CN1839931A - 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，它是由丹参总酚酸、川芎挥发油、葛根总黄酮为活性成分制备而成的药物制剂。通过药效试验证明，采用本发明药物按所述的配伍比例，达到了协同增效作用，提高了本发明药物组合物的疗效，同时节约了由于提取工艺不合理而造成对药用原料的浪费。本发明药物组合物服用剂量小，有效成分明确，质量稳定、可控性强，符合现代药物的要求，为临床提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，具体地，是由天然药物的有效部位为活性成分制备而成的药物组合物。
背景技术
心脑血管疾病是一种常见和多发性病，其中尤以中老年人群的发病率较高，严重危害中老年人的身体健康和生活质量。传统的单味中药及其复方药物对心脑血管疾病有较好的预防和治疗作用，如丹参具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效，常被用于心脑血管疾病的预防和治疗，其主要有效成分为水溶性丹参总酚酸(总丹酚酸)[1，2]，包括丹酚酸A(SalA，一分子丹参素与两分子咖啡酸缩合而成)、丹酚酸B(SalB，三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成)、丹酚酸C(SalC，二分子丹参素缩合而成)等，其中丹酚酸B含量最高，丹参药材中丹酚酸B的含量约为4％[3，4]。丹参总酚酸及其主要成分对心脑血管的保护作用主要表现为[1，2]：(1)对脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用，可以减少脑组织中MDA含量，对脑缺血再灌注引起的记忆功能障碍有明显的改善作用。(2)对心肌缺血再灌注引起的心肌细胞损伤和心律失常有显著的保护作用，对实验性在体血栓形成有剂量依赖性抑制作用，对多种因素引起的血小板聚集均有显著的抑制作用。
川芎具有活血行气，祛风止痛之功效，主要有效成分为挥发油，如藁本内酯、丁基苯酞、丁烯基苯酞等，其中藁本内酯含量最高，川芎药材和挥发油中藁本内酯的含量分别约为1.5％[5]、20-50％[6]。此外，川芎还含有少量的生物碱(川芎嗪等)和阿魏酸，川芎嗪和阿魏酸的含量分别约为0.1％。川芎挥发油具有改善微循环，增加脑血流量的作用，可使微血管解痉，增加毛细血管开放数目，加快血流速度，使聚集的红细胞解聚[7，8]，这与川芎活血化瘀的作用机理是一致的。
葛根具有解肌退热，生津，透疹，升阳止泻之功效，葛根有效成分是以葛根素为代表的葛根总黄酮[9，10]，对高血钾和去甲肾上腺素引起的血管痉挛有明显的松弛作用，能显著对抗反复性脑缺血脑组织含水量、Ca2+及丙二醛的含量升高，抑制Ca2+-ATPase及超氧化物歧化酶活性的降低，显著延长小鼠断头后的呼吸持续时间，对脑缺血有保护作用。葛根素具有降血脂、保护心肌、改善微循环、抗氧化等作用。《中华人民共和国药典》2000年版一部收载的愈风宁心片，即为单味葛根原料经加工制成的药品，具有解痉止痛，增强脑及冠脉血流量的作用；此外，葛根素注射液是治疗心脑血管疾病的常用药物。《中华人民共和国药典》2000年版一部收载的葛根分为野葛和粉葛二种，其中野葛中葛根素(大于2.4％)和总黄含量很高，粉葛中葛根素(大于0.3％)和总黄含量较低，故一般提取葛根素和总黄酮首选野葛投料。
以上述丹参、川芎、葛根为原料制备而成的中药成方制剂“通脉冲剂”和“通脉口服液”，收载于卫生部药品标准中药成方制剂第四册和第二十册，且通脉冲剂已列入国家基本药物目录，在临床广泛使用，主要药效作用有：(1)抗血栓，(2)扩张冠状动脉、抗心肌缺血，(3)解痉、改善微循环，(4)抗脑缺血、缺氧等。通脉冲剂的处方为：丹参500g、川芎500g、葛根500g，以上三味药材，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，趁热滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度1.38～1.40的浸膏，加入蔗糖粉适量，制成通脉冲剂颗粒1000g，低温干燥，一次口服10g，一日2～3次。通脉口服液的原料与通脉冲剂相同，二者制备方法相似，即按上述方法加水煎煮，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.18～1.22(50℃)，放冷，加乙醇使含醇量达65％。冷藏48小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩至相对密度为1.10～1.14(50℃)，加单糖浆350ml，山犁酸钾1.8g，调整总量至1000ml，搅匀，静置，灌封，灭菌，一次口服10ml，一日2～3次。中药方剂有其独特的疗效优势，但由于通脉冲剂或口服液是以中药材丹参、川芎、葛根为药用原料，采用传统工艺，加水混合煎煮提取得到的粗提物制成的制剂，药材丹参中的有效成分丹参酚酸类化合物因其受热不稳定，水煎、浓缩受热时间长、温度高，导致丹酚酸B提取率显著降低；川芎水煎煮时，有效成分挥发油随水蒸汽蒸发而丢失，故通脉冲剂或口服液中基本不含川芎挥发油。