CN1832931A - 制备苯基四唑衍生物的方法 - Google Patents
制备苯基四唑衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1832931A CN1832931A CNA2004800227185A CN200480022718A CN1832931A CN 1832931 A CN1832931 A CN 1832931A CN A2004800227185 A CNA2004800227185 A CN A2004800227185A CN 200480022718 A CN200480022718 A CN 200480022718A CN 1832931 A CN1832931 A CN 1832931A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- phenyl
- tetrazolium
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- -1 4Be hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006202 diisopropylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZMYHJNZQYUNZOH-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CC[Mg]C(C=CC=C1)=C1C1=NN(C(C)(C)C)N=N1)C(C)C Chemical compound CC(C)N(CC[Mg]C(C=CC=C1)=C1C1=NN(C(C)(C)C)N=N1)C(C)C ZMYHJNZQYUNZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- RBLVBKCIZRBTBF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(C(C)C)CC[Mg] Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC[Mg] RBLVBKCIZRBTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]C1=CC=CC=C1 ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- QXVSNVRYVKCIIM-UHFFFAOYSA-O C(C)(C)(C)[N+]=1NN=NC1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)[N+]=1NN=NC1C1=CC=CC=C1 QXVSNVRYVKCIIM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VGZPWMFEPXVLHI-UHFFFAOYSA-O C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)[N+]=1NN=NC1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)[N+]=1NN=NC1C1=CC=CC=C1 VGZPWMFEPXVLHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHDCDDYMMQCBF-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Zn+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].[Zn+]C1=CC=CC=C1 VFHDCDDYMMQCBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N methoxy(dioxido)borane Chemical compound COB([O-])[O-] MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- QDLYEPXRLHYMJV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxyboronic acid Chemical compound CC(C)OB(O)O QDLYEPXRLHYMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SMUTVIXOYIERON-UHFFFAOYSA-N sodium 5-phenyl-2H-tetrazole Chemical compound [Na+].C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 SMUTVIXOYIERON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
一种通过(四唑－5－基)苯的直接邻位－金属化来制备其中R和Y如本发明中所定义的式(II)的苯基四唑衍生物的方法。式(II)的化合物是制备血管紧张素II拮抗剂的有用中间体。
Description
技术领域
本发明涉及制备被取代的苯基四唑化合物的方法，所述化合物可用作制备血管紧张素II拮抗剂的中间体。
背景技术
血管紧张素II拮抗剂用于例如治疗高血压、焦虑、青光眼和心力衰竭。大量的这些化合物以联苯基四唑部分为特征并且可以用以下的式(I)表示：
其中Z是任选地被取代的含有至少一个氮原子的杂环；或酰氨基残基。
优选地，残基Z具有以下含义，其确定了特定的血管紧张素II拮抗剂：
2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基(氯沙坦)；
2-乙氧基-7-羧基-1H-苯并咪唑-1-基(坎地沙坦)；
2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基(厄贝沙坦)；和(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基(缬沙坦)。
用于制备式(I)化合物的关键中间体是式(II)的2-取代的苯基四唑：
其中R是氢、保护基团或成盐基团且Y是-B(OR4)2基团，其中每个R4独立地是氢或C1-C6烷基；或ZnX基团，其中X是选自氯、溴和碘的卤素原子。
