CN1791399A - 用α2δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂一起治疗下泌尿道病症的方法 - Google Patents

Abstract

提供了一种用α₂δ亚基钙通道调节剂或与α₂δ钙通道亚基相互作用的其它化合物和一种或多种具有平滑肌调节作用的化合物来治疗和/或缓解与正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症有关的症状的方法。根据本发明，α₂δ亚基钙通道调节剂包括GABA类似物(例如加巴喷丁和普加巴林)、加巴喷丁稠合的二环或三环氨基酸类似物、和氨基酸化合物。具有平滑肌调节作用的化合物包括抗毒蕈碱剂、β3肾上腺素能激动剂、解痉剂、神经激肽受体拮抗剂、缓激肽受体拮抗剂、和一氧化氮供体。

Description

用α2δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂 一起治疗下泌尿道病症的方法

                        发明领域

本发明涉及与平滑肌调节剂联合使用α₂δ亚基钙通道调节剂来治疗和/或缓解与正常和脊髓损伤患者疼痛的和不疼痛的下泌尿道病症有关的症状的方法，其中所说的α₂δ亚基钙通道调节剂包括GABA类似物(例如加巴喷丁和普加巴林)、加巴喷丁的稠合的二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、以及与α₂δ钙通道亚基相互作用的其它化合物。

                        发明背景

在美国，下泌尿道病症每年影响着数百万男性和女性的生活质量。下泌尿道的病症包括膀胱活动过度、前列腺炎和前列腺疼痛(prostadynia)、间质性膀胱炎、良性前列腺增生和相伴的刺激或梗阻性症状，以及脊髓损伤患者的痉挛性膀胱。

膀胱活动过度是一种可进行医学处理的情况，估计有一千七百万至两千万美国人受其影响。目前对膀胱活动过度进行的治疗包括药物治疗、改变饮食、膀胱训练程序、电刺激、以及手术。抗毒蕈碱剂(其是抗胆碱能物质大类的亚类)是目前用于治疗膀胱活动过度的主要药物。这种治疗的效力有限并且具有一些副作用如干口、干眼、阴道干燥、心悸、瞌睡、和便秘，已经证明其对于一些个体而言是难以忍受的。

近年来，本领域技术人员已经意识到可以将OAB分成没有任何明显失尿的尿急以及有失尿的尿急。例如，最近的研究检查了所有OAB症状对以社区为基础的美国人口样本生活质量的影响。(Liberman等人(2001)Urology 57：1044-1050)。这种研究证明，当与对照进行比较时，患有没有任何明显失尿的OSA的个体组的生活质量受到了损害。此外，与对照相比，仅仅有尿急的个体的生活质量也受到了损害。

前列腺炎和前列腺疼痛是其它下泌尿道病症，已经表明其影响了约2-9％成人男性群体(Collins M M等人，(1998)J.Urology，159：1224-1228)。目前，对于前列腺炎和前列腺疼痛而言还没有确定的治疗方法。常常开出抗生素的处方，但是，几乎没有有效的迹象。已经建议用COX-2选择性抑制剂和α-肾上腺素能阻滞剂来进行治疗，但是一直没有确定其功效。还已经用热的坐浴和抗胆碱能药来缓解一些症状。

间质性膀胱炎是另一种病因学未知的下泌尿道病症，其主要影响青年和中年女性，尽管男性和儿童也可能会受到影响。过去对间质性膀胱炎进行的治疗包括使用抗组胺药、戊聚糖多硫酸酯钠、二甲基亚砜、甾族化合物、三环抗抑郁剂和麻醉剂拮抗剂，但是这些方法通常不成功(Sant，G.R.(1989)间质性膀胱炎：病理生理学，临床评估和治疗.Urology Aillial 3：171-196)。

良性前列腺增生(BPH)是一种在40岁以上的男性中十分常见的前列腺非恶性的肥大。良性前列腺增生的刺激性症状包括尿急、尿频、和夜尿症。与良性前列腺增生有关的梗阻性症状包括尿压力和流速降低。BPH的侵入性治疗包括经尿道前列腺切除术、前列腺的经尿道切开术、前列腺的囊扩张术、前列腺的移植片固定模法、微波疗法、激光前列腺切除术、经直肠的高强度聚焦超声疗法和前列腺经尿道的针切除术。但是，使用这些治疗中的一些治疗可能会产生并发症，包括逆行射精、阳痿、手术后尿道感染和一些尿失禁。BPH的非侵入性治疗包括雄激素剥夺疗法和使用5α-还原酶抑制剂和α-肾上腺素能阻滞剂。但是，已经证明对于一些患者而言，这些治疗仅具有极微小至中度的效力。

对于患有脊髓损伤的个体而言，下泌尿道病症特别成问题。在脊髓损伤后，膀胱通常以两种方式中的一种受影响：1)“痉挛性”或“反射性”膀胱，其中膀胱充满尿并且自动触发膀胱排空；或2)“松弛性”或“非-反射性”膀胱，其中缺乏膀胱肌的反射或者其反射迟缓。这些病症的治疗选择通常包括间歇性导管插入术、内在导管插入术、或阴茎套导管插入术，但是这些方法是侵入性的并且常常不便。泌尿器括约肌也会受到脊髓损伤的影响，从而使得当膀胱收缩时泌尿器括约肌不能松弛(“协同失调”)。协同失调的传统治疗包括在其功效方面多少有些不一致的药物疗法或手术。

因为对于正常和脊髓损伤患者的下泌尿道病症以及相关的刺激性症状而言，现存的疗法和治疗的功效有限并且伴有一些降低患者顺从性的副作用，所以，本发明提出了一种由于增加了功效和降低了副作用而显著优于这些治疗的疗法。因为降低了有害的副作用，所以本发明还具有改善患者顺从性的益处。

                    本发明的概述

提供了用于治疗和/或缓解与正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症有关的症状的组合物和方法。本发明的组合物包含α₂δ亚基钙通道调节剂和一种或多种具有平滑肌调节作用的化合物。根据本发明，α₂δ亚基钙通道调节剂包括GABA类似物(例如加巴喷丁和普加巴林)、加巴喷丁稠合的二环或三环氨基酸类似物、和氨基酸化合物。具有平滑肌调节作用的化合物包括抗毒蕈碱剂、β3肾上腺素能激动剂、解痉剂、神经激肽受体拮抗剂、缓激肽受体拮抗剂、和一氧化氮供体。本发明的组合物包括上述化合物以及其可药用的药理学活性酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物的组合。

该组合物是以治疗有效量给予需要其的患者从而用于治疗和/或缓解与正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症有关的症状的。应当意识到，只要能传递治疗和/或缓解与正常和脊髓损伤患者下泌尿道病症有关的疼痛和不疼痛的症状有关的症状的有效量，则该组合物可以用任何方法来进行给药。例如，该组合物可以被制备成用于持续、连续、或根据需要进行给药的组合物。

本发明的一个优点是通过将α₂δ亚基钙通道调节剂与平滑肌调节剂共同给药，可以降低至少一种与α₂δ亚基钙通道调节剂或平滑肌调节剂的单独给药有关的有害的副作用。当将α₂δ亚基钙通道调节剂与平滑肌调节剂联合给药时，降低了达到疗效所需的各物质的数量。因为目前对疼痛的和不疼痛的下泌尿道病症进行的治疗的效力有限并且具有降低患者顺从性的副作用，所以本发明提供了一种通过增加功效和降低副作用从而显著优于这些治疗的疗法。因为降低了有害的副作用，所以本发明还改善了患者的顺从性。

                    附图的简要说明

图1.图1表示奥昔布宁(n＝13)、加巴喷丁(n＝11)以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是30mg/kg加巴喷丁和1mg/kg奥昔布宁；n＝11)的累积递增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并将其用均值±SEM来进行表示。

图2.图2表示奥昔布宁(n＝13)、加巴喷丁(n＝11)以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是30mg/kg加巴喷丁和1mg/kg奥昔布宁；n＝11)的累积递增剂量对膀胱容量的作用(将其归一化为由刺激恢复的％)。将数据用均值±SEM来进行表示。

图3.图3表示当通过用于测定有效剂量的组方法测定的等效线图解法研究的结果。任何一种药物单独使用的普通最大作用是回复到盐水对照的43％。该连接各药物单独使用的有效剂量下的两个坐标轴的线表示理论加和性。

图4.图4表示使用至盐水对照值31％的回归的各动物的普通最大作用的等效线图解法研究的结果。将数据表示为Mean±SD。

图5.图5表示奥昔布宁(n＝13)、普加巴林(n＝7)和相匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg奥昔布宁；n＝9)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图6.图6表示奥昔布宁(n＝13)、普加巴林(n＝7)和相匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg奥昔布宁；n＝9)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(将其归一化为由刺激恢复的％)。

图7.图7表示奥昔布宁(n＝4)、普加巴林(n＝7)和相匹配的组合(例如该组合的剂量1是3.75mg/kg普加巴林和0.625mg/kg奥昔布宁；n＝4)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图8.图8表示奥昔布宁(n＝4)、普加巴林(n＝7)和相匹配的组合(例如该组合的剂量1是3.75mg/kg普加巴林和0.625mg/kg奥昔布宁；n＝4)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(将其归一化为由刺激恢复的％)。将数据用均值±SEM来进行表示。

图9.图9表示托特罗定(n＝9)、加巴喷丁(n＝11)以及所试验的其二者的组合(例如该组合的剂量1是30mg/kg加巴喷丁和3mg/kg托特罗定；对于3和10mg/kg托特罗定而言，n分别＝4和3)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图10.图10表示托特罗定(n＝9)、加巴喷丁(n＝11)以及二者的组合(例如该组合的剂量1是30mg/kg加巴喷丁和3mg/kg托特罗定；对于3mg/kg和10mg/kg托特罗定而言n分别＝4和3)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(将其归一化为由刺激恢复的％)。

图11.图11表示托特罗定(n＝9)、普加巴林(n＝7)以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg托特罗定；n＝9)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图12.图12表示托特罗定(n＝9)、普加巴林(n＝7)和相匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg托特罗定；n＝9)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(将其归一化为由刺激恢复的％)。

图13.图13表示丙哌维林(n＝7)、加巴喷丁(n＝11)和相匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg加巴喷丁和3mg/kg丙哌维林；n＝10)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图14.图14表示丙哌维林(n＝7)、加巴喷丁(n＝11)以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg加巴喷丁和3mg/kg丙哌维林；n＝10)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(将其归一化为由刺激恢复的％)。将数据用均值±SEM来进行表示。

图15.图15表示solifenacin(n＝4)、加巴喷丁(n＝11)以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg加巴喷丁和3mg/kgsolifenacin；n＝12)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图16.图16表示solifenacin(n＝4)、加巴喷丁(n＝11)以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg加巴喷丁和3mg/kgsolifenacin；n＝12)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(将其归一化成对照刺激的％)。将数据用均值±SEM来进行表示。

图17.图17表示奥昔布宁(n＝5)、加巴喷丁(n＝5)以及其相匹配的组合(n＝6)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图18.图18表示奥昔布宁(n＝5)和加巴喷丁(n＝5)、以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是3mg/kg加巴喷丁和0.1mg/kg奥昔布宁；n＝6)的累积渐增剂量对膀胱容量的理论加和作用(将其归一化为由刺激恢复的％)。将数据用均值±SEM来进行表示。

图19.图19表示奥昔布宁(n＝5；图19A)、加巴喷丁(n＝5；图19B)的累积渐增剂量对排泄功效的作用。

图20.图20表示联用的奥昔布宁和加巴喷丁(n＝6)的累积渐增剂量对排泄功效的作用。

图21.图21表示奥昔布宁和加巴喷丁的组合(例如该组合的剂量1是30mg/kg加巴喷丁和1mg/kg奥昔布宁；n＝3)的累积渐增剂量对慢性SCI大鼠膀胱容量的作用。将相对于基质对照将数据归一化并用均值±SEM来进行表示。

图22.图22表示如随着奥昔布宁和加巴喷丁(n＝3)的组合的剂量增加，高于8cm H₂O的无排泄收缩的数目减少所测得的那样，膀胱不稳定性剂量依赖性降低。将数据用均值±SEM来进行表示。

图23.图23表示如随着奥昔布宁和加巴喷丁(n＝3)的组合的剂量增加表现出的无排泄收缩的潜伏期所测得的那样，膀胱不稳定性剂量依赖性降低。将数据用均值±SEM来进行表示。

                  本发明的详细描述

概述和定义

本发明提供了用于治疗和/或缓解与正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症有关的症状的组合物和方法。本发明的下泌尿道病症非限制性地包括诸如疼痛的和不疼痛的膀胱活动过度、前列腺炎和前列腺疼痛、间质性膀胱炎、良性前列腺增生、和脊髓损伤患者的痉挛性膀胱之类的病症。这些病症的刺激性症状包括至少一种选自尿急、尿频、和夜尿症的症状。该组合物包含治疗有效剂量的α₂δ亚基钙通道调节剂(包括加巴喷丁和普加巴林)和一种或多种具有平滑肌调节作用的化合物(包括抗毒蕈碱剂(特别是这些在8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇骨架中内含胺的物质)、β3肾上腺素能激动剂、解痉剂、神经激肽受体拮抗剂、缓激肽受体拮抗剂、和一氧化氮供体)。所说的方法是通过给予例如各种包含一定数量α₂δ亚基钙通道调节剂和/或与包含α₂δ亚基-的钙通道有相互作用的其它化合物以及与其联用的一种或多种具有平滑肌调节作用的化合物的组合物和制剂来完成的。

应当清楚的是，本发明并不限于所公开的特定实施方案，变型和其它实施方案也被包括在所附权利要求的范围内。虽然这里使用了一些特定术语，但他们仅仅是在一般性说明意义上被使用的，并不是要用其对本发明进行限制。

必需注意的是，除非在上下文中特别说明，否则本说明书和所附实施方案中所用的单数形式(“a”、“an”和“the”)包括复数形式，因此，例如，涉及“一种活性物质”或“一种药理学活性物质”包括单数活性物质以及相组合的两种或多种不同活性物质，涉及“一种载体”时包括两种或多种载体的混合物以及一种单一载体等等。

“不疼痛的”指的是包括在没有产生或导致疼痛时患者主观描述的温和或一般性的不适感觉或症状。该类症状可以根据被治疗病症的不同而不同，但是一般包括尿急、失禁、急迫性尿失禁、压迫性尿失禁、尿频、夜尿症等等。对于良性前列腺增生而言，不疼痛的刺激性症状包括尿频、尿急、和夜尿症，同时不疼痛的梗阻性症状包括尿压力和流速降低。

“疼痛的”指的是在产生或导致疼痛时患者主观描述的感觉或症状。

“下泌尿道”指的是泌尿系统除肾之外的所有部分。“下泌尿道病症”指的是涉及下泌尿道的任何病症，非限制性地包括膀胱活动过度、前列腺炎、间质性膀胱炎、良性前列腺增生、和痉挛性膀胱和松弛性膀胱。“不疼痛的下泌尿道病症”指的是在没有产生或导致疼痛时患者主观描述的包括温和或一般性不适在内的感觉或症状的任何下泌尿道病症。“疼痛的下泌尿道病症”指的是在产生或导致疼痛时患者主观描述的感觉或症状的任何下泌尿道病症。

“膀胱病症”指的是涉及膀胱的任何病况。“不疼痛的膀胱病症”指的是涉及包括在不产生或导致疼痛时患者主观描述的温和或一般性不适在内的感觉或症状的任何膀胱病症。“疼痛的膀胱病症”指的是涉及在产生或导致疼痛时患者主观描述的感觉或症状的任何膀胱病症。

“膀胱活动过度”或“OAB”指的是特征为排尿频率或排泄欲望增加的任何下泌尿道病症形式(不管其是完全或间歇式的)并且其中存在部分至完全的自发控制性降低(不管是否有失尿(失禁))。“疼痛的膀胱活动过度”指的是涉及在产生或导致疼痛时患者主观描述的感觉或症状的上面所定义的任何形式的膀胱活动过度。“不疼痛的膀胱活动过度”指的是涉及包括在不产生或导致疼痛时患者主观描述的温和或一般性不适在内的感觉或症状的上面所定义的任何形式的膀胱活动过度。不疼痛的症状非限制性地包括尿急、失禁、急迫性尿失禁、压迫性尿失禁、尿频、和夜尿症。

这里所用的“湿性OAB”描述的是具有失禁的患者的膀胱活动过度，而这里所用的“干性OAB”描述的是没有失禁的患者的膀胱活动过度。

“尿急”指的是几乎没有或没有机会延缓排尿的突然的强烈的排尿欲望。“失禁”指的是不能控制排泄功能(包括不能控制排尿功能(尿失禁))。“急迫性尿失禁”(“urge incontinence”或“urinary urgeincontinence”)指的是与突然和强烈的排泄希望有关的无意识性失尿。“压迫性尿失禁”(“stress incontinece”或“urinary stressincontinence”)指的是其中当一个人咳嗽、打喷嚏、笑、运动、举重物、或做任何向膀胱施压的事情时漏尿的医学情况。“尿频”指的是比患者所希望的更频繁地进行排尿。因为就个体一天内正常希望排尿的次数而言，在人与人之间有很大的差异，所以“比患者所希望的更频繁”进一步被定义为每天比患者的历史基准的每日次数更高的次数。“历史基准”又被定义为在正常或所需时间内患者每天排尿的平均次数。“夜尿症”指的是比患者所希望的更频繁的被排尿唤醒。

“神经原性膀胱”或“神经性膀胱活动过度”指的是这里进一步被描述为由于一些病症造成的神经损害而发生的这里所述的膀胱活动过度，所说的病症非限制性地包括中风、帕金森氏病、糖尿病、多发性硬化、外周神经病、或脊髓损害。

“逼尿肌反射亢进”指的是特征为逼尿肌不受抑制的情况，其中患者有一些神经功能缺损的方式。“逼肌功能失调”或“逼肌不稳定”指的是其中没有神经病学异常的情况。

“前列腺炎”指的是与前列腺的炎症有关的任何类型的病症，包括慢性细菌性前列腺炎和慢性非细菌性前列腺炎。“不疼痛的前列腺炎”指的是涉及包括在不产生或导致疼痛时患者主观描述的温和或一般性不适在内的感觉或症状的前列腺炎。“疼痛的前列腺炎”指的是涉及在产生或导致疼痛时患者主观描述的感觉或症状的前列腺炎。

“慢性细菌性前列腺炎”是在其常规意义上进行使用的，指的是与包括前列腺炎症的症状和尿和前列腺分泌物的阳性细菌培养物在内的症状有关的病症。“慢性非细菌性前列腺炎”是在其常规意义上进行使用的，指的是与包括前列腺炎症的症状和尿和前列腺分泌物的阴性细菌培养物在内的桩桩有关的病症。“前列腺疼痛”是在其常规意义上进行使用的，指的是不存在前列腺炎症的通常与上面所定义的慢性非细菌性前列腺炎的疼痛症状有关的病症。

“间质性膀胱炎”是在其常规意义上进行使用的，指的是与包括刺激性排泄症状、尿频、尿急、夜尿症、和与排泄有关和可以通过排泄缓解的耻骨弓上痛或骨盆痛在内的症状有关的病症。

“良性前列腺增生”是在其常规意义上进行使用的，指的是与前列腺的良性肥大有关的病症。“良性前列腺增生的刺激性症状”指的是尿急、尿频、和夜尿症。“良性前列腺增生的梗阻性症状”指的是尿压力和流速降低。

“痉挛性膀胱”或“反射性膀胱”是在其常规意义上进行使用的，指的是一种其中膀胱排空变得不可预知的脊髓损伤后的情况。

“松弛性膀胱”或“非反射性膀胱”是在其常规意义上进行使用的，指的是一种其中没有膀胱肌或膀胱肌的松弛迟缓的脊髓损伤后的情况。

“协同失调”是在其常规意义上进行使用的，指的是一种其中当膀胱收缩时，患者的特征为泌尿器括约肌无力的脊髓损伤后的情况。

“刺激性症状”通常指的是至少一种选自尿急、失禁、急迫性尿失禁、尿频、夜尿症的症状。“良性前列腺增生的刺激性症状”指的是尿急、尿频、和夜尿症。

这里可互换使用的术语“活性物质”和“药理学活性物质”指的是诱导所需作用的化学化合物，所说的可诱导所需作用在这种情况中即治疗和/或缓解正常和脊髓损伤患者中与疼痛的和不疼痛的下泌尿道病症和与之有关的刺激性症状有关的症状。这里的主要活性物质是α₂δ亚基钙通道调节剂和/或平滑肌弛缓剂。本发明包括一种联合疗法，其中将α₂δ亚基钙通道调节剂与一种或多种平滑肌调节剂联合给药。该类联合疗法可以通过使用位于单一组合物中的不同活性物质来进行，或者可以通过将位于不同组合物中的不同活性物质共同给药来进行，或者可以通过不同活性物质的相继给药来进行。该组合疗法还可以包括其中α₂δ亚基钙通道调节剂或平滑肌调节剂已经被给药于患者，并且向该患者的药物方案中加入了另外的组分，以及其中不同的个体(例如，医师或其它医学专业人员)将该组合的独立组分给药于患者的情况。还包括也可以诱导所需作用的这些化合物的衍生物和类似物或特定提及的这些类化合物。

这里所用的术语“α₂δ亚基钙通道调节剂”指的是能与钙通道的α₂δ亚基(包括Klugbauer等人(1999)J Neurosci.19：684-691所公开的α₂δ钙通道亚基的亚型)相互作用(包括结合事件)从而产生生理学作用，如所说通道的开放、关闭、阻滞、上调功能表达、下调功能表达、或脱敏的物质。除非特别说明，否则术语“α₂δ亚基钙通道调节剂”指的是包括GABA类似物(例如加巴喷丁和普加巴林)、加巴喷丁稠合的二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、和如这里所公开的与α₂δ钙通道亚基相互作用的其它化合物、以及其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物。此外，应当清楚的是任何盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物或其它衍生物都是可药用的以及药理学活性的。

