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CN1791571A - 莫达非尼的合成方法 - Google Patents

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CN1791571A CNA2004800133703A CN200480013370A CN1791571A CN 1791571 A CN1791571 A CN 1791571A CN A2004800133703 A CNA2004800133703 A CN A2004800133703A CN 200480013370 A CN200480013370 A CN 200480013370A CN 1791571 A CN1791571 A CN 1791571A
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Abstract

本发明涉及一种制备规定的粒度的莫达非尼的方法，包括如下步骤：a)制备DMSAM溶液；b)使所得溶液在预定温度和预定搅拌下与NH3接触；以及c)分离形成的莫达非尼，其中预先设定所述温度和所述搅拌以获得所述规定的粒度。

Description

莫达非尼的合成方法
                      发明领域
本发明涉及一种制备规定的粒度的莫达非尼(modafinil)的方法。
                      发明背景
式I所示的莫达非尼(C15H15NO2S)，即，2-(二苯甲基亚磺酰)-乙酰胺，是一种具有促觉醒活性的合成乙酰胺衍生物，在美国专利4,177,290中描述了其结构，其外消旋形式已获得注册机构的批准用于治疗嗜眠症。
美国专利4,177,290(Lafon)中的实施例1(反应流程1)描述了一种用于制备莫达非尼的方法，包括在第一步中使二苯甲基硫代乙酸与亚硫酰氯发生反应。随后使所得酰基氯与氨反应以制备相应的乙酰胺。最后，在最终步骤中，在过氧化氢的存在下在乙酸中，使该中间产物中的硫原子被氧化，从而得到莫达非尼。
Figure A20048001337000061
                    反应流程1
该方法的缺点是，在过氧化氢的存在下氧化2-[(二苯甲基)硫]乙酰胺中间体中硫的步骤难以控制，而且可能导致形成砜副产品(II)，该物质很难从莫达非尼中被分离出去。
Figure A20048001337000062
专利申请WO 02/10125(TEVA)描述了一种使用同类途径制备莫达非尼的方法。然而在该申请中，氧化2-[(二苯甲基)硫]乙酰胺中硫的步骤是使用过氧化氢在无机酸(所述无机酸例如是H2SO4、HClO4或H3PO4)以及直链、支链或环醇或相转移催化剂的存在下任选在惰性有机溶剂中，进行的。
如作者所述，这些条件特别适于氧化诸如莫达非尼的具有空间位阻的硫化物，并能够控制氧化步骤，尤其是避免了砜副产品(II)的形成。
美国专利4,177,290中的实施例1a(反应流程2)提出了一种完全不同的用于工业规模制备莫达非尼的方法。在此，二苯甲基硫代乙酸中硫原子的氧化是在过氧化氢的存在下在第一步中进行的。所得中间体随后与硫酸二甲酯反应转化为甲酯，即甲基二苯甲基亚磺酰乙酸酯(DMSAM)。最后，在气态氨被鼓泡吹入DMSAM甲醇溶液1小时后，放置反应混合物接触4小时。在两个阶段分离和重结晶如此获得的莫达非尼。
                      反应流程2
然而，该制备方法仍存在缺陷。尤其是其包括对所得莫达非尼进行重结晶的一系列步骤，从而使获得的收率一般。
美国专利4,927,855(Lafon)描述了一种在室温下通过0.3mol/L-1(-)-DMSAM溶液与氨的反应合成左旋莫达非尼的方法。重结晶后，所得左旋莫达非尼的收率一般。
研究已进一步表明，莫达非尼的粒度对化合物的药效的有很大的影响。
就此，如申请WO 96/11001(Cephalon)所述，小的莫达非尼颗粒导致莫达非尼药效的增加，这可能是由于，与较大颗粒相比，促进了其吸收。
在该申请中描述了包含规定的粒度(平均数(2-19μm)，中位数(2-60μm))莫达非尼颗粒的均匀混合物的药物组合物。这些颗粒是通过常规方法制备后经研磨得到的，为了减少颗粒或聚集物的尺寸，随后对所得颗粒进行筛分以得到规定的粒度分布。
另外，外消旋莫达非尼可以以不同的多晶型形式或以这些多晶型的混合物的形式获得，这取决于所采用的条件(WO 02/10125(TEVA))。
由于多种多晶型的莫达非尼可以显现非常不同的物理、药理、生理和生物特性，因而提供一种能够简单且迅速地获得单一多晶型物的有效制备方法是非常重要的。
                        发明概述