已知有许多制备式(II)化合物的方法。例如，US 5,039,814或WO93/10106中所公开的方法包括苯基四唑的邻位-锂化(litiation)和随后进行的金属转移反应。所述方法的主要缺点是需要使用有机锂化合物，即当在工业规模上使用时由于其高易燃性和高反应性而需要特定安全性预防措施的化合物。
WO 99/01459部分解决了由使用有机锂化合物而产生的问题，实现方法是使其中R如上文所定义的式(III)化合物
与其中R1是C1-C6烷基或苄基且X如上文所定义的式
R1-MgX的格氏试剂反应；该反应于催化量的仲胺存在下进行，所述仲胺用作格氏试剂的解聚剂；从而得到式(IV)的化合物：
其中R和X如上文所定义。但是，该化合物几乎没有反应性并且其本身不能被用在“交叉偶联”反应中以制备式(I)化合物。因此，根据已知方法将该化合物进行金属转移反应，以得到上文所定义的反应性更强的式(II)化合物。与有机锂化合物相比，使用格氏试剂无疑是更安全的，但是其在工业规模上仍然有潜在的危险并且仍然需要特定的操作。
因此，表明仍然需要制备式(II)化合物的替代方法，特别是不需要使用格氏试剂的方法。
发明详述
现在已经发现了一种制备式(II)化合物的方法，其不涉及使用格氏试剂并且因此是更安全的；此外，因为其收率更高、成本更低并且包括更少的制备步骤，所以从工业观点来看，该方法更有利。
因此，本发明涉及一种制备式(II)化合物的方法，
其中R是氢、保护基团或成盐基团且Y是-B(OR4)2基团，其中每个R4独立地是氢或C1-C6烷基；或-ZnX基团，其中X是选自氯、溴和碘的卤素原子；
其包括使式(V)化合物与式(VI)化合物或与式(VIa)化合物反应，所述的式(V)化合物是
其中R如上文所定义且R2和R3可以相同或不同，是直链或支链的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三烷基硅烷基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的、任选地被取代的杂环，该杂环含有1至2个另外的独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
所述的式(VI)化合物是
ZnX2 (VI)
其中X如上文所定义；
所述的式(VIa)化合物是
B(OR′4)3 (VIa)
其中每个R′4独立地是C1-C6烷基，
并且如果需要，随后将所得的式(II)的硼酸酯(boronic ester)水解。
术语“保护基团R”意指本领域中已知的四唑环保护基团，优选直链或支链的C1-C6烷基，其任选地被一个或多个苯基取代，所述的苯基又任选地例如被C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基取代。R的优选实例有叔-丁基、对-甲氧基苄基、三苯甲基和1-甲基-1-苯基乙基，特别优选后者。
术语“成盐基团R”意指例如碱金属或碱土金属，优选钠、钾或镁，更优选钠。
当R2和R3是C1-C6烷基时，它们优选地是C3-C6烷基，更优选地是异丙基、仲-丁基、叔-丁基，最优选地是异丙基。
当R2和R3是C3-C6环烷基时，它们优选地是环戊基和环己基。
当R2和R3是三烷基硅烷基时，它们优选地是三甲基硅烷基。
当R4是C1-C6烷基时，其优选地是直链或支链的C1-C4烷基，更优选地是甲基、乙基、丙基、异丙基、仲-丁基、叔-丁基，最优选地是甲基、乙基或异丙基。
上文所定义的术语“杂环”优选意指哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷，更优选2，2，6，6-四甲基哌啶。
式(V)化合物与式(VI)或(VIa)化合物的反应通常在醚溶剂、优选乙醚、二噁烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或其混合物、或其与非极性溶剂、优选己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯的混合物中进行，更优选在四氢呋喃中进行。式(VI)或(VIa)化合物与式(V)化合物的化学计量比为约1.0至约5.0，优选地为1.1至3.0。该反应在约20℃至反应混合物的回流温度下进行。反应时间取决于温度，反应进程通过常规分析方法进行监测。
将式(II)的硼酸酯水解以得到其中R4是氢的相应的式(II)化合物的过程可以根据已知方法进行，例如可以通过向反应混合物中加入无机或有机酸、特别是磷酸、盐酸或乙酸来进行。
其中R是1-甲基-1-苯基-乙基且Y是-B(OR4)2基团、其中R4如上文所定义的式(II)化合物是新化合物并且是本发明的另一个目的。
优选的实例是其中每个R4独立地是氢、甲基、乙基或异丙基的那些化合物。
特别优选的是以下化合物：
·2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基硼酸；
·2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基硼酸甲酯；和
·2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基硼酸异丙酯。
式(V)化合物是新化合物并且是本发明的另一个目的。
式(V)化合物的优选实例有：
·二异丙基氨基2-[2-叔-丁基-2H-四唑-5-基]-苯基镁；
·二异丙基氨基2-[2-钠-2H-四唑-5-基]-苯基镁；和
·二异丙基氨基2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基镁，特别是后者。
化合物(V)可以通过使式(III)化合物与式(VII)化合物反应来制备，所述的式(III)化合物是
其中R如上文所定义，
所述的式(VII)化合物是
Mg(NR2R3)2 (VII)
其中R2和R3如上文所定义。
式(III)化合物与式(VII)化合物之间的反应通常在醚溶剂、例如乙醚、二噁烷、甲基叔-丁基醚、四氢呋喃或其混合物、或其与非极性溶剂、优选己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯的混合物中进行，更优选在四氢呋喃中进行。式(VII)化合物与式(III)化合物的化学计量比为约0.5至约3.0，优选地为1.0至2.0。该反应在约20℃至反应混合物的回流温度下进行，优选在回流温度下进行。反应时间取决于温度，反应进程通过常规分析方法进行监测。然后，可以任选地分离所得的式(V)化合物，使其与式(VI)或(VIa)化合物反应。