且药物制剂的体积和服用量大，有效成分不明确，药材质量不稳定易引起药物质量不稳定，使得药物质量可控性不高，同时提取工艺不合理造成对药用原料的浪费，成本高，影响药物疗效的发挥。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明所要解决的技术方案是提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，它是由丹参、川芎、葛根分别提取的有效成分配伍组合而成的药物制剂；本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法。
本发明提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，它含有下述重量配比的成分制备而成的药剂：丹参总酚酸3份、川芎挥发油1～10份、葛根总黄酮1～10份。
进一步地，本发明药物组合物是由下述重量配比的成分制备而成的药剂：丹参总酚酸3份、川芎挥发油1～10份、葛根总黄酮1～10份。
进一步地，它是由下述重量配比的成分制备而成的药剂：丹参总酚酸3份、川芎挥发油2～5份、葛根总黄酮3～6份。
更进一步地，它是由下述重量配比的成分制备而成的药剂：丹参总酚酸3份、川芎挥发油3份、葛根总黄酮3份。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物是由丹参总酚酸、川芎挥发油、葛根总黄酮三类成分配比为活性成分，加上药学上可接受的辅料或载体制备而成的药物制剂。
其中，所述的药物制剂为口服制剂和注射剂。所述的口服制剂包括丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释剂、控释剂等。
本发明还提供了该药物组合物的制备方法，它包括下列步骤：
a、称取各重量配比的原料：丹参3份、川芎1～10份、葛根0.5～5份；
b、丹参粉碎成粗粉，加水，于50～80℃动态搅拌提取，过滤，滤液上苯乙烯型大孔树脂柱，用适量水洗涤除杂，再用30～60％v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，低温干燥，即得丹参总酚酸提取物。按文献方法[3]采用高效液相色谱法测定丹酚酸B的重量含量≥40％；或以丹酚酸B为对照品，照分光光度法(中国药典附录VB)测定总酚酸的重量含量≥50％。
c、川芎粉碎过20目筛，采用超临界二氧化碳循环逆流萃取和分离，即得川芎挥发油。按文献方法[6]测定藁本内酯的重量含量≥20％。
d、葛根粉碎成粗粉，加水煎煮提取，过滤，滤液调节pH值至4～6，通过苯乙烯型大孔树脂柱，用适量水洗涤除杂，再用60～80％v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，干燥，即得葛根总黄酮提取物。按文献方法[11]测定葛根素的重量含量≥20％；或以葛根素为对照品，照分光光度法(中国药典附录VB)测定总黄酮的重量含量≥50％。
e、将b、c、d所述的丹参总酚酸提取物、川芎挥发油和葛根总黄酮提取物为活性成分，与药物中可接受的辅助添加成分制备成药学上常用的制剂。
进一步地，步骤a称取各重量配比的原料：丹参1份、川芎1份、葛根0.5份。
步骤c所述的超临界二氧化碳循环逆流萃取的条件为：压力20～50Mpa，温度40～80℃，川芎物料用量与二氧化碳每小时循环用量的重量配比为1∶5～30，萃取时间1～10小时；在上述条件下进行萃取操作，所获富含川芎挥发油的二氧化碳由萃取器引入分离器进行减压分离。
本发明药物组合物的有效药用成分也可以由方献报道的方法制备。如，文献报道水溶性丹参酚酸类化合物的提取方法主要有：丹参粉末用酸水冷浸过夜或加热回流，过滤，滤液加入氯化钠，用乙醚或醋酸乙酯萃取得酚酸类成分[12，13]；有人利用氧化铝柱吸附邻苯二酚结构的特性，用水洗去其它结构，然后用20％-25％的醋酸溶液洗脱邻苯二酚类化合物[14]；李静等通过实验，选择出酚酸类物质最佳提取分离方法，即丹参粉末水浸过夜后，煮沸0.5h，调pH至2，醋酸乙酯萃取，所得酚酸类化合物提取率最高[15]。Takashi Tanaka等[16]报道丹参用热水提取，减压浓缩后通过苯乙烯为骨架材料的大孔树脂MIC-CHP-20P，用水洗后，再用50％甲醇洗脱，即得主要含丹酚酸B镁盐的丹参多酚酸盐；其后，koji Hase等[17]、徐亚明等[18]亦采用同样的方法从丹参中提取酚酸类化合物。当然不同的制备方法获得的丹参总酚酸的纯度不同，一般来说，本发明药物组合物的有效药用成分丹参总酚酸提取物，按文献方法[3]采用HPLC法测定，其丹酚酸B的重量含量大于40％；或以丹酚酸B为对照品，照分光光度法(中国药典附录VB)测定，其总酚酸的重量含量大于50％。