本发明的目的之一是提供可以直接获得规定的粒度的颗粒形式的莫达非尼的方法。
本发明的另一目的是提供可以获得单一多晶型莫达非尼的方法。该方法尤其能够选择性地获得不同多晶型的莫达非尼。
本发明进一步的目的是提供无需随后进行纯化步骤即可以直接高收率地获得纯度高于99.5％的莫达非尼的方法。
                        发明详述
现有技术已经在外消旋莫达非尼的结晶过程中发现了两种多晶型物。这两种多晶型物虽然具有相同的化学组成，但具有不同的晶格能，以及相应地在给定的结晶溶剂中具有不同的溶解度。
特别是发现其中一种多晶型物具有高的成核几率，因此由于动力学的原因其首先结晶。在平衡条件下，该动力学稳定的晶型由于热力学更稳定的第二种多晶型物的产生而趋于消失。
同时还发现，伴随由动力学稳定形态向热力学稳定形态的多晶型转变，莫达非尼的粒度发生改变。
动力学稳定和热力学稳定形态的外消旋莫达非尼在下文中分别以形态III和形态I标示。这些形态如WO 2004/014846所确定的那样。实际上，形态I对应于获得注册机构批准的莫达非尼多晶型物。
在针对最优化莫达非尼制造工艺的研究过程中，本发明人发现操作条件能够同时控制最终产物的粒度和晶型，由此避免了合成莫达非尼的后续处理步骤。
因此，在方法中通过控制所用的操作参数，发明人可获得具有确定的晶型和尺寸的莫达非尼颗粒。
特别地，有三个操作参数可以使最终产物的粒度分布受到控制，它们是：
-作为反应物使用的DMSAM的浓度；
-反应温度；以及
-搅拌速率。
在实际操作中，三个参数之一，比如DMSAM溶液的浓度，在第一阶段内被固定，同时其它两个参数，即温度和搅拌速率，作为所需莫达非尼粒度的函数被预先设定。
本发明所指的粒度分布通过颗粒的平均数、中位数、众数和分布型来定义。
所有粒度测量(granulmetry)技术都是对可以组成所谓“群”的大量颗粒实施的。将群分入各尺寸组(在横坐标上)，同时以频率(在纵坐标上)显示它们的相对比例。
术语“粒度平均数”在本说明书中表示可测的莫达非尼颗粒群所测尺寸总和除以所测颗粒的总数。例如，对于5个可测的颗粒，通过测量得知它们的直径分别为20μm、23μm、20μm、35μm和20μm，则它们的平均直径为23.6μm。
“粒度众数”指分布中最频繁出现的粒度值。例如，对于前面列出的5个颗粒，众数是20μm。一个分布中可以有单个众数或多个众数。相应的，具有单个众数的分布为单众数型。具有两个粒度众数的分布被称为双众数型。
“粒度中位数”在本说明书中对应于累积分布值为50％的等效直径。也就是说，其指示所测50％可测的颗粒群具有小于确定的中位数直径的颗粒直径，以及约所测50％可测颗粒群具有大于规定的中位数直径的颗粒直径。例如，对于前面列出的5个颗粒，中位数直径为20um。
“粒度分布型”在本说明书中与粒度分布相关，其是粒度相对比例的函数，可以确定颗粒的群数。
通常认为中位数的测量比众数或平均数数值的测量更重要，这是由于中位数的值能够指示给定群中被测颗粒的分布。
发明人已证明，在一般情况下，在给定浓度及在恒定温度下，高搅拌速率促进形成两个颗粒群，并导致粒度中位数减小。
相反，在给定浓度及在恒定搅拌速率下，高的反应温度、尤其是高于24℃，促使形成双众数型粒度分布型，并引发较大尺寸颗粒群的增长，相应地引起粒度中位数的值增加。另一方面，较低的反应温度(T＜24℃)易于促使形成更均匀(单众数型)粒度分布型和更大的众数，同时可伴随有粒度中位数的增加。
发明人实际上已证明，在DMSAM与氨的反应中，控制温度和搅拌速率可以控制多晶型的转变(在此种情况下是形态III转化为形态I)以及控制莫达非尼的粒度分布型。
因而，本发明的目的是提供一种由DMSAM起始制备莫达非尼颗粒的方法，其中所述莫达非尼颗粒具有确定并可控的粒度和晶型。
当本申请中的术语“具有规定的粒度”指莫达非尼时，则应理解其是均匀粒度分布。中位数：平均数：众数的理想比率为1∶1∶1；然而可接受的中位数与平均数的比率为1∶3-1∶0.3，可接受的中位数与众数的比率为1∶3-1∶0.3，虽然这些比率不是必须的限定，但其仍可作为指示被测群是否均匀的指标。
本申请尤其涉及了一种制备莫达非尼的方法，包括如下步骤：
a)在溶剂中制备DMSAM溶液；
b)使所得溶液在预定温度和预定搅拌下与NH3接触；以及
c)分离形成的莫达非尼，
其中所述温度和所述搅拌被预先设定以获得所述规定的粒度。
本发明的方法优选由外消旋DMSAM制备外消旋莫达非尼。
DMSAM溶液的浓度对通过该方法获得的莫达非尼的颗粒度有影响。
一般而言，在给定温度和搅拌速率下，介质的稀释度越高，所得莫达非尼的粒度中位数越大。相反，介质的浓度越大，粒度中位数减少的越多。
实际操作中，DMSAM溶液的浓度被固定在接近但不大于所用溶剂中DMSAM达到饱和浓度时的水平，从而避免反应介质的固化。
就此而论，DMSAM溶液具有DMSAM的浓度为1-1.25mol L-1。
