基-、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R11表示氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基；或R18表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基、羟基、卤素、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基；
R15表示氢、或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；
Het1表示选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；
Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、或二硫杂环己烷基的杂环，其中所述Het2任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；
Het3、Het4和Het8各自独立地表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het3、Het4或Het8任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het9和Het10各自独立地表示选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het9或Het10任选被C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-取代；
Het11表示选自吲哚基或下式的杂环：
Het12表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基的杂环，其中所述Het12任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het13表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het13任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het14表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het16表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自C1-4烷基的取代基取代；和
Het17表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het18和Het19各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het18和Het19任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Ar1、Ar3、Ar4和Ar5各自独立地表示任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基-、C1-4烷基氧基-或C1-4烷基取代的苯基。
特别是其中采用一个或多个以下限制条件的那些式(XXX)的中间体：
i)X1表示-O-；
ii)X2表示直接键、-NR11-C1-2烷基-、-NR11-CH2-、-C1-2烷基-、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；
iii)R1表示氢或卤素；
iv)R2表示氢、氰基、卤素、羟基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-或Ar5；
v)R18表示氢、C1-4烷基-、Ar4-C1-4烷基；或R18表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基；
vi)R11表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
vii)R12表示Het14-C1-4烷基，特别是吗啉基-C1-4烷基；
viii)Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het2任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；
在另一个实施方案中，Het2表示选自吗啉基或哌啶基的杂环，其任选被C1-4烷基-取代，优选被甲基取代；
ix)Het14表示吗啉基；
x)Het16表示选自吗啉基或吡咯烷基的杂环；
xi)Ar4表示苯基；
xii)Ar5表示任选被氰基取代的苯基。
本发明的目的还在于提供式(III)或(XXX)的中间体在式(I)的化合物的合成中的应用。
本发明的化合物是有用的，因为它们具有药理学性质。因此它们可用作药物。
如以下实验部分中描述的，本发明的化合物已经在体外、在受体酪氨酸激酶EGFR的酶促试验中显示出生长抑制作用和抗肿瘤活性。在替代性的分析中，使用本领域已知的细胞毒性试验如LIVE/DEAD(Molecular Probes)或MTT在卵巢癌细胞系SKOV3上试验化合物的生长抑制作用。
因此，本发明提供用于治疗应用的式(I)的化合物及其可药用的N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构形式。更特别地，用于治疗或预防细胞增殖介导的疾病。式(I)的化合物及其可药用的N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构形式在下文中可称为本发明的化合物。
本发明的化合物可特别应用的疾病为动脉粥样硬化、再狭窄、癌症、和糖尿病并发症如视网膜病变。
考虑到本发明的化合物的实用性，提供治疗患有细胞增殖性疾病如动脉粥样硬化、再狭窄、和癌症的动物如哺乳动物(包括人)的方法，其包括给药有效量的本发明的化合物。
所述方法包括对动物(包括人)系统地或局部地给药有效量的本发明的化合物。
由于上述定义的式(I)的化合物作为EGFR抑制剂的高度选择性，它们也可用于标记或识别受体酪氨酸激酶受体内的激酶域。为此，可将本发明的化合物作标记，具体地，用分子中的一个或多个原子的放射性同位素部分或完全地代替原来的原子。感兴趣的被标记化合物的例子为具有至少一个为碘、溴或氟的放射性同位素的卤素的那些化合物；或具有至少一个11C-原子或氚原子的那些化合物。
一个具体的组由其中R1为放射性卤素原子的那些式(I)的化合物组成。原则上，包含卤素原子的任何式(I)的化合物都倾向于用适当的同位素代替卤素原子用于放射性标记。用于此目的的适当的卤素放射性同位素为放射性碘，如122I、123I、125I、131I；放射性溴如，75Br、76Br、77Br和82Br；和放射性氟如18F。放射性卤素原子的引入可通过适当的交换反应进行、或通过使用上述制备式(I)的卤素衍生物的方法中的任一种进行。
放射性标记的另一个感兴趣的形式为通过用11C-原子代替碳原子或用氚原子代替氢原子。
因此，所述放射性同位素标记的式(I)的化合物可用于特异性地标记生物材料中受体部位的方法。所述方法包括以下步骤：(a)放射性标记式(I)的化合物，(b)对生物材料给用这种放射性标记的化合物，随后(c)检测来自放射性同位素标记的化合物的辐射。
术语生物材料包括生物来源的任何类型的材料。更特别地，这个术语是指组织样品、血浆或体液，也指动物，特别是恒温动物或动物的一部分如器官。
当用于体内分析时，将放射性同位素标记的化合物在适当的组合物中对动物给药并使用成像技术诸如例如单光子发射计算机化断层X射线照相法(SPECT)或正电子发射断层X射线照相法(PET)等检测所述放射性同位素标记的化合物的位置。以这种方式，可以检测在整个体内的特定受体部位的分布并且可以通过上述成像技术将包含所述受体部位的器官显像。通过给药放射性同位素标记的式(I)的化合物并检测来自放射性化合物的辐射使器官成像的方法也构成本发明的一部分。
在另一方面中，本发明提供本发明的化合物在生产用于治疗任何上述细胞增殖性疾病或适应症的药物中的应用。
达到疗效所需的本发明的化合物(这里也称为活性组分)的量当然随特定的化合物、给药途径、接受者的年龄和状况、治疗的特定病症或疾病的变化而变化。适当的日剂量为0.01mg/kg体重到300mg/kg体重，特别是10mg/kg体重到100mg/kg体重。治疗方法还包括根据每天一到四次摄取方案给药活性组分。