提取川芎挥发油的常规方法为水蒸气蒸馏和超临界二氧化碳萃取[19-21]，二种方法提取的挥发油采用HPLC法[6]测得藁本内酯的重量含量均大于20％，二者主要成分相同，为藁本内酯、丁烯基苯酞、3-正丁基苯酞、新蛇床子内酯等，但以超临界二氧化碳萃取挥发油的化学成分较完全，收率高，并包括生物碱类成分(川芎嗪等)和阿魏酸等脂溶性成分。
葛根总黄酮的提取、纯化方法大多采用水或含水的醇溶液加热回流提取[23-25]，除去醇后的水溶液上大孔树脂柱，吸附富集总黄酮，水洗脱除杂，再用60～80％乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩干燥，即得葛根总黄酮提取物。大孔树脂法制备的葛根总黄酮提取物采用HPLC法[11]测得葛根素的重量含量均大于20％，或以葛根素为对照品，照分光光度法(中国药典附录VB)测定总黄酮[26]的重量含量均大于50％。
本发明还提供了该药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明的药物组合物是用药材丹参、川芎、葛根各自的有效部位进行配伍，是中药制药中的创新，各有效部位的制备可以通过文献报道的方法获得，这种配伍后的新的药物组合物取得了意想不到的良好药效。一般来说，随着中药有效部位药效成分含量的提高，可增强其药效作用，如实验例2已证明本发明药物组合物的药效作用与剂量有明显的量效关系，说明进一步提高药效成分丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮的含量，可增强本发明药物组合物的药效作用。已有文献报道或技术方法使本发明药物组合物的含量进一步提高，如丹参总酚酸中丹酚酸B和/或总酚酸的重量含量大于80％，葛根总黄酮中葛根素和/或总黄酮的重量含量达90％。因此，通过常规方法制备的丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮，不论其含量的高低，只要按本发明的组合物比例进行配伍，并达到药用有效量，均能取得本发明药物组合物的良好效果，即在本发明的范围之内。
本发明提供的药物组合物是将已有报道的具有治疗心脑血管疾病的药物成分：丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮组合配比，与药物中可以接受的相应药用辅料或载体等辅助添加成分组合，并按相应的制药方法和工艺加工处理，而成的相应的口服型或其它可用形式的药物制剂。例如，与在口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、滴丸剂、胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物；与常用的增溶剂、助溶剂、乳化剂、润湿剂等表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、稳定剂、增稠剂等混合，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为乳剂、口服液等。
本发明所述的药物组合物的口服制剂一次用量为0.4g，相当于药材原料约10g，一日2～3次，服用剂量小，对心脑血管疾病有显著的预防和治疗作用。
本发明药物组合物采用现代提取技术分别提取天然药用原料的主要有效药用成分-丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮，除去次要的成分和无效的杂质，然后再用这些有效部位(成分)进行配伍，既保持了复方中药的特殊性，又使药物中的有效药用成分更加集中、明确，同时也有利于药物质量的控制；另一方面，由于大大减少了药物的体积和服用量(口服0.4g/次)，便于片剂、胶囊剂、尤其缓释剂或控释剂等剂型的制备。此外，由于新的提取技术的应用，使有效药用成分，如丹酚酸B、川芎挥发油等提取率大大高于传统的水煎工艺，通过药效试验证明，采用本发明药物组合物的制备方法制备的提取物作为活性成分，按所述的配伍比例，达到了协同增效作用，提高了本发明药物组合物的疗效，同时节约了由于提取工艺不合理而造成对药用原料的浪费。本发明药物组合物服用剂量小，有效成分明确，质量稳定、可控性强，符合现代药物的要求，为临床提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1：本发明药物组合物软胶囊剂的制备
丹参100kg，粉碎成粗粉，分别加水8、6、6倍，于70℃动态搅拌温浸提取3次，过滤，滤液通过装有150立升HPD-100大孔树脂(河北沧州宝恩化工有限公司生产)吸附柱，用300立升水洗涤除杂，再用450立升50％v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至稠膏，于65℃减压干燥，即得丹参总酚酸提取物3.5kg。其中丹酚酸B的重量含量为47.2％，总酚酸的重量含量为59.5％。
川芎粉碎分级过筛，取20～80目颗粒100kg，超临界流体CO2循环逆流萃取和分离，萃取压力40MPa，萃取温度60℃，萃取剂CO2用量1000公斤/时，萃取时间5小时，分离器解析压力10Mpa，解析温度50℃，获得川芎挥发油3.5kg。其中藁本内酯的重量含量为33.4％。