在此要求保护的方法的反应是在本领域技术人员能够轻易选出的适当溶剂中进行的，所述适当的溶剂可以是基本不与起始原料反应的任何溶剂，也可以是反应进行的某一温度和压力下的中间体和产物。
优选的适当溶剂较溶解莫达非尼而言更易溶解反应物、DMSAM和NH3。
此类溶剂尤其包括极性质子溶剂。
适合的极性质子溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲氧乙醇、乙氧乙醇、戊醇、新戊醇、叔戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯酚和丙三醇，优选甲醇。
本申请所用的“NH3”可以指气态氨或液态氨、氢氧化氨，并且可延及任何可以在反应混合物中生成氨的化合物，优选气态氨。
借助调整步骤b)中的温度和搅拌速率参数，本发明方法可以实现(对于固定浓度下)得到成批具有特定粒度的莫达非尼，它们各自的中位数在1μm-1mm之间变化，特别是在1-900μm、1-700μm、1-500μm、1-300μm、1-200μm之间，以及优选在2-60μm之间，更优选在15-45μm之间。
在实际操作中，在给定所需粒度的情况下，可以在设定搅拌速率之前先设定温度，然后再相应地调整搅拌速度，反之亦然。温度和搅拌速率在此共同决定所得粒度。
温度在室温至仍可观察到溶剂中有莫达非尼颗粒形成的温度之间变化。就此发明人已证明，在给定的反应条件下存在一个临界温度，在此之上，莫达非尼的溶解度变得过高以至于无法形成颗粒。应当理解该界限主要取决于溶剂的性质。
所选温度应足够高以促进DMSAM与NH3的反应动力，而又不能过高，否则莫达非尼在溶剂中的溶解度不够好。
步骤b)中的温度优选保持在15-65℃，更优选为20-30℃，以及最优选为23-27℃。
应注意，适合实现本发明的搅拌速率是可以改变的，特别是作为反应器及搅拌部件类型的几何结构和尺寸的函数。
因而，基于本发明所提供的启示，本领域技术人员能够确定作为所用设备和期望的粒度之函数(特别是作为设备限度和操作规模的函数)的搅拌速率。
在一个具体实施方案中，步骤b)中的搅拌速率能够制得莫达非尼形态I的颗粒，粒度中位数为2-60μm，更优选为15-45μm。
例如，为了获得成批的粒度中位数在2-60μm之间的莫达非尼，在DMSAM溶液接近饱和、温度为25℃、使用配备有三分岔叶轮式搅拌元件、容量为100升的AE 100型反应器(De Dietrich)的情况下，优选采用的搅拌速率为125-175rpm，更优选为150rpm。
此处所述叶轮搅拌器是指在湍流状态下具有由以下无量纲参数表征的三分岔的搅拌元件：功率数Np＝0.5；流动数Nq＝0.29；努塞特常数A＝0.36。
在另一实施方案中，使用容量为1升的Simular型反应器(HEL：Hazard Evaluation Laboratory)，在DMSAM溶液接近饱和以及温度为25℃的情况下，优选采用的搅拌速率为300-400rpm，更优选为350rpm，从而制得成批的粒度中位数在2-60μm之间的莫达非尼。
DMSAM溶液与3-6摩尔当量、更优选3.2-5摩尔当量以及最优选接近3.6摩尔当量的NH3接触。
通常，进行反应采用的是气态氨。特别是可以使用能将氨鼓泡吹入反应介质中的常规设备来引入氨。另外还发现，在没有机械搅拌的情况下，只进行鼓泡操作对莫达非尼的粒度没有任何影响。
在步骤b)中，经过足够长的时间将NH3引入溶液，以得到完全溶解的NH3溶液，时间优选为2h-6h，更优选为3h-4.5h。
当此处的“完全溶解”用于NH3时，是指溶解了被引入氨气量的95％-100％，更优选高于98％以及最优选高于99％。
反应介质中氨的未完全溶解对反应的收率和所得产物的纯度有不利影响。
然后获得形态III、特别是具有单众数粒度分布型的莫达非尼。可任选进行步骤c)直接分离出该多晶型形态的莫达非尼。
本发明方法从而能够制备形态III、特别是单众数型的莫达非尼。
在一个优选实施方案中，在步骤b)中向溶液引入NH3之后，溶液在预定温度和预定搅拌速率下接触足以由形态III向形态I晶型转化的时间。
优选采用的接触时间为8h-12h。
此时中位数的值比在引入NH3的操作结束时的要低。
本发明方法从而能够制备形态I的莫达非尼。
在一优选变体中，将步骤b)之后所得的溶液温度进一步在低于步骤b)的温度(优选为-20℃至0℃)保持足够长的时间(优选1h-4h)以实现莫达非尼的完全结晶。
当此处的“完全结晶”指莫达非尼时，意指溶液中莫达非尼的量的85％-100％，更优选高于90％以及最优选高于92％形成结晶。
在步骤c)中，莫达非尼颗粒可以有利地通过过滤从溶液中分离，随后通常进行干燥步骤，优选在温度为40-50℃下。
该方法也可以在水的存在下进行。
因此，在一特定实施方案中，本方法步骤a)中的极性溶剂包含水，优选含有5-20体积％的水。