式(VII)化合物可以根据已知方法获得，例如可以如DE 100 61 317中所述的那样获得。优选地，在不分离的情况下使所得的式(VII)化合物与式(III)化合物反应。
本发明的另一个目的是式(V)化合物用于制备式(I)化合物或其可药用盐的用途，
其中Z是任选地被取代的含有至少一个氮原子的杂环；或酰氨基残基。
优选地，式(V)化合物被用于制备其中Z选自以下的式(I)化合物：
2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基；
2-乙氧基-7-羧基-1H-苯并咪唑-1-基；
2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基和(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基，
最优选2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基。
由式(II)化合物制备式(I)化合物可以例如根据EP 846117或WO95/32962进行。
以下实施例进一步阐述了本发明。
实施例1：2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基氯化锌(II)的制备
将2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-5-苯基-2H-四唑(5.0g；20.3mmol)和二异丙基氨基镁(0.75M的THF溶液；40ml)的混合物回流3小时。随后，将该混合物冷却并用在THF(29ml)中的氯化锌溶液(5.4g；40.0mmol)稀释。将所得的混合物再回流2小时。
在用重水进行处理后，1H-NMR分析表明高于96％转化成有机锌。
实施例2：二异丙基氨基2-[2-三苯甲基-2H-四唑-5-基]-苯基镁(V)的制备
将1-三苯甲基-5-苯基-2H-四唑(7.9g；20.3mmol)和二异丙基氨基镁(0.75M的THF溶液；40ml)的混合物回流3小时。
在用重水进行处理后，1H-NMR分析表明67％转化成有机镁。
实施例3：二异丙基氨基2-[2-叔丁基-2H-四唑-5-基]-苯基镁(V)的制备
将1-叔丁基-5-苯基-2H-四唑(4.1g；20.3mmol)和二异丙基氨基镁(0.75M的THF溶液；40ml)的混合物回流3小时。
在用重水进行处理后，1H-NMR分析表明75％转化成有机镁。
实施例4：二异丙基氨基2-[2-钠-2H-四唑-5-基]-苯基镁(V)的制备
将5-苯基-2H-四唑钠盐(3.4g；20.3mmol)和二异丙基氨基镁(0.75M的THF溶液；40ml)的混合物回流3小时。
在用重水进行处理后，1H-NMR分析表明75％转化成有机镁。
实施例5：异丙基氨基2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-镁(V)的制备
向一个2升的反应器中加入600ml二异丙基氨基镁0.75M的溶液和100g 2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-5-苯基-2H-四唑。将该混合物回流4小时，然后用1g异丙基氨基2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-镁对该反应引入晶种，然后再回流16小时。将所得的混合物冷却至20-30℃，在惰性气氛下抽滤，然后用THF洗涤，得到102g异丙基氨基2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-镁。
1H NMR(CD3OD)，(δ，ppm)：8.15(1H，m)；7.43(3H，m)；7.31(3H，m)；7.18(2H，d)；2.91(2H，set)；2.20(6H，s)；1.02(12H，d)。
实施例6：2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-硼酸(II)的制备
向一个2升的反应器中加入102g异丙基氨基2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-镁和250ml THF。将该混悬液冷却至0-5℃并在20分钟内加入58.3g硼酸三甲酯。然后，将该混合物逐渐加热至室温，在搅拌下放置至少2小时，然后用磷酸稀释至pH 2.5-3。将所得的溶液加热至30-35℃并在该温度下保持2小时，然后终止搅拌并弃去水相。向有机相中加入250ml水并将所得的混合物在真空下浓缩以除去THF。用60ml甲苯稀释所得的混合物并将其在室温下搅拌至少3小时。将沉淀出的产物滤出并用水和甲苯进行洗涤。在60℃下真空干燥后，得到60g 2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-硼酸。
1H NMR(DMSO d6)，(δ，ppm)：8.00(2H，s)；7.90(1H，m)；7.48(3H，m)；7.31(3H，m)；7.18(2H，d)；2.15(6H，s)。
实施例7：2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-硼酸甲酯(II)的制备
向一个2升的反应器中加入102g异丙基氨基2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-镁和250ml THF。将该混悬液冷却至0-5℃并在20分钟内加入58.3g硼酸三甲酯。将该混合物逐渐加热至室温，在搅拌下放置至少2小时，然后用水和甲苯稀释。弃去水相并将有机相蒸发，得到残余物，即70g由2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-硼酸甲酯甲酯组成的油状物。
1H NMR(DMSO d6)，(δ，ppm)：7.90(1H，m)；7.48(3H，m)；7.31(3H，m)；7.18(2H，d)；3.17(6H，s)；2.15(6H，s)。
按照相同的方法，得到了2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-硼酸异丙酯。
Claims (14)
1.制备式(II)化合物的方法，
其中R是氢、保护基团或成盐基团且Y是-B(OR4)2基团，其中每个R4独立地是氢或C1-C6烷基；或-ZnX基团，其中X是选自氯、溴和碘的卤素原子；
其包括使式(V)化合物与式(VI)化合物或与式(VIa)化合物反应，