术语“拟肽(peptidomimetic)”是在其常规意义上进行使用的，指的是模拟肽的生物学活性但是在化学性质上不是肽的分子，包括在没有氨基酸之间的酰胺键的分子、以及假肽(pseudo-peptides)、半肽(semi-peptides)和类肽。本发明的拟肽(Peptidomimetics)提供了与该拟肽(peptidomimetic)以之为基础的肽中活性基团的三维排列十分相似的反应性化学部分的空间排列。由于这种相似的活性部位几何学，该拟肽(peptidomimetic)对与该肽的生物学活性相似的生物学系统具有一些作用。

这里所用的术语“平滑肌调节剂”指的是抑制或阻断平滑肌收缩的任何化合物，非限制性地包括抗毒蕈碱剂、β3肾上腺素能激动剂、解痉剂、神经激肽受体拮抗剂、缓激肽受体拮抗剂、和一氧化氮供体。平滑肌调节剂可以是“直接的”(也被称为“向肌性的”)或“间接的”(也被称为“向神经性的”)。“直接的平滑肌调节剂”是通过抑制或阻断平滑肌中的收缩机理(非限制性地包括改变肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互作用)起作用的平滑肌调节剂。“间接的平滑肌调节剂”是通过抑制或阻断导致平滑肌收缩的神经传递(非限制性地包括阻断在终结于平滑肌中的运动神经元的轴突末端处乙酰胆碱释放的突触前易化)起作用的平滑肌调节剂。

这里所用的术语“抗胆碱能剂”指的是任何乙酰胆碱受体拮抗剂，包括烟碱和/或毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。这里所用的术语“抗烟碱剂”指的是任何烟碱乙酰胆碱(acytylcholine)受体拮抗剂。这里所用的术语“抗毒蕈碱剂”指的是任何毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。除非特别说明，否则术语“抗胆碱能剂”、“抗烟碱剂”、和“抗毒蕈碱剂”指的是包括这里所公开的抗胆碱能剂、抗烟碱剂、和抗毒蕈碱剂以及其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物。此外，应当清楚的是，任何盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物或其它衍生物都是可药用的以及生理学活性的。

术语“β3肾上腺素能激动剂”是在其常规意义上进行使用的，指的是与β3肾上腺素能受体结合并使之激动的化合物。除非特别说明，否则术语“β3肾上腺素能激动剂”指的是包括这里所公开的β3肾上腺素能激动剂、以及其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物。此外，应当清楚的是，任何盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物或其它衍生物都是可药用的以及药理学活性的。

术语“解痉剂”(也被称为“镇痉剂”)是在其常规意义上进行使用的，指的是减轻或防止肌肉痉挛，尤其是平滑肌痉挛的化合物。除非特别说明，否则术语“解痉剂”指的是包括这里进一步公开的解痉剂以及其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物。此外，应当清楚的是，任何盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物或其它衍生物都是可药用的以及药理学活性的。

术语“神经激肽受体拮抗剂”是在其常规意义上进行使用的，指的是与神经激肽受体结合并对其进行拮抗的化合物。除非特别说明，否则术语“神经激肽受体拮抗剂”指的是包括这里进一步公开的神经激肽受体拮抗剂以及其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物。此外，应当清楚的是，任何盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物或其它衍生物都是可药用的以及药理学活性的。

术语“缓激肽受体拮抗剂”是在其常规意义上进行使用的，指的是与缓激肽受体结合并对其进行拮抗的化合物。除非特别说明，否则术语“缓激肽受体拮抗剂”指的是包括这里进一步公开的缓激肽受体拮抗剂、以及其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物。此外，应当清楚的是，任何盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物或其它衍生物都是可药用的以及药理学活性的。

术语“一氧化氮供体”是在其常规意义上进行使用的，指的是当被给药于患者时释放游离一氧化氮的化合物。除非特别说明，否则术语“一氧化氮供体”指的是包括这里进一步公开的一氧化氮供体以及其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物。此外，应当清楚的是，任何盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物或其它衍生物都是可药用的以及药理学活性的。

这里所用的术语“处理”和“治疗”指的是缓解在临床上诊断出这里所述的病症后所观察到的疼痛的或不疼痛的(包括刺激性)症状或其它临床症状，所述病症包括与正常和脊髓损伤患者的下泌尿道有关的病症。

药物或药理学活性物质的“有效量”或“治疗有效量”指的是无毒但是足够提供所需作用，即如上面所解释的那样，缓解与正常和脊髓损伤患者的下泌尿道病症有关的疼痛的或不疼痛的(包括刺激性)症状的药物或物质数量。应意识到，药物或药理学活性物质的有效量将随着给药途径、所选择的化合物、以及该药物或药理学活性物质被给药于的个体种属、以及该药物或药理学活性物质被给药于的个体的年龄、体重、和性别而进行变化。还应当意识到，本领域技术人员可以通过考虑诸如代谢、生物利用度、和影响在这里所公开的用于不同给药途径的单位剂量范围内被给药后药物或药理学活性物质的血浆水平的其它因素之类的因素容易地确定适宜的有效量。

“可药用的”，如在“可药用的载体”或“可药用的酸加成盐”的叙述中的“可药用的”，指的是一种没有生物学或其它不希望作用的物质，即该物质可以被混入到被给药于患者的药物组合物中而不会造成任何不希望的生物学作用或以有害方式与其被包含于其中的组合物的任何其它组分发生相互作用。如在“药理学活性”衍生物或代谢物中的“药理学活性”(或简单地为“活性”)指的是一种具有与母体化合物的药理学活性类型相同类型的药理学活性的衍生物或代谢物。当用术语“可药用的”来指一种活性物质的衍生物(例如盐或类似物)时，应当清楚的是，该化合物也是有药理学活性的，即对于治疗和/或缓解正常和脊髓损伤患者与疼痛和不疼痛的下泌尿道病症有关的症状而言是治疗有效的。

“连续”给药指的是长期给予所选择的物质。

“根据需要”给药(也被称为“需要时”给药、和“请求时”给药)指的是在开始其中将希望抑制所说的正常和脊髓损伤患者下泌尿道病症疼痛和不疼痛的(包括刺激性)症状的活动前的某些时间给予活性物质的单剂量。根据所说的制剂，给药可以在该类活动之前立即进行，包括在该类活动之前约0分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、或约10小进行。

“短期”指的是在给药后高至并包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟的任何时期。

“迅速起效”指的是在给药后高至并包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟的任何时期。

术语“控释”指的是其中药物的释放不是立即释放的任何包含药物的制剂，即，对于一种“控释”制剂而言，口服给药不会使药物立即释放到吸收池中。该术语与Remington：药学科学和实践，第二十版(Philadelphia，Pa.：Lippincott Williams & Wilkins，2000)中所定义的“非-立即释放”可以互换使用。

“吸收池”表示一种位于特定吸收部位的被给药药物的溶液，和k_r、k_a、和k_e分别是：1)得自该制剂的药物释放；2)吸收；和3)消除的一级速率常数。对于立即释放剂型而言，药物释放的速率常数k_r远远高于吸收速率常数k_a。对于控释制剂而言是相反的，即，k_r＜＜＜k_a，从而使得药物由该剂型的释放速率是药物传递到靶区域的限速步骤。这里所用的术语“控释”包括任何非立即释放的制剂，非限制性地包括缓释、延迟释放和脉冲释放制剂。

术语“缓释”是在其常规意义上进行使用的，指的是一种可以在长期内提供药物的逐渐释放的药物制剂，并且虽然不是必需的，但是其优选地在给药后，在长期内如在高至约72小时、约66小时、约60小时、约54小时、约48小时、约42小时、约36小时、约30小时、约24小时、约18小时、约12小时、约10小时、约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、或约1小时内产生了基本恒定的血液水平。

术语“延迟释放”是在其常规意义上进行使用的，指的是一种在给药后在一定的延迟后提供了药物的初始释放的药物制剂，并且虽然不是必需的，但是其优选地将药物的初始释放延迟了高至约10分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、或约12小时。

术语“脉冲释放”是在其常规意义上进行使用的，指的是一种在给药后以产生药物脉冲式血浆水平的方式提供了药物的释放的药物制剂。术语“立即释放”是在其常规意义上进行使用的，指的是一种在给药后立即提供了药物释放的药物制剂。

术语“立即释放”是在其常规意义上进行使用的，指的是一种在给药后立即提供了药物释放的药物制剂。

术语“经皮”药物传递指的是通过药物通过皮肤或粘膜组织并进入到血液中来进行的传递。

术语“局部给药”是在其常规意义上进行使用的，指的是药物或药理学活性物质局部传递于皮肤或粘膜。

术语“口服给药”是在其常规意义上进行使用的，指的是药物通过嘴和摄取通过胃和消化道的传递。

术语“吸入给药”是在其常规意义上进行使用的，指的是雾化形式的药物在吸入期间通过鼻或嘴和通过肺壁进行的药物传递。

术语“膀胱内给药”是在其常规意义上进行使用的，指的是直接进入到膀胱中的药物传递。

术语“胃肠外”药物传递指的是在没有药物通过营养道或消化道的首过作用的情况下被传递到血液中的药物传递。在涉及通过皮肤下给药进行药物传递时，胃肠外药物传递可以是“皮下”传递。在涉及通过给药于肌肉组织进行药物传递时，胃肠外药物传递的另一种形式是“肌内”传递。在涉及通过给药于皮肤进行药物传递时，胃肠外药物传递的另一种形式是“真皮内”传递。在涉及通过给药于静脉内进行药物传递时，胃肠外药物传递的另一种形式还可以是“静脉内”传递。再涉及通过给药于动脉内进行药物传递时，胃肠外药物传递的另一种形式还可以是“动脉内”传递。在涉及通过药物通过皮肤并进入血液来进行药物传递时，胃肠外药物传递的另一种形式是“经皮”传递。在涉及直接传递到鞘内空间(在那里，液体围绕着脊髓流动)时，胃肠外药物传递的另一种形式是“鞘内”传递。

在涉及给药于个体的粘膜表面从而使得药物通过粘膜组织并进入到个体的血液中时，胃肠外药物传递的另一种形式是“经粘膜的”。在涉及药物通过个体的颊粘膜并进入到血液中进行传递时，经粘膜药物传递可以是“颊”或“经颊”传递。在涉及药物通过个体的舌粘膜并进入到血液中进行药物传递时，这里经粘膜传递的另一种形式是“舌”药物传递。在涉及药物通过个体的舌下粘膜并进入到血液中进行药物传递时，这里经粘膜药物传递的另一种形式是“舌下”药物传递。涉及药物通过个体的鼻粘膜并进入到血液中进行药物传递时，经粘膜药物传递的另一种形式是“鼻”或“鼻内”药物传递。涉及药物通过个体的直肠粘膜并进入到血液中进行药物传递时，经粘膜药物传递的另一种形式是“直肠”或“经直肠”药物传递。涉及药物传递到尿道中从而使得药物与尿道壁接触并通过尿道壁时，经粘膜药物传递的另一种形式是“尿道”或“经尿道”传递。涉及药物通过个体的阴道粘膜并进入到血液中进行药物传递时，经粘膜药物传递的另一种形式是“阴道”或“经阴道”传递。涉及药物通过阴道阴唇组织进入到血液中的药物传递时，经粘膜药物传递的另一种形式是“阴道周”传递。

为了进行本发明的方法，将所选择的活性物质给药于患有与正常和脊髓损伤患者有关的疼痛或不疼痛的下泌尿道病症或与之有关的刺激性症状的患者。可以将活性物质的治疗有效量口服给药、静脉内给药、皮下给药、经粘膜给药(包括颊、舌下、经尿道、和直肠给药)、局部给药、经皮给药、吸入给药、膀胱内给药、鞘内给药或者可以通过使用任何其它给药途径将其进行给药。

下泌尿道病症

本发明的组合物和方法可用于治疗每年影响数百万美国男性和女性的生活质量的下泌尿道病症。虽然肾过滤血液并产生尿，但是下泌尿道也与这种废液的储存和消除有关并且包括尿道除肾之外的所有其它部分。所说的下泌尿道一般包括输尿管、膀胱、和尿道。所说的下泌尿道病症包括疼痛的和不疼痛的膀胱活动过度、前列腺炎和前列腺疼痛、间质性膀胱炎、良性前列腺增生、和脊髓损伤患者的痉挛性膀胱和松弛性膀胱。

膀胱活动过度是一种可进行治疗的医学情况，估计其影响着一千七百万至两千万美国人。膀胱活动过度的症状包括尿频、尿急、夜尿症(因为需要排尿而扰乱了夜间的睡眠)和由于突然和不可遏止地需要排尿而产生的急迫性尿失禁(偶然失尿)。与压迫性尿失禁(其中失尿与身体的动作如咳嗽、打喷嚏、运动等等有关)相反，急迫性尿失禁通常与逼尿肌(使膀胱收缩并造成膀胱排空的膀胱平滑肌)活动过度有关。

膀胱活动过度不是一种单一的病原学。神经性膀胱活动过度(或神经原性膀胱)是由诸如中风、帕金森氏病、糖尿病、多发性硬化、外周神经病、或脊髓损害之类的病症造成的神经学损伤而产生的。在这些情况中，逼尿肌的活动过度被称为逼尿肌反射亢进。相反，非-神经性膀胱活动过度可能是由于非神经学异常(包括膀胱结石、肌肉疾病、尿道感染或药物副作用)所产生的。

由于排尿(排尿行为)的巨大复杂性，造成膀胱活动过度的确切机理仍然是未知的。膀胱活动过度可能是由膀胱感觉神经元的超敏反应引起的，所说的超敏反应是由许多因素产生的，所说的因素包括炎性情况、激素失调、和前列腺肥大。因为其进入脊髓，所以由脊髓骶骨区域的挤压伤或由造成背根纤维损伤的疾病造成的感觉神经纤维破坏也可以导致膀胱活动过度。此外，造成传递信号中断的脊髓或脑干损伤也可以导致排尿异常。因此，在调控膀胱活动过度的活性变化中可能既涉及外周机理又涉及中枢机理。

虽然还不确定在膀胱活动过度中涉及的是中枢机理还是外周机理、或者还是既涉及中枢机理又涉及外周机理，但提出的许多机理涉及了介导不疼痛的内脏感觉的神经元和途径。疼痛是察觉有害的或令人不愉快的感觉，并且可能是由许多所提出的机理所产生的。这些机理包括提供有关组织损害的信息(感受伤害性疼痛)的特定感觉受体的活化，或者由疾病如糖尿病、创伤或药物的中毒剂量(神经性疼痛)造成的神经损害(见，例如，A.I.Basbaum和T.M.Jessell(2000)疼痛的感觉.Principles of Neural Science，第4版；Benevento等人，(2002)Physical Therapy Journal 82：601-12)。感受伤害(Nociception)可导致疼痛，但是不是活化伤害感受器的所有刺激都会经历疼痛(A.I.Basbaum和T.M.Jessell(2000)，疼痛的感觉.Principles of Neural Science，第4版)。得自膀胱的躯体感觉(Somatosensory)信息是由通过背根神经节(DRG)进入到脊髓并且通过第二或第三级神经元突出到脑干和丘脑的感受伤害的Aδ和C纤维传播的(Andersson(2002)Urology 59：18-24；Andersson(2002)Urology59：43-50；Morrison，J.，Steers，W.D.，Brading，A.，Blok，B.，Fry，C.，de Groat，W.C.，Kakizaki，H.，Levin，R.，和Thor，K.B.，“基础泌尿科学”，Incontinence(第2卷)Abrams，P.Khoury，S.，和Wein，A.(主编)Health Publications，Ltd.，PlymbridgeDitributors，Ltd.，Plymouth，UK.，(2002)。在来自下泌尿道的神经传递中可能涉及许多不同的感觉传入神经元亚型。这些亚型可以被非限制性地分类为小直径、中等直径、大直径、有髓鞘的、无髓鞘的、骶骨的、腰部的、肽能的、非-肽能的、IB4阳性的、IB4阴性的、C纤维、Aδ纤维、高阈值或低阈值神经元。认为输入到DRG中的伤害感受沿着一些上行途径被传递到脑中，所说的上行途径包括脊髓丘脑束、脊髓网状束、脊髓中脑束、脊髓颈束、和在一些情况中的脊柱/中间丘系束(A.I.Basbaum和T.M.Jessell(2000)疼痛的感觉.Principlesof Neural Science，第4版)。认为未被充分理解的中枢机理将一些(但不是全部)感受伤害的信息转换成疼痛的感知觉(A.I.Basbaum和T.M.Jessell(2000)疼痛的感觉.Principles of Neural Science，第4版)。

目前对膀胱活动过度的治疗包括药物疗法、改变饮食、膀胱训练程序、电刺激、和手术。目前，抗毒蕈碱剂(其是抗胆碱能剂大类的亚类)是用于治疗膀胱活动过度的主要药物疗法。这种治疗的功效有限并且有一些副作用如干口、干眼、阴道干燥、心悸、瞌睡、和便秘，已经表明这些副作用对于一些个体而言是难以忍受的。

虽然对涉及膀胱或其它盆腔内脏器官的疼痛的病症的治疗而言，已经研制了许多化合物，但是对于与膀胱病症如膀胱活动过度有关的不疼痛的感觉症状的治疗而言，所做的工作相对而言很少。目前对膀胱活动过度的治疗包括药物疗法、改变饮食、膀胱训练程序、电刺激、和手术。目前，抗毒蕈碱剂(其是抗胆碱能剂大类的亚类)是用于膀胱活动过度的治疗的主要药物疗法。这种治疗的功效有限并且有许多副作用如干口、干眼、阴道干燥、心悸、瞌睡、和便秘，已经证明其对于一些个体而言是难以忍受的。

膀胱活动过度(或OAB)可能伴有或不伴有失禁。在最近几年，本领域技术人员已经意识到，OAB的主要症状是没有任何明显失尿的尿急。例如，最近的研究对所有OAB症状对美国人口社区基础样本生活质量的影响进行了调查。(Liberman等人，(2001)Urology 57：1044-1050)。这项研究证明，当与对照相比时，患有没有明显失尿的OAB的个体的生活质量受到了损害。此外，仅出现尿急的个体的生活质量与对照相比也受到了损害。

虽然现在认为尿急是OAB的主要症状，但是迄今为止，一直没有以定量的方式在临床研究中对其进行评估。无论如何，与对OAB的这种新理解相一致，已经提出用术语湿性OAB(有失禁)和干性OAB(没有失禁)对这些不同的患者群进行描述(见，例如，WO03/051354)。据报道，湿性OAB和干性OAB在男性和女性中的流行性相似，并且其在美国的流行率为16.6％(Stewart等人，“膀胱活动过度在美国的流行性：由NOBLE程序获得的结果”，Abstract Presented at the SecondInternational Consultation on incontinence，2001年7月，巴黎，法国)。

前列腺炎和前列腺疼痛是已经表明影响大约2-9％成年男性群体的其它下泌尿道病症(Collins M M，等人，(1998)“前列腺炎有多普遍？一项医师参加的全国性调查”，Journal of Urology，159：1224-1228)。前列腺炎与前列腺的炎症有关并且可以被细分为慢性细菌性前列腺炎和慢性非细菌性前列腺炎。认为慢性细菌性前列腺炎是由细菌感染导致的并且通常与诸如前列腺的炎症、在前列腺液中存在白细胞、和/或疼痛之类的症状有关。慢性非细菌性前列腺炎是一种特征为尽管没有明显的尿道感染，但是在前列腺分泌物中有过量炎性细胞并且尿和前列腺分泌物的细菌培养为阴性的病原学未知的炎性和疼痛的情况。前列腺疼痛(慢性骨盆痛综合征)是一种没有前列腺炎的与慢性非细菌性前列腺炎的疼痛症状有关的情况。

目前，对前列腺炎和前列腺疼痛还没有确定的治疗。最常开出抗生素处方，但是几乎没有有效的迹象。已经建议用COX-2选择性抑制剂和α-肾上腺素能阻滞剂来进行治疗，但是还没有确定其功效。还已经用热坐浴和抗胆碱能药来缓解一些症状。

间质性膀胱炎是另一种病原学未知的下泌尿道病症，其主要影响青年和中年女性，但是也可能会影响男性和儿童。间质性膀胱炎的症状可包括与排泄有关并且可以通过排泄缓解的刺激性排泄症状、尿频、尿急、夜尿症和耻骨弓上痛或骨盆痛。许多间质性膀胱炎还经历头痛以及胃肠和皮肤问题。在一些极端的情况中，间质性膀胱炎还可能与膀胱的溃疡或瘢痕有关。

过去对间质性膀胱炎的治疗包括给予抗组胺药、戊聚糖多硫酸酯钠、二甲基亚砜、甾族化合物、三环抗抑郁剂和麻醉剂拮抗剂，但是，这些方法普遍一直没有取得成功(Sant，G.R.(1989)间质性膀胱炎：病理生理学，临床评估和治疗.Urology Annal 3：171-196)。

良性前列腺增生(BPH)是一种在40岁以上的男性中十分常见的前列腺非恶性的肥大。认为BPH是由于前列腺的腺体和基质部分都产生细胞过度生长所造成的。良性前列腺增生的刺激性症状包括尿急、尿频、和夜尿症。与良性前列腺增生有关的梗阻性症状的特征为尿压力和流速降低。

BPH的侵入性治疗包括经尿道前列腺切除术、前列腺的经尿道切开术、前列腺的囊扩张术、前列腺的移植片固定模法、微波疗法、激光前列腺切除术、经直肠的高强度聚焦超声疗法和前列腺的经尿道的针切除术。但是，在进行这些治疗中的一些治疗时可能会产生并发症，包括逆行射精、阳痿、手术后尿道感染和一些尿失禁。BPH的非侵入性治疗包括雄激素剥夺疗法和使用5α-还原酶抑制剂以及α-肾上腺素能阻滞剂。但是，已经证明这些治疗对于一些患者而言仅有极微小的至中度的功效。

下泌尿道病症对于患有脊髓损伤的患者而言特别成问题。在脊髓损伤后，肾继续制造尿，并且因为输尿管和尿道会受无意识的神经和肌肉控制，所以尿可能持续通过输尿管和尿道流出，其中存在膀胱平滑肌dyssenergia的情况除外。相反，膀胱和括约肌也受有意识的神经和肌肉控制，即通过脊髓得自脑的下行输入驱动膀胱和括约肌将膀胱完全排空。在脊髓损伤后，该类下行输入可以被中断从而使得个体不再有意识的控制其膀胱和括约肌。脊髓损伤还可中断上行到脑的感觉信号，从而使得该类个体在其膀胱充满时不能感受到排尿的迫切要求。