取葛根(野葛)粗粉100kg，分别加水10、8、6倍，煎煮3次，过滤，滤液调节pH值至4～5，通过装有200立升D141大孔树脂(中蓝晨光化工研究院生产)吸附柱，用300立升水洗涤除杂，再用500立升70％v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至稠膏，干燥，得葛根总黄酮提取物7.0kg。其中葛根素的重量含量为33.1％，总黄酮的重量含量为61.8％。
分别称取上述相当于纯品丹参总酚酸50g、纯品葛根总黄酮50g(以下实施例和实验例中的丹参总酚酸和葛根总黄酮用量均为相当于纯品的量)，混合，微粉化，加入川芎挥发油150g和豆油50g，乳化均质制成药液备用。按体积比3∶1.2∶3取药用明胶、甘油和水，制成囊材后，将上述备用药液和囊材在常规制剂使用的软胶囊压制机上压制成软胶囊1000粒，即为所述的胶囊剂。
以上述提取方法为基础，在可选择的参数条件下，同样可制备不同规格的有效部位(丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮)提取物。
实施例2本发明药物组合物九剂的制备
称取实施例1的丹参总酚酸50g、葛根总黄酮50g，微粉化，备用。另取川芎挥发油100g，加入到PEG-6000熔融液中，搅拌混匀，再加入上述微粉，混匀，在滴丸机中制成5000粒滴丸，即为所述的丸剂型药物。
实施例3本发明药物组合物片剂的制备
分别称取实施例1的丹参总酚酸60g、葛根总黄酮90g，另取淀粉120g、乳糖120、糊精45g、低取代羟丙基纤维素90g，上述物料混合均匀，备用。再取川芎挥发油30g，加至上述物料中混合均匀，再加2.5％w/w羟丙甲纤维素适量，制成颗粒，低温干燥，加入羟甲基淀粉钠9g和硬脂酸镁4.5g，再次混合均匀。压制成1000片，包薄膜衣，即为所述的片剂。
实施例4本发明药物组合物胶囊剂的制备
分别称取实施例1的丹参总酚酸30g、葛根总黄酮15g，另取盐酸川芎嗪15g、淀粉50g、糊精20g、低取代羟丙基纤维素30g，上述物料混合均匀，备用。再取川芎挥发油30g，分别加入磷酸氢钙70g和上述物料，混合均匀，再加4％w/w羟丙甲纤维素适量，制成颗粒，低温干燥，装胶囊1000粒，即为所述的胶囊剂。
以下通过具体的药效学试验证明本发明的有益效果。以实施例1所述的丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮的制备方法，配制成本发明的药物组合物作为试验药物，进行下述试验：
实验例1、对内皮细胞和神经元缺氧再给氧的保护作用
1、实验方法：参见文献[27]
(1)MTT法测定内皮细胞存活率
致密单层细胞经药物作用后，用冰冷的PBS溶液洗涤2次，加入0.5mg/ml MTT溶液100μl，37℃掺入4小时，吸去残留液体，加入酸化异丙醇显色溶液100μl，30分钟内在波长595nm处用酶标仪测吸光度A值。观察试验药物对培养细胞生存的影响。
(2)MTT法测定神经元存活率
细胞培养10天后，向每孔加入0.5％的MTT 10μl继续培养4小时，吸弃培养液，加入二甲亚砜(DMSO)200μl/孔，待颗粒溶解后置于酶标仪上，在波长570nm处检测各孔的吸光度A值。观察试验药物对培养神经元生存的影响。
(3)培养细胞缺氧/再给细氧模型
正常培养基用95％N2和5％CO2混合气体平衡30分钟后，获得缺氧培养基。细胞用缺氧培养基悬浮后置培养板，放入缺氧仓内(持续通入95％N2和5％CO2混合气体为此缺氧环境)，37℃孵育2小时(缺氧时间)后，立即更换正常的培养基，再孵育4小时(再给氧)。以未经处理细胞作为对照。
(4)药物给予方法
试验药物用培养基配制成10ug/ml的浓度，缺氧期间药物用缺氧培养基配制，再给氧期间药物用普通培养基配制。
2、实验结果
(1)对内皮细胞缺氧2小时再给氧4小时损伤的保护作用
新生牛脑微血管内皮细胞经缺氧2小时再给氧4小时后，产生明显的死亡现象，MTT检测表明，缺氧再给氧(H/R)组细胞吸光度明显减小，经试验药物保护的细胞均呈现出非常明显的保护作用，与对照组比较P＜0.01，如表1所示。此外，由表1还可以清楚地看出：本发明药物组合物以重量配比3∶3∶3比例配伍对内皮细胞缺氧再给氧(H/R)的保护作用最佳。
(2)对培养神经元缺氧2小时再给氧4小时损伤的保护作用
新生大鼠脑神经元经缺氧2小时再给氧4小时后，产生明显的死亡现象，MTT检测表明，缺氧再给氧(H/R)组细胞吸光度明显减小，经试验药物保护的细胞均呈现出非常明显的保护作用，与对照组比较P＜0.01，如表2所示。此外，由表2还可以清楚地看出：本发明药物组合物以3∶3∶3比例配伍对神经元缺氧再给氧(H/R)的保护作用最佳。
表1 本发明药物组合物对内皮细胞缺氧再给氧(H/R)的保护作用
| 药物与对照 | A λ＝595nm | ||
| Normal | H/R | ||
| 空白对照组 | 0.195±0.030 | 0.064±0.008 | |