就此而论，在步骤b)中优选用4h-5h将NH3引入到溶液中。
在该特定变体中，DMSAM溶液优选与5-5.5摩尔当量的NH3接触。
特别是在用水的方法中，步骤b)中的反应介质温度和搅拌速率对粒度中位数有非常敏感的影响。
本发明方法可以有利地通过控制多晶型转变来控制所得莫达非尼的粒度分布型。
本发明方法有利地使得无需在步骤c)后进行重结晶操作即可获得单一多晶型。
因而，在步骤b)中作为中间体而获得的形态III可以直接被分离出来，也可以使其与氨保持接触足够长的时间以产生形态I，随后将其分离出来。
本发明方法有利地无需任何后续的研磨或筛分步骤即能够得到具有可控粒度中位数(其取决于所采用的操作条件)的颗粒。
当然，也可以进行后续的研磨步骤以减少由本发明方法得到的其它尺寸的颗粒，从而得到纳米尺寸的颗粒。
本方法特别是能够实现简便易行地制备成批具有特定粒度中位数的莫达非尼，中位数优选为2-60μm，特别是为15-45μm。
在一个优选实施方案中，选择预定搅拌速率和温度，使得在步骤c)中分离的晶型I莫达非尼颗粒中的至少50％的直径小于45μm、至少80％的直径小于110μm以及至少95％的直径小于220μm。
上文所述的本发明方法以特定方式制备外消旋莫达非尼，该方法同样可以用于制备左旋莫达非尼。后者在美国专利4,927,855中有详细描述，并被明确定义为绝对构型R。在此，步骤a)所采用的是DMSAM的左旋对映体形式，尤其可以根据美国专利No.4,927,855制备之。
本发明方法同样可被用于制备右旋莫达非尼。在此，步骤a)所采用的是DMSAM的右旋对映体形式，尤其可以根据美国专利No.4,927,855制备之。
本发明还涉及由本方法可获得的莫达非尼，已表明其具有特征性的且可重复再现的粒度分布和杂质分布型。
实施例
仪器和方法
激光衍射颗粒测量仪，Beckman-Coulter model LS 100：
-一次分析0.4um-800um
-72个粒度组
-126个检波器
干燥使用
I.有水参与的莫达非尼合成方法
A.1升规模
实施例1：1升规模的流程
一个SIMULAR型(Hazard Evaluation Laboratory，HEL)1升反应器，配备有一叶轮搅拌器和一引气管，装有150g DMSAM、450mL甲醇和33mL水。在100rpm和20℃下搅拌该悬浮液10分钟，然后将其加热到35℃使固体溶解。随后将该溶液在200rpm下搅拌10分钟，然后冷却至25℃并在350rpm及该温度下搅拌20分钟。
在25℃下经4.5h引入46.8g氨。
在25℃和350rpm搅拌下，放置反应介质接触10h，然后最终将其冷却至-10℃，随后在孔隙度为3的烧结物(frit)上过滤。
随后湿产物在45℃真空下干燥。
收率＝89％，中位数＝34.1μm。
         实施例2-5：温度和搅拌速率对粒度的影响
实施例2：标准(零点)实验及可再现性
标准实验的条件与实施例1中的相同。
注入氨的时间、夹套温度、冷却速率以及在-10℃下的接触时间在各个实验中均保持恒定，因为这些参数对于控制合成莫达非尼的粒度是没有或几乎没有影响的。
需要进行标准实验以获得位于15-45μm之间的最终粒度中位数，从而建立可用于与后续实验相比的零点。
该研究确定如下实验条件：
-反应温度T＝25℃，
-搅拌速率SS＝350rpm，
-氨引入时间t＝4.5小时。
在这些条件下，所得粒度中位数G为34μm。
随后重复该标准实验以确定它们的再现性：即，进行三次实验，条件是T＝25℃(包括其中2次实验是控制物料温度，一次实验是控制夹套温度)，SS＝350rpm，t＝4.5h。
在3μm的带内获得相同的结果，而且具有相似的粒度分布型。
  实验   温控方式   粒度中位数G   95％C.F.   ％＜220μm
  H980503   物料   34.14μm   0-171   98.1
  H980504   夹套   34.09μm   0-174   98.3
  H980505   物料   31.31μm   0-160   98.9
CF表示置信区间
这些条件从而表明该标准实验可以作为进行任何比较的基础。本反应体系(仪器+合成)的重复再现性也得到确认。另外，这些实验证明了所选的温控方式在该方法中的作用是次要的：对结晶放热的控温方式对于最终粒度结果并不发挥决定性作用。
实施例3：搅拌速率影响的研究
改变该参数以确定其对粒度分布的影响。在标准实验所建立的数值两边选择两个数值，其它参数保持其标准数值。
所得结果如下：
  实验   速率SS   中位数G   平均数   95％C.F.   ％＜220μm
  标准   350   33.18   55-60.1   0至160-174   98.1-98.9