发现本发明的组合物和方法可用于缓解或降低良性前列腺增生的刺激性症状和/或梗阻性症状并且可以降低对其它更多的侵入性治疗的需求。

在脊髓损伤后，膀胱通常以两种方式中的一种被影响。第一种方式是被称为“痉挛性”或“反射性”膀胱的情况，其中膀胱装满尿液并且一种反射自动引发膀胱排空。当所说的损伤高于T12水平时通常发生这种情况。出现痉挛性膀胱的个体不能确定膀胱何时或者是否将排空。第二种方式是“松弛性”或“非反射性”膀胱，其中不存在膀胱肌的反射或者其反射迟缓。当所说的损伤低于T12/L1水平时通常发生这种情况。具有松弛性膀胱的个体可能经历过度膨胀或拉伸的膀胱，并且尿的“回流”通过输尿管浸入到肾中。对于这些病症而言，治疗选择通常包括间歇性导管插入术、留置导管插入术、或阴茎套导管插入术，但是这些方法是侵入性的并且常常很不方便。

泌尿器括约肌也可能受到脊髓损伤的影响，从而导致一种被称为“协同失调”的情况。协同失调包括当膀胱收缩时泌尿器括约肌不能松弛，包括作为对膀胱收缩响应的主动收缩，其阻止了尿通过尿道流出，从而使得膀胱不能被完全排空和尿“回流”到肾中。协同失调的传统治疗方法包括有时在其功效上不一致的药物疗法或手术。

外周作用与中枢作用

哺乳动物的神经系统包括中枢神经系统(CNS，包括脑和脊髓)以及外周神经系统(PNS，包括脑和脊髓外的交感神经、副交感神经、感觉神经、运动神经、和肠神经元)。在本发明的活性物质作用于中枢(即，通过作用于CNS中的神经元来发挥其作用)的情况中，该活性物质必需被直接给药于CNS中或者能通过或越过血脑屏障。血脑屏障是一种将存在于血液中的除所选择种类的物质之外的所有物质有效屏蔽，从而防止其进入CNS中的毛细管壁结构。组成血脑屏障的脑毛细管的独特形态学特性为：1)逐个地将CNS血脑屏障区域中的所有脑毛细管内皮胶合起来的上皮样高阻力的紧密连接；和2)缺乏饮液作用或经内皮通道(其在外周器官的内皮中很丰富)。由于血脑屏障的独特特性，可以容易地接近进入机体其它组织的亲水性药物和肽被阻拦不能进入脑或者其进入速率很低。

可以通过直接将活性物质输入到脑中，或者可以通过鼻内给药或适于活性物质通过嗅觉神经原的吸收和逆行转运的制剂的吸入来有效绕过血脑屏障。

最常见的直接给药于CNS的方法是将一种导管植入到脑室系统或鞘内空间中。或者，可以对活性物质进行修饰以增强其通过血脑屏障的转运。这通常需要药物在脂类中有一定的溶解度，或者可以对其进行本领域技术人员公知的其它适宜改变。例如，可以将活性物质截短、衍生化、潜伏化(从一种亲水性药物转化成一种脂溶性)、与一种亲脂性部分轭合或者与一种可以主动转运通过血脑屏障的物质轭合、或用本领域技术人员公知的标准方法对其进行修饰。见，例如，Pardridge，Endocrine Reviews 7：314-330(1986)和US 4,801,575。

在本发明的活性物质仅作用于外周(即，通过作用于PNS中的神经元或者通过直接作用于靶组织来发挥其作用)的情况中，可能希望对本发明的化合物进行修饰从而使其不能通过血脑屏障。因此，可以用血脑屏障的渗透性原理来设计对外周目标具有选择性效力的活性物质。一般而言，脂不溶性药物将不能穿过血脑屏障，并且将不会对CNS产生作用。可以通过药物的季铵化对一种作用于神经系统的碱性药物进行改变从而产生一种选择性的外周作用，其降低了其脂溶性并且使其事实上不能被传递到CNS。例如，荷电的抗毒蕈碱药物溴化甲基东莨菪碱(methscopalamine bromide)具有外周作用，而不荷电的抗毒蕈碱药物东莨菪碱作用于中枢。本领域技术人员可以对本发明的活性物质进行选择并用众所周知的标准化学合成技术对其进行修饰，从而增加一种不能透过酯类的官能团如季胺、硫酸盐、羧酸盐、磷酸盐、或硫鎓以防止其通过血脑屏障进行转运。该类修饰决不是将本发明的活性物质修饰成对血脑屏障而言不可渗透的唯一方法；存在其它众所周知的药学技术并且认为其落在本发明的范围内。

物质

用于本发明的化合物包括这里其它地方所定义的任何活性物质。该类活性物质包括例如如这里其它地方所述的α₂δ亚基钙通道调节剂(包括GABA类似物(例如加巴喷丁和普加巴林))、以及如这里其它地方所述的平滑肌调节剂，包括抗毒蕈碱剂、β3肾上腺素能激动剂、解痉剂、神经激肽受体拮抗剂、缓激肽受体拮抗剂、和一氧化氮供体。

电压门控的钙通道(也被称为电压依赖性钙通道)是允许控制钙流从细胞外环境进入到细胞内部的多-亚基跨膜蛋白。电压门控的钙通道的开放和关闭(门控)是由包含在电场中移动的荷电氨基酸的蛋白的电压敏感区域控制的。这些荷电基团的活动导致了所说通道结构构象的变化，从而产生了传导(开放/活化)或不传导(关闭/灭活)状态。

电压门控的钙通道存在于许多组织中并且在动物体内的一些重要过程中涉及该类通道。在许多人类疾病如癫痫、中风、脑损伤、阿耳茨海默氏病、多发性梗死性痴呆、其它类型的痴呆、科尔萨科夫氏病、由脑或脊髓的病毒感染(例如，人免疫缺陷病毒等等)造成的神经病、肌萎缩性侧索硬化、惊厥、癫痫发作、亨廷顿氏病、健忘症、或由氧供给降低、毒药或其它毒性物质导致的神经系统损害中涉及进入到由这些钙通道介导的细胞中的钙内向通量的变化(见，例如，US5,312,928)。

已经用其电生理学和药理学性质将电压门控的钙通道分为T、L、N、P和Q型(对其综述而言见McCleskey等人，(1991)Curr.TopicsMember.39：295-326；和Dunlap等人，(1995)Trends.Neurosci.18：89-98)。因为高电压活化的通道的生理学性质有一些重叠，所以可以用其药理学性质进一步对其进行区分。L-型通道对二氢吡啶激动剂和拮抗剂敏感。N-型通道被肽ω-芋螺毒素GVIA和ω-芋螺毒素MVIIA(是分别得自锥体壳软体动物Conus geographus和Conus magus的肽毒素)阻断。P-型通道被得自funnel web蜘蛛——Agelenopsisaperta的毒液的肽ω-agatoxin TVA阻断，但是一些研究已经表明该ω-agatoxin IVA也可以阻断N-型通道(Sidach等人，(2000)JNeurosci..20：7174-82)。已经对高电压活化的钙通道的第四种类型(Q-型)进行了描述，但是Q-和P-型通道是否是不同的分子实体仍然还有争论(Sather等人，(1995)Neuron 11：291-303；Stea等人，(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：10576-10580；Bourinet等人，(1999)Nature Neuroscience 2：407-415)。

电压门控的钙通道主要是由不同亚基：α₁、α₂、β、γ、和δ的组合确定的(见Caterall(2000)Anne.Rev.Cell.Dev.Biol.16：521-55)。α1亚基的十种类型、四种复合体、四种β亚基、和两种γ亚基是已知的(见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上；还可参见Klugbauer等人，(1999)J.Neurosci.19：684-691)。

以不同亚基的组合为基础，可以将钙通道分成三种结构和功能相关的族：Ca_v1、Ca_v2、和Ca_v3(其综述，见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上；Ertel等人，(2000)Neuron 25：533-55)。L-型电流是由α1亚基的Ca_v1族介导的(见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上)。Ca_v2通道形成一种与Ca_v1α₁亚基的氨基酸序列一致性低于40％的不同族(见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上)。克隆的Ca_v2.1亚基传导被ω-agatoxin IVA抑制的P-或Q-型电流(见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上；Sather等人，(1993)Neuron 11：291-303；Stea等人，(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：10576-80；Bourinet等人，(1999)Nat.Neurosci.2：407-15)。Ca_v2.2亚基传导N-型钙电流并且对ω-芋螺毒素GVIA、ω-芋螺毒素MVIIA、和包括齐考诺肽在内的这些肽的合成版本具有高亲合力(见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上；Dubel等人，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：5058-62；Williams等人，(1992)Science 257：389-95)。克隆的Ca_v2.3亚基传导被称为R-型的钙电流并且对对于L-型钙电流有特异性的有机拮抗剂和对对于N-型或P/Q-型电流有特异性的肽毒素有抵抗力(见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上；Randall等人，(1995)J.Neurosci.15：2995-3012；Soong等人，(1994)Science 260：1133-36；Zhang等人，(1993)Neuropharmacology 32：1075-88)。

γ-氨基丁酸(GABA)类似物是得自或者以GABA为基础的化合物。GABA类似物易于获得或者易于用本领域技术人员公知的方法来合成。GABA类似物的实例包括加巴喷丁和普加巴林。

加巴喷丁(加巴喷丁(Neurontin)，或1-(氨基甲基)环己烷醋酸)是一种对一些钙通道亚基具有高亲合力的抗惊厥药，并且可以用下面的结构来表示：

加巴喷丁是一系列下式化合物中的一种：

其中R₁是氢或低级烷基和n是4、5、或6。虽然加巴喷丁最初是作为用于治疗痉挛状态的拟GABA化合物被研制出来的，但是加巴喷丁没有直接的GABA能作用并且不会阻断GABA的吸收或代谢。(其综述见Rose等人，(2002)Analgesia 57：451-462)。但是，已经发现加巴喷丁对于预防用其它抗惊厥剂难以治疗的患者的部分发作而言是一种有效的治疗(Chadwick(1991)加巴喷丁，In Pedley T A，Meldrum B S(主编)，癫痫的最新进展，Churchill Livingstone，纽约，第211-222页)。加巴喷丁和相关药物普加巴林可以与钙通道的α₂δ亚基相互作用(Gee等人，(1996)J.Biol.Chem.271：5768-5776)。

除其已知的抗惊厥作用外，已经表明加巴喷丁可阻断福尔马林和角叉菜胶诱导的伤害感受的增强相，并且在机械痛觉过敏和机械/热异常性疼痛的神经性疼痛模型中发挥了一种抑制作用(Rose等人，(2002)Analgesia 57：451-462)。双盲的安慰剂对照试验表明加巴喷丁可有效治疗与糖尿病外周神经病、疱疹后神经痛、和神经性疼痛有关的疼痛症状(见，例如，Backonja等人，(1998)JAMA280：1831-1836；Mellegers等人，(2001)Clin.J Pain 17：284-95)。

普加巴林——(S)-(3-氨基甲基)-5-甲基己酸或(S)-异丁基GABA是另一种GABA类似物，已经对其用作抗惊厥剂的应用进行了研究(Bryans等人，(1998)J Med.Chem.41：1838-1845)。已经表明，普加巴林对钙通道的α₂δ亚基的亲合力甚至高于加巴喷丁(Bryans等人，(1999)Med.Res.Rev.19：149-177)。

可用于本发明的GABA类似物和加巴喷丁稠合的二环或三环氨基酸类似物的实例包括：

1.加巴喷丁或其盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物；

2.普加巴林或其盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物；

3.如US 4,024,175中所述的下面结构的GABA类似物、或其盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物，

其中R₁是氢或低级烷基和n是4、5、或6；

4.如US 5,563,175中所述的下面结构的GABA类似物、或其盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物，

其中R₁是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基、或具有3至6个碳原子的环烷基；R₂是氢或甲基；和R₃是氢、甲基或羧基；

5.如US 6,316,638中所述的下面结构的被取代的氨基酸、或其盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物，

其中R₁至R₁₀各自独立地选自氢或1至6个碳原子的直链或支链烷基、苄基、或苯基；m是0至3的整数；n是1至2的整数；o是0至3的整数；p是1至2的整数；q是0至2的整数；r是1至2的整数；s是1至3的整数；t是0至2的整数；和u是0至1的整数；

6.公开号为WO93/23383的PCT申请中所公开的GABA类似物或其盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物；

7.Bryans等人，(1998)J.Med.Chem.41：1838-1845所公开的GABA类似物或其盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物；

8.Bryans等人，(1999)Med.Res.Rev.19：149-177所公开的GABA类似物或其盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物；

9.如申请号为20020111338的美国专利申请中所述的下面结构的氨基酸化合物、或其盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物；

其中R₁和R₂独立地是氢或羟基；X选自羟基和Q²-G-组成的组，其中：

G是-O-、-C(O)O-或-NH-；

Q^x是得自包含第一部分D并且还包含1至3个氨基酸的直链寡肽的基团，并且其中所说的基团在生理学条件下从该氨基酸化合物上被裂解下来；

D是GABA类似物部分；

Z选自：

(i)包含在生理学pH下荷负电部分的被取代的烷基，所说的部分选自-COOH、-SO₃H、-SO₂H、-P(O)(OR¹⁶)(OH)、-OP(O)(OR¹⁶)(OH)、-OSO₃H等等组成的组，并且其中R¹⁶选自烷基、被取代的烷基、芳基和被取代的芳基组成的组；

(ii)式-M-Q^X’的基团，其中M选自-CH₂OC(O)-和-CH₂CH₂C(O)-组成的组，和其中Q^X’是得自包含第一部分D’并进一步包含1至3个氨基酸的直链寡肽的基团，并且其中所说的基团在生理学条件下从该氨基酸化合物上被裂解下来；D’是GABA类似物部分；或其可药用的盐；前提是当X是羟基时，Z是式-M-QX’的基团；

10.如申请号为WO99/08670的PCT申请中所公开的环状氨基酸化合物或其盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物；

11.如申请号为WO99/21824的PCT申请中所公开的下面结构的环状氨基酸、或其盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物，

或

其中R是氢或低级烷基；R₁至R₁₄各自独立地选自氢、1至6个碳的直链或支链烷基、苯基、苄基、氟、氯、溴、羟基、羟基甲基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、-CO₂H、-CO₂R₁₅、-CH₂CO₂H、-CHCO₂R₁₅、-OR₁₅，其中R₁₅是1至6个碳的直链或支链烷基、苯基、或苄基，和R₁至R₈不同时是氢；

12.如所公开的申请序号为60/160725的美国专利申请所公开的下面结构的双环氨基酸，包括所公开的在用[3H]加巴喷丁和得自猪脑组织的α₂δ亚基进行的放射性配体结合试验中具有高活性的这些物质、或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物

或

和

13.如UK专利申请GB2 374 595中所公开的下面结构的双环氨基酸类似物以及其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物。

可用于本发明的其它物质包括与钙通道的α₂δ亚基结合的任何化合物。对钙通道的α₂δ亚基表现出结合亲合力并且因此可用于本发明的GABA类似物非限制性地包括顺式-(1S，3R)-(1-(氨基甲基)-3-甲基环己烷)醋酸、顺式(1R，-3S)-(1-(氨基甲基)-3-甲基环己烷)醋酸、1α，3α，5α-(1-氨基甲基)-(3，5-二甲基环己烷)醋酸、(9-(氨基甲基)二环[3.3.1]壬-9-基)醋酸、和(7-(氨基甲基)二环[2.2.1]庚-7-基)醋酸(Bryans等人，(1998)J.Med.Chem.41：1838-1845；Bryans等人，(1999)Med.Res.Rev.19：149-177)。已经被确定为钙通道调节剂地其它化合物非限制性地包括在US 6,316,638、US 6,492,375、US6,294,533、US 6,011,035、US 6,387,897、US 6,310,059、US6,294,533、US 6,267,945、公开号为WO01/49670的PCT申请、公开号为WO01/46166的PCT申请和公开号为WO01/45709的PCT申请。对这些化合物对钙通道的α₂δ亚基结合亲合力的鉴定是如Gee等人，(Gee等人，(1996)J.Biol.Chem.271：5768-5776)所述的那样通过进行α₂δ结合亲合力研究来进行测定的。对与包括其它GABA类似物在内的对钙通道的α₂δ亚基表现出结合亲合力的另一些化合物的鉴定还可以如Gee等人，(Gee等人，(1996)J；Biol.Chem.271：5768-5776)所述那样通过进行α₂δ结合亲合力研究来进行测定。

此外，包含GABA类似物和加巴喷丁的环状氨基酸类似物并且可用于本发明的组合物和制剂包括在PCT公开号为WO99/08670、US6,342,529中所公开的组合物、如申请号为20020119197的美国申请和US 5,955,103中所公开的控释制剂、以及如PCT公开物WO02/28411、WO02/28881、WO02/28883、WO02/32376、WO02/42414、申请号为20020107208、20020151529和20020098999的美国申请中所公开的缓释化合物和制剂。

乙酰胆碱是所有动物神经系统中的化学神经递质。“胆碱能神经传递”指的是涉及乙酰胆碱的神经传递，并且在随着运动、消化、心律、“对抗或飞行(fight or flight)”响应、和学习以及记忆而不同的功能控制中涉及胆碱能神经传递(Salvaterra(Feb.2000)乙酰胆碱.Encyclopedia of Life Sciences.伦敦：Nature PublishingGroup，http：/www.els.net)。根据优选地与其相互作用的植物性生物碱将乙酰胆碱受体分成两大类：1)烟碱样(与烟碱结合)；或2)毒蕈碱样(与毒蕈碱结合)(见，例如，Salvaterra，乙酰胆碱，同上)。

可以根据其药理学和电生理学性质的差异将这两大类乙酰胆碱受体进一步分为一些亚类。例如，烟碱受体是由许多用于鉴定下面亚类的亚基组成的：1)肌肉烟碱乙酰胆碱受体；2)不与蛇毒(snake venoma)α-金环蛇毒结合的神经元烟碱乙酰胆碱受体；和3)与蛇毒(snakevenoma)α-金环蛇毒结合的神经元烟碱乙酰胆碱受体(Dani等人，(July 1999)神经元中的烟碱乙酰胆碱受体.Encyclopedia of LifeSciences.伦敦：Nature Publishing Group，http：/www.els.net；Lindstrom(October 2001)烟碱乙酰胆碱受体s.Encyclopediaof Life Sciences.伦敦：Nature Publishing Group，http：/www.els.net)。相反，可以将毒蕈碱受体分成标记为M₁-M₅的五个亚类，并且优选地与特定的G-蛋白偶合(M₁、M₃、和M₅与G_q偶合；M₂和M₄与G_i/G_o偶合)(Nathanson(July 1999)毒蕈碱乙酰胆碱受体.Encyclopedia ofLife Sciences.伦敦：Nature Publishing Group，http：/www.els.net)。在膀胱功能中一般涉及毒蕈碱受体(见，例如，Appell(2002)Cleve.Clin.J.Med.69：761-9；Diouf等人，(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12：2535-9；Crandall(2001)JWomens Health Gend.Based Med.10：735-43；Chapple(2000)Urology55：33-46)。

用于本发明的其它物质包括任何抗胆碱能剂，特定地为任何抗毒蕈碱剂。在本发明的方法中特别有用的是奥昔布宁，也被称为4-二乙基氨基(aminio)-2-丁炔基苯基环己基甘醇酸酯。其具有下面的结构：

Ditropan(氯化奥昔布宁)是上面化合物的d，l外消旋混合物，已知其对平滑肌有镇痉作用并且可抑制乙酰胆碱对平滑肌的毒蕈碱样作用。已经表明奥昔布宁的代谢物和异构体具有可用于本发明的活性。实例非限制性地包括N-脱乙基-奥昔布宁和S-奥昔布宁(见，例如，US5,736,577和5,532,278)。

已经被鉴定为抗毒蕈碱剂并可用于本发明的另外的化合物非限制性地包括：

a.达非那新(Daryon^)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

b.Solifenacin或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

c.YM-905(solifenacin琥珀酸盐)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

d.Solifenacin单盐酸盐或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

e.托特罗定(Detrol^)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

f.丙哌维林(Detrunorm^)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

g.溴丙胺太林(Pro-Banthine^)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

h.硫酸莨菪碱(Levsin^，Cystospaz^)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

i.盐酸双环胺(Bentyl^)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

j.盐酸黄酮哌酯(Urispas^)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

k.d，l(外消旋)4-二乙基氨基-2-丁炔基苯基环己基甘醇酸酯或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

l.(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺L-氢酒石酸盐或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

m.(+)-(1S，3′R)-奎宁环-3′-基1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸酯单琥珀酸盐或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

n.α(+)-4-(二甲基氨基)-3-甲基-1，2-联苯基-2-丁醇丙酸酯或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

o.1-甲基-4-哌啶基联苯基丙氧基乙酸酯或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

p.3α-羟基螺环[1αH，5αH-降托烷(nortropane)-8，1′-吡咯烷鎓二苯乙醇酸盐或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

q.如Diouf等人，(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12：2535-9所公开的包含4氨基-哌啶的化合物；

r.pirenzipine或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

s.美索曲明或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

t.4-联苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲碘化物；

u.托吡卡胺或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

v.(2R)-N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶基-4-基]-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯乙酰胺或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

w.PNU-200577((R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟基甲基苯基)-3-苯基丙胺)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

x.KRP-197(4-(2-甲基咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

y.Fesoterodine或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和代谢物；和

z.SPM 7605(Fesoterodine的活性代谢物)、或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物。

具有抗毒蕈碱活性并因此可用于本发明的其它化合物的鉴定可以通过进行如Nilvebrant(2002)Pharmacol.Toxicol.90：260-7所述的毒蕈碱受体结合特异性研究或者通过进行如Modiri等人(2002)Urology 59：936-8所述的膀胱内压测量法研究来进行确定。