虽然有可能将活性组分单独给药，但是优选将其作为药物组合物提供。因此，本发明另外提供包括本发明的化合物以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。载体或稀释剂必须在与组合物的其它组分相容的方面和不会对其接受者有害的方面是“可接受的”。
本发明的药物组合物可通过药学领域中公知的任何方法制备，例如使用例如在Gennaro等人的Remington′s PharmaceuticalSciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，尤其参见Part8：Pharmaceutical preparations and their Manufacture)中所述的方法。将治疗有效量的作为活性组分的碱形式或加成盐形式的具体化合物与可药用载体混合为紧密混合物，可药用载体可采取多种形式，根据期望用于给药的剂型而定。这些药物组合物期望为适用于系统给药如口服、经皮或非肠道给药；或局部给药如通过吸入、鼻喷雾、滴眼剂或通过霜剂、凝胶剂、洗发剂等给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可使用任何通常的药用介质，诸如例如，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂和溶液的情况中使用水、二醇、油类、醇等；或在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况中使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊容易给药，因此片剂和胶囊是最有利的口服单位剂型，在这种情况中，显然使用固体药用载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水(至少包括大部分的无菌水)，还可包括例如有助于溶解度的其它组分。可以制备例如注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液、或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射悬浮液，在这种情况中，可使用适当的液体载体、助悬剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或适当的润湿剂，它们任选与微量比的具有任何性质的适当的添加剂组合，所述添加剂不对皮肤造成任何显著的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤给药和/或可有助于制备所需的组合物。这些组合物可通过多种方式给药，如作为透皮贴片、作为滴剂(spot-on)、或作为膏剂。
特别有利的是将上述药物组合物配制为便于剂量的给药和均匀性的单位剂型。用于本文中说明书和权利要求中的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理非连续单位，每个单位包含与需要的药用载体结合的计划产生所需疗效的预定量的活性组分。这种单位剂型的例子为片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉袋、糯米纸囊剂、可注射的溶液或悬浮液、茶匙剂、大汤匙剂等、及其分开的多剂量剂型。
实验部分
以下术语″ADDP″定义为1，1′-(偶氮二羰基)双哌啶，″BuLi″定义为丁基锂，″DCM″定义为二氯甲烷，″DIPE″定义为二异丙基醚，″DMF″定义为N，N-二甲基甲酰胺，″MeOH″定义为甲醇，″THF″定义为四氢呋喃，″iPrOH″定义为异丙醇，″t-BuOT″定义为2-甲基-2-丁醇，″AcOEt″定义为乙酸乙酯，″TFA″定义为三氟乙酸，″DIPEA″定义为二异丙基乙基胺，″HBTU″定义为(1-)六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-[3-氧化(1H-苯并三唑)]，″(n-Bu)4NI″定义为碘化四丁基铵，″NMP″定义为1-甲基-2-吡咯烷酮，″Et3N″定义为N，N-二乙基乙胺。
实施例01-式12的化合物的合成的一般描述
图解9
如前述图解9中使用的，R1和R2各自独立地表示氢或C1-4烷基；或R1和R2一起形成选自吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、吗啉基、吡唑烷基、或哌嗪基的杂环；n表示0、1、2或3。
还原胺化
向1(1当量)和2(1当量)的1，2-二氯乙烷(3mL/mmol)溶液中加入MgSO4(1.5当量)并将混合物在室温下搅拌90分钟。向得到的混合物中加入NaBH(OAc)3(1.1当量)，分为三批加入(每小时一批)，并将得到的混合物在室温下搅拌另外的2小时。将反应混合物倾入到Na2CO3的饱和溶液中并以二氯甲烷提取(3x)。将合并的有机层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法(SiO2，AcOEt/己烷混合物)纯化，得到纯的3。
硝基的还原
向3(1当量)的甲醇(5mL/mmol)溶液中加入Pt/C(10％w/w)并将得到的混合物置于H2气氛下(气球)，在室温下搅拌过夜(14小时)。将混合物通过短硅藻土垫过滤并浓缩至干燥。在某些情况中，要求通过急骤色谱法纯化，以提供纯的类型4的苯胺。
亲核取代
向搅拌的氯代氰基喹啉5(1.05当量)在iPrOH或t-BuOH(11mL/mmol)中的悬浮液中加入4(1当量)。混合物在回流温度下在N2下反应6-8小时。将反应混合物蒸干并将得到的残余物通过急骤色谱法纯化(SiO2，AcOEt/己烷混合物)，得到纯的6。
脱乙酰化
将化合物6溶解于MeOH/NH37N(8mL/mmol)中。向该溶液中加入iPrOH(2mL/mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30-120分钟(TLC监控)。将混合物浓缩至干燥并将得到的产物不经进一步纯化用于下一步。
烷基化反应
向搅拌的7的DMF溶液(5mL/mmol)中加入Cs2CO3(3当量)，随后加入烷基化试剂(2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在必要时，加入另外的3当量的Cs2CO3和2.5当量的烷基化试剂并将反应混合物进一步在室温下搅拌直到反应全部完成(TLC监控)。将反应混合物在盐水和AcOEt之间分配并分层。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过急骤色谱法纯化(AcOEt/正己烷)，得到纯的9。
Boc基团的裂解
向冷(0℃)的9的CH2Cl2溶液(3mL/mmol)中滴加TFA(2mL/mmol)。将得到的混合物回温到室温并搅拌1-2小时。向反应混合物中加入NaHCO3饱和溶液直到达到碱性pH。混合物用CH2Cl2提取(2x)。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。得到的游离胺具有足够的纯度，不经进一步纯化用于下一步。
酯基的皂化
向10在MeOH/H2O(10∶1)中的溶液中加入LiOH·H2O(5当量)并将反应混合物在室温下搅拌最多2小时。在真空下蒸发溶剂并将残余物溶于DMF中并通过烧结玻璃漏斗过滤。除去DMF并将产物直接用于以下反应。
环化反应
将11(0.25mmol，1当量)和DIPEA(6当量)在DMF(10mL)中的溶液滴加到HBTU(3当量)在DMF(100mL/mmol的11)中的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并将产物通过反相HPLC纯化。
通过上述合成方法，得到以下化合物：
7-氯-8-氟-21-甲氧基-13-氧代-10，11，12，13，14，15，16，17-八氢-5H-1，19-(联亚甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六碳炔-4-甲腈(化合物1.1)
20-氯-19-氟-23-甲氧基-12-氧代-9，10，11，12，12a，13，14，15，17，22-十氢-8H-4，6-(联亚甲基)吡啶并[4，3-b]吡咯[2，1-1][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六碳炔-1-甲腈(化合物1.2)