  H980502   300   49.12   81.48   0至231.8   94.4
  H980601   400   28.18   47.5   0至140.3   99.4
CF表示置信区间
这些结果表明，搅拌速率对所得产品的粒度分布具有很大影响。速率越高，粒度中位数越小。粒度曲线即显现出超过60μm的第二较小群。
相反，较低的搅拌速率促使大颗粒的形成。
提高搅拌速率从而可以更容易获得低且均匀的粒度。
实施例4：反应温度的影响
该参数对于成功合成莫达非尼以及对于最终粒度的影响都是至关重要的，影响如下的一些水平：
-影响DMSAM和氨之间反应的化学动力学，
-通过移动溶解度曲线和甲醇中莫达非尼的过饱和曲线影响晶体成核动力学，
-影响形成晶体的生长动力学。
如前所述，通过在标准值的两边之任一侧改变该参数的数值进行两次实验，同时保持其它所有参数是相同的。
获得如下结果：
  实验   温度T℃   中位数G   平均数   95％C.F.   ％＜220μm
  标准   25   33.18   55-60.1   0至160-174   98.1-98.9
  H980506   23   33.04   50.69   0至139.8   99.8
  H980607   27   42.64   69.71   0至191.4   97.3
CF表示置信区间
虽然23℃时的中位数值与在25℃得到的接近，但是粒度分布型是不同的：超过60μm的第二群更弱，从而造成分布更接近高斯分布。
相反，27℃下所得结果的特征是，同时具有更高的粒度中位数和更大的第二群。
降低反应温度从而可以更容易获得低且均匀的粒度。
实施例5：组合效应
上述实验表明，单独进行提高搅拌速率和降低反应温度对于获得低粒度和均匀分布是两个有利的参数。
研究了这两个参数对于莫达非尼最终粒度的组合效应。为实现该目的，最后一个实验是在下述条件下进行的：
-反应温度T＝23℃，
-搅拌速率SS＝400rpm，
-氨引入时间t＝4.5h。
所得曲线特征如下：
-中位数＝32.92μm，
-平均数＝42.11μm，
-95％C.F.＝0-106.6μm，
-％＜220μm＝100。
该粒度分布高度均匀而且中位数也非常令人满意。
结论：
这些实验阐明了两个重要的操作参数以及它们的作用，即：
-反应温度T：使其降低可以获得低且均匀的粒度，
-搅拌速率SS：使其增加可以获得低且均匀的粒度。
这两个参数可以各自或联合变化以制得成批均匀的低、中或高的特定粒度。例如，通过该方法可以制备成批中位数为2-60μm、60-120μm、120-200μm、200-300μm、300-500μm、500-700μm和700-900μm的颗粒。
B.100-升规模
实施例6：100升规模的流程
一个AE 100型(De Dietrich)容量为100升的反应器，配备有一叶轮搅拌器(De Dietrich)和一引气管并装有15kg DMSAM、45升甲醇和33mL水。在100rpm和20℃条件下搅拌该悬浮液10分钟，然后将其加热到35℃使固体溶解。随后将该溶液在150rpm下搅拌15分钟，然后冷却至25℃并在150rpm及该温度下搅拌30分钟。
在25℃下经4.5h引入4.68此氨。
在25℃和150rpm搅拌下，放置反应介质接触10h，然后最终冷却至-10℃，然后排干并用20升冰冷的甲醇使溶液澄清。
湿产物随后在45℃真空下干燥。
收率＝87％，中位数＝46.6μm。
            实施例7-9：对操作参数的研究
实施例7：标准(零点)实验及其可重复再现性
在相同条件下进行三次实验以评定小工业规模实施本方法的可重复再现性，采用的条件被确定作为剩余研究实验的“参照标准”。
-T＝25℃，
-SS＝150rpm，
-t＝4.5小时
-通过调节物料温度控温
-D＝12m3/h。
得到如下结果：
  实验   粒度中位数G   群数   最确定的众数
  P980907   46.6μm   2   27.6μm
  P981003   51.2μm   2   22.28μm
  P981004   49.9μm   2   22.28μm
基于计算得到平均数，这些数据提供了下述标准实验的定义：
  标准   49.2μm   2   24μm
由于所得结果是相同的，从而证明了小工业规模实施本方法的可重复再现性。用这些条件描述的标准实验可以作为在其余研究实验中进行任何比较的基础。
实施例8：研究搅拌速率的影响
为确定该参数的意义，在两个不同搅拌速率下进行实验：100rpm和150rpm(标准值)。其它参数保持其标准值。
得到如下结果：
  实验   速率SS   中位数G   群数
  标准   150   49.2μm   2
  P980906   100   119.3μm   2