肾上腺素能受体是两种主要的儿茶酚胺激素和神经递质：去甲肾上腺素和肾上腺素的细胞表面受体。(Malbon等人(2000年2月)肾上腺素能受体.Encyclopedia of life science.伦敦：Naturepublishing Group，http：/www.els.net)。已经表明在一些决定性的生理学过程(包括血压控制、心肌和平滑肌收缩性、肺功能、代谢、和中枢神经系统活性)中涉及肾上腺素能受体(见，例如，Malbon等人，肾上腺素能受体，同上)。已经确定了两类肾上腺素能受体：α和β，并且根据其与不同激动剂的结合特性和分子克隆技术可以将其进一步细分成各自具有至少三个亚型(α1A、B、和D；α2A、B、和C；和β1、β2、和β3)的三个主要的族(α1、α2和β)。(见，例如，Malbon等人，肾上腺素能受体，同上)。已经表明在逼尿肌中表达β3肾上腺素能受体，并且用β3-激动剂可以使逼尿肌松弛(Takeda，M.等人(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.288：1367-1373)，并且在膀胱功能中一般涉及β3肾上腺素能受体(Takeda等人，(2002)Neuourol.Urodyn.21：558-65；Takeda等人(2000)J.Pharmacol.Exp.Ther.293：939-45。

可用于本发明的其它物质包括任何β3肾上腺素能激动剂。可以被鉴定为β3肾上腺素能激动剂并且可用于本发明的化合物非限制性地包括：

a.TT-138和如US 6,069,176、PCT公开物WO97/15549中所公开的并且可以得自Mitsubishi Pharma Corp.的苯基乙醇胺化合物、或其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物；

b.FR-149174和如US 6,495,546和6,391,915中所公开的并且可以得自Fujisawa Pharmaceutical Co.的丙醇胺化合物、或其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物；

c.得自Kissei Pharmaceutical Co.的KUC-7483、或其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物；

d.如Tanaka等人(2003)J.Med.Chem。46：105-12中所公开的4’-羟基去甲麻黄碱衍生物如2-2-氯-4-(2-((1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基氨基)乙基)苯氧基乙酸或其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物；

e.2-氨基-1-苯基乙醇化合物，如BRL35135(如1988年的日本专利公开号为26744和欧洲专利公开号为23385中所公开的(R^*R^*)-(.+-.)-[4-[2-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基]苯氧基]乙酸甲酯氢溴酸盐)，和SR58611A(如1989年的Japanese Laid-openPatent Publication No.66152和公开号为255415的欧洲专利出版物中所公开的(RS)-N-(7-乙氧基羰基甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙胺盐酸盐)或其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物；

f.如Iizuka等人，(1998)J.Smooth Muscle Res.34：139-49所公开的GS 332((2R)-[3-[3-[2-(3氯苯基)-2-羟基乙基氨基]环己基]苯氧基]醋酸钠)或其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物；

g.如Tsujii等人，(1998)Physiol.Behav.63：723-8所公开的和得自GlaxoSmithKline的BRL-37，344(4-[-[(2-羟基-(3-氯苯基)乙基)-氨基]丙基]苯氧基醋酸酯)或其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物；

h.如Takahashi等人，(1992)Jpn Circ.J.56：936-42所公开的和得自GlaxoSmithKline的BRL-26830A或其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物；

i.如Tavernier等人，(1992)J.Pharmacol.Exp.Ther.263：1083-90所述的和得自Ciba-Geigy的CGP 12177(4-[3-叔-丁基氨基-2-羟基丙氧基]苯并咪唑-2-酮)(一种据报道可作为β3肾上腺素能受体激动剂的β1/β2肾上腺素能拮抗剂)或其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物；

j.如Berlan等人，(1994)J.Pharmacol.Exp.There268：1444-51所公开的CL 316243(R，R-5-[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸酯)或其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物；

k.如US专利申请20030018061中所公开的具有β3肾上腺素能激动剂活性的化合物或其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物；

l.如Howe(1993)Drugs Future18：529中所公开的和得自AstraZeneca/ICI Labs的ICI 215,001HCl((S)-4-[2-羟基-3-苯氧基丙基氨基乙氧基]苯氧基醋酸盐酸盐)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

m.如Howe(1993)Drugs Future 18：529中所公开的和得自AstraZeneca/ICI Labs的ZD 7114HCl(ICI D7114；(S)-4-[2-羟基-3-苯氧基丙基氨基乙氧基]-N-(2-甲氧基乙基)苯氧基乙酰胺HCl)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

n.如Blin等人(1994)Mol.Pharmacol.44：1094公开的吲哚洛尔(1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

o.如Walter等人(1984)Naunyn-Schmied.Arch.Pharmacol.327：159和Kalkman(1989)Eur.J.Pharmacol.173：121所公开的(S)-(-)-吲哚洛尔((S)-1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

p.如Manara等人(1995)Pharmacol.Comm.6：253和Manara等人(1996)Br.J.Pharmacol.117：435中所公开的和得自Sanofi-Midy的SR 59230A HCl(1-(2-乙基苯氧基)-3-[[(1S)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]氨基]-(2S)-2-丙醇盐酸盐)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

q.如Gauthier等人，(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.290：687-693中所公开的和得自Sanofi Research的SR58611(N[2s)7-羰基-乙氧基甲氧基-1，2，3，4-四氢萘]-(2r)-2-羟基-2(3-氯苯基)乙胺盐酸盐)；和

r.得自Yamanouchi Pharmaceutical Co.的YM178或其酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物。

具有β3肾上腺素能激动剂活性并因此可用于本发明的另外化合物的鉴定可以通过如Zilberfarb等人(1997)J.Cell Sci.110：801-807；Takeda等人，(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.288：1367-1373；和Gauthier等人，(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.290：687-693所述的放射性配体结合试验和/或收缩性试验来进行确定。

解痉剂是可以缓解或预防肌肉痉挛，尤其是平滑肌痉挛的化合物。解痉剂在膀胱病症的治疗中通常有效(见例如，Takeda等人，(2000)J；Pharmacol.Exp.Tuer.293：939-45)。

可用于本发明的其它物质包括任何解痉剂。已经被确定为解痉剂并可用于本发明的化合物非限制性地包括：

a.如US 5,897,875中所公开的α-α-联苯基醋酸-4-(N-甲基-哌啶基)酯或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

b.如US 5,783,416中所公开的糖基化形式或其变型的人和猪解痉的多肽或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

c.如US 4,965,259中所公开的Dioxazocine衍生物或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

d.如US 4,608,377中所公开的四元6，11-二氢-二苯并-[b，e]-thiepine-11-N-烷基降莨菪品醚或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

e.如US 4,594,190中所公开的二苯并[1，4]diazepinones、吡啶并-[1，4]苯并diazepinones、吡啶并[1，5]benzodiazepinones的季盐或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

f.如US 4,558,054中所公开的内型-8，8-二烷基-8-氮鎓二环(3.2.1)辛烷-6，7-外型-环氧-3-烷基-甲酸盐或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

g.如US 4,370,317中所公开的胰腺的解痉的多肽或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

h.如US 4,203,983中所公开的三嗪酮类或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

i.如US 4,185,124中所公开的2-(4-联苯基)-N-(2-二乙基氨基烷基)丙酰胺或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

j.如US 4,166,852中所公开的哌嗪子基-嘧啶类物质或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

k.如US 4,163,060中所公开的芳烷基氨基羧酸类物质或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

l.如US 4,034,103中所公开的芳烷基氨基砜类物质或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

m.如US 6,207,852中所公开的平滑肌解痉剂或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；和

n.罂粟碱或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物。

具有解痉活性并因此刻用于本发明的另外的化合物的鉴定可以通过进行如US 6,207,852；Noronha-Blob等人，(1991)J.Pharmacol.Exp.Ther.256：562-567；和/或Kachur等人(1988)J Pharmacol.Exp.Ther.247：867-872所述的膀胱条收缩性研究来进行确定。

速激肽(TKs)是包括P物质、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)的结构相关的肽族物质。神经元是外周中TKs的主要来源。TKs一种重要的一般作用是神经元刺激作用，但是其它作用包括内皮-依赖性血管舒张作用、血浆蛋白溢出、肥大细胞募集和脱粒以及炎性细胞的刺激(见Maggi，C.A.(1991)Gen.Pharmacol.，22：1-24)。在膀胱功能中一般涉及速激肽受体(见，例如，Kamo等人，(2000)Eur.J.Pharmacol.401：235-40和Omhura等人，(1997)Urol.Int.59：221-5)。

P物质活化被称为NK1的神经激肽受体亚型。P物质是一种存在于感觉神经末梢的十一肽。已知P物质具有许多作用，其在C-纤维活化后产生炎症和疼痛，包括血管舒张作用、血浆溢出和肥大细胞的脱粒(Levine，J.D.等人，(1993)J.Neurosci.13：2273)。

神经激肽A是一种定位于(colocalized)具有P物质的感觉神经元中的肽，并且其也可以刺激炎症和疼痛。神经激肽A活化被称为NK2的特定神经激肽受体(Edmonds-Alt，S.，等人，(1992)Life Sci.50：PL101)。在尿道中，TKs是仅通过人膀胱以及人尿道和输尿管中的NK2受体起作用的有力的致痉物(Maggi，C.A.(1991)Gen.Pharmacol.，22：1-24)。

可用于本发明的其它物质包括任何神经激肽受体拮抗剂。作用于NK1受体的可用于本发明的适宜神经激肽受体拮抗剂非限制性地包括：1-亚氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-乙基)-7，7-联苯基-4-全氢化异吲哚酮(3aR，7aR)(“RP 67580”)；2S，3S-顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-二苯甲基奎宁环(“CP 96,345”)；和(aR，9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]diazocino[2，1-g][1，7]萘啶-6，13-二酮)(“TAK-637”)。作用于NK2受体的可用于本发明的适宜神经激肽受体拮抗剂非限制性地包括：((S)-N-甲基-N-4-(4-乙酰基氨基-4-苯基哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基苯甲酰胺(“SR 48968”)；Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu(“MEN 10,627”)；和cyc(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met)(“L 659,877”)。可用于本发明的适宜神经激肽受体拮抗剂还包括上述任何物质的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物。具有神经激肽受体拮抗剂活性并因此可用于本发明的另外化合物的鉴定可以通过进行如Hopkins等人，(1991)Biochem.Biophys.Res.Comm.180：1110-1117；和Aharony等人，(1994)Mol.Pharmacol.45：9-19所述的结合试验研究来进行确定。

缓激肽受体通常被分成缓激肽1(B1)和缓激肽2(B2)亚型。研究表明，缓激肽所诱导的急性外周疼痛和炎性是由B2亚型介导的，而慢性炎症情况中的缓激肽诱导的疼痛是由B1亚型介导的(Perkins，M.N.，等人，(1993)Pain 53：191-97)；Dray，A.，等人，(1993)TrendsNeurosci.16：99-104)。在膀胱功能中一般涉及缓激肽受体(见，例如，Meini等人，(2000)Eur.J.Pharmacol.388：177-82和Belichard等人，(1999)Br.J.Pharmacol.128：213-9)。

可用于本发明的其它物质包括任何缓激肽受体拮抗剂。可用于本发明的作用于B1受体的适宜缓激肽受体拮抗剂非限制性地包括：des-arg¹⁰HOE 140(得自Hoechst Pharmaceuticals)和des-Arg⁹缓激肽(DABK)。可用于本发明的作用于B2受体的缓激肽受体拮抗剂非限制性地包括：D-Phe⁷-BK；D-Arg-(Hyp³-thi^5，8-D-Phe⁷)-BK(“NPC 349”)；D-Arg-(Hyp³-D-Phe⁷)-BK(“NPC 567”)；D-Arg-(Hyp³-Thi⁵-D-Tic⁷-Oic⁸)-BK(“HOE 140”)；H-DArg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-c(Dab-DTic-Oic-Arg)c(7γ-10α)(“MEN11270”)；H-DArg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-DTic-Oic-Arg-OH(“艾替班特”)；(E)-3-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-N-[N-[2，4-二氯-3-[(2-甲基-8-喹啉基)氧基甲基]苯基]-N-甲基氨基羰基甲基]丙烯酰胺(“FR173567”)；和WIN 64338。这些化合物在Perkins，M.N.等人，Pain，同上；Dray，A.，等人，Trends Neurosci.，同上；和Meini等人，(2000)Eur.J.Pharmacol.388：177-82中进行了充分描述。可用于本发明的适宜神经激肽受体拮抗剂还包括任何上述物质的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和其它衍生物。具有缓激肽受体拮抗剂活性并且因此可用于本发明的其它化合物的鉴定可以通过进行如Manning等人，(1986)J.Pharmacol.Exp.Ther.237：504 and US 5,686,565所述的结合试验研究来进行确定。

一氧化氮供体特别是由于其抗痉挛活性而被包括在本发明中。一氧化氮(NO)作为许多生理学过程的分子介质起着关键作用，所说的生理学过程包括血管舒张作用和正常血管紧张的调节作用。在局部血管舒张的内在局部机理中涉及NO的作用。NO是已知的最小生理学活性分子并且是一种特别范围生理学过程的介质(Nathan(1994)Cell78：915-918；Thomas(1997)Neurosurg Focus 3：Article 3)。NO还是已知的内皮缩血管肽-1生理学拮抗剂，其是已知的最有效的哺乳动物血管收缩药，其血管收缩作用至少为血管紧张素II血管收缩功效的10倍(Yanagisawa等人，(1988)Nature 332：411-415；Kasuya等人，(1993)J Neurosurg.79：892-898；Kobayashi等人，(1991)Neurosurgery 28：673-679)。NO的生物半衰期很短(Morris等人，(1994)Am.J.Physiol.266：E 829-E839；Nathan(1994)Cell78：915-918)。NO对内皮衍生松弛因子(EDFR)的生物学作用负全责并且是一种十分有效的血管舒张药，认为其通过cGMP-依赖性蛋白激酶的作用起作用而发挥血管舒张作用(Henry等人，(1993)FASEB J.7：1124-1134；Nathan(1992)FASEB J.6：3051-3064；Palmer等人，(1987)Nature 327：524-526；Snyder等人，(1992)ScientificAmerican 266：68-77)。

在内皮细胞中，一种被称为NO合酶(NOS)的酶催化了L-精氨酸转化成NO，NO作为可扩散的第二信史并介导了毗连平滑肌细胞中的响应。NO在抑制收缩的基础条件下连续形成并通过血管内皮被释放，其控制了基本的冠状动脉紧张并且作为对各种激动剂(如乙酰胆碱)和其它内皮依赖性血管舒张药的响应而在内皮中被产生。因此，NOS活性的调节以及所得的NO水平是控制血管紧张的关键分子目标(Muramatsu等人，(1994)Coron.Artery Dis.5：815-820)。

可用于本发明的其它物质包括任何一氧化氮供体物质。可用于本发明实践的适宜的一氧化氮供体非限制性地包括：

a.硝基甘油或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

b.硝普钠或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

c.FK 409(NOR-3)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

d.FR 144420(NOR-4)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

e.3-吗啉代sydnonimine或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

f.林西多明氯水合物(“SIN-1”)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

g.S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(“SNAP”)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

h.AZD3582(CINOD先导化合物，得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

i.NCX 4016(得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

j.NCX 701(得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

k.NCX 1022(得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

l.HCT 1026(得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

m.NCX1015(得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

n.NCX 950(得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

o.NCX 1000(得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

p.NCX 1020(得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

q.AZD 4717(得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

r.NCX1510/NCX 1512(得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

s.NCX 2216(得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

t.NCX 4040(得自NicOx S.A.)或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

u.如US 5,155,137中所公开的一氧化氮供体或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

v.如US 5,366,997中所公开的一氧化氮供体或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

w.如US 5,405,919中所公开的一氧化氮供体或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

x.如US 5,650,442中所公开的一氧化氮供体或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

y.如US 5,700,830中所公开的一氧化氮供体或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

z.如US 5,632,981中所公开的一氧化氮供体或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

aa.如US 6,290,981中所公开的一氧化氮供体或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

bb.如US 5,691,423中所公开的一氧化氮供体或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

cc.如US 5,721,365中所公开的一氧化氮供体或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

dd.如US 5,714,511中所公开的一氧化氮供体或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；

ee.如US 6,511,911中所公开的一氧化氮供体或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物；和

ff.如US 5,814,666中所公开的一氧化氮供体。

具有一氧化氮供体活性并且因此刻用于本发明的另外的化合物的鉴定可以通过如US 6,451,337和6,358,536、以及Moon(2002)IBJUInt.89：942-9和Fathian-Sabet等人，(2001)J.Urol.165：1724-9所述的释放性和/或诱导的血管痉挛研究来进行确定。

对映异构体和非对映异构体

许多有机化合物以光学活性形式存在，即，其具有旋转平面偏振光的平面的能力。在对一种光学活性化合物进行描述时，用前缀R和S来表示其手性中心(一些手性中心)上分子的绝对构型。前缀D和L、或(+)或(-)是描述该化合物对平面偏振光的旋转符号，L或(-)指的是该化合物是左旋的。相反，D或(+)的化合物是右旋的。绝对立体化学和对映异构体的旋转的命名之间没有相关性。因此，D-乳酸与(-)-乳酸相同，和L-乳酸与(+)-乳酸相同。对于给定的化学结构而言，一对对映异构体的各物质除彼此的镜像不能重叠外是相同的。一种特定的立体异构体还可以被称为对映异构体，该类异构体的混合物常常被称为对映体或外消旋的混合物。

立体化学纯度在药学领域是很重要的，大多数情况中常常开出表现出手性的药物。例如，已知β-肾上腺素能阻滞剂、普萘洛尔的L-对映异构体的效力比其D-对映异构体高100倍。此外，光学纯度在药学领域是很重要的原因还在于已经发现某些异构体不仅不具有有利作用或没有作用，反而具有有害作用。例如，认为当为了控制怀孕期间孕妇的晨吐而开药时，沙利度胺的D-对映异构体是安全有效的镇静剂，而认为其相应的L-对映异构体是一种强效的致畸因子。

当一个分子中存在两个手性中心时，可能有四种立体异构体：(R，R)、(S，S)、(R，S)、和(S，R)。在这些异构体中，(R，R)和(S，S)是一对对映异构体(彼此的镜像)的实例，其与任何其它对映体对一样，通常具有相同的化学性质和熔点。但是，(R，R)和(S，S)不能与(R，S)和(S，R)重叠。这种关系被称为非对映异构，(S，S)分子是(R，S)分子的非对映异构体，而(R，R)分子是(S，R)分子的非对映异构体。

具有两个手性中心的化合物的实例是抗毒蕈碱剂solifenacin。在US 6,174,896中对其进行了描述，并且是可以用下面的化学式来进行表示：

因为solifenacin具有两个手性中心，所以这种分子存在非对映异构体以及对映异构体(见US 6,174,896)。琥珀酸Solifenacin(研制号YM-905)作为一种研究的毒蕈碱拮抗剂是由YamanouchiPharmaceutical Co.，Ltd.(通过Yamanouchi Pharma America)和GlaxoSmithKline以Vesicare^的名称共同进行推广的solifenacin的一种盐形式，认为其作用于膀胱平滑肌中的受体。Yamanouchi发现了Solifenacin并对其进行了研制，YPA于2002年12月向U.S.Foodand Drug Administration提交了一份有关琥珀酸solifenacin的新药申请。于2003年1月在欧洲提交了一份Vesicare^的销售许可申请，Yamanouchi在日本已经开始了Vesicare^的III期临床试验。Yamanouchi也已经对包括solifenacin单盐酸盐在内的solifenacin的其它盐形式进行了特定描述(研制号YM-53705)。

对于在本发明中的应用而言，可以用这里所公开的活性物质的任何非对映异构体或对映异构体来治疗正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症以及相关的刺激性症状。

制剂

本发明的制剂非限制性地包括连续、根据需要、短期、迅速起效、控释、缓释、延迟释放、和脉冲释放制剂。

本发明的组合物包含α₂δ亚基钙通道调节剂和一种或多种具有平滑肌调节作用的化合物(包括抗毒蕈碱剂(特别是这些在8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇骨架中不内含胺的物质)、β3肾上腺素能激动剂、解痉剂、神经激肽受体拮抗剂、缓激肽受体拮抗剂、和一氧化氮供体)。该组合物可以以治疗有效量给药于需要进行治疗的患者来治疗和/或缓解与正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症有关的症状。应当意识到，只要可以传递治疗和/或缓解与正常和脊髓损伤患者下泌尿道病症有关的疼痛和不疼痛的症状有关的症状的有效量，就可以通过任何给药方式来将该组合物进行给药。

任何活性物质都可以以盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、衍生物等等的形式进行给药，前提是该盐、酯、酰胺、前体药物或衍生物在药理学上是适宜的，即在本发明的方法中有效。可以用合成有机化学领域普通技术人员公知和例如J.March，高级有机化学：反应，机理和结构，第4版(纽约：Wiley-Interscience，1992)所述的方法来制备活性物质的盐、酯、酰胺、前体药物和其它衍生物。例如，用常规方法酸加成盐可从游离碱制备，并涉及可适宜的酸反应。可用于制备酸加成盐的适宜的酸包括有机酸例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等等以及无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。可以通过用适宜的碱进行处理将酸加成盐重新转化成游离碱。这里活性物质特别优选的酸加成盐是用有机酸制得的盐。相反地，可以用可药用的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺等等用相似的方式来有利地进行可能存在于活性物质上的酸性部分的碱盐的制备。

酯的制备涉及可能存在于所说药物的分子结构中的羟基和/或羧基的官能化。该酯一般是游离醇基，即，得自式RCOOH(其中R是烷基，并且优选地是低级烷基)羧酸部分的酰基取代的衍生物。如果需要的话，可以用常规的氢解或水解操作将酯重新转化成游离酸。酰胺和前体药物也可以用本领域技术人员已知的或者在相关文献中描述的技术来进行制备。例如，可以用适宜的胺反应物由酯来制备酰胺，或者可以通过与氨水或低级烷基胺进行反应由酸酐或酰基氯来制备酰胺。前体药物一般是通过一种部分的共价连接来进行制备的，其得到一种直至被个体的代谢系统改变前都是无治疗活性的化合物。