7-氯-8-氟-21-甲氧基-11-甲基-13-氧代-10，11，12，13，14，15，16，17-八氢-5H-1，19-(联亚甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六碳炔-4-甲腈(化合物1.3)
17-氯-16-氟-20-甲氧基-13-甲基-11-氧代-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-4，6-(联亚甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五碳炔-4-甲腈(化合物1.4)
7-氯-8-氟-12-异丁基-21-甲氧基-13-氧代-10，11，12，13，14，15，16，17-八氢-5H-1，19-(联亚甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六碳炔-4-甲腈(化合物1.5)
实施例02-式13的化合物的合成的一般描述
图解10
如以上图解10中使用的；X表示卤素，特别是氯、氟或溴；n表示0、1、2或3；m表示0、1、2或3。
酰胺形成
向搅拌的1(1当量)的CH2Cl2(5mL/mmol)溶液中加入二异丙基碳二亚胺(1.05当量)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入胺2(1.05当量)并继续搅拌另外的30分钟。然后将反应混合物在1N柠檬酸和CH2Cl2之间分配。分层并将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到3，其具有足够的纯度用于下一步。
硝基的还原
向3(1当量)的MeOH(5mL/mmol)溶液中加入Pt/C(10％ w/w)并将得到的混合物置于H2气氛下(气球)，在室温下搅拌过夜(14小时)。将混合物通过短硅藻土垫过滤并浓缩至干燥。在某些情况中，要求通过急骤色谱法纯化，以提供纯的类型4的苯胺。
亲核取代
向搅拌的氯代氰基喹啉5(1.05当量)在iPrOH(11mL/mmol)中的悬浮液中加入4(1当量)和几滴浓HCl。混合物在回流温度下在N2下反应6-8小时。将反应混合物蒸干并将得到的残余物通过急骤色谱法纯化(SiO2，AcOEt/己烷混合物)，得到纯的6。
Boc基团的裂解
向冷(0℃)的6的CH2Cl2(3mL/mmol)溶液中滴加TFA(2mL/mmol)。将得到的混合物回温到室温并搅拌1-2小时。向反应混合物中加入NaHCO3饱和溶液直到达到碱性pH。混合物用CH2Cl2提取(2x)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。得到的游离胺具有足够的纯度，不经进一步纯化用于下一步。
磺酰化反应
向冷(0℃)的7(1当量)的CH2Cl2(2mL/mmol)溶液中加入Et3N(1.5当量)和DMAP(10％mol)。滴加邻硝基苯磺酰氯(1.1当量)的CH2Cl2溶液(1mL/mmol的7)。将反应混合物在0℃搅拌并使其回温到室温过夜。加入1N HCl，直到达到酸性pH，分层。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到的残余物通过急骤色谱法纯化(AcOEt/己烷)，得到纯的9。
脱乙酰化
将化合物9溶解于MeOH-NH3 7N(8mL/mmol)中。向该溶液中加入iPrOH(2mL/mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30-120分钟(TLC监控)。将混合物浓缩至干燥并将得到的产物不经进一步纯化用于下一步。
烷基化反应
向搅拌的10的DMF(5mL/mmol)溶液中加入Cs2CO3(3当量)随后加入烷基化试剂(2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在必要时，加入另外的3当量的Cs2CO3和2.5当量的烷基化试剂并将反应混合物进一步在室温下搅拌直到反应全部完成(TLC监控)。将反应混合物在盐水和AcOEt之间分配并分层。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过急骤色谱法纯化(AcOEt/正己烷)，得到纯的11。
环化反应
在室温下将11(1当量)的MeCN(60mL/mmol)溶液滴加到Cs2CO3(5当量)和(n-Bu)4NI(2当量)在MeCN(30mL/mmol)中的混合物中。将反应混合物在65℃下搅拌过夜。在反应完成时(LC监控)，加入H2O。通过过滤收集得到的沉淀物并以H2O洗。产物在65℃在真空下干燥。使固体物质在iPrOH中沸腾。将固体物质过滤并干燥。
脱磺酰基化反应
将12(1当量)、苯硫酚(1.2当量)和Cs2CO3(3当量)在DMF(45mL/mmol的12)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰-H2O淬灭并以CH2Cl2/MeOH(90∶10)提取。将分离的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将产物通过反相HPLC纯化。
通过上述合成方法，得到以下化合物：
7-溴-23-甲氧基-12-氧代-10，11，12，13，14，15，16，17，18，19-十氢-5H-1，21-(联亚甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十八碳炔-4-甲腈(化合物1.6)
7-氯-23-甲氧基-11-氧代-10，11，12，13，14，15，16，17，18，19-十氢-5H-1，21-(联亚甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，14]苯并氧杂三氮杂环十八碳炔-4-甲腈(化合物2.1)
7-氯-24-甲氧基-12-氧代-5，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20-十二氢-1，22-(联亚甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，14]苯并氧杂三氮杂环十九碳炔-4-甲腈(化合物2.2)
7-氯-23-甲氧基-12-氧代-10，11，12，13，14，15，16，17，18，19-十氢-5H-1，21-(联亚甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十八碳炔-4-甲腈(化合物2.4)
实施例03-式8的化合物的合成的一般描述
图解11
22-甲氧基-14-氧代-11，12，13，14，15，16，17，18-八氢-5H-1，20-(联亚甲基)吡啶并[3，4-m][1，10，6，15]苯并二氧杂二氮杂环十七碳炔-4-甲腈(化合物2.3)
亲核取代
向搅拌的氯代氰基喹啉2(1.05当量)在iPrOH(11mL/mmol)中的悬浮液中加入1(1当量)，随后加入Et3N(1当量)。在N2下将混合物加热到回流，维持6小时。将反应混合物蒸干并将得到的残余物通过急骤色谱法纯化(SiO2，AcOEt/己烷混合物)，得到纯的3。
脱乙酰化
将化合物3溶解于MeOH/NH37N(8mL/mmol)中。向该溶液中加入iPrOH(2mL/mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30-120分钟(TLC监控)。将混合物浓缩至干燥并将得到的产物不经进一步纯化用于下一步。
烷基化反应
向搅拌的4的DMF溶液(5mL/mmol)中加入Cs2CO3(3当量)随后加入烷基化试剂(2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在盐水和AcOEt之间分配并分层。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过急骤色谱法纯化(AcOEt/正己烷)，得到纯的5。
Boc基团的裂解
向冷(0℃)的5的CH2Cl2溶液(3mL/mmol)中滴加TFA(2mL/mmol)。将得到的混合物回温到室温并搅拌1-2小时。向反应混合物中加入NaHCO3饱和溶液直到达到碱性pH。混合物用CH2Cl2提取(2x)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。得到的游离胺具有足够的纯度，不经进一步纯化用于下一步。