该参数对于终产物粒度的作用与1升规模所证明的作用是相同的：提高搅拌速率可以更容易地获得较低的中位数。
实施例9：反应温度影响的研究
已证明反应温度会影响实验室规模下得到的结果。为证明该参数对小工业规模实施造成的影响，在平均值两边改变该参数的数值，进行3次实验，其它运作参数都保持一致：
得到如下结果：
  实验   温度T   中位数G   群数   最确定的众数   ％＜220μm
  P980908   23   48.9   1   47.2   99.1
  P981006   24   52.9   2   22.8   90.3
  标准   25   49.2   2   24   89.8
  P981001   26   70.1   2   24   81.5
这些结果与实验室规模(1升)所得结果相同：提高反应温度促进第二个较大颗粒群的增长，从而提高了中位数的数值。
相反，较低的反应温度(T＜27℃)可以得到更均匀的粒度分布型。粒度众数相应变高，其随后影响到中位数(在此其有增长的可能性，这是由于中位数和众数在理想的高斯分布型中是合并的)。
无论如何，为获得如本发明所述的粒度中位数，须将搅拌速率提高到175rpm。
与前述实验相同，在该小工业规模上，粒度的改变是基于最初确定的两个参数：温度和搅拌速率。从而得到成批的具有特定且均匀的低、中或高粒度的最终产物，它们的平均数或中位数集中在1μm-1mm之间的数值上。
实施例10：关于结晶的其它研究
为完成控制终产物粒度分布的研究，以及为了更好的理解本发明所涉及的结晶现象，多种反应介质试样被用于不同实验过程中。在结晶放热结束时加入这些试样(编号为(EX))，或在与氨接触10小时结束时加入这些试样(对终产物编号为EP)，然后利用X-射线衍射进行粒度分析和结晶分析。
  No.   记录   T℃   S(rmp)   众数(μm)   中位数(μm)   平均数(μm)   群数   晶型
  1   P980907EX   25   150   211.6   143.9   144.4   1   III
  2   P980907EP   25   150   27.61*   46.55   69.94   2   I
  3   P980908EX   23   150   170.8   147.7   138.3   1   III
  4   P980908EP   23   150   47.19*   48.91   61.42   1   I
  5   P981001EX   26   150   235.6   222.1   215.4   12   III
  6   P981001EP   26   150   24*   70.13   111.5   1   I
  7   P981002EX   25   150   211.6   193.1   188.8   2   III
  8   P981002EP   25   150   22.3*   68.06   101.9   1   I
  9   P981003EX   25   150   262.3   243.1   233.3   2   III
  10   P981003EP   25   150   22.28*   51.23   101.2   1   I
  11   P981004EX   25   150   291.9   255.1   246   2   III
  12   P981004EP   25   150   22.3*   49.93   99.54   1   I
  13   P981005EX   25   150   190.1   180.3   176.5   2   III
  14   P981005EP   25   150   22.3*   48.56   94.8   1   I
  15   P981006EX   24   150   190.1   178.1   173.3   2   III
  16   P981006EP   24   150   22.8*   52.87   90.03   1   I
  17   P981007EX   25   150   190.1   189.9   183.9   2   III
  18   P981007EP   25   150   22.3*   46.9   98.63   1   I
*表示最确定的众数
这些结果表明，在引入氨的终点(即实际上对应于莫达非尼结晶放热的结束)，这些试样的特征是：
-高粒度众数，大于170μm；
-单一群；以及
-单一多晶型(III)，对应于动力学稳定形态的莫达非尼。
对应于终产物的试样的特征是：
-较低粒度中位数(＜60μm)；以及
-单一多晶型I，其实际上对应于热稳定形态的莫达非尼。