所述的式(V)化合物是
其中R如上文所定义且R2和R3可以相同或不同，是直链或支链的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三烷基硅烷基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的、任选地被取代的杂环，该杂环含有1至2个另外的独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
所述的式(VI)化合物是
ZnX2 (VI)
其中X如上文所定义；
所述的式(VIa)化合物是
B(OR′4)3 (VIa)
其中每个R′4独立地是C1-C6烷基，
并且如果需要，随后将所得的式(II)的硼酸酯水解。
2.权利要求1中所述的方法，其中式(VI)或(VIa)化合物与式(V)化合物的化学计量比为1.0至5.0。
3.权利要求2中所述的方法，其中式(VI)或(VIa)化合物与式(V)化合物的化学计量比为1.1至3.0。
4.权利要求1或2中所述的方法，其中该反应在醚溶剂或其与非极性溶剂的混合物中、于20℃至回流温度的温度下进行。
5.权利要求1中所述的方法，其中式(V)化合物是通过式(III)化合物与式(VII)化合物之间的反应制备的，
所述的式(III)化合物是
其中R如权利要求1中所定义，
所述的式(VII)化合物是
Mg(NR2R3)2 (VII)
其中R2和R3如权利要求1中所定义。
6.权利要求5中所述的方法，其中式(VII)化合物与式(III)化合物的化学计量比为0.5至3.0。
7.权利要求6中所述的方法，其中式(VII)化合物与式(III)化合物的化学计量比为1.0至2.0。
8.式(II)化合物，其如权利要求1中所定义，其中R是1-甲基-1-苯基-乙基且Y是-B(OR4)2基团，其中R4如权利要求1中所定义。
9.权利要求8中所定义的化合物，其中每个R4独立地是氢、甲基、乙基或异丙基。
10.权利要求8中所定义的化合物，其是：
·2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基硼酸；
·2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基硼酸甲酯；或
·2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基硼酸异丙酯。
11.式(V)的化合物，
其中R、R2和R3如权利要求1中所定义。
12.权利要求11中所定义的化合物，其是：
·二异丙基氨基2-[2-叔丁基-2H-四唑-5-基]-苯基镁；
·二异丙基氨基2-[2-钠-2H-四唑-5-基]-苯基镁；或
·二异丙基氨基2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基镁。
13.权利要求11或12中所定义的式(V)化合物用于制备式(I)化合物或其可药用盐的用途，
其中Z是任选地被取代的含有至少一个氮原子的杂环；或酰氨基残基。
14.权利要求13中所述的用途，其中在式(I)化合物中，残基Z选自：
2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基；
2-乙氧基-7-羧基-1H-苯并咪唑-1-基；
2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基和
(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20031638 ITMI20031638A1 (it) | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Processo per la preparazione di composti feniltetrazolici. |
| ITMI2003A001638 | 2003-08-08 | ||
| ITMI20040929 ITMI20040929A1 (it) | 2004-05-07 | 2004-05-07 | Processo per la preparazione di derivati feniltetrazolici |
| ITMI2004A000929 | 2004-05-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1832931A true CN1832931A (zh) | 2006-09-13 |
| CN100540541C CN100540541C (zh) | 2009-09-16 |
Family
ID=34137786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004800227185A Expired - Fee Related CN100540541C (zh) | 2003-08-08 | 2004-07-30 | 制备苯基四唑衍生物的方法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7385062B2 (zh) |
| EP (1) | EP1660463B1 (zh) |
| JP (1) | JP2007501770A (zh) |
| KR (1) | KR20060052974A (zh) |
| CN (1) | CN100540541C (zh) |
| AT (1) | ATE380183T1 (zh) |
| CA (1) | CA2534892A1 (zh) |
| DE (1) | DE602004010530T2 (zh) |
| DK (1) | DK1660463T3 (zh) |
| ES (1) | ES2273619T3 (zh) |
| HK (1) | HK1094575A1 (zh) |
| IL (1) | IL173582A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA06001485A (zh) |
| NO (1) | NO331810B1 (zh) |
| PL (1) | PL1660463T3 (zh) |
| PT (1) | PT1660463E (zh) |