加巴喷丁的一组制剂是由Pfizer Inc.以Neurotin^的商标名销售的这些制剂。Neurotin^胶囊、Neurotin^片剂、和Neurotin^口服液是以包含100mg、300mg、和400mg加巴喷丁的有印记的硬壳胶囊、包含600mg和800mg加巴喷丁的椭圆形膜包衣片或包含250mg/5mL加巴喷丁的口服溶液的形式被提供的。对于胶囊而言，无活性的成分是乳糖、玉米淀粉、和滑石粉。所说的100mg胶囊壳包含明胶和二氧化钛。所说的300mg胶囊壳包含明胶、二氧化钛、和氧化铁黄。所说的400mg胶囊壳包含明胶、氧化铁红、二氧化钛、和氧化铁黄。对于片剂而言，无活性成分是泊洛沙姆407、copolyvidonum、玉米淀粉、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、滑石粉、小烛树蜡和净化水。对于口服液而言，无活性成分是甘油、木糖醇、净化水和人工草莓茴香清凉调味剂。除这些制剂外，还在下面的专利中对加巴喷丁和制剂进行了一般性描述：US 6,683,112；US 6,645,528；US 6,627,211；US 6,569,463；US6,544,998；US 6,531,509；6,495,669；US 6,465,012；US 6,346,270；US6,294,198；US 6,294,192；US 6,207,685；US 6,127,418；US6,024,977；US 6,020,370；US 5,906,832；US 5,876,750；和US4,960,931。

奥昔布宁的一组制剂是这些由Ortho-McNeil Pharmaceuticals，Inc.以Ditropan^的商标名销售的这些制剂。Ditropan^片是以包含5mg活性成分氯化奥昔布宁和无活性成分无水乳糖、微晶纤维素、硬脂酸钙、和FD & C blue#1色淀的片剂形式被提供的。Ditropan^糖浆是以5mg活性成分氯化奥昔布宁/5mL和无活性成分枸橼酸、FD & Cgreen#3、矫味剂、甘油、尼泊金甲酯、枸橼酸钠、山梨醇、蔗糖、和水的形式被提供的。Ditropan XL^是一种以包含5mg(淡黄色)氯化奥昔布宁、10mg(粉红色)氯化奥昔布宁、或15mg(灰色)氯化奥昔布宁形式被供给的Ditropan^的长期释放片剂。无活性成分是醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚氧化乙烯、合成氧化铁、二氧化钛、聚山梨醇酯80、氯化钠、和丁羟甲苯。

奥昔布宁还由Watson Pharmaceuticals以Oxytrol^的商标名(奥昔布宁透皮系统)被提供。Oxytrol^是一种被设计用来在3至4天的时期内连续传递奥昔布宁的经皮贴剂。其是以包含36mg奥昔布宁的39cm²贴剂形式被提供的，将其设计为传递3.9mg/天。该贴剂不断被耗损，每隔3至4天应用一片新贴剂。

用于本发明的制剂包含加巴喷丁和氯化奥昔布宁的组合。该组合可以在这里所述的各种药物组合物和剂型中被提供。用于提供该组合的一种制剂是片剂制剂。还预想用用于本发明组合的另外的制剂如胶囊、糖浆等等来传递所说的组合，并且对片剂制剂的任何描述决不是要对本发明组合的传递方式进行限制。

用于供给用于本发明的加巴喷丁/奥昔布宁组合的片剂制剂除组合形式的活性成分外，还可包含功能性赋形剂。可用于制备片剂制剂形式的药物组合物的该类赋形剂在现有技术中是已知的并且包括已知可用作填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、包衣衣料、增塑剂、助流剂、压缩助剂、稳定剂、甜味剂、增溶剂、和药学领域技术人员将知道的其它赋形剂。

用于本发明的组合中的活性成分(加巴喷丁和奥昔布宁)可以根据这里所提供的比例被联合，特别是片剂形式。用于本发明的组合中的活性成分的相对比例分别为约1∶1至约1∶800奥昔布宁和加巴喷丁，更优选地分别为约2.5∶200至2.5∶800奥昔布宁和加巴喷丁。所说组合中奥昔布宁与加巴喷丁的比例为约2.5∶50、约2.5∶100、约2.5∶150、约2.5∶200、约2.5∶250、约2.5∶300、约2.5∶350、约2.5∶400、约2.5∶450、约2.5∶500、约2.5∶550、约2.5∶600、约2.5∶650、约2.5∶700、约2.5∶750，或约2.5∶800。或者，所说组合物中奥昔布宁与加巴喷丁的比例为约1.25∶50、约1.25∶100、约1.25∶150、约1.25∶200、约1.25∶250、约1.25∶300、约1.25∶350、约1.25∶400、约1.25∶450、约1.25∶500、约1.25∶550、约1.25∶600、约1.25∶650、约1.25∶700、约1.25∶750，或约1.25∶800。或者，所说组合物中奥昔布宁与加巴喷丁的比例为约5∶50、约5∶100、约5∶150、约5∶200、约5∶250、约5∶300、约5∶350、约5∶400、约5∶450、约5∶500、约5∶550、约5∶600、约5∶650、约5∶700、约5∶750，或约5∶800。用于制备用于本发明的包含加巴喷丁和奥昔布宁组合的片剂的制剂实例如下面的表1和2所示。

表1
		成分	每单位重量
加巴喷丁	200.0
		氯化奥昔布宁	2.50
乳糖，单水合物	85.50
		净化水	130.0
聚维酮	24.00
		微晶纤维素	80.00
交联聚维酮	4.00
		硬脂酸镁	4.00
共计	400.0

表2
		成分	每单位重量
加巴喷丁	200.0
		氯化奥昔布宁	2.50
乳糖，单水合物	89.50
		净化水	235.05
羟丙基甲基纤维素	20.00
		微晶纤维素	80.00
交联聚维酮	4.00
		硬脂酸镁	4.00
共计	400.0

上面配方的片剂可以用许多可能的方法来进行制备。在制备包含上面所提供的制剂的片剂时所用的一种方法包括下面的步骤：

(1)将这些成分用20-目筛网进行筛分，将其转移到具有叶轮和切碎器的制粒机中，并将其混合5分钟；

(2)用粘合剂溶液(如聚维酮或甲基纤维素)将进行了混合的成分湿法制粒；

(3)将这些湿颗粒转移到流化床干燥器中并将其干燥至其％LOD值位于1-2.5％的范围内；

(4)将该进行了干燥的颗粒进行研磨；

(5)将进行了研磨得颗粒在混和器中进行润滑(如用硬脂酸镁进行润滑)；

(6)将其压成片剂。

活性物质的其它衍生物和类似物可以用有机合成化学领域技术人员已知的标准技术来进行制备，或者可以参考相关文献来进行推断。此外，手性活性物质可以是纯异构体形式，或者可以以异构体的外消旋混合物的形式被给药。

药物组合物和剂型

适宜的组合物和剂型包括片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、凝胶帽、锭剂、分散体、混悬液、溶液、糖浆、经皮贴剂、凝胶、粉剂、乳浆剂、糖锭、乳膏、糊剂、硬膏剂、洗剂、薄片、栓剂、用于鼻或口服给药的液体喷雾、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内给药的组合物和制剂等等。此外，本领域普通技术人员可以容易地推断出涉及这些组合物和剂型的适宜制剂，包括这里别处所述的这些制剂。

口服剂型

口服剂型包括片剂、胶囊、小胶囊、溶液、混悬液和/或糖浆，并且还包括许多可以被或不被胶囊包封的颗粒、小球、粉末或小丸。该类剂型是用药物制剂领域和相关教科书例如Remington：药学科学和实践，同上)中所述的常规方法来进行制备的。片剂和胶囊代表了最常见的口服剂型，在这些情况中使用固体药用载体。

片剂可以用标准的压片方法和装置来进行制备。一种形成片剂的方法是将仅包含活性成分(活性成分混合物)或者还包含一种或多种载体、添加剂等等的粉状、晶状或粒状组合物直接压缩。作为直接压缩法的供替代的选择，片剂还可以用湿法制粒或干法制粒来进行制备。也可以由潮湿的或者其它易加工的材料开始，不采用压缩而是采用模塑法来制备片剂；但是，优选压缩和制粒技术。

除活性物质外，所制得的用于用本发明的方法口服给药的片剂通常将包含其它物质如粘合剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、矫味剂等等。用粘合剂来赋予片剂内聚性，从而确保在压缩后片剂保持完整。适宜的粘合剂材料非限制性地包括淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、丙二醇、蜡类、和天然和合成树胶类物质，例如阿拉伯胶藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等等)、和硅酸镁铝。为了增加容积从而最终提供一种实用大小的片剂，通常必需使用稀释剂。适宜的稀释剂包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。用润滑剂来促进片剂的制备；适宜润滑剂的实例包括例如植物油如花生油、棉子油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和可可属植物的油、甘油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、和硬脂酸。如果存在地话，硬脂酸类物质优选地不高于含药核的约2重量％。用崩解剂来促进片剂的崩解，并且其通常是淀粉类物质、粘土、纤维素、藻胶或交联聚合物。填充剂包括例如诸如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石粉、高岭土、粉状纤维素和微晶纤维素之类的物质以及可溶性材料如甘露醇、脲、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠和山梨醇。用稳定剂来抑制或阻碍药物分解反应，其包括例如氧化反应。表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性物质。

该剂型还可以是胶囊，在这种情况中，包含活性物质的组合物可以以液体或固体的形式(包括微粒如颗粒、小球、粉末或小丸)被胶囊包封。适宜的胶囊可以是硬胶囊或软胶囊，并且一般是由明胶、淀粉、或纤维素性材料制成的，优选明胶胶囊。优选地将两段硬明胶胶囊密封起来，如用明胶带等等进行密封。(见，例如，Remington：药学科学和实践，同上)，其描述了用于制备胶囊包封的药物的材料和方法。如果包含活性物质的组合物以液体形式存在于胶囊中，则必需用一种液体载体将活性成分溶解。该载体必需能与胶囊材料和所说药物组合物中的所有组分相容，并且必需适于摄食。

如果需要的话，可以将固体剂型(不管是片剂、胶囊、小胶囊还是微粒)包衣以提供延迟释放。具有延迟释放包衣的剂型可以用标准的包衣方法和装置来进行制备。该类方法对于本领域技术人员而言是已知的并且在相关的教科书中进行了描述(见，例如，Remington：药学科学和实践，同上)。一般而言，在制备一种固体剂型后，用包衣锅、无气喷雾技术、流化床包衣装置等等涂敷一种延迟释放包衣组合物。延迟释放包衣组合物包含聚合物材料，例如邻苯二甲酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸氢纤维素(cellulose hydrogen phthalate)、邻苯二甲酸丙酸纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、苯三酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸二氧基丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、由丙烯酸、甲基丙烯酸、和/或其酯形成的聚合物和共聚物。

缓释剂型在长期内提供药物的释放并且可以是或不是延迟释放。正如本领域技术人员将意识到的那样，缓释剂型一般是通过将药物分散在可逐渐生物侵蚀(可水解)材料如不溶性塑料、亲水性聚合物、或脂性化合物的基质中或者通过用该类材料对一种包含药物的固体剂型进行包衣来进行制备的。不溶性塑料基质可以由例如聚氯乙稀或聚乙烯组成。用于提供缓释包衣或纤维素聚合物基质的亲水性聚合物非限制性地包括：纤维素性聚合物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、苯三酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、六氢邻苯二甲酸纤维素、六氢邻苯二甲酸醋酸纤维素、和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选地由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯等等形成，例如由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯地共聚物，优选丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化甲基丙烯酸三甲基铵乙酯的三元共聚物(以Eudragit RS的商品名出售)；乙烯基聚合物和共聚物如聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、醋酸乙烯酯巴豆酸共聚物、和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；玉米蛋白；和虫胶、氨化虫胶、虫胶-乙酰基醇、和虫胶硬脂酸正-丁酯。用于缓释基质材料的脂性化合物包括但不限于一般性蜡(例如巴西棕榈蜡)和甘油三硬脂酸酯。

经粘膜组合物和剂型

虽然本发明的组合物可以被口服给药，但是其它给药方式也是适用的。例如，可以有利地采用经粘膜给药。经粘膜给药是用任何类型的适于应用到粘膜组织上的制剂或剂量单位来进行的。例如，可以以粘附片剂或贴剂的形式将所选择的活性物质给药于颊粘膜、通过将一种固体剂型放置在舌下来将所说的活性物质舌下给药、将一种固体剂型放置到舌头上来向舌给药、以滴剂或鼻喷雾的形式鼻给药、通过气雾制剂、非气雾的液体制剂、或者干粉的吸入进行给药、放置到直肠中或直肠附近进行给药(“经直肠的”制剂)、或以栓剂、软膏等等形式给药于尿道。

优选的颊剂型一般将包含治疗有效量的活性物质和可生物侵蚀(可水解)的聚合物载体，所说的载体还可用来将该剂型粘附到颊粘膜上。将该颊剂量单位制造成在预定的时期内侵蚀，基本自始至终提供药物的传递。该时期一般为约1小时至约72小时。优选的颊传递优选地发生在约2小时至约24小时的时期内。短期应用的颊药物传递优选地发生在约2小时至约8小时，更优选约3小时至约4小时的时期内。根据需要的颊药物传递优选地将发生在约1小时至约12小时，更优选约2小时至约8小时，最优选约3小时至约6小时的使其内。持续颊药物传递将优选地发生在约6小时至约72小时，更优选约12小时至约48小时，最优选约24小时至约48小时的时期内。正如本领域技术人员意识到的那样，颊药物传递避免了口服给药遇到的缺点，例如吸收缓慢、活性成分被存在于胃肠道中的流体降解和/或被肝脏首过效应灭活。

颊剂量单位中活性物质的“治疗有效量”当然将取决于所说物质的效力和所需的剂量，其还取决于进行治疗的特定个体、特定适应症等等。该颊剂量单位一般包含约1.0重量％至约60重量％的活性物质，优选约1重量％至约30重量％的活性物质。就可生物侵蚀(可水解)的聚合物载体而言，将意识到只要不会损害所需的药物释放性并且该载体可以与被给药的活性物质和该颊剂量单位中的任何其它组分相容，则事实上可以使用任何该类载体。所说的聚合物载体一般包含可以粘附到颊粘膜的湿润表面上的亲水性(可水溶和水可溶胀的)聚合物。这里所用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如这些被称为“卡波沫”的物质(Carbopol^(其可得自B.F.Goodrich)是一种该类聚合物)。其它适宜的聚合物非限制性地包括：被水解的聚乙烯醇；聚氧化乙烯类物质(例如Sentry Polyox^水溶性树脂，得自Union Carbide)；聚丙烯酸酯类物质(例如，Gantrez^，其可得自GAF)；乙烯基聚合物和共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；葡聚糖；瓜尔胶；果胶；淀粉；和纤维素性聚合物如羟丙基甲基纤维素(例如Methocel^，其可得自Dow Chemical Company)、羟丙基纤维素(例如Klucel^，其可得自Dow)、羟丙基纤维素醚(见，例如，US 4,704,285(Alderman))、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丁酸醋酸纤维素等等。

在这里所述的颊剂型中还可以混入其它组分。该另外的组分非限制性地包括崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、防腐剂等等。可以使用的崩解剂的实例非限制性地包括交联聚乙烯吡咯烷酮，如交联聚维酮(例如，Polyplasdone^XL，其可得自GAF)、交联的羧酸甲基纤维素，如交联羧甲基纤维素(例如，Ac-di-sol^，其可得自FMC)、藻酸、和羧甲基淀粉钠(例如，Explotab^，其可得自EdwardMedell Co.，Inc.)、甲基纤维素、琼脂皂土和藻酸。适宜的稀释剂是这些用压缩技术进行制备的药物制剂中常用的物质，例如磷酸钙二水合物(例如，Di-Tab^，其可得自Stauffer)、已经通过与糊精共结晶而被进行了处理的糖(例如，共结晶的蔗糖和糊精如Di-Pak^，其可得自Amstar)、磷酸钙、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉等等。如果使用的话，粘合剂是这些增强粘附性的物质。该类粘合剂的实例非限制性地包括淀粉、明胶和糖类蔗糖、右旋糖、蜜糖、和乳糖。特别优选的润滑剂是硬脂酸盐和硬脂酸，并且最佳的润滑剂是硬脂酸镁。

舌下和舌剂型包括片剂、乳膏、软膏、锭剂、糊剂、和其中将活性成分混入到可崩解的基质中的任何其它固体剂型。用于舌下或舌传递的片剂、乳膏、软膏或糊剂包含治疗有效量所选择的活性物质和一种或多种适于舌下或舌给药的无毒的常规载体。本发明的舌下和舌给药剂型可以用常规方法来进行制备。该舌下和舌剂量单位被制备成迅速崩解。所说剂量单位完全崩解的时间一般为约10秒至约30分钟，并且最佳地小于5分钟。

还可以向这里所述的舌下和舌剂型中混入其它组分。该另外的组分非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂等等。可以使用的粘合剂的实例包括水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮；淀粉溶液、明胶溶液等等。适宜的崩解剂包括干淀粉、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等等。如果需要的话，润湿剂包括甘油、淀粉等等。特别优选的润滑剂是硬脂酸盐和聚乙二醇。可以混入到舌下和舌剂型中的另外的组分是已知的，或者对于本领域技术人员而言将是显而易见的(见，例如，Remington：药学科学和实践，同上)。

对于经尿道给药而言，该制剂包括包含活性物质和一种或多种所选择的载体或赋形剂如水、硅氧烷、蜡、凡士林、聚乙二醇(“PEG”)、丙二醇(“PG”)、脂质体、糖类如甘露醇和乳糖、和/或各种其它材料的尿道剂型，在所说的载体或赋形剂材料中特别优选聚乙二醇及其衍生物。

根据被给药的特定活性物质，希望向该尿道剂型中混入经尿道渗透增强剂。适宜经尿道渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜(“DMSO”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)、癸基甲基亚砜(“C10 MSO”)、聚乙二醇单月桂酸酯(“PEGML”)、甘油单月桂酸酯、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚-2-酮，特别是1-正-十二烷基环氮杂环庚-2-酮(以Azone^的商品名得自Nelson Research & DevelopmentCo.，Irvine，Calif.)、SEPA^(得自MacrochemCo.，Lexington，Mass.)、如上面所讨论的表面活性剂，包括例如Tergitol^、Nonoxynol-9^、和TWEEN-80^以及低级链烷醇如乙醇。

正如在US 5,242,391、5,474,535、5,686,093和5,773,020中所解释的那样，经尿道给药可以用各种尿道剂型以许多不同的方式来进行。例如，可以将药物从柔顺的管、挤瓶、泵或气溶胶喷雾中引入到尿道中。药物还可以被包含于在尿道中被吸收、熔化或生物侵蚀的涂层、小丸或栓剂中。在某些实施方案中，药物被包含于阴茎插入物外表面的涂层中。虽然不是必需，但是优选地将药物从至少约3cm处传递到尿道中，并且优选地从至少约7cm处传递到尿道中。一般而言，药物从至少约3cm至约8cm处进入到尿道中将与本发明的方法联合提供有效结果。

正如本领域技术人员将意识到和如相关文献和药学教科书中所教导的那样，包含PEG或PEG衍生物的尿道栓剂制剂可以方便地用常规技术，例如压缩模塑、热模塑等等来进行制备。(见，例如，Remington：药学科学和试验，同上)，其公开了制备尿道栓剂形式的药物组合物的典型方法。所说的PEG或PEG衍生物优选地具有约200至约2,500g/mol，更优选约1000至2,000g/mol的分子量。适宜的聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇脂肪酸酯，例如，聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇脱水山梨醇酯例如聚山梨醇酯等等。根据特定的活性物质，尿道栓剂还优选地包含一种或多种可有效增强活性物质在PEG或其它经尿道基质中的溶解度的增溶剂。

希望以可提供活性物质控释或缓释的经尿道剂型形式来传递活性物质。在该类情况中，所说的剂型包含可生物相容、可生物降解的材料，典型地为可生物降解地聚合物。该类聚合物的实例包括聚酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚原酸酯、聚酐、白蛋白、明胶和淀粉。正如所解释的那样，例如如在PCT公开物WO96/40054中所解释的那样，可以用这些和其它聚合物来提供能控释并延续药物释放，从而将所需给药频率最小化的可生物降解的微粒。

该尿道剂型优选地将包括长度为约2至约20mm，优选约5至约10mm，并且在宽度上小于约5mm，优选小于约约2mm的栓剂。该栓剂的重量一般为约1mg至约100mg，优选地为约1mg至约50mg。但是，本领域技术人员将意识到，该栓剂的持续可以并将随着药物的效力、制剂的性质和其它因素而变化。

经尿道药物传递可能涉及“主动”传递机理如离子电渗疗法、电穿孔或超声渗入疗法。用于以这种方式传递药物的装置和方法在现有技术中是众所周知的。例如在上面所列举的PCT公开物WO96/40054中对离子电渗疗法辅助的药物传递进行了描述。简单地说，用外部电极至包含于尿道探针中或者固定于尿道探针上的第二电极的电流来驱动活性物质通过尿道壁。

优选的经直肠剂型包括直肠栓剂、乳膏、软膏、和液体制剂(灌肠剂)。用于经直肠传递的栓剂、乳膏、软膏或液体制剂包含治疗有效量的所选择的磷酸二酯酶抑制剂和一种或多种适用于经直肠给药的无毒的常规载体。本发明的经直肠剂型可以用常规方法来进行制备。该经直肠剂量单位可以被制备成迅速崩解或者在几小时的时期内崩解。其完全崩解的时间优选地为约10分钟至约6小时，并且最佳地小于约3小时。

还可以向这里所述的经直肠剂型中混入其它组分。该另外的组分非限制性地包括硬化剂、抗氧化剂、防腐剂等等。可以使用的硬化剂的实例包括例如石蜡、白蜡和黄蜡。如果使用的话，优选的抗氧化剂包括亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。