这些数据进一步证明，在与氨接触10小时之后获得多晶型确实与终产物EP的晶度相同。
补充分析
对P981003/EX、P981003/02(10h的接触)和P981003/PF的粉末进行补充分析，以区分试样中存在的颗粒和聚集物。
●试样P981003/EX中的所有颗粒均大于63μm。分析显示其为形态III。
●对试样P981003/02和P981003/PF进行两种分析：
-对小于40μm的部分(理论上不存在聚集物)进行分析，以及
-对大于40μm的部分(理论上含有大比例的聚集物)进行分析。
结果表明，两部分具有相同的晶体结构且不存在聚集物。
还检测了试样P981004/EX所含的痕量溶剂，以确定晶型III是否是由于溶剂化物或水合物的存在造成的。
实验结论如下：
  水含量   0.105％m/m
  甲醇含量   0.14％m/m
该分析中所得低含量数值能够证明，存在溶剂化物或水合物形态的假设是不成立的。唯有晶型III被测得与产物本身的晶体结构相对应。
在100-升规模上得到的结果为实验室(1升)规模所得实验结果提供了定性确认。
C.2500升规模
实施例11：2500升规模的流程
一个BE 2500型(De Dietrich)容量为2500升的反应器，配备有一叶轮搅拌器和一引气管并有250kg DMSAM、750升甲醇和55升水。在100rpm和20℃条件下搅拌该悬浮液10分钟，然后加热到35℃将固体溶解。随后将该溶液在100rpm下搅拌35分钟，然后冷却至25℃并在100rpm及该温度下搅拌30分钟。
在25℃下用4.5h引入78kg氨。
在25℃和100rpm搅拌下，放置反应介质接触10h，然后将其最终冷却至-10℃，然后沥干并用40升冰冷的甲醇使溶液澄清。
湿产物随后在45℃真空下干燥。
收率＝89.5％，中位数＝27μm。
II.无水参与的莫达非尼合成方法
A.1升规模
实施例12：1升规模的流程
一个自动化SIMULAR型(Hazard Evaluation Laboratory，HEL)1升反应器，配备有一叶轮搅拌器和一引气管并装有240g DMSAM和720mL甲醇。在200rpm和20℃条件下搅拌该悬浮液10分钟，然后加热到35℃将固体溶解。随后将该溶液在200rpm下搅拌15分钟，然后冷却至25℃并在350rpm及该温度下搅拌30分钟。
在25℃下经3小时10分钟引入50.9g氨。
在25℃和350rpm搅拌下，放置反应介质接触10h，然后最终将其冷却至-10℃，随后在孔隙度为3的烧结物上过滤。
湿产物随后在45℃真空下干燥。
收率＝94.9％，中位数＝33.9μm。
有利地，仅使用3.6(而非4.0)当量的NH3以相同流率加料就可运行，同时保持如本发明所述的粒度中位数和粒度分布型。
B.100升规模
实施例13：100升规模的运作程序
一个AE 100型(De Dietrich)容量为100升的反应器，配备有一叶轮搅拌器(De Dietrich)和一引气管并装有24kg DMSAM和72升甲醇。在150rpm和20℃条件下搅拌该悬浮液10分钟，然后加热到35℃将固体溶解。随后将该溶液在150rpm下搅拌15分钟，然后冷却至25℃并在150rpm及该温度下搅拌30分钟。
在25℃下经3小时10分钟引入5.1kg氨。
在25℃和150rpm搅拌下，放置反应介质接触10h，然后最终将其冷却至-10℃，随后沥干并引入20升冰冷的甲醇使溶液澄清。
湿产物随后在45℃真空下干燥。
收率＝91.6％，中位数＝34.4μm。
实施例14：搅拌速率的影响
进行5个实验，其中3个与拟定的条件(搅拌速率为150rpm；3.6当量NH3在3体积MeOH中)一致。
 S(rpm)  中位数(μm)  平均数(μm)
  P10702EP  150  36.13  54.94
  P10703EP  150  34.41  57.51
  P10706EP  175  28.49  52.79
  P10705EP  125  39.34  88.99
  P10704  150  24.55  49.23
采用搅拌速率为125和175rpm进行的实验表明，较低的搅拌速率125rpm下产生的粒度中位数虽然比在150rpm下得到的要高，但仍旧是遵循本发明的。
另一方面，175或150rpm下得到的结果没有或几乎没有不同。
这些实验达到令人满意的标准，即：
-收率大于90％；
-粒度：15/45μm&晶型I；以及
-DMSAM含量小于0.3％。
C.2500升规模
实施例15：方法
一个BE 2500型(De Dietrich)容量为2500升的反应器，配备有一叶轮搅拌器(De Dietrich)和一引气管并装有500kg DMSAM和1500升甲醇。在100rpm和20℃条件下搅拌该悬浮液10分钟，然后加热到35℃将固体溶解。随后将该溶液在100rpm下搅拌35分钟，然后冷却至25℃并在100rpm及该温度下搅拌30分钟。