| WO (1) | WO2005014560A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100475823C (zh) * | 2003-07-15 | 2009-04-08 | 诺瓦提斯公司 | 从有机硼和有机铝叠氮化物制备四唑衍生物的方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2264641B1 (es) * | 2005-06-17 | 2008-03-01 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de derivados de bencimidazol y sus intermedios. |
| GB0514206D0 (en) * | 2005-07-11 | 2005-08-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2300175B1 (es) * | 2006-02-14 | 2009-06-08 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| ITMI20061848A1 (it) * | 2006-09-27 | 2008-03-28 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di composti feniltetrazolici |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0418013A3 (en) * | 1989-09-11 | 1991-08-28 | Arch Development Corporation | Direct magnesiation of organic materials |
| ES2203614T3 (es) | 1991-11-18 | 2004-04-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Intermedios de acido tetrazolilfenilboronico para la sintesis de antagonistas de los receptores de aii. |
| JPH06306077A (ja) * | 1993-04-23 | 1994-11-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロトリアゾール誘導体 |
| DE4320432A1 (de) * | 1993-06-21 | 1994-12-22 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate |
| DE69507887T2 (de) * | 1994-09-20 | 1999-06-17 | Wakunaga Seiyaku K.K., Osaka | Verfahren zur herstellung von n-biphenylmethylthiadiazolin derivaten oder deren salzen sowie dafür benötigte zwischen verbindungen |
| IT1292437B1 (it) | 1997-06-30 | 1999-02-08 | Zambon Spa | Processo di orto-metallazione utile per la sintesi di 1 - tetrazol- 5-il) benzeni 2-sostituiti |
-
2004
- 2004-07-30 JP JP2006522299A patent/JP2007501770A/ja not_active Ceased
- 2004-07-30 DK DK04763657T patent/DK1660463T3/da active
- 2004-07-30 PL PL04763657T patent/PL1660463T3/pl unknown
- 2004-07-30 WO PCT/EP2004/008576 patent/WO2005014560A1/en active IP Right Grant
- 2004-07-30 MX MXPA06001485A patent/MXPA06001485A/es active IP Right Grant
- 2004-07-30 ES ES04763657T patent/ES2273619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-30 PT PT04763657T patent/PT1660463E/pt unknown
- 2004-07-30 US US10/567,492 patent/US7385062B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-30 EP EP04763657A patent/EP1660463B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-30 CN CNB2004800227185A patent/CN100540541C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-30 AT AT04763657T patent/ATE380183T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-30 KR KR1020067002644A patent/KR20060052974A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-07-30 DE DE602004010530T patent/DE602004010530T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-30 CA CA002534892A patent/CA2534892A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-07 NO NO20060603A patent/NO331810B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-02-07 IL IL173582A patent/IL173582A0/en unknown
-
2007