| 试验药物组* | 3∶10∶33∶1∶33∶3∶33∶3∶103∶3∶13∶6∶103∶10∶6 | 0.194±0.0350.191±0.0250.192±0.0280.198±0.0190.195±0.0360.187±0.0210.189±0.025 | 0.098±0.031**0.127±0.028**0.131±0.045**0.124±0.037**0.104±0.032**0.109±0.041**0.092±0.013** |
x±s，n＝6，与对照组比较：**P＜0.01。
*表示丹参总酚酸：川芎挥发油：葛根总黄酮(纯品重量配比)
表2 本发明药物组合物对神经元缺氧再给氧(H/R)的保护作用
| 药物与对照 | A λ＝570nm | ||
| Normal | H/R | ||
| 空白对照组 | 0.889±0.310 | 0.316±0.117 | |
| 试验药物组* | 3∶10∶33∶1∶33∶3∶33∶3∶103∶3∶13∶6∶103∶10∶6 | 0.896±0.2690.891±0.2920.902±0.4130.905±0.4020.891±0.3020.883±0.2270.901±0.342 | 0.624±0.277**0.701±0.314**0.705±0.425**0.696±0.349**0.651±0.318**0.687±0.342**0.631±0.338** |
x±s，n＝6，与对照组比较：**P＜0.01。
*表示丹参总酚酸：川芎挥发油：葛根总黄酮的重量配比
实验例2、对栓线法大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型的治疗作用
1、试验动物：SD大鼠240只，随机分为10组。
2、试验方法：参见文献[28]
按组分别灌胃给予受试药物或溶剂对照，连续给予7天，末次给药后2小时按下述方法进行手术。
将大鼠用10％水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉，颈正中切口，分离并结扎右侧颈总动脉近心端、颈外动脉及其分支动脉。分离右侧颈内动脉，沿颈内动脉向下分离翼颚动脉，根部结扎该分枝。在颈内动脉近端备线、远端放置动脉夹，颈总动脉分叉处切口，插入4-0尼龙线，其深度为17～20mm，栓线进入颈内动脉，入颅至大脑前动脉，阻断大脑中动脉所有血流来源。撤掉动脉夹，扎紧备线，外留1cm长线头，缝合皮肤。缺血2小时后再灌注，勿需再次麻醉和切开皮肤，轻轻提拉所留线头至有阻力时提示尼龙线头端已至颈总动脉切口处，使血流再通。假手术组除不插线外，其余步骤同上。
存活鼠再灌注24后，观察大鼠行为变化，进行行为评分。参考Zea Longa的五分制评分标准：0分，正常，无神经损伤症状；1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，向外侧转圈；3分，向对侧倾倒；4分，不能自发行走，意识丧失。然后快速断头取实验鼠大脑，一部分分别称量左、右大脑半球湿重，置160℃烤箱内24小时后称干重，按以下公式计算脑组织含水量：脑组织含水量(％)＝(湿重-干重)/湿重×100％；另一部分在前连合平面切下厚约2mm冠状脑片，立刻置于2％TTC溶液中，37℃孵育30分钟。梗塞区呈现白色，非梗塞区呈现红色。数码相机拍摄记录，用Medbrain2.0软件(南京美易科技公司)测出脑片总体积及梗塞区体积，并计算梗塞区占整个脑组织的百分比(％)；另一部分作组织形态学观察：脑组织经固定后，冠状切取大脑，常规脱水，石蜡包埋制片，HE染色，光镜检验。
3、剂量设置：大鼠低剂量为4.5g生药/kg，高剂量为9.0g生药/kg。
4、药物配制：用4％Tween-80混匀，再用纯净水配制成所需浓度，按1ml/100g灌胃给药。
5、溶剂对照：4％Tween 80的纯净水按1ml/100g灌胃。
6、给药途径：灌胃给药。
7、给药次数：均连续给药7日，每日1次。
8、观察指标及观察时间：观察大鼠行为、脑梗塞体积、组织形态学的变化。观察时间为再灌注24小时。
9、试验结果：
(1)对行为的影响：假手术组大鼠均无异常行为，神经行为评分为0；溶剂对照组大鼠出现不能完全伸展、对侧前爪向外侧转圈或向对侧倾倒的神经损伤症状，行为评分为1.78±0.95。本发明试验药物3∶3∶3、3∶6∶3、3∶3∶6的低剂量组和高剂量组均可显著降低大鼠神经行为评分，降低程度有剂量依赖关系，同溶剂对照组比较有非常显著差异(P＜0.01)，且优于同等剂量的通脉冲剂组。如表3所示。
表3 对大鼠缺血2小时再灌注24小时的神经病学评分、大脑半球含水量及脑梗塞体积的影响
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 行为评分 | 大脑右半球含水量(％) | 梗塞体积占整个脑组织百分比(％) | |
| 假手术组溶剂对照组通脉冲剂组 | --4.59.0 | 0±01.78±0.55##1.20±0.57*0.81±0.64** | 80.6±1.1084.9±1.14##84.1±0.9182.5±0.89* | 0±036.6±7.0##18.3±6.7**12.4±6.8** | |