酯基的皂化
向6的MeOH/H2O(10∶1)溶液中加入LiOH·H2O(5当量)并将反应混合物在室温下搅拌最多2小时。在真空下蒸发溶剂并将残余物溶于DMF中并通过烧结玻璃漏斗过滤。除去DMF并将产物直接用于以下反应。
环化反应
将7(0.25mmol，1当量)和DIPEA(6当量)在DMF(10mL)中的溶液滴加到HBTU(3当量)在DMF(100mL/mmol的7)中的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并将产物通过反相HPLC纯化。
实施例04-式6的化合物的合成的一般描述
图解12
17-氯-16-氟-20-甲氧基-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-4，6-(联亚甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，12]苯并二氧杂二氮杂十五碳炔-1-甲腈(化合物2.5)
亲核取代
向搅拌的氯代氰基喹啉2(1.05当量)的t-BuOH/DMF 12∶1(11mL/mmol)溶液中加入1。在N2下将混合物升温到80℃，维持6小时。将反应混合物蒸干并将得到的残余物在MeCN中搅拌1小时。通过过滤收集固体沉淀物，用MeCN洗并干燥，以63％收率得到纯的3。
氯化反应
在室温下将甲磺酰氯(9.4mL)加入到3(12.50mmol)在50mL的NMP中的溶液中。然后将反应混合物在90℃搅拌1小时。然后将反应混合物倾倒在300mL的H2O中，水层用AcOEt提取(3×100mL)。合并的有机层用H2O洗(2×100mL)，最后将有机层干燥，过滤并在减压下浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化，以90％收率得到纯的4。
环化反应
将化合物4(5.0mmol)和K2CO3(5当量)在预热的密封反应器中在83mL的DMA/H2O(1∶1)中在150℃下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩并将残余物通过反相HPLC纯化，得到5。
CBz基团的除去
向5(1当量)的MeOH(5mL/mmol)溶液中加入Pt/C(10％ w/w)并将得到的混合物置于H2气氛(气球)下，在室温下搅拌过夜(14小时)。将混合物通过短硅藻土垫过滤并浓缩至干燥。残余物通过反相HPLC纯化，得到纯的6。
实施例05-式10的化合物的合成的一般描述
图解13
7-氯-8-氟-21-甲氧基-11-甲基-10，11，12，13，14，15，16，17-八氢-5H-1，19-(联亚甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，13]苯并氧杂二氮杂环十六碳炔-4-甲腈(化合物2.6)
还原胺化
向1(1当量)和2(1当量)在1，2-二氯乙烷(3mL/mmol)中的溶液中加入MgSO4(1.5当量)并将混合物在室温下搅拌90分钟。向得到的混合物中加入NaBH(OAc)3(1.1当量)，分三批加入(每小时一批)，并将得到的混合物在室温下搅拌另外的2小时。将反应混合物倾入到Na2CO3饱和溶液中并用CH2Cl2提取(3x)。将合并的有机层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法(SiO2，AcOEt/己烷混合物))纯化，得到纯的3。
硝基的还原
在室温下将5当量的0.5M NH4Cl的H2O溶液加入到0.1M的硝基衍生物3(1当量)在甲苯中的溶液中。在剧烈搅拌下加入铁粉(5当量)。将反应混合物在回流温度下搅拌1小时，然后冷却到室温，通过硅藻土垫过滤并分离有机层，用MgSO4干燥并减压蒸发。定量得到苯胺4，其为足够纯的，不经进一步纯化用于下一步。
亲核取代
向搅拌的氯代氰基喹啉5(1.05当量)在iPrOH(11mL/mmol)中的悬浮液中加入4(1当量)。混合物在回流温度下在N2下反应6-8小时。将反应混合物蒸干并将得到的残余物通过急骤色谱法纯化(SiO2，AcOEt/己烷混合物)，得到纯的6。
脱乙酰化
将化合物6溶解于MeOH/NH37N(8mL/mmol)中。向该溶液中加入iPrOH(2mL/mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30-120分钟(TLC监控)。将混合物浓缩至干燥并将得到的产物不经进一步纯化用于下一步。
烷基化反应
向搅拌的7的DMF(5mL/mmol)溶液中加入Cs2CO3(3当量)随后加入烷基化试剂(2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
闭环易位
向8(1当量)在无水CH2Cl2(100mL/mmol)中的溶液中加入第二代Grubbs催化剂(20％ mol)。在N2气氛下使得到的混合物在搅拌下回流4小时。之后，加入另外的催化剂(20％摩尔)并将混合物搅拌另外的2小时，这时反应基本上完成。减压除去溶剂并将得到的粗产物通过急骤色谱法纯化(AcOEt/己烷)，得到纯的产物9。
双键的氢化
向9(1当量)的MeOH(5mL/mmol)溶液中加入Pt/C(10％ w/w)并将得到的混合物置于H2气氛下(气球)，在室温下搅拌过夜(14小时)。将混合物通过短硅藻土垫过滤并浓缩至干燥。残余物通过反相HPLC纯化，得到纯的10。
A.中间体的制备
实施例A1
a)5-[[(4-溴-2-硝基苯基)甲基]氨基]-1-戊醇(中间体1)的制备
将4-溴-2-硝基苯甲醛(0.013mol)、5-氨基-1-戊醇(0.013mol)和四(异丙醇)钛(0.014mol)在乙醇(15ml)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后将反应混合物加热到50℃并搅拌30分钟。将混合物冷却到室温并分批加入硼氢化钠(0.013mol)。将反应混合物搅拌过夜，然后倾倒在冰水(50ml)中。将得到的混合物搅拌20分钟，滤出形成的沉淀物(得到滤液(I))，用水洗并在DCM中搅拌(以溶解产物和从中除去Ti盐)。将混合物过滤，然后将滤液干燥(MgSO4)并过滤，最后将溶剂蒸干。将滤液(I)蒸发直到除去乙醇并将含水浓缩物用DCM提取2次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸干，得到3.8g(93％)的中间体1。
b)[(4-溴-2-硝基苯基)甲基](5-羟基戊基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体2)的制备
将中间体1(0.0032mol)的DCM(20ml)溶液在室温下搅拌并滴加二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(0.0032mol)的DCM(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时并用水洗2次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸干，得到中间体2。
c)[5-(乙酰氧基)戊基][(4-溴-2-硝基苯基)甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体3)的制备
将中间体2(0.0032mol)与吡啶(0.032mol)的乙酸酐(15ml)溶液在室温下搅拌16小时，然后减压蒸发溶剂并与甲苯共同蒸发。残余物直接用于下一反应步骤，得到1.47g(100％)的中间体3。
d)[5-(乙酰氧基)戊基][(2-氨基-4-溴-苯基)-甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体4)的制备
在噻吩溶液(0.5ml)的存在下，将中间体3(0.0033mol)在THF(50ml)中的混合物用作为催化剂的Pt/C 5％(0.5g)氢化。在吸收H2(3当量)之后，滤掉催化剂并将滤液蒸发，得到中间体4。
实施例A2
a)2-氨基-4-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-苯甲酸甲基酯(中间体5)的制备