在25℃下经3小时10分钟引入106kg氨。
在25℃和100rpm搅拌下，放置反应介质接触10h，然后最终将其冷却至-10℃，然后沥干并引入80升冰甲醇使溶液澄清。
湿产物随后在45℃真空下干燥。
收率＝91％，中位数＝23μm。

Claims (31)

1、一种制备具有规定的粒度之莫达非尼的方法，包括如下步骤：
a)在溶剂中制备DMSAM溶液；
b)使所得溶液在预定温度和预定搅拌下与NH3接触；以及
c)分离形成的莫达非尼，
其中预先设定所述温度和所述搅拌以获得所述规定的粒度。
2、如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是质子极性溶剂。
3、如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂是醇。
4、如权利要求3所述的方法，其中所述溶剂是甲醇。
5、如权利要求4所述的方法，其中所述DMSAM溶液具有的DMSAM浓度为1-1.25molL-1。
6、如前述任一权利要求所述的方法，其中步骤b)中的温度保持在15-65℃。
7、如前述任一权利要求所述的方法，其中在步骤b)中选择预定搅拌速度使得步骤c)中分离的莫达非尼具有的粒度中位数为2-60μm，优选为15-45μm。
8、如前述任一权利要求所述的方法，其中在步骤b)中，使DMSAM溶液与3-6摩尔当量的NH3接触。
9、如权利要求8所述的方法，其中在步骤b)中，使DMSAM溶液与3.2-5摩尔当量的NH3接触。
10、如前述任一权利要求所述的方法，其中在步骤b)中，将NH3引入溶液足够长的时间，以使NH3完全溶解。
11、如权利要求10所述的方法，其中在步骤b)中，经过2h-6h的时间将NH3引入溶液。
12、如权利要求11所述的方法，其中在步骤b)中，经过3h-4.5h的时间将NH3引入溶液。
13、如前述任一权利要求所述的方法，其中在步骤b)中，引入NH3后，使溶液接触足以实现形态III至形态I的多晶型转变之时间。
14、如权利要求13所述的方法，其中接触的时间为8h-12h。
15、如前述任一权利要求所述的方法，其中将步骤b)之后得到的溶液进一步保持在低于步骤b)的预定温度下，保持足以获得莫达非尼完全结晶的时间。
16、如权利要求15所述的方法，其中的溶液进一步保持在低于步骤b)温度的温度下1h-4h。
17、如权利要求15和16所述的方法，其中所述温度为-20℃至0℃。
18、如前述任一权利要求所述的方法，其中在步骤c)中通过过滤分离莫达非尼。
9、如前述任一权利要求所述的方法，其中步骤a)中的溶剂包含水。
20、如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂含有5％-20％体积的水。
21、如权利要求19或20中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，经过4h-5h的时间将NH3引入溶液。
22、如权利要求19至20中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，DMSAM溶液与5-5.5摩尔当量的NH3接触。
23、如前述任一权利要求所述的方法，在步骤c)之后不包括重结晶步骤。
24、如前述任一权利要求所述的方法，在步骤c)之后不包括研磨步骤。
25、如前述任一权利要求所述的方法，其中选择预定温度和预定搅拌速度使得步骤c)中分离的莫达非尼形态I的颗粒中至少：
-50％具有小于45μm的直径，以及
-80％具有小于110μm的直径，以及
-95％具有小于220μm的直径。
26、如权利要求1-12和15-24中任一项所述的方法，其中在步骤c)中分离的莫达非尼是莫达非尼形态III。
27、如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中在步骤c)中分离的莫达非尼是莫达非尼形态I。
28、如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中在步骤c)中分离的莫达非尼的粒度中位数为1μm-1mm。
29、如权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中采用DMSAM的左旋对映体。
30、如权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中采用DMSAM的右旋对映体。
31、通过前述任一权利要求所述方法可获得的莫达非尼。
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