| 试验药物组 | 3∶3∶3☆3∶6∶3☆3∶3∶6☆ | 4.59.04.59.04.59.0 | 0.99±0.63**0.50±0.52**1.12±0.69*0.68±0.46**1.07±0.51**0.61±0.49** | 82.7±0.93*81.2±0.86**83.5±0.81*81.9±0.90**83.1±0.84*82.1±0.92** | 14.4±6.1**6.1±5.1**15.7±6.4**8.9±5.3**16.1±6.0**9.6±5.8** |
☆表示丹参总酚酸：川芎挥发油：葛根总黄酮。
与假手术组比较，##＜0.01；与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
(2)对脑组织含水量的影响：溶剂对照组缺血-再灌注一侧(大脑右半球)脑组织含水量非常显著高于假手组。本发明试验药物3∶3∶3、3∶6∶3、3∶3∶6的低剂量组和高剂量组脑组织含水量均显著低于溶剂对照组，降低程度有剂量依赖关系，且优于同等剂量的通脉冲剂组。如见表3所示。
(3)对脑梗塞体积的影响：假手术组脑组织无梗塞，溶剂对照组缺血侧脑组织有梗塞现象，梗塞区占全脑组织的百分比为36.6±7.0％。本发明试验药物3∶3∶3、3∶6∶3、3∶3∶6的低剂量组和高剂量组均可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积，与溶剂对照组相比有非常显著差异(P＜0.01)，且优于同等剂量的通脉冲剂组。如见表3所示。
(4)对组织形态学的影响：假手术组两侧脑组织正常，溶剂对照组、本发明试验药物3∶3∶3、3∶6∶3和3∶3∶6组、通脉冲剂组非缺血侧脑组织均正常。对于缺血侧脑半球：溶剂对照组出现脑组织出血坏死及脑组织严重水肿、灶性坏死；试验药物3∶3∶3、3∶6∶3、3∶3∶6和通脉冲剂高、低剂量组均可缩小出血坏死灶，缩小程度有剂量依赖关系，且优于同等剂量的通脉冲剂组。
结论：以丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮作为有效药用成分，组成本发明的试验药物，可明显缩小脑缺血再灌注损伤引起的脑组织出血坏死灶、减轻神经细胞和神经纤维的损伤，且优于同等剂量的通脉冲剂(传统水煎样品)。此外，由表3还可以清楚地看出，在相同剂量的条件下，试验药物3∶3∶3组的药效优于3∶6∶3和3∶3∶6组，说明本发明药物组合物中丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮按3∶3∶3的配比为最佳配比。
实验例3、对小鼠耐缺氧能力的影响
1、试验动物：ICR小鼠90只，随机分为9组。
2、实验方法：
取小鼠90只，体重为18-22g，随机分为9组，每组10只，雌雄各半，分别作为本发明试验药物3∶3∶3、3∶6∶3、3∶3∶6、通脉冲剂的高、低剂量组和模型组(给以等量的生理盐水)。于实验前6天，每天灌胃给药一次，以不同浓度等容积给药0.1ml/10g体重。第7天最后一次给药后30分钟，将小鼠置于装有25g钠石灰的60ml密闭广口瓶中，记录小鼠的死亡时间。
3、剂量设置：小鼠低剂量为9.0g生药/kg，高剂量为18.0g生药/kg。
4、溶剂对照：生理盐水按0.1ml/10g灌胃。
5、给药途径：灌胃给药。
6、给药次数：1次/日，均给药7日。
7、观察指标及观察时间：观察小鼠在缺氧环境下生存的时间。
表4 对小鼠耐缺氧能力的影响
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 存活时间(min) | |
| 模型组通脉冲剂组 | 9.018.0 | 13.2±2.116.4±2.1*19.0±2.6** | |
| 试验药物组 | 3∶3∶3☆3∶6∶3☆3∶3∶6☆ | 9.018.09.018.09.018.0 | 18.9±2.2**20.2±2.8**17.0±2.3**19.4±2.9**18.1±2.7**19.9±3.1** |
☆表示丹参总酚酸提取物：川芎挥发油：葛根总黄酮提取物。
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
8、结论：本发明试验药物3∶3∶3、3∶6∶3、3∶3∶6的低剂量组和高剂量组均可显著延长小鼠在缺氧状态下的存活时间，与模型组相比有非常显著差异(P＜0.01)，且优于同等剂量的通脉冲剂组，如表4所示。表明以丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮作为有效药用成分，组成本发明试验药物，可显著延长小鼠在缺氧状态下的存活时间。此外，由表4还可以清楚地看出，在相同剂量的条件下，试验药物3∶3∶3组的药效优于3∶6∶3和3∶3∶6组，说明本发明药物组合物中丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮按3∶3∶3的配比为最佳配比。