在噻吩的DIPE(4ml)溶液的存在下，将4-甲氧基-2-硝基-5-(苯基甲氧基)-苯甲酸甲基酯(0.166mol)与三乙胺(0.198mol)在THF(400ml)中的混合物用作为催化剂的Pt/C(5g)进行氢化。在吸收氢(3当量)之后，滤掉催化剂并将滤液蒸发。残余物用DIPE(300ml)处理并搅拌3小时，然后滤出得到的沉淀物并在真空烘箱中干燥，得到45.9g(96％)的中间体5。
b)4-羟基-7-甲氧基-6-(苯基-甲氧基)-3-喹啉甲腈(中间体6)的制备
将中间体5(0.029mol)与1，1-二甲氧基三甲胺(0.058mol)在DMF(30ml)中的混合物搅拌并回流2.5小时，然后将溶剂蒸发并与甲苯(2x)共蒸发，得到残余物(I)。将n-BuLi(2.5M，在己烷中，0.058mol)的THF(40ml)溶液搅拌并冷却到-75℃，在30分钟内滴加乙腈(0.058mol)。在15分钟之后，滴加残余物(I)的THF(40ml)溶液并将反应在-75℃用乙酸(0.058mol)淬灭，然后使混合物回温到室温并用水(50ml)稀释。将有机溶剂(THF)蒸发并将含水浓缩物用异丙醇(10ml)稀释。将混合物搅拌1小时，然后将得到的沉淀物过滤并空气干燥，得到4.4g的中间体6。将滤液蒸发，然后将残余物用水、和DCM/MeOH(90/10)处理。将得到的混合物搅拌15分钟，将得到的固体收集并空气干燥，得到1.8g的中间体6。总收率：6.2g(70.4％)。
c)4，6-二羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲腈(中间体7)的制备
将中间体6(0.016mol)在三乙胺(3ml)和THF中的混合物用作为催化剂的Pd/C(1.0g)进行氢化。在吸收H2(1当量)之后，滤掉催化剂并将滤液蒸发，得到2.8g的中间体7(直接用于下一个反应步骤)。
d)6-(乙酰氧基)-4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲腈(中间体8)的制备
将中间体7(0.011mol)的吡啶(0.016mol)在乙酸酐(30ml)中的混合物在95℃的油浴上加热1小时，然后使反应混合物回温到室温并搅拌过夜。蒸发溶剂，然后将残余物用DIPE(30ml)处理，并将混合物搅拌2小时。将得到的沉淀物收集并干燥，得到2.58g(90.8％)的中间体8。
e)6-(乙酰氧基)-4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲腈(中间体9)的制备
将中间体8(0.01mol)和DMF(3滴)在氯化亚砜(25ml)中的混合物在80℃的油浴上加热2小时，然后将溶剂蒸发。残余物用DIPE处理并将混合物搅拌1小时。将得到的固体过滤并空气干燥。将残余物(2.7g)溶解于DCM中并用NaHCO3溶液洗。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到2.5g的中间体9。
f)[[2-[[6-(乙酰氧基)-3-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]-4-溴代苯基]甲基][5-(乙酰氧基)戊基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体10)的制备
将中间体9(0.0018mol)和中间体4(0.0018mol)在异丙醇(20ml)中的混合物在65℃的油浴上加热过夜，然后蒸发溶剂。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝99.7/0.3)。收集一个级分并将柱用DCM/MeOH/THF(90/5/5)再次洗脱。收集另一个级分并进一步通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH梯度)。收集产物级分并蒸发溶剂，得到0.61g(50.6％)的中间体10。
g)[[4-溴-2-[(3-氰基-6-羟基-7-甲氧基-4-喹啉基)氨基]苯基]甲基](5-羟基戊基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体11)的制备
将搅拌的中间体10(0.000896mol)的MeOH(20ml)溶液用碳酸钾(0.0018mol)的(5ml)水溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸中和直到pH为7。将溶剂蒸发。将残余物用DCM稀释并用水洗。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到0.38g(73.1％)的中间体11，熔点114.3-136.2℃。
B.化合物的制备
实施例B1
a)17-溴-1-氰基-9，10，11，12，14，19-六氢-20-甲氧基-4，6-联亚甲基吡啶并[4，3-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五碳炔-13(8H)-羧酸1，1-二甲基乙基酯(化合物1)的制备
将中间体11(0.000649mol)和ADDP(0.00094mol)在THFp.a.(40ml)中的混合物用三丁基膦(0.00094mol)处理一小时，然后加入额外的ADDP(0.00094mol)和三丁基膦(0.00094mol)。16小时之后，将溶剂部分地蒸发，并将得到的浓缩物过滤，将滤液蒸发。将残余物溶解于THF p.a.(40ml)中，然后加入ADDP(2当量)，随后加入三丁基膦(2当量)。得到的混合物通过反相高效液相色谱纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.0955g(26.0％)的化合物1。
b)17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-4，6-联亚甲基吡啶并[4，3-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五碳炔-1-甲腈单盐酸盐(化合物2)的制备
将化合物1(0.00012mol)的MeOH(5ml)溶液用HCl/异丙醇(6N)(1ml)处理并将反应混合物搅拌过周末。收集得到的沉淀物并在真空烘箱中干燥，得到0.0197g的化合物2，以单盐酸盐形式分离。
C.药理学实施例
实施例C.1：体外的EGFR抑制
如Davies，S.P.等人，Biochem J.(2000)，351，第95-105页所述，使用Flash Plate技术或玻璃纤维过滤技术评价体外EGFR抑制。Flash Plate技术一般性地由B.A.Brown等人在High ThroughputScreening(1997)，第317-328页，编辑：Devlin，John P.，出版者：Dekker，New York，N.Y.中描述。
在Flash Plate EGFR激酶反应试验中，将由生物素酰化的聚(L-谷氨酸-L-酪氨酸)(聚(GT)生物素)组成的激酶底物在(33P)放射性标记的ATP的存在下与上述蛋白质进行培养。随后使用涂有链霉亲和素的Flash Plate(PerkinElmer Life Sciences)通过截留和量化生物素标记和放射标记的底物的结合而测量底物的(33P)磷酸化，以发射的光能量表示。
详细说明
EGFR激酶反应在96孔微量滴定板FlashPlate(PerkinElmerLife Sciences)中在30℃下进行60分钟。对于每种试验化合物，进行1.10-6M到1.10-10M的全剂量反应。将IRESSA和TarcevaTM(erlotinib)用作参考化合物。100μl的反应量包含54.5mMTrisHCl(pH 8.0)、10mM MgCl2、100μM Na3VO4、5.0μM未标记的ATP、1mM DTT、0.009％BSA、0.8μCi AT33P、0.35μg/孔的聚(GT)生物素和0.5μg的EGFR-激酶域/孔。
通过吸出反应混合物并用200μl洗涤/终止缓冲液(PBS+100mMEDTA)洗涤板3x，使反应终止。在最后一次洗涤步骤之后，向每个孔中加入200μl洗涤/终止缓冲液并通过在微量滴定板闪烁计数器中计数(30sec/孔)测定磷酸化(33P)聚(GT)生物素的量。
在玻璃纤维过滤技术EGFR激酶反应试验中，将由聚(L-谷氨酸-L-酪氨酸)(聚(GT)生物素)组成的激酶底物在(33P)放射性标记的ATP的存在下与上述蛋白质进行培养。随后测量底物的(33P)磷酸化，以结合于玻璃纤维滤器上的放射性表示。
详细说明