优选的阴道或阴道周的剂型包括阴道栓剂、乳膏、软膏、液体制剂、子宫托、塞、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂。用于阴道或阴道周传递的栓剂、乳膏、软膏、液体制剂、子宫托、塞、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂包含治疗有效量所选择的活性成分和一种或多种适用于阴道或阴道周给药的无毒的常规载体。本发明的阴道或阴道周形式可以用如Remington：药学科学和实践，同上中所述的常规方法来进行制备(还可参见US6,515,198；6,500,822；6,417,186；6,416,779；6,376,500；6,355,641；6,258,819；6,172,062；和6,086,909中进行了修改的药物配制)。

该阴道或阴道周剂量单位可以被制备成迅速崩解或者在几小时的时期内崩解。其完全崩解的时间优选地为约10分钟至约6小时，并且最佳地小于约3小时。

还可以向这里所述的阴道或阴道周剂型中混入其它组分。该另外的组分非限制性地包括硬化剂、抗氧化剂、防腐剂等等。可以使用的硬化剂的实例包括例如石蜡、白蜡和黄蜡。如果使用的话，优选的抗氧剂包括亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。

活性物质还可以被鼻内给药或者通过吸入进行给药。用于鼻内给药的组合物一般为用于以喷雾剂或滴剂形式进行给药的液体制剂，但是已知也可以使用用于鼻内给药例如吹入法的粉末制剂，同样可以使用鼻凝胶、乳膏、糊剂或软膏。对于液体制剂而言，可以将活性物质制备成溶液，例如被缓冲或未被缓冲的水或等渗的盐水溶液或者可以被制备成混悬液。该类溶液或混悬液优选地与鼻分泌物等渗并且具有与其大约相同的例如为约4.0至约7.4或约6.0至约7.0的pH。缓冲剂应当是生理学可相容的并且包括(仅作为实例)磷酸盐缓冲剂。此外，在现有技术中可以获得各种装置来产生液滴、小滴、和喷雾，这些装置包括滴管、挤瓶、以及手动和电动的鼻内抽吸分配器。包含活性物质的鼻内载体还包括具有一定粘度，例如约10至约6500cps的粘度或更高粘度的鼻凝胶、乳膏、糊剂或者软膏，其粘度将取决于所需的与鼻粘膜表面的持续接触。该粘性载体制剂可以以例如烷基纤维素和/或现有技术众所周知的其它高粘度的可生物相容的载体(见例如，Remington：药学科学和实践，同上)为基础。还可以包含其它成分，如现有技术已知的防腐剂、着色剂、润滑剂或粘性矿物或植物油、香料、天然或合成的植物提取物如芳香油、和湿润剂以及粘度增强剂如例如甘油以为该制剂提供另外的粘度、保湿性和令人愉快的结构和气味。用于吸入的制剂可以被制备成气雾剂，其可以是其中活性成分溶解于载体(例如推进剂)中的溶液气雾剂或者其中活性成分混悬或分散于载体和任选的溶剂中的分散体气雾剂。用于吸入的非气雾剂形式的制剂可以采取液体的形式，一般地为水性混悬液的形式，但是也可以使用水溶液。在该类情况中，所说的载体一般为具有一定浓度从而使得该制剂与正常体液等渗的氯化钠溶液。除所说的载体外，该液体制剂还可以包含水和/或赋形剂，包括抗微生物的防腐剂(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇、苯乙醇、硫汞撒以及其组合)、缓冲剂(例如枸橼酸、偏磷酸钾、磷酸钾、醋酸钠、枸橼酸钠、以及其组合)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇单棕榈酸酯以及其组合)、和/或混悬剂(例如琼脂、皂土、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、黄蓍胶、硅酸镁铝以及其组合)。用于吸入的非气雾剂制剂还包括干粉制剂，特别是其中粉末具有约0.1μm至约50μm，优选约1μm至约25μm的平均粒度的吹入剂。

局部制剂

局部制剂可以是适于应用于机体表面的任何形式，并且可包括例如软膏、乳膏、凝胶、洗剂、溶液、糊剂等等，和/或可以被制成包含脂质体、胶束、和/或微球。这里优选的局部制剂是软膏、乳膏和凝胶。

正如在药物制剂领域众所周知的那样，软膏是一般以矿脂或其它矿脂衍生物为基础的半固体制剂。正如本领域技术人员将意识到的那样，所用的特定软膏基质是一种将提供最佳药物传递并且优选地还将提供其它所需特性例如柔润性等等的物质。与其它载体或基质一样，软膏基质应当是惰性的，稳定、无刺激性并且不致敏。正如在Remington：药学科学和实践(同上)中所解释的那样，可以将软膏基质分成四类：油性基质；可乳化的基质；乳剂基质；和水溶性基质。油性软膏基质包括例如植物油、得自动物的脂肪、和得自矿脂的半固体烃类物质。可乳化的软膏基质(也被称为吸收性软膏基质)包含少量水或不包含水，并且包括例如硫酸羟基硬脂、无水羊毛脂和亲水性矿脂。乳剂软膏基质是油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，并且包括例如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质是由各种分子量的聚乙二醇制得的(见，例如，Remington：药学科学和实践，同上)。

正如在现有技术中众所周知的那样，乳膏是粘性的液体或半固体的水包油或油包水乳剂。乳膏基质是可以用水进行清洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相(也被称为“内相”)通常由矿脂和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇所组成。虽然不是必需，但是水相的体积常常高于油相，并且通常包含湿润剂。乳膏制剂中的乳剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。

正如药物制剂领域技术人员所意识到的那样，凝胶是半固体的混悬液型系统。单相凝胶包含基本均匀分步在载体液体中的有机大分子，其通常是水性的，但是也可以并且优选地包含醇并且任选地包含油。优选的“有机大分子”，即胶凝剂是交联的丙烯酸聚合物如聚合物的“卡波沫”族，例如可以以Carbopol^的商标通过商业途径获得的羧聚亚烷基。还优选亲水性聚合物如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素性聚合物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、和甲基纤维素；树胶如黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备一种均匀的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合、和/或搅拌将所说的胶凝剂进行分散。

在局部制剂中可以包含本领域技术人员公知的各种添加剂。例如，可以用增溶剂来溶解某些活性物质。对于这些通过皮肤或粘膜组织的速率异乎寻常地低的药物而言，希望在制剂中包含渗透增强剂；适宜的增强剂在这里的其它地方进行了描述。

经皮给药

本发明的化合物还可以用常规的经皮药物传递系统通过皮肤或粘膜组织来进行给药，其中活性物质被包含于被固定到皮肤上作为药物传递装置的层状结构(通常被称为经皮“贴剂”)中。经皮药物传递可能涉及被动扩散或者可以用电转运例如离子电渗疗法来促进其传递。在典型的经皮“贴剂”中，药物组合物被包含于上面背衬层下的层或“储库”中。该层状结构可包含单一储库，或者其可包含多个储库。在一种被称为“单片”系统的贴剂类型中，所说的储库由用来在药物传递期间将该系统固定在皮肤上的可药用的接触性粘附材料的聚合基质所组成。适宜的接触皮肤的粘性材料的实例非限制性地包括聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等等。或者，该包含药物的储库和接触皮肤的胶粘剂是独立的不同层，胶粘剂位于储库下，在这种情况中，储库可以是上面所述的聚合基质，或者其可以是液体或水凝胶储库，或者可以采取其它形式。

作为所说装置上表面的这些层状物的背衬层发挥该层状结构主要结构部件的功能并提供了该装置的大部分柔韧性。背衬层所选择的材料应当使其对活性物质和存在的其它物质基本不渗透，该背衬优选地是由柔韧的弹性材料的膜片或膜制成的。适用于背衬层的聚合物的实例包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯等等。

在储存期间和在使用前，该层状结构包括一种释放衬垫。在使用前将该层从所说装置上除去从而暴露其基底的结构——药物储库或独立的接触粘性材料，从而使得该系统可以被固定到皮肤上。该释放衬垫应当由药物/基质不可渗透的材料制成。

经皮药物传递系统还可以包含皮肤渗透增强剂。即，因为皮肤对一些药物的固有渗透性太低从而不能使得治疗水平的药物通过未破损皮肤的合理大小区域，所以必需将该类药物与皮肤渗透增强剂共同给药。适宜的增强剂在现有技术中是众所周知的，并且包括例如上面在经粘膜组合物中所列的这些增强剂。

胃肠外给药

如果使用的话，胃肠外给药的特征通常为注射，包括肌内、腹膜内、静脉内(IV)和皮下注射。可注射的制剂可以被制备成常规形式，液体溶液或混悬液形式；适用于注射前位于液体中成为溶液或混悬液的固体形式、或者被制备成乳剂形式。无菌的可注射的混悬液优选地是用适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂根据现有技术已知的技术来进行制备的。可注射的无菌制剂还可以是位于可胃肠外用的无毒稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶液或混悬液。可以使用的基质和溶剂有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，通常还可以用无菌的不挥发油作为溶剂或混悬介质。对于胃肠外给药而言，一种最近修订的方法涉及使用缓慢释放或持续释放系统(见，例如，US 3,710,795)。

膀胱内给药

如果使用的话，膀胱内给药的特征一般为直接给药于膀胱中并且可以包括如这里其它地方所述的方法。膀胱内给药的其它方法可包括在US 6,207,180和6,039,967中所述的这些方法以及本领域技术人员公知的其它方法。

鞘内给药

如果使用的话，鞘内给药的特征一般为直接给药到鞘内空间(在那里，流体围绕着脊髓流动)。

用于鞘内给药的一种常见系统是得自Medtronic，Inc的APTIntrathecal治疗系统。APT Intrathecal使用通过手术放置到腹部皮肤下用来将药物直接传递到鞘内空间的微型泵。药物是通过被称为导管的小管(其也是通过手术进行放置的)进行传递的。然后，可以直接将药物给药于传递与下泌尿道病症有关的感觉和运动信号时所涉及的脊髓中的细胞中。

得自Medtronic的通常用于鞘内给药的另一种系统是完全可植入的可编程的SynchroMed输入系统。该SynchroMede输入系统具有两部分(在手术期间这两部分都被放置到体内)：导管和泵。所说的导管是柔软的小管。其一端与泵的导管端口相连，另一端被放置在鞘内空间中。所说的泵是一种厚度为约一英寸(2.5cm)、直径为3英寸(8.5cm)和重量为约6盎司(205g)的圆形金属装置，其存储并将处方数量的药物直接释放到鞘内空间。其是由钛制成的轻量医用级金属。该储库是控制该药物疗法的泵内部的空间。装料口是该泵凸起的中心部分，可以通过装料口将该泵重新装满。医生或者护士将一根针穿过患者的皮肤并将其穿入到该装料口以对泵进行装填。一些泵具有使得医生可以将其它药物或无菌溶液绕过所说的泵直接注射到所说的导管中的侧导管进入孔。

该SynchroMed^泵通过进入到脊髓周围的鞘内空间(其在那里最有效)中的导管自动传递受控数量的药物。用程序编制器——一种外部的控制泵的存储器的计算机样装置——输入医生所开出的精确剂量、速率和给药时间。有关患者处方的信息被储存在所说泵的存储器中。医生可以用该程序编制器容易地回顾这种信息。该程序编制器通过无线电信号与泵进行交流露，医生可以通过该信号告诉该泵怎样在任何给定的时间进行操作。医生还可以用该程序编制器来改变您的药物剂量。

鞘内给药的方法可包括上面Medtronic所述的这些方法以及本领域技术人员公知的其它方法。

另外的剂型和药物传递系统

与传统的药物传递方法相比，一些控释技术既依赖于大分子又依赖于合成小分子的修饰从而使其主动代替机体的被动吸收。例如，XenoPort Inc.利用采用现存分子并对其进行改建的技术，从而产生了一些具有改善的药理学性质新的化学实体(独特的分子)，所说的改善的药理学性质包括：1)延长了药物的半衰期；2)克服了吸收差的问题；和/或3)解决了向靶组织的分布性差的问题。延长药物半衰期的技术包括使用在长时间内释放药物的裂解速率慢的前体药物或传递到小肠和大肠中从而使得可以应用口服缓释传递系统、以及位于主动转运系统中的药物。该类控释制剂、片剂、剂型、和药物传递系统、和适用于本发明的制剂的实例在下面的公开的Xenoport Inc.的US和PCT专利申请中进行了描述：US20030158254；US20030158089；US20030017964；US2003130246；WO02100172；WO02100392；WO02100347；WO02100344；WO0242414；WO0228881；WO0228882；WO0244324；WO0232376；WO0228883；和WO0228411。Xenoport的XP13512特定地是一种被设计用来利用位于小肠和大肠中的高容量转运机理和一旦在体内被迅速转化成加巴喷丁的被转运的加巴喷丁前体药物。与加巴喷丁本身相反，在临床前研究和临床研究中表明，XP13512在宽口服剂量范围内产生了与剂量成比例的加巴喷丁血液水平，并且从大肠中被有效吸收。

一些其它控释技术依赖于促进或增强胃保留时间的方法，如这些由Depomed Inc所研制的方法。因此许多药物在胃和小肠的上部吸收最好，所以Depomed已经研制了在饭后期间或者进食模式中在胃中膨胀的片剂，从而使得其如未被消化的食物一样被处理。因此，这些片剂在胃中安全和中立地保留6、8、或更多小时并且以所需的速率和时间将药物传递到胃肠上部。在这种区域的特定技术包括：1)在胃液中缓慢侵蚀从而以几乎恒定的速率传递药物(特别是用于高度不溶性的药物)的片剂；2)将具有不同特性的药物结合到一种单一片剂中的双层片(如位于侵蚀层中的高度不溶的药物和位于扩散层中的可溶性药物，二层都是用于缓释的层)；和3)在所需的时期内同时或顺序传递药物的组合片剂(包括最初的快速起效药物的突释，然后另一种药物缓慢持续传递)。适用于本发明应用并且依赖于饭后过程或进食模式中胃的保留的该类控释制剂的实例包括Depomed Inc.在下面的US专利中所述的片剂、剂型、和药物传递系统：US 6,488,962；US 6,451,808；US6,340,475；US 5,972,389；US 5,582,837；和US 5,007,790。适用于本发明并依赖于饭后过程或进食模式中胃的保留的该类控释制剂的实例包括Depomed Inc.在下面所公开的US和PCT专利申请中所述的片剂、剂型、和药物传递系统：US20030147952；US20030104062；US20030104053；US20030104052；US20030091630；US20030044466；US20030039688；US20020051820；WO0335040；WO0335039；WO0156544；WO0132217；WO9855107；WO9747285；和WO9318755。

其它控释系统包括ALZA Corporation研制的这些系统，这些系统基于：1)用于口服传递的渗透技术；2)通过贴剂进行的经皮传递；3)通过静脉内注射进行的脂质体传递；4)通过植入物进行的用于长期传递的渗透技术；和5)被设计用来在数天至一个月内传递物质的储库技术。ALZA口服传递系统包括这些用渗透作用为溶解性差和溶解性高的药物在高至24小时内提供精确的受控的药物传递的系统以及这些符合高药物负载需要的传递高药物剂量的系统。ALZA受控的经皮传递系统在长至一周的时期用单次应用提供了通过完整的皮肤进行的药物传递从而改善了药物吸收并在长时间内将恒定数量的药物传递到血流中。ALZA脂质体传递系统包括由于其独特的聚乙二醇(PEG)包衣而逃避了免疫系统的识别的脂质毫微粒，从而使得药物可以精确传递到机体特定的疾病区域。ALZA还研制了渗透驱动的系统，从而确保了小分子药物、肽、蛋白、DNA和其它生物活性大分子在高至一年连续传递用于全身或组织特异性治疗。最后，设计用ALZA储库注射疗法以用来稳定大分子和特定的传递性的非水性聚合物溶液来在数天至一个月内传递生物学药物和小分子。

在下面的US专利(ALZA Corporation)中对适用于本发明的控释制剂、片剂、剂型、和药物传递系统的实例进行了描述：US 4,367,741；US4,402,695；US 4,418,038；US 4,434,153；US 4,439,199；US4,450,198；US 4,455,142；US 4,455,144；US 4,484,923；US4,486,193；US 4,489,197；US 4,511,353；US 4,519,801；US4,526,578；US 4,526,933；US 4,534,757；US 4,553,973；US4,559,222；US 4,564,364；US 4,578,075；US 4,588,580；US4,610,686；US 4,612,008；US 4,618,487；US 4,627,851；US4,629,449；US 4,642,233；US 4,649,043；US 4,650,484；US4,659,558；US 4,661,105；US 4,662,880；US 4,675,174；US4,681,583；US 4,684,524；US 4,692,336；US 4,693,895；US4,704,119；US 4,705,515；US 4,717,566；US 4,721,613；US4,723,957；US 4,725,272；US 4,728,498；US 4,743,248；US4,747,847；US 4,751,071；US 4,753,802；US 4,755,180；US4,756,314；US 4,764,380；US 4,773,907；US 4,777,049；US4,781,924；US 4,783,337；US 4,786,503；US 4,788,062；US4,810,502；US 4,812,313；US 4,816,258；US 4,824,675；US4,834,979；US 4,837,027；US 4,842,867；US 4,846,826；US4,847,093；US 4,849,226；US 4,851,229；US 4,851,231；US4,851,232；US 4,853,229；US 4,857,330；US 4,859,470；US4,863,456；US 4,863,744；US 4,865,598；US 4,867,969；US4,871,548；US 4,872,873；US 4,874,388；US 4,876,093；US4,892,778；US 4,902,514；US 4,904,474；US 4,913,903；US4,915,949；US 4,915,952；US 4,917,895；US 4,931,285；US4,946,685；US 4,948,592；US 4,954,344；US 4,957,494；US4,960,416；US 4,961,931；US 4,961,932；US 4,963,141；US4,966,769；US 4,971,790；US 4,976,966；US 4,986,987；US5,006,346；US 5,017,381；US 5,019,397；US 5,023,076；US5,023,088；US 5,024,842；US 5,028,434；US 5,030,454；US5,071,656；US 5,077,054；US 5,082,668；US 5,104,390；US5,110,597；US 5,122,128；US 5,125,894；US 5,141,750；US5,141,752；US 5,156,850；US 5,160,743；US 5,160,744；US5,169,382；US 5,171,576；US 5,176,665；US 5,185,158；US5,190,765；US 5,198,223；US 5,198,229；US 5,200,195；US5,200,196；US 5,204,116；US 5,208,037；US 5,209,746；US5,221,254；US 5,221,278；US 5,229,133；US 5,232,438；US5,232,705；US 5,236,689；US 5,236,714；US 5,240,713；US5,246,710；US 5,246,711；US 5,252,338；US 5,254,349；US5,266,332；US 5,273,752；US 5,284,660；US 5,286,491；US5,308,348；US 5,318,558；US 5,320,850；US 5,322,502；US5,326,571；US 5,330,762；US 5,338,550；US 5,340,590；US5,342,623；US 5,344,656；US 5,348,746；US 5,358,721；US5,364,630；US 5,376,377；US 5,391,381；US 5,402,777；US5,403,275；US 5,411,740；US 5,417,675；US 5,417,676；US5,417,682；US 5,423,739；US 5,424,289；US 5,431,919；US5,443,442；US 5,443,459；US 5,443,461；US 5,456,679；US5,460,826；US 5,462,741；US 5,462,745；US 5,489,281；US5,499,979；US 5,500,222；US 5,512,293；US 5,512,299；US5,529,787；US 5,531,736；US 5,532,003；US 5,533,971；US5,534,263；US 5,540,912；US 5,543,156；US 5,571,525；US5,573,503；US 5,591,124；US 5,593,695；US 5,595,759；US5,603,954；US 5,607,696；US 5,609,885；US 5,614,211；US5,614,578；US 5,620,705；US 5,620,708；US 5,622,530；US5,622,944；US 5,633,011；US 5,639,477；US 5,660,861；US5,667,804；US 5,667,805；US 5,674,895；US 5,688,518；US5,698,224；US 5,702,725；US 5,702,727；US 5,707,663；US5,713,852；US 5,718,700；US 5,736,580；US 5,770,227；US5,780,058；US 5,783,213；US 5,785,994；US 5,795,591；US5,811,465；US 5,817,624；US 5,824,340；US 5,830,501；US5,830,502；US 5,840,754；US 5,858,407；US 5,861,439；US5,863,558；US 5,876,750；US 5,883,135；US 5,840,754；US5,897,878；US 5,904,934；US 5,904,935；US 5,906,832；US5,912,268；US 5,914,131；US 5,916,582；US 5,932,547；US5,938,654；US 5,941,844；US 5,955,103；US 5,972,369；US5,972,370；US 5,972,379；US 5,980,943；US 5,981,489；US5,983,130；US 5,989,590；US 5,995,869；US 5,997,902；US6,001,390；US 6,004,309；US 6,004,578；US 6,008,187；US6,020,000；US 6,034,101；US 6,036,973；US 6,039,977；US6,057,374；US 6,066,619；US 6,068,850；US 6,077,538；US6,083,190；US 6,096,339；US 6,106,845；US 6,110,499；US6,120,798；US 6,120,803；US 6,124,261；US 6,124,355；US6,130,200；US 6,146,662；US 6,153,678；US 6,174,547；US6,183,466；US 6,203,817；US 6,210,712；US 6,210,713；US6,224,907；US 6,235,712；US 6,245,357；US 6,262,115；US6,264,990；US 6,267,984；US 6,287,598；US 6,289,241；US6,331,311；US 6,333,050；US 6,342,249；US 6,346,270；US6365183；US 6,368,626；US 6,387,403；US 6,419,952；US6,440,457；US 6,468,961；US 6,491,683；US 6,512,010；US6,514,530；US 6534089；US 6,544,252；US 6,548,083；US6,551,613；US 6,572,879；和US 6,596,314。