实验例4本发明药物原料不同规格有效部位配比的药效学试验
本发明药物组合物是用药材丹参、川芎、葛根各自的有效药用部位进行配伍，这种配伍得到的新的药物组合物取得了意想不到的良好药效，明显优于传统药材配伍水煎提取物所获得的药效。本发明通过药效试验确定了上述药物组合物的适用比例范围，其特征在于：它是由下述重量配比的成分制备而成的药剂：丹参总酚酸3份、川芎挥发油1～10份、葛根总黄酮1～10份。进一步的药效试验显示：通过常规方法制备的丹参总酚酸提取物、川芎挥发油和葛根总黄酮提取物，不论其含量的高低，只要按本发明的组合物比例折合为相应的剂量进行配伍，并达到药用有效量，均能取得本发明药物组合物的良好效果。
上述有效部位丹参总酚酸提取物、川芎挥发油和葛根总黄酮提取物的含量取决于原料药材的含量和提取工艺，由于中药材的特殊性，不同产地或不同批次的药材含量差异较大，往往导致相应提取物的含量差异也较大。提取工艺和关键技术参数的选择主要考虑工业化生产成本，在不影响药效的前提下，一般首选简便可行、成本低廉的提取工艺，虽然有效部位提取物的含量可能较低，但按有效部位提取物的含量折合为相应的剂量配伍并不影响上述药物组合物的药效作用。进一步的试验结果如下，采用不同批次药材和不同工艺技术参数的提取方法得到上述有效部位的含量见表5-7。
表5 丹参总酚酸提取物含量
| 批号 | 050401 | 050402 | 050501 | 050502 |
| 丹酚酸B(％)总酚酸(％) | 51.366.5 | 64.080.7 | 41.952.1 | 72.488.2 |
表6 葛根总黄酮提取物含量
| 批号 | 050401 | 050402 | 050501 | 050502 |
| 葛根素(％)总黄酮(％) | 31.462.8 | 22.654.3 | 25.760.5 | 46.272.1 |
表7 川芎挥发油含量
| 批号 | 050501 | 050502 | 050601 | 050602 |
| 藁本内酯(％) | 25.5 | 21.4 | 31.8 | 41.0 |
备注：川芎挥发油中总酞内酯的含量尚没有统一的测定方法，不同方法测得的结果差异较大，藁本内酯是川芎的主要有效成分，故以藁本内酯的含量作为川芎挥发油的质量标准。
按本发明实验例2所述的试验方法，对上述不同含量的有效部位的药物组合物(重量配比3∶3∶3)进行药效比较试验。试验药物组I：丹参总酚酸提取物(050402，总酚酸含量80.7％)、川芎挥发油(050502，藁本内酯含量21.4％)、葛根总黄酮提取物(050402，总黄酮含量54.3％)；试验药物组II：丹参总酚酸提取物(050401，总酚酸含量66.5％)、川芎挥发油(050501，藁本内酯含量25.5％)、葛根总黄酮提取物(050501，总黄酮含量60.5％)；试验药物组III：丹参总酚酸提取物(050501，总酚酸含量52.1％)、川芎挥发油(050601，藁本内酯含量31.8％)、葛根总黄酮提取物(050401，总黄酮含量62.8％)。药效试验结果见表8。
表8 对大鼠缺血2小时再灌注24小时的神经病学评分、大脑半球含水量及脑梗塞体积的影响
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 行为评分 | 大脑右半球含水量(％) | 梗塞体积占整个脑组织百分比(％) | |
| 假手术组溶剂对照组通脉冲剂组 | --4.59.0 | 0±01.72±0.67##1.15±0.47*0.80±0.55** | 79.7±0.7684.2±1.44##83.1±1.2282.3±1.09** | 0±030.1±6.7##20.4±6.4**14.1±4.8*** | |
| 试验药物组 | IIIIII | 4.59.04.59.04.59.0 | 1.01±0.49*0.58±0.52**1.04±0.43*0.55±0.60**0.98±0.48*0.57±0.51** | 82.6±0.95**80.9±0.8***82.4±1.02**80.5±0.85***82.9±0.94*81.0±0.97*** | 15.9±5.5***11.2±6.4***15.3±4.5***11.0±4.3***14.7±5.0***10.5±4.1*** |
与假手术组比较，##P＜0.001；与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
上述试验结果充分显示：(1)以丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮作为有效药用成分，组成本发明的试验药物，可明显缩小脑缺血再灌注损伤引起的脑组织出血坏死灶、减轻神经细胞和神经纤维的损伤，且优于同等剂量的通脉冲剂。(2)采用不同批次药材和不同技术参数的提取工艺，制备得到的丹参总酚酸提取物、川芎挥发油和葛根总黄酮提取物，不论其含量的高低，只要按本发明的组合物比例折合为相应的剂量进行配伍，并达到药用有效量，均能取得本发明药物组合物的良好效果。