EGFR激酶反应在96孔微量滴定板中在25℃下进行10分钟。对于每种试验的化合物，进行1.10-6M到1.10-10M的全剂量反应。将IRESSA和TarcevaTM(erlotinib)用作参考化合物。25μl的反应量包含60mM的TrisHCl(pH 7.5)、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM Na3VO4、50μg/mlPEG20000、5.0μM的未标记的ATP、1mM DTT、0.1μCi AT33P、62.5ng/孔的聚(GT)和0.5μg EGFR-激酶域/孔。
通过加入5μl的3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl的反应混合物点在Filtermat A过滤器(Wallac)上并在75mM磷酸中洗涤3次(每次5分钟)和在甲醇中洗涤一次(5分钟)，然后干燥并使用LEphosphorage存储筛选在Typhoon(Amersham)上量化。
实施例C.2：在卵巢癌SKOV3细胞上的缺血清增殖试验
卵巢癌细胞系(SKOV3)用于表皮生长因子刺激的细胞增殖试验中，以评价在全细胞中化合物对EGF的抑制作用。
在第一步骤中，将SKOV3细胞在10％FCS血清的存在下培养24小时。在第二步骤中，将细胞在不含血清的条件下(37℃和5％(v/v)CO2)与试验化合物培养并且随后用100ng/ml最终浓度的EGF刺激72小时。最后在标准的MTT细胞存活试验中评价化合物对EGF刺激的作用。
下表提供使用上述激酶试验得到的本发明的化合物的pIC50值。
| 化合物编号 | FlashPlate(C2)：IC50，nM | SKOV3细胞(C3)：IC50，μM |
| 2 | 8.3 | 6.8 |
D.组合物实施例
以下制剂用于举例说明适用于根据本发明对动物和人受试者系统给药的典型的药物组合物。
在这些实施例中使用的“活性组分”(A.I.)是指式(I)的化合物或其可药用加成盐。
实施例D.1：薄膜包衣片
片芯的制备
将A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物充分混合。然后用在约200ml水中的十二烷基硫酸钠(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的溶液湿润。将湿的粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后向其中加入微晶纤维素(100g)和氢化植物油(15g)。将全部物质充分混合并压缩为片剂，得到10,000个片剂，每片包括10mg活性组分。
包衣
向甲基纤维素(10g)的变性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纤维素(5g)的CH2Cl2(150ml)溶液。然后加入CH2Cl2(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。将聚乙二醇(10g)熔融并溶解于二氯甲烷(75ml)中。将后一种溶液加入到前一种溶液中，然后向其中加入十八烷酸镁(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和浓缩颜料悬浮液(30ml)并将全部物质均匀混合。在包衣装置中将片芯用如此得到的混合物进行包衣。
Claims (12)
1.下式(I)表示的化合物
其N-氧化物形式、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中
Z表示O、NH或S；
Y表示-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR14-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、C1-6烷基-CO-C1-6烷基、-C1-2烷基-NH-CO-CH2R15-NH-；
X1表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR10、-NR10-C1-2烷基-、NR16-CO-、NR16-CO-C1-2烷基、-O-N＝CH-或C1-2烷基；
X2表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、NR11-C1-2烷基-、NR17-CO-、NR17-CO-C1-2烷基、Het20-C1-2烷基、-O-N＝CH-或C1-2烷基；
R1表示氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、
被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；
R2表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷基氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、
被一个或当可能时被两个或更多个选自卤素、羟基或NR4R5的取代基取代的C1-4烷基、
C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；
R3表示氢、羟基、Ar3-氧基、Ar4-C1-4烷基氧基-、C1-4烷基氧基-、任选被Het12取代的C2-4烯基氧基-；或R3表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基-、羟基、卤素、Het2、-NR6R7、-羰基-NR8R9或Het3-羰基-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-4烷基；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；
R8和R9各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或多羟基-C1-4烷基-；
R10表示氢、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R11表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、Het18-C1-4烷基-、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R12表示氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R13和R14各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；
R15表示氢，或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；
R16和R17各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；
Het1表示选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；
Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、或二硫杂环己烷基的杂环，其中所述Het2任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；
Het3、Het4和Het8各自独立地表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het3、Het4或Het8任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het5表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het5任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het6和Het7各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het6和Het7任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het9和Het10各自独立地表示选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het9或Het10任选被C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-取代；