- 2007-02-08 HK HK07101466A patent/HK1094575A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100475823C (zh) * | 2003-07-15 | 2009-04-08 | 诺瓦提斯公司 | 从有机硼和有机铝叠氮化物制备四唑衍生物的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1660463T3 (da) | 2008-04-14 |
| JP2007501770A (ja) | 2007-02-01 |
| EP1660463B1 (en) | 2007-12-05 |
| ATE380183T1 (de) | 2007-12-15 |
| US20060183916A1 (en) | 2006-08-17 |
| MXPA06001485A (es) | 2006-05-15 |
| KR20060052974A (ko) | 2006-05-19 |
| DE602004010530D1 (de) | 2008-01-17 |
| NO331810B1 (no) | 2012-04-10 |
| CN100540541C (zh) | 2009-09-16 |
| WO2005014560A1 (en) | 2005-02-17 |
| EP1660463A1 (en) | 2006-05-31 |
| CA2534892A1 (en) | 2005-02-17 |
| NO20060603L (no) | 2006-02-07 |
| PT1660463E (pt) | 2008-02-19 |
| ES2273619T1 (es) | 2007-05-16 |
| ES2273619T3 (es) | 2008-05-01 |
| US7385062B2 (en) | 2008-06-10 |
| IL173582A0 (en) | 2006-07-05 |
| PL1660463T3 (pl) | 2008-05-30 |
| DE602004010530T2 (de) | 2008-11-13 |
| HK1094575A1 (en) | 2007-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1479735A (zh) | 甲基磺酰胺基-苯并呋喃衍生物,它的制备方法与它作为合成中间体的应用 | |
| CN1886383A (zh) | 无定形罗苏伐他汀钙的制备方法 | |
| CN1845917A (zh) | 3－[(2－{[4－(已氧基羰基氨基－亚氨基－甲基)－苯氨基]－甲基}－1－甲基－1 h－苯并咪唑－5－羰基)－吡啶－2－基－氨基]－丙酸乙酯－甲磺酸酯及其作为药物的用途 | |
| CN1956953A (zh) | 旋光纯4－羟基－2－氧化－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN1106396A (zh) | 用于制备具有抗糖尿病和抗肥胖症性能的芳香氨基醇衍生物的中间化合物 | |
| CN1867542A (zh) | 在活性胺基存在下制备o－氨基甲酰基化合物的方法 | |
| CN1805920A (zh) | 制备3－(氨基)－3－环丁基甲基－2－羟基－丙酰胺或其盐的方法和中间体 | |
| CN1108298C (zh) | 制备取代的苯并二氢吡喃醇衍生物的方法 | |
| CN1832931A (zh) | 制备苯基四唑衍生物的方法 | |
| CN1810774A (zh) | 制备芳烷基化合物的方法、芳烷基卤化物脱卤的方法以及回收芳烷基化合物的方法 | |
| CN1288136C (zh) | 光学活性氧代庚烯酸酯的制备方法 | |
| CN1330065A (zh) | 用于制备对映纯的吲哚羧酸类及其活性衍生物的中间体 | |
| CN1247562C (zh) | 制备螺环季酮酸衍生物的方法 | |
| CN1111534C (zh) | 取代的哌啶－环氧化物,制备方法及中间体和用途 | |
| CN1914197A (zh) | 可用于制备(1h－四唑－5－基)－联苯衍生物的偶联反应 | |
| CN1922193A (zh) | 化学方法 | |
| CN1178934C (zh) | 苯并呋喃衍生物 | |
| CN1314888A (zh) | 奥沙奈丹的晶型 | |
| CN1207287C (zh) | 苯并咪唑的酯类化合物及其制备方法和在制备药用化合物坎地沙坦酯中的应用 | |
| CN1155557C (zh) | 特比萘芬盐酸盐的合成 | |
| JP2005154442A (ja) | バルサルタンおよびその中間体を調製する方法 | |
| CN1360574A (zh) | 制备三环氨基醇衍生物的方法 | |
| JP6059157B2 (ja) | モンテルカスト中間体のカンファースルホン酸塩 | |
| CN101044130A (zh) | 一种制备缩水甘油衍生物的方法 | |
| CN1206713A (zh) | 2-氯苯并咪唑衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CI02 | Correction of invention patent application |
Correction item: Priority Correct: 2004.05.07 IT MI2004A000929 False: Lack of priority second Number: 37 Page: The title page Volume: 22 |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: PRIORITY; FROM: MISSING THE SECOND ARTICLE OF PRIORITY TO: 2004.5.7 IT MI2004A000929 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1094575 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1094575 Country of ref document: HK |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090916 Termination date: 20100730 |