根据上述试验结果，请求将本发明的权利要求作相应的修改，增加丹参总酚酸提取物、川芎挥发油和葛根总黄酮提取物的含量要求，即：所述的丹参总酚酸提取物中总酚酸的重量百分含量≥50％；川芎挥发油中藁本内酯的重量百分含量≥20％；葛根总黄酮提取物中总黄酮的重量百分含量≥50％。
上述试验结果充分表明，在给药剂量相同的条件下，由有效药用成分丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮组成的本发明试验药物，对脑缺氧和缺血/再灌注损伤具有明显的保护作用，且优于原药材的传统水煎样品。此外，通过试验证明丹参总酚酸、川芎挥发油和葛根总黄酮按重量配比3∶3∶3配比，可达到最佳药效，该药物组合物特别适用于治疗脑缺血性疾病，具有显著的积极意义和价值。
由于中药材成分复杂，将中药材配伍直接入药与各有效成分提取物配伍入药有实质性的差别，对本领域技术人员来说，将各有效成分提取物配伍入药，其药效与配伍剂量是不可预知的。实验证明本发明的有效成分提取物配伍，其药效明显高于原药材直接配伍，且提取物的最佳配伍比例与原药材配伍用量不同；以有效成分提取物为原料制成的药物制剂，其有效药用成分含量高、有效成分明确，质量稳定、可控，药效明显提高，为临床提供了一种新的选择。
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Claims (11)
1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：它含有下述重量配比的成分制备而成的药剂：丹参总酚酸3份、川芎挥发油1～10份、葛根总黄酮1～10份。
2、根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的成分制备而成的药剂：丹参总酚酸3份、川芎挥发油1～10份、葛根总黄酮1～10份。
3、根据权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的成分制备而成的药剂：丹参总酚酸3份、川芎挥发油2～5份、葛根总黄酮3～6份。
4、根据权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的成分制备而成的药剂：丹参总酚酸3份、川芎挥发油3份、葛根总黄酮3份。
5、根据权利要求1～4任一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：它是由丹参总酚酸、川芎挥发油、葛根总黄酮三类成分配比为活性成分，加上药学上可接受的辅料或载体制备而成的药物制剂。
6、根据权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述的药物制剂为口服制剂或注射剂。
7、一种制备权利要求1～6任一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的方法，它包括下列步骤：
a、称取各重量配比的原料：丹参3份、川芎1～10份、葛根0.5～5份；
b、丹参粉碎成粗粉，加水，于50～80℃提取，过滤，滤液上苯乙烯型大孔树脂柱，用水洗涤除杂，再用30～60％v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，干燥，即得丹参总酚酸提取物；
c、川芎粉碎分级筛分成20～80目颗粒，采用超临界二氧化碳循环逆流萃取、分离，即得川芎挥发油；
d、葛根粉碎成粗粉，加水煎煮提取，过滤，滤液调节pH值至4～6，通过苯乙烯型大孔树脂柱，用水洗涤除杂，再用60～80％v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，干燥，即得葛根总黄酮提取物；
e、将b、c、d所述的丹参总酚酸提取物、川芎挥发油和葛根总黄酮提取物为活性成分，与药物中可接受的辅料或载体制备成药学上常用的制剂。
8、根据权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤a称取各原料的重量配比为：丹参1份、川芎1份、葛根0.5份。
9、根据权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤b所述的丹参总酚酸提取物中总酚酸的重量百分含量≥50％；步骤c所述的川芎挥发油中藁本内酯的重量百分含量≥20％；步骤d所述的葛根总黄酮提取物中总黄酮的重量百分含量≥50％。
10、根据权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：c步骤所述的超临界二氧化碳循环逆流萃取的条件为：压力20～50Mpa，温度40～80℃，川芎物料用量与二氧化碳每小时循环用量的重量配比为1∶5～30，萃取时间1～10小时。
11、权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
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