Het11表示选自吲哚基或下式的杂环：
Het12表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、或二硫杂环己烷基的杂环，其中所述Het12任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het13表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het13任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het14表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het14任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het15和Het21各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het16表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自C1-4烷基的取代基取代；和
Het17表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het17任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het18和Het19各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het18和Het19任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het20表示选自吡咯烷基、2-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基或吡唑烷基的杂环，其中所述Het20任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；和
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自独立地表示任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基-、C1-4烷基氧基-和C1-4烷基取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中化合物的另一个组由其中采用一个或多个以下限制条件的那些式(I)的化合物组成：
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-、-C2-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-或C1-6烷基-CO-C1-6烷基；
X1表示O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR16-CO、-NR16-CO-C1-2烷基-、NR10或-NR10-C1-2烷基-；在具体的实施方案中，X1表示-O-、-O-CH2-、NR10或-NR10-C1-2烷基-；
X2表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、Het20-C1-2烷基、C1-2烷基、NR17-CO、-NR17-CO-C1-2烷基-、NR11或NR11-C1-2烷基-；在一的实施方案中，X2表示直接键、-O-N＝CH-、-NR11-C1-2烷基-、-NR11-CH2-、Het20-C1-2烷基、NR17-CO、-NR17-CO-C1-2烷基--C1-2烷基-、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；
R1表示氢、氰基、卤素或羟基，优选卤素；
R2表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；在另一个实施方案中，R2表示氢、氰基、卤素、羟基、C2-6炔基-或Het1；
R3表示氢、羟基、C1-4烷基氧基-、Ar4-C1-4烷基氧基；或R3表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R10表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R11表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R12表示Het14-C1-4烷基，特别是吗啉基-C1-4烷基；
R16表示氢、C1-4烷基-、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；特别是，R16表示氢或C1-4烷基；
R17表示氢、C1-4烷基-、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；特别是R16表示氢或C1-4烷基；
Het1表示任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代的噻唑基；
Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het2任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；在另一个实施方案中，Het2表示选自吗啉基或哌啶基的杂环，其任选被C1-4烷基-取代，优选被甲基取代；
Het14表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het14任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；
Het16表示选自哌啶基、吗啉基或吡咯烷基的杂环；
Het20表示选自吡咯烷基、2-吡咯烷基或哌啶基的杂环；
Het21表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het21任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；
Ar4表示任选被氰基、羟基-、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基；
Ar5表示任选被氰基、羟基、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基。
3.权利要求1的化合物，其中：
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；
X1表示直接键、NR10、-NR10-C1-2烷基-、-NR10-CH2-、-C1-2烷基-、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；
X2表示-O-、NR11、NR17-CO、NR17-CO-C1-2烷基或Het20-C1-2烷基；
R1表示氢或卤素；
R2表示氢、氰基、卤素、羟基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-或Ar5；
R3表示氢、羟基、C1-4烷基氧基-、Ar4-C1-4烷基氧基；或R3表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R10表示氢；
R11表示氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R12表示Het14-C1-4烷基，特别是吗啉基-C1-4烷基；
R13表示氢；
R17表示氢；
Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het2任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；在另一个实施方案中，Het2表示选自吗啉基或哌啶基的杂环，其任选被C1-4烷基-取代，优选被甲基取代；
Het14表示吗啉基；
Het16表示选自吗啉基或吡咯烷基的杂环；
Het20表示吡咯烷基或哌啶基；
Ar4表示苯基；
Ar5表示任选被氰基取代的苯基。