在下面的公开的US专利申请和PCT申请(ALZA Corporation)中对适用于本发明的控释制剂、片剂、剂型、和药物传递系统的其它实例进行了描述：US20010051183；WO0004886；WO0013663；WO0013674；WO0025753；WO0025790；WO0035419；WO0038650；WO0040218；WO0045790；WO0066126；WO0074650；WO0119337；WO0119352；WO0121211；WO0137815；WO0141742；WO0143721；WO0156543；W03041684；WO03041685；WO03041757；WO03045352；WO03051341；WO03053400；WO03053401；WO9000416；WO9004965；WO9113613；WO9116884；WO9204011；WO9211843；WO9212692；WO9213521；WO9217239；WO9218102；WO9300071；WO9305843；WO9306819；WO9314813；WO9319739；WO9320127；WO9320134；WO9407562；WO9408572；WO9416699；WO9421262；WO9427587；WO9427589；WO9503823；WO9519174；WO9529665；WO9600065；WO9613248；WO9625922；WO9637202；WO9640049；WO9640050；WO9640139；WO9640364；WO9640365；WO9703634；WO9800158；WO9802169；WO9814168；WO9816250；WO9817315；WO9827962；WO9827963；WO9843611；WO9907342；WO9912526；WO9912527；WO9918159；WO9929297；WO9929348；WO9932096；WO9932153；WO9948494；WO9956730；WO9958115；和WO9962496。

适用于本发明的另一种药物传递技术是DepoMed，Inc.在US6,682,759中所公开的方法，其公开了一种用于口服给药的药片，该药片将药物传递的立即释放和长期释放模式结合到了一起。该方法的片剂包含长期释放的药物核心和立即释放的药物包衣或层，其在水中不溶或略溶。该方法将立即释放包衣或层中的药物粒径限制至10微米或更低。该包衣或层是以水性混悬液形式应用的颗粒本身或者为包含混入到在胃液中迅速崩解的固体材料中的药物颗粒的固体组合物。

Andrx Corporation还研制了适用于本发明的药物传递技术，其包括：1)一种丸状的脉冲传递系统(“PPDS”)；2)一种单组分渗透泵片剂系统(“SCOT”)；3)一种调节溶解度的水凝胶系统(“SMHS”)；4)一种延迟的脉冲水凝胶系统(“DPHS”)；5)一种被稳定的小丸传递系统(“SPDS”)；6)一种颗粒调节的水凝胶系统(“GMHS”)；7)一种丸状片剂系统(“PELTAB”)；8)一种多孔的片剂系统(“PORTA”)；和9)一种被稳定的片剂传递系统(“STDS”)。PPDS使用用特定聚合物和用于控制微囊包封的药物的传递速率的物质包衣的小丸并将其用于需要脉冲释放的药物。SCOT利用各种渗透调节剂以及聚合物包衣衣料来提供一种零级药物释放。SMHS利用一种避免了用其它缓释水凝胶制剂常常观察到的“初始突释作用”的以水凝胶为基础的剂量系统并且在不需要使用增加制造成本的特殊包衣衣料或结构的情况下提供了缓释。将DPHS用于特征为开始为零级药物释放，然后通过将所选择的水凝胶聚合物混合获得的迅速释放从而得到一种延迟脉冲的水凝胶基质产品。SPDS结合了药物的小丸核和保护性聚合物外层，并且特定地将其用于不稳定的药物，而GMHS混入了水凝胶并将聚合物与药物混合，形成了被压缩成片剂形式的颗粒。PELTAB通过用水不溶性聚合物对离散的药物晶体或小丸进行包衣从而使其能耐受胃肠道中液体的作用，然后将这些进行了包衣的小丸压缩成片剂来提供控释。PORTAB通过将渗透性核与连续的聚合物包衣和扩展所说的核并产生一些药物通过其进行释放的微孔通道的水溶性组分进行混合来提供控释。最后，STDS包括一种不需要用包衣层将肠包衣层与奥美拉唑核分离开的双层包衣技术。

在下面的US专利(Andrx Corporation)中对适用于本发明的控释制剂、片剂、剂型、和药物传递系统的实例进行了描述：US5,397,574；US 5,419,917；US 5,458,887；US 5,458,888；US5,472,708；US 5,508,040；US 5,558,879；US 5,567,441；US5,654,005；US 5,728,402；US 5,736,159；US 5,830,503；US5,834,023；US 5,837,379；US 5,916,595；US 5,922,352；US6,099,859；US 6,099,862；US 6,103,263；US 6,106,862；US6,156,342；US 6,177,102；US 6,197,347；US 6,210,716；US6,238,703；US 6,270,805；US 6,284,275；US 6,485,748；US6,495,162；US 6,524,620；US 6,544,556；US 6,589,553；US 6,602,522；和US 6,610,326。

在下面的公开US和PCT专利申请(Andrx Corporation)中对适用于本发明的控释制剂、片剂、剂型、和药物传递系统的实例进行了描述：US20010024659；US20020115718；US20020156066；WO0004883；WO0009091；WO0012097；WO0027370；WO0050010；WO0132161；WO0134123；WO0236077；WO0236100；WO02062299；WO02062824；WO02065991；WO02069888；WO02074285；WO03000177；WO9521607；WO9629992；WO9633700；WO9640080；WO9748386；WO9833488；WO9833489；WO9930692；WO9947125和WO9961005。

一些其它药物传递方法的实例着眼于非-口服的药物传递，提供了蛋白、肽、和小分子的胃肠外、经粘膜、和局部传递。例如，由AtrixLaboratories Inc.销售的Atrigel^药物传递系统包含溶解于可生物相容载体中的可生物降解的聚合物，所说的可生物降解的聚合物与可生物降解的缝合线中所用的这些聚合物相似。可以在制造时将这些药物混入到一种液体传递系统中，或者根据所说的产品，可以之后在使用时由医师向这些药物中加入。该液体产品通过小号针进行的皮下注射或肌内注射或者通过一种插管放置到可接近的组织部位引起了组织液中水对所说载体的置换，随后从该聚合物中沉淀形成一种固体膜或植入物。然后，在数天至数月内以如聚合物基质的方式的控释方式释放包封于该植入物中的药物。该类药物传递系统的实例包括Atrix的Eligard^、Atridox^/Doxirobe^、Atrisorb^FreeFlow^TM/Atrisorb^-DFreeFlow、骨生长产品、和在下面的US和PCT专利申请(AtrixLaboratories Inc.)中所述的其它系统：US RE37950；US 6,630,155；US6,566,144；US 6,610,252；US 6,565,874；US 6,528,080；US6,461,631；US 6,395,293；US 6,261,583；US 6,143,314；US6,120,789；US 6,071,530；US 5,990,194；US 5,945,115；US5,888,533；US 5,792,469；US 5,780,044；US 5,759,563；US5,744,153；US 5,739,176；US 5,736,152；US 5,733,950；US5,702,716；US 5,681,873；US 5,660,849；US 5,599,552；US5,487,897；US 5,368,859；US 5,340,849；US 5,324,519；US5,278,202；US 5,278,201；US 20020114737，US 20030195489；US20030133964；US 20010042317；US 20020090398；US 20020001608；和US 2001042317。

Atrix Laboratories Inc.还销售了在数分钟至数小时内用于非口服经粘膜传递药物的系统。例如，Atrix的BEMA^TM(可生物侵蚀的粘膜-粘附圆盘)药物传递系统包含预先形成的用于局部或全身传递的可生物侵蚀的圆盘。该类药物传递系统的实例包括这些如US 6,245,345中所述的系统。

Atrix Laboratories Inc.销售的其它药物传递系统着眼于局部药物传递。例如，SMP^TM(溶剂颗粒系统)使得可以局部传递高度水不溶性的药物。这种产品通过将溶解的药物与药物的微粒混悬液相结合而使得受控的溶解药物数量渗透到皮肤的表皮层。该SMP^TM系统分阶段进行工作，从而：1)将该产品应用到皮肤表面；2)毛囊附近的产品集中于皮肤毛孔处；3)药物容易分配到皮肤油类物质中；和4)药物在该区域中进行扩散。相反，MCA^(粘膜皮肤吸收系统)是一种提供了持续药物传递的耐水的局部凝胶。MCA^形成一种用于潮湿或干燥表面的坚韧的膜，其中：1)将该产品应用到皮肤或粘膜表面；2)该产品形成一种坚韧的耐湿的膜；和3)该粘附的膜在数小时至数天的时间内提供了药物的缓释。另一种产品，BCP^TM(可生物相容的聚合物系统)提供了一种以用于伤口愈合的保护性膜的形式进行应用的无细胞毒性的凝胶或液体。这些系统的实例包括Orajel^-Ultra Mouth Sore Medicine以及在下面的Atrix Laboratories Inc.的US专利和申请中所述的这些系统：US 6,537,565；US 6,432,415；US 6,355,657；US 5,962,006；US5,725,491；US 5,722,950；US 5,717,030；US 5,707,647；US 5,632,727；和US20010033853。

得自Teva Pharmaceutical Industries Ltd.、Warner Lambert &Co.、和Godecke Aktiengesellshaft的包含加巴喷丁并可用于本发明的另外的制剂和组合物包括在下面的US专利和所公开的US和PCT专利申请中所述的物质：US 6,531,509；US 6,255,526；US6,054,482；US 2003055109；US 2002045662；US2002009115；WO01/97782；WO01/97612；EP 2001946364；WO99/59573；和WO99/59572。

包括奥昔布宁并可用于本发明的另外的制剂和组合物包括在下面的US专利和所公开的US和PCT专利申请中所述的这些系统：US5,834,010；US 5,601,839；和US 5,164,190。

剂量和给药

在任何上述剂型和组合物中的活性成分浓度可以在很大程度上进行变化，并且将取决于许多因素，包括组合物或剂型的类型、相应的给药方式、特定活性物质的性质和活性、以及所需的药物释放性。优选的剂型包含活性物质的单位剂量，即，单一的治疗有效剂量。对于乳膏、软膏等等而言，“单位剂量”需要提供了特定数量被应用制剂中的单位剂量的活性物质浓度。任何特定活性物质的单位剂量当然将随着活性物质和给药方式而进行变化。

对于本发明的活性物质(包括α₂δ亚基钙通道调节剂与具有平滑肌调节作用的化合物)而言，口服、经粘膜、局部、经皮、和胃肠外给药的单位剂量将为约1ng至约10,000mg、约5ng至约9,500mg、约10ng至约9,000mg、约20ng至约8,500mg、约30ng至约7,500mg、约40ng至约7,000mg、约50ng至约6,500mg、约100ng至约6,000mg、约200ng至约5,500mg、约300ng至约5,000mg、约400ng至约4,500mg、约500ng至约4,000mg、约1μg至约3,500mg、约5μg至约3,000mg、约10μg至约2,600mg、约20μg至约2,575mg、约30μg至约2,550mg、约40μg至约2,500mg、约50μg至约2,475mg、约100μg至约2,450mg、约200g至约2,425mg、约300μg至约2,000、约400μg至约1,175mg、约500μg至约1,150mg、约0.5mg至约1,125mg、约1mg至约1,100mg、约1.25mg至约1,075mg、约1.5mg至约1,050mg、约2.0mg至约1,025mg、约2.5mg至1,000mg、约3.0mg至约975mg、约3.5mg至约950mg、约4.0mg至约925mg、约4.5mg至约900mg、约5mg至约875mg、约10mg至约850mg、约20mg至约825mg、约30mg至约800mg、约40mg至约775mg、约50mg至约750mg、约100mg至约725mg、约200mg至约700mg、约300mg至约675mg、约400mg至约650mg、约500mg、或约525mg至约625mg。

或者，对于本发明的活性物质(包括α₂δ亚基钙通道调节剂与具有平滑肌调节作用的化合物)而言，口服、经粘膜、局部、经皮、和胃肠外给药的单位剂量将等于或高于约1ng、约5ng、约10ng、约20ng、约30ng、约40ng、约50ng、约100ng、约200ng、约300ng、约400ng、约500ng、约1μg、约5μg、约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约100μg、约200μg、约300μg、约400μg、约500μg、约0.5mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约2.0mg、约2.5mg、约3.0mg、约3.5mg、约4.0mg、约4.5mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约3,000mg、约3,500mg、约4,000mg、约4,500mg、约5,000mg、约5,500mg、约6,000mg、约6,500mg、约7,000mg、约7,500mg、约8,000mg、约8,500mg、约9,000mg，或约9,500mg。

对于本发明的活性物质(包括α₂δ亚基钙通道调节剂与具有平滑肌调节作用的化合物)而言，用于鞘内给药的单位剂量将为约1fg至约1mg、约5fg至约500μg、约10fg至约400μg、约20fg至约300μg、约30fg至约200μg、约40fg至约100μg、约50fg至约50μg、约100fg至约40μg、约200fg至约30μg、约300fg至约20μg、约400fg至约10μg、约500fg至约5μg、约1pg至约1μg、约5pg至约500ng、约10pg至约400ng、约20pg至约300ng、约30pg至约200ng、约40pg至约100ng、约50pg至约50ng、约100pg至约40ng、约200pg至约30ng、约300pg至约20ng、约400pg至约10ng、约500pg至约5ng。

或者，对于本发明的活性物质(包括α₂δ亚基钙通道调节剂与具有平滑肌调节作用的化合物)而言，用于鞘内给药的单位剂量将等于或高于约1fg、约5fg、约10fg、约20fg、约30fg、约40fg、约50fg、约100fg、约200fg、约300fg、约400fg、约500fg、约1pg、约5pg、约10pg、约20pg、约30pg、约40pg、约50pg、约100pg、约200pg、约300pg、约400pg、约500pg、约1ng、约5ng、约10ng、约20ng、约30ng、约40ng、约50ng、约100ng、约200ng、约300ng、约400ng、约500ng、约1μg、约5g、约10μg、约20μg、约30μg，约40μg、约50μg、约100μg、约200μg、约300μg、约400μg、或约500μg。

本发明还包括包含奥昔布宁的药物制剂，其中所说奥昔布宁用于口服、经粘膜、局部、经皮、和胃肠外给药的单位剂量等于或小于约5mg、约4.5mg、约4mg、约3.5mg、约3mg、约2.5mg、约2mg、约1.5mg、约1.25mg、约1.0mg、或约0.5mg。因为当与平滑肌调节剂联用时α₂δ亚基钙通道调节剂的协同作用，所以当根据本发明的方法进行给药时，现有技术中已知或者预言对于治疗和/或缓解正常和脊髓损伤患者与疼痛和不疼痛的下泌尿道病症有关的症状而言无效的α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的剂量是有效的。

被给药于特定个体的特定活性物质的治疗有效量当然将取决于许多因素，包括特定活性物质的浓度、组合物或剂型、所选择的给药方式、被治疗个体的年龄和一般情况、个体的性别、个体病况的严重程度、开处方医师公知的其它因素。

在一个优选的实施方案中，给药是根据需要进行的，并不涉及长期给药。就立即释放剂型而言，根据需要进行的给药可涉及在开始一种希望抑制膀胱活动过度的症状的活动前立即给药，但是一般在该类活动前约0分钟至约10小时，优选约0分钟至约5小时，最优选约0分钟至约3小时进行给药。就缓释剂型而言，根据该制剂，单剂量可以在约1小时至约72小时，一般为约8小时至约48小时的长时间内提供疗效。即，通过对特定的缓释聚合物进行选择和对其相对数量进行选择来改变释放时间。但是，如果需要的话，可以在一种前进性剂量方案背景下进行给药，所说的前进性剂量方案即在每周一次，每周两次，每日给药等等。

在另一个优选的实施方案中，通过将α₂δ亚基钙通道调节剂与平滑肌调节剂共同给药降低了至少一种与α₂δ亚基钙通道调节剂或平滑肌调节剂的单独给药有关的有害的副作用。例如，奥昔布宁(一种抗毒蕈碱平滑肌调节剂)的副作用包括干口、对亮光敏感、视力模糊、干眼、出汗减少、面红、肚子痛、便秘、和瞌睡。但是，当与α₂δ亚基钙通道调节剂如加巴喷丁联合给药时，显著降低了达到疗效所需的各物质的剂量(例如，低于目前在美国销售的奥昔布宁的5mg剂量并且也低于目前在欧洲销售的奥昔布宁的2.5mg剂量)。因为减低了有害的副作用，所以本发明还具有改善患者顺从性的作用。

成套的试剂盒

在另一些实施方案中，提供了一种成套的试剂盒，其包含被给药的药物制剂，即用于治疗和/或缓解与正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症有关的症状(包括与刺激性症状有关的症状)的包含治疗有效量的α₂δ亚基钙通道调节剂和一种或多种具有平滑肌调节作用的化合物的药物制剂、用于在储存期间和使用前盛放所说制剂的容器(优选被密封的容器)、和用于以可有效治疗和/或缓解与正常和脊髓损伤患者疼痛的和不疼痛的下泌尿道病症有关的症状(包括与刺激性症状有关的症状)的方式进行给药的说明。该说明一般将是位于包装内插物和/或标签上的书面说明。根据制剂的类型和所需的给药方式，该试剂盒还可以包括用于将该制剂进行给药的装置。这些制剂可以是这里所述的任何适宜制剂。例如，这些制剂可以是包含所选择活性物质的单位剂量的口服剂型。

该试剂盒可包含许多相同物质不同剂量的制剂。该试剂盒还可以包含许多不同活性物质的制剂。该试剂盒可包含适宜于相继、独立和/或同时用于治疗和/或缓解与下泌尿道病症有关的症状的制剂、和用于在该制剂被相继、独立和/或同时给药以治疗和/或缓解与下泌尿道有关的症状的情况中进行给药的说明。

该试剂盒还可包含至少一种选自α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组分；在储存期间和给药前盛放所说组分或组分们的容器；和说明用于以可有效治疗所说下泌尿道病症的方式进行α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的给药的说明。该类试剂盒可用于例如已经将α₂δ亚基钙通道调节剂或平滑肌调节剂给药于患者，并且向该患者的药物方案中加入另外的组分的情况。该类试剂盒还可用于不同的个体(例如医师或其它医学专业人员)将本发明组合的独立组分进行给药的情况，

该试剂盒的各部分可以被独立放在一个或多个容器-如瓶、注射器、盘、孔、凸泡包装、或任何其它类型的药用包装。

保险索赔

一般而言，对给定的医学处理或药物治疗的保险范围而言，保险索赔处理包括告知保险公司或对所提交的索赔发出保险单和将进行医学处理或药物治疗的任何其它实体。然后，确定将进行的该医学处理或药物治疗是否在该保险单的条款内。如果在该条款内，则对该索赔进行处理，其可能包括支付、偿付、或申请进行一定扣除。

本发明包括一种处理治疗和/或缓解与下泌尿道病症有关的症状所用的α₂δ亚基钙通道调节剂和抗毒蕈碱剂或其可药用的盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物的保险单下保险索赔的方法，其中所说的α₂δ亚基钙通道调节剂和抗毒蕈碱剂或其可药用的盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物在不同的组合物中被相继或并行给药。这种方法包括：1)接受将进行用所说的α₂δ亚基钙通道调节剂和所说的抗毒蕈碱剂或其可药用的盐、酯、酰胺、前体药物或活性代谢物进行治疗的通知或处方通知；2)确定所说的使用所说α₂δ亚基钙通道调节剂和所说的抗毒蕈碱剂或可药用的盐、酯、酰胺、前体药物或活性代谢物进行的治疗是否被所说的保险单所覆盖；和3)对用所说α₂δ亚基钙通道调节剂和所说的抗毒蕈碱剂或其可药用的盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物对所说下泌尿道病症进行治疗的所说索赔进行处理，包括支付、偿付、或申请进行一定扣除。对于在这种方法中的应用而言，一种特别优选的α₂δ亚基钙通道调节剂是加巴喷丁，而一种特别优选的抗毒蕈碱剂是奥昔布宁。这种方法还包括当已经独立或并行开出用于治疗和/或缓解与下泌尿道病症有关的症状的处方时，对α₂δ亚基钙通道调节剂，特别是加巴喷丁，或抗毒蕈碱剂，特别是奥昔布宁的索赔进行处理。

本发明所涉及领域的该领域技术人员将考虑具有前面说明书和有关附图中给出的教导的益处的这里所述本发明的许多变型和其它实施方案。因此，应当清楚的是，本发明并不限于所公开的特定实施方案并且一些变型和其它实施方案都被包括在所附实施方案的范围内。虽然在这里使用了特定的术语，但是其仅是在一般性意义上和为了进行说明而被使用的，并不是要用其对本发明进行限制。

实施例

用α₂δ亚基钙通道调节剂与平滑肌调节剂一起治疗和/或缓解与下泌尿道病症有关的症状的方法

将用下面的实施例对本发明进行进一步描述，但是并不是要用这些实施例对权利要求所述的本发明的范围进行限制。下面的实施例说明了使用α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组合对受刺激的膀胱模型中膀胱容量的作用。预期这些结果将证明α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组合用于治疗和/或缓解这里所述的与正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症有关的症状的功效。

这些方法包括使用如Sasaki等人，(2002)J.Urol.168：1259-64以及Thor和Katofiasc(1995)J：Pharmacol.Exptl.Ther.274：1014-24所述的膀胱内给予醋酸的涉及膀胱的用于尿道病症的十分公认的模型。可以用Yoshiyama等人，(1999)Exp.Neurol.159：250-7所述的方法来对治疗脊髓损伤患者的功效进行检验。

本发明包括使用除阿托品、东莨菪碱(scopolomine)、和曲司氯铵外的抗毒蕈碱剂。应当注意的是，这些化合物的各化合物都包含内含于8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇骨架中的胺。

实施例1-稀醋酸模型：加巴喷丁和奥昔布宁

目的和原理

本研究的目的是确定与平滑肌调节剂联用的α₂δ亚基钙通道调节剂逆转连续输入稀醋酸(一种常用的膀胱活动过度模型)后观察到的膀胱容量降低的能力。现在的研究特别是用加巴喷丁作为α₂δ亚基钙通道调节剂的实例，和用奥昔布宁作为平滑肌调节剂的实例。

材料和方法

在本研究中使用乌拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。将大鼠的一些组仅用奥昔布宁进行处理(n＝13)、仅用加巴喷丁进行处理(n＝11)、和用剂量各自匹配的奥昔布宁和加巴喷丁的组合进行处理(n＝11)。随后，为了构建等效线图解法而在显著更低的剂量和不同的剂量比下进行三组试验(n＝4/组)。对于所有的研究而言，用半log增量来进行累积剂量-响应方案。