4.权利要求1到3中任一项的化合物，其中R1取代基在式(I)结构的4′-位，R2取代基在式(I)结构的5′-位，R3取代基在式(I)结构的7-位。
5.式(I)表示的激酶抑制剂。
6.权利要求1到4中任一项的化合物，其用作药物。
7.权利要求1到4中任一项的化合物在生产用于治疗细胞增殖性病症如动脉粥样硬化、再狭窄和癌症的药物中的应用。
8.药物组合物，包括可药用载体、和有效激酶抑制量的权利要求1到4中任一项的化合物作为活性组分。
9.制备权利要求1到4中的化合物的方法，其包括：
a)使已知的式(II)的6-乙酰氧基-4-氯-3-氰基-喹啉与适当的式(III)的取代苯胺偶联，得到式(IV)的中间体，以及使式(IV)的中间体脱保护并随后在适当的条件下闭环
V＝保护基，诸如例如，甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基
R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基；或R18表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基、羟基、卤素、Het2、NR7R8、NR9R10-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、Het2、R7、R8、R9、R10和Het3如对式(I)化合物中的定义，
b)式(IVb)的中间体的脱保护和随后在标准条件下使用适当的胺化醇形成相应的醚，得到式(XXVIII)的中间体。脱保护，随后闭环，得到式(I′b)的目标化合物
V＝保护基，诸如例如，甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基，或者在固相化学的情况中，为连接分子其余部分的树脂，
R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基；或R18表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基、羟基、卤素、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、Het2、R6、R7、R8、R9和Het3如对式(I)化合物中的定义，
Y1和Y2各自独立地表示C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CH2R15-NH-。
10.治疗细胞增殖性病症的方法，该方法包括对需要这种治疗的动物给药治疗有效量的权利要求1到4中任一项的化合物。
11.式(XXX)的中间体、
其可药用加成盐和立体化学异构形式，其中
Y1和Y2各自独立地表示C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CH2R15-NH-；
X1表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR10、-NR10-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；
X2表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基；
R1表示氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、
被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；和
R2表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷基氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-，
被一个或当可能时被两个或更多个选自卤素、羟基或NR4R5的取代基取代的C1-4烷基，
C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-4烷基；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；
R8和R9各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；
R10表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、Het18-C1-4烷基-、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R11表示氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R15表示氢、或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；
R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基；或R18表示被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基氧基、羟基、卤素、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基；
Het1表示选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；
Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、或二硫杂环己烷基的杂环，其中所述Het2任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；
Het3、Het4和Het8各自独立地表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het3、Het4或Het8任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het9和Het10各自独立地表示选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het9或Het10任选被C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-取代；
Het11表示选自吲哚基或下式的杂环：
Het12表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基的杂环，其中所述Het12任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het13表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het13任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het14表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het14任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het16表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自C1-4烷基的取代基取代；和
Het17表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het17任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het18和Het19各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het18和Het19任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；
Ar1、Ar3、Ar4和Ar5各自独立地表示任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基-、C1-4烷基氧基-或C1-4烷基取代的苯基。
12.式(XXX)的中间体在合成式(I)的化合物中的应用。
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