药物和制剂

对于奥昔布宁而言，将药物以1、3和10mg/ml的浓度溶解于生理盐水中，对于加巴喷丁而言，将药物以30、100和300mg/ml的浓度溶解于生理盐水中。在这些研究中，各剂量和组合随后可被称为低剂量、中剂量和高剂量。

以构建等效线图解法为目的的随后的研究以下表所示的剂量组合(对于各药物对而言的低剂量、中剂量和高剂量)将药物组合。通过注射体积＝体重(kg)来对动物进行给药。

             表1：等效线图解法剂量组合(mg/kg)

等效线图解法剂量组合	组合1(n＝4)	组合2(n＝4)	组合3(n＝4)
				奥昔布宁	0.1，0.3，1.0	0.1，0.3，1.0	0.03，0.1，0.3
加巴喷丁	1.0，3.0，10.0	3.0，10.0，30.0	3.0，10.0，30.0

体内急性麻醉模型

动物标本：将雌性大鼠(250-300g体重)用乌拉坦麻醉(1.2g/kg)并将一根充满盐水的导管(PE-50)导管插入到颈静脉中来进行静脉给药。通过下腹部中线的切口将一根尖端为喇叭状的PE 50导管插入到膀胱的圆顶中来对膀胱进行填充和对压力进行记录。为了排空，用盐水润湿腹腔并用一片薄塑料片关闭腹腔以保持可以接近膀胱。将细银或不锈钢金属丝电极经皮插入到外尿道括约肌(EUS)中来进行肌电描记术(EMG)。

实验方案：通过对膀胱进行填充的导管以0.055ml/min的速率用盐水连续灌注60分钟从而得到一种下泌尿道活性基准(连续的膀胱内压测量法；CMG)。在该对照期后，以相同的速率向膀胱中输入0.25％的醋酸溶液以诱导膀胱刺激。在30分钟AA输入后，如果有的话，以20分钟的时间间隔进行3次基质注射以确定基质的作用。随后，以30分钟的时间间隔以半log增量将所选择活性物质或物质组合逐渐增加的剂量静脉内给药以构建一种累积剂量-响应关系。在该对照盐水膀胱内压测量期、第三次基质处理、和各随后处理后20分钟结束时，停止该输入泵，通过输入导管抽回流体将膀胱排空并以相同的流速进行单次填充膀胱内压测量图以测定由该刺激方案和随后的静脉内给药造成的膀胱容量的改变。

数据分析

将各动物的膀胱容量数据归一化成“由刺激恢复的％”，并且用这种指数作为功效的量度。用得自其中将药物单独给药的实验的数据来建造各剂量(低剂量、中剂量和高剂量)加和作用的理论群体，并且用单侧t检验(各剂量比较)和2-侧ANOVA(剂量间)将这些数据与实际的组合药物数据进行比较。将各治疗的“匹配剂量”(低剂量、中剂量和高剂量)响应的均值和标准偏差加到一起以对理论加和群体的均值和标准偏差进行评估，将其与得自所说组合实验的实际数据进行比较。理论加和作用群体N＝(N_{抗毒蕈碱剂}+N_{α2δ亚基调节剂})-1。认为P＜0.050有显著意义。仅使用当与刺激前盐水对照值相比时，在第三次基质测量时膀胱容量降低50-90％的大鼠来进行数值分析。

等效线图解法构建包括两种方法，二者都使用相同的数据，但是其分别以的均值或各响应的形式来对结果作图。当利用组的平均数据时，两种单独使用的药物和上表所列组合所达到的普通最大作用回复到盐水对照的膀胱容量值的43％。当使用两种单独使用的药物和上表所列的组合的各响应时，目标值为盐水对照的31％。这些低值反映出仅用奥昔布宁和加巴喷丁进行处理作用不大。为了进行统计，不管其是单独使用还是联用，将各药物进行比较来对所说的数据进行分析。

结果和结论

图1表示了奥昔布宁(n＝13)、加巴喷丁(n＝11)以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是30mg/kg加巴喷丁和1mg/kg奥昔布宁；n＝11)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图2表示了奥昔布宁(n＝13)、加巴喷丁(n＝11)以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是30mg/kg加巴喷丁和1mg/kg奥昔布宁；n＝11)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(被归一化为由刺激恢复的％)。注意到在低剂量(P＝0.0031)和中剂量(P＝0.0403)下，药物的组合对由于膀胱内连续与稀醋酸接触而造成的膀胱容量降低产生了高于加和作用的作用。2-侧ANOVA(P＜0.0046)表明的加和和组合作用之间的显著差异也使人想到了协同作用。将数均用均值±SEM来进行表示。

图3表示通过用组的均值来测定有效剂量测得的等效线图解法研究的结果。用这种技术，仅使用两种药物中的任何一种的普通最大作用回复至盐水对照的43％。连接单独使用的各药物的有效剂量处两个坐标轴的直线表示理论加和性。在该图加和性直线下左下区域成群的三个孤立的点表示得自使用低剂量比药物组合的三组实验的剂量范围。正如易于从这种等效性图解法看到的那样，获得与单独使用两种药物中的任何一种时的终点相同的终点所需的联用的两种药物的剂量显著更低。

测定了各动物的普通最大作用(回复至盐水对照值得31％；图4)。在标准偏差方面，用这种方法可表明在单独使用奥昔布宁时的剂量和等效性图解法组合研究中所用的这些剂量之间没有重叠，并且奥昔布宁的所有有效组合范围显著比奥昔布宁单独使用时的范围低。同样，组合中所用加巴喷丁的有效范围显著比加巴喷丁单独使用时的范围低。将数据表示为均值±SD。

α₂δ亚基钙通道调节剂与平滑肌调节剂联用在醋酸刺激诱导的膀胱容量降低中产生显著逆转的能力有力地表明了其在正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症和有关的刺激性症状的哺乳动物形式中的功效。此外，α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组合产生了远远高于如果其作用是简单的加和作用时所预期的作用的协同作用，并且在使用比如果该物质被单独给药时产生效力所预期的剂量低的多的各物质剂量时也表现出了效力。

实施例2-药动学分析：加巴喷丁和奥昔布宁

目的和原理

本研究的目的是用具有串联的质谱检测的液相色谱法(LC/MS/MS)确定在将3mg/kg奥昔布宁、100mg/kg加巴喷丁、或这些剂量下两种药物的组合给药后2小时期间加巴喷丁、奥昔布宁和脱乙基奥昔布宁在大鼠血浆中的浓度

材料和方法

在本研究中使用乌拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。将大鼠的一些组仅用奥昔布宁进行处理(n＝6)、仅用加巴喷丁进行处理(n＝8)、和用剂量各自匹配的奥昔布宁和加巴喷丁的组合进行处理(n＝8)。

药物和制剂

将奥昔布宁以3mg/ml的浓度溶解于生理盐水中，将加巴喷丁以100mg/ml的浓度溶解于生理盐水中。通过注射体积＝体重(kg)来对动物进行给药。

体内药动学标本

动物标本：将雌性大鼠(250-300g体重)用乌拉坦麻醉(1.2g/kg)并将一根充满盐水的导管(PE-50)导管插入到颈静脉中来进行静脉给药。

实验方案：在静脉内给药后，在4个时间点(15、30、60和120分钟)在冰上采集血样(200μl；K3 EDTA)。将这些样品在1600 RPM下旋转7分钟，抽出血浆并将其储存在-80℃下直至进行色谱分析。

药动学色谱分析

内标：用氯化奥昔布宁-D₁₁和巴氯芬作为内标。

                    LC/MS/MS样品分析

方法概述

分析物	加巴喷丁、奥昔布宁和脱乙基奥昔布宁
		内标(ISTD)	巴氯芬和氯化奥昔布宁-D11
基质	大鼠血浆(K3 EDTA)
		提取	蛋白沉淀
LC/MS/MS测试设备	Sciex API-3000
		电离方式	电喷雾阳离子

储备液制剂

溶液ID	储备液浓度	溶剂
			加巴喷丁	200μg/mL	MeOH
奥昔布宁	200μg/mL	ACN
			脱乙基奥昔布宁	200μg/mL	ACN
巴氯芬储备液	100μg/mL	MeOH
			奥昔布宁-D11储备液	100μg/mL	ACN

中间体标准品和内标工作溶液的制备

工作溶液ID	源溶液ID	源溶液浓度(μg/ml)	源溶液体积(mL)	最终的总体积(mL)	最终的溶液浓度(ng/mL)	溶剂
							最初的STD	加巴喷丁储备液奥昔布宁储备液脱乙基奥昔布宁储备液	200200200	0.4000.4000.400	5.00	16000	大鼠血浆
工作-IS	巴氯芬储备液奥昔布宁-D11储备液	100100	0.0100.010	100	10.0	ACN

校准标准品的制备

工作溶液ID	源溶液ID	源溶液浓度(μg/ml)	源溶液体积(mL)	最终的总体积(mL)	最终的溶液浓度(ng/mL)	基质
							STD-1	最初的STD	16.0	0.050	0.200	4000	大鼠血浆
STD-2	STD-1	4.00	0.050	0.200	1000	大鼠血浆
							STD-3	STD-1	1.00	0.050	0.200	250	大鼠血浆
STD-4	STD-3	0.250	0.050	0.200	62.5	大鼠血浆
							STD-5	STD-4	0.063	0.050	0.200	15.6	大鼠血浆
STD-6	STD-5	0.016	0.050	0.200	3.91	大鼠血浆
							STD-7	STD-6	0.004	0.050	0.200	0.977	大鼠血浆

所有的储备液和工作内标都被储存在2-8℃下。最初的标准品在约-20℃下被冷冻储存。

提取操作

1	对校准曲线而言，包括溶剂空白、空白基质(双空白)和对照0(用IS产生尖峰信号的空白基质)。
		2	视情况将对照大鼠血浆、校准标准品或研究样品的50.0μL等分试样放到96孔培养板中。
3	向对照0、校准和研究样品种加入200μL工作-IS溶液。向溶剂空白和空白基质中加入200μL乙腈。
		4	将所有的管涡旋-混合30秒。
5	在2800rpm下离心10分钟。
		6	将上清液转移到第二个96孔洗脱板中。
7	将20μL注射到LC/MS/MS中来进行分析。

              色谱条件

柱	Genesis C18，4μm，50×2.1mm
				流动相A	0.1％甲酸水溶液
流动相B	0.1％甲酸乙腈溶液
				流速	0.5mL/min
注射体积	20μL
				柱温	35℃
梯度	时间	％B	转换阀
				0.010.71.31.92.03.0	5580805停止	废物废物MSMSMS
	运行时间	3分钟

质谱条件(Sciex)

仪器		API 3000
							电离方式		TurboIonspray
极性		阳性
							扫描功能		多反应监测(MRM)
参数		奥昔布宁	脱乙基奥昔布宁	加巴喷丁	巴氯芬	奥昔布宁-D11
								先驱离子	358.4	330.4	172.3	214.2	369.5
	产品离子	142.2	96.2	137.1	151.1	142.2
								停延时间(ms)	150	150	150	50	50
	DP-Declustering电位(V)	42	32	27	27	42
								FP-Focusing电位(V)	115	100	80	80	115
	CE-轰击能量(eV)	34	24	23	26	36
								CXP-CollisionCell Exit电位(V)	15	16	6	8	10
	IS-离子喷雾电压(V)	2200
								TEM-Turbo气体温度(℃)	500
	NEB-喷雾器气体	12
								CUR-Curtain气体	8
	CAD-轰击气体	10
								分辨率	单位
软件		Analyst1.1
							回归(权重)		1/x2

计算：用8.0e版Excel来进行计算。由于进行了一些舍入，所以所报告的一些值可能与由报告表中直接计算的值获得的最后报告的数字不同。

药动学分析：通过对未加工数据的目测获得大鼠血浆中的最大浓度(C_max)和达到最大浓度所需的时间(T_max)。所计算的药动学参数包括半衰期(t_1/2)、达到最大血浆浓度的时间(T_max)、从0至最后时间点浓度-时间曲线下的面积(AUC_0-t)、从0至无穷大时间浓度-时间曲线下的面积(AUC_0-∞)、分布容积(V_z)、和清除率(CL)。药动学参数是用WinNonlinProfessional Edition(Pharsight Corporation，3.3版)来进行计算的。

结果和结论

对于加巴喷丁而言(表2)，浓度-时间曲线的消除相不明确。根据对C_max和AUC_0-t数据的比较，表明奥昔布宁(Oxy)和组合(Com)组之间没有显著差异。在目前的研究方方案下没有发现奥昔布宁和加巴喷丁之间有药物间相互作用的迹象。

对于奥昔布宁而言(表3)，由组合(Com)组获得的药动学参数(C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞、t_1/2、V_z和CL)与由奥昔布宁(Oxy)组获得的这些参数之间没有显著差异。在目前的研究方方案下没有发现奥昔布宁和加巴喷丁之间有药物间相互作用的迹象。

对于脱乙基奥昔布宁而言(表4)，浓度-时间曲线的消除相不明确。但是，根据对C_max和AUC_0-t数据的比较，表明奥昔布宁(Oxy)和组合(Com)组之间也没有显著差异。

该药动学研究的结果表明，一种药物对另一种药物的药动学影响不能解释实施例1所看到的奥昔布宁-加巴喷丁组合的协同性。即，该组合对下泌尿道功能积极作用的协同性不是由于一些药动学相互作用而产生的。

                                 表2

                   加巴喷丁在大鼠血浆中的药动学参数

治疗	动物	剂量水平(mg/kg)	Cmax(ng/mL)	Tmax(分钟)	AUC0-t(min*ng/mL)	AUC0-∞(min*ng/mL)	t1/2(分钟)	Vz(mL/kg)	CL(mL/min/kg)
										ComComComComComComComCom均值SDGabGabGabGabGabGabGabGab均值SD	78910112023244561213141721	100100100100100100100100100100100100100100100100	1.13E+051.01E+059.33E+041.03E+051.56E+051.00E+051.12E+051.03E+051.10E+051.96E+041.07E+051.12E+051.07E+051.10E+059.52E+041.23E+05*3.45E+013.59E+04986E+042.88E+04	6030151560151530151515151512012030	1.26E+071.08E+071.05E+078.76E+061.40E+071.07E+071.10E+071.16E+071.13E+071.56E+061.25E+071.02E+078.56E+061.01E+078.19E+061.28E+07*2.12E+033.80E+069.45E+06305E+06	NC4.59E+077.06E+071.51E+07NCNC4.39E+07NC4.39E+072.27E+07NC1.95E+071.37E+072.19E+071.44E+07NCNC1.16E+071.62E+074.32E+06	NC30351997.3NCNC296NC304172NC11686.213599.4NCNC20512846.7	NC9511060928NCNC975NC97857.4NC857910890996NCNC25551242736	NC2.181.426.61NCNC2.28NC3.122.36NC5.127.324.576.95NCNC8.636.521.66

AUC_0-∞      至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积

AUC_0-t    至可测量浓度的最后一个样品时间点的血浆浓度-时间曲线

           下面积

CL         清除率

C_max      最大血浆浓度

NA         不可用

NC         由于没有足够的消除相数据而不能进行计算

SD         标准偏差

t_1/2      所观察到的消除半衰期

T_max      达到最大浓度的时间

V_z        分布容积

*          异常值。被排除在均值和SD的计算之外。

                              表3

                 奥昔布宁在大鼠血浆中的药动学参数

治疗	动物	剂量水平(mg/kg)	Cmax(ng/mL)	Tmax(分钟)	AUC0-t(min*ng/mL)	AUC0-∞(min*ng/mL)	t1/2(分钟)	Vz(mL/kg)	CL(mL/min/kg)
										ComComComComComComComCom均值SDOxyOxyOxyOxyOxyOxy均值SD	7891011202324123151618	33333333333333	32036024831628236734229531640.4228448238217419426329112	1515151515151515151515151515	2215220737162011838716057218891940517222190062435155662455512865158802333328295200826135	2817723114191162054118295267252170219529221503624214382854714181204772494438044246058149	24.639.345.539.943.353.041.541.241.07.9772.855.639.856.832.566.95415.5	377473631030184111025285908270913682622069147018425121581200456327612100893405	10613015714616411213815413820.914010521214712078.913445.3

AUC_0-∞         至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积

AUC_0-t     可测量浓度的最后一个样品时间点的血浆浓度-时间曲线

            下面积

CL          清除率

C_max       最大血浆浓度

NA          不可用

NC          由于没有足够的消除相数据而不能进行计算

SD          标准偏差

t_1/2       所观察到的消除半衰期

T_max       达到最大浓度的时间

V_z        分布容积

                               表4

               脱乙基奥昔布宁在大鼠血浆中的药动学参数

治疗	动物	剂量水平(mg/kg)	Cmax(ng/mL)	Tmax(分钟)	AUC0-t(min*ng/mL)	AUC0-∞(min*ng/mL)	t1/2(分针)	Vz(mL/kg)	CL(mL/min/kg)
										ComComComComComComComCom均值SDOxyOxyOxyOxyOxyOxy均值SD	7891011202324123151618	33333333333333	1.191.151.571.711.473.843.231.802.000.993.61.551.71.181.592.812.070.93	15153015151515151515156015120	68.065.517616380.934526417716899.130647.753.469.783.9306144126	4714958774043018804934425452157169992NC247NC289293	26629236516713315811316020789.715832.024.4NC100NC78.662.9	244460325516931801875178861019077907767149927581563846172848662173995413313926981142356NC1754810NC1310999346139	637060663420742699653408608867886191212541913016832463NC12124NC1973713789

AUC_0-∞   至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积

AUC_0-t   至可测量浓度的最后一个样品时间点的血浆浓度-时间曲线

          下面积

CL        清除率

C_max     最大血浆浓度

NA        不可用

NC        由于没有足够的消除相数据而不能进行计算

SD        标准偏差

t_1/2     所观察到的消除半衰期

T_max     达到最大浓度的时间

V_z      分布容积

实施例3-稀醋酸模型：普加巴林和奥昔布宁

目的和原理

本研究的目的是确定与平滑肌调节剂联用的α₂δ亚基钙通道调节剂逆转连续输入稀醋酸(一种常用的膀胱活动过度模型)后观察到的膀胱容量降低的能力。现在的研究特别是用普加巴林作为α₂δ亚基钙通道调节剂的实例，和用奥昔布宁作为平滑肌调节剂的实例。

材料和方法

在本研究中使用乌拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。将大鼠的一些组仅用奥昔布宁进行处理、仅用普加巴林进行处理、和用剂量各自匹配的奥昔布宁和普加巴林的组合进行处理。

药物和制剂

在一组研究中，将奥昔布宁以1、3和10mg/ml的浓度溶解于生理盐水中，将普加巴林以10、30和100mg/ml的浓度溶解于生理盐水中。在这些研究中，各剂量和组合随后可被称为低剂量、中剂量和高剂量。通过注射体积＝体重(kg)来对动物进行给药。

在另一系列研究中，将奥昔布宁以0.625、1.25、2.5、5.0和10mg/ml的浓度溶解于生理盐水中和将普加巴林以3.75、7.5、15、30和60mg/ml的浓度溶解于生理盐水中。在这些研究中，各剂量和组合随后可被称为低剂量、中低剂量、中剂量、中高剂量和高剂量。通过注射体积＝体重(kg)来对动物进行给药。

体内急性麻醉模型

动物标本：将雌性大鼠(250-300g体重)用乌拉坦麻醉(1.2g/kg)并将一根充满盐水的导管(PE-50)导管插入到颈静脉中来进行静脉给药。通过下腹部中线的切口将一根尖端为喇叭状的PE 50导管插入到膀胱的圆顶中来对膀胱进行填充和对压力进行记录。为了排空，用盐水润湿腹腔并用一片薄塑料片关闭腹腔以保持可以接近膀胱。将细银或不锈钢金属丝电极经皮插入到外尿道括约肌(EUS)中来进行肌电描记术(EMG)。

实验方案：通过对膀胱进行填充的导管以0.055ml/min的速率用盐水连续灌注60分钟从而得到一种下泌尿道活性基准(连续的膀胱内压测量法；CMG)。在该对照期后，以相同的速率向膀胱中输入0.25％的醋酸溶液以诱导膀胱刺激。在30分钟AA输入后，如果有的话，以20分钟的时间间隔进行3次基质注射以确定基质的作用。随后，以30分钟的时间间隔以半log增量将所选择活性物质或物质组合逐渐增加的剂量静脉内给药以构建一种累积剂量-响应关系。在该对照盐水膀胱内压测量期、第三次基质处理、和各随后处理后20分钟结束时，停止该输入泵，通过输入导管抽回流体将膀胱排空并以相同的流速进行单次填充膀胱内压测量图以测定由该刺激方案和随后的静脉内给药造成的膀胱容量的改变。

数据分析

将各动物的膀胱容量数据归一化成“由刺激恢复的％”，并且用这种指数作为功效的量度。用得自其中将药物单独给药的实验的数据来建造各剂量(低剂量、中剂量和高剂量)加和作用的理论群体，并且用单侧t检验(各剂量比较)和2-侧ANOVA(剂量间)将这些数据与实际的组合药物数据进行比较。将各治疗的“匹配剂量”(低剂量、中剂量和高剂量)响应的均值和标准偏差加到一起以对理论加和群体的均值和标准偏差进行评估，将其与得自所说组合实验的实际数据进行比较。理论加和作用群体N＝(N_{抗毒蕈碱剂}+N_{α2δ亚基调节剂})-1。认为P＜0.050有显著意义。仅使用当与刺激前盐水对照值相比时，在第三次基质测量时膀胱容量降低50-90％的大鼠来进行数值分析。

结果和结论

图5表示了奥昔布宁(n＝13)、普加巴林(n＝7)以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg奥昔布宁；n＝9)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图6表示了奥昔布宁(n＝13)、普加巴林(n＝7)以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg奥昔布宁；n＝9)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(被归一化为由刺激恢复的％)。将数均用均值±SEM来进行表示。注意到在低剂量(P＝0.0386)、中剂量(P＝0.0166)和高剂量(P＝0.0098)下，药物的组合对由于膀胱内连续与稀醋酸接触而造成的膀胱容量降低产生了高于加和作用的作用。2-侧ANOVA(P＜0.0004)表明的加和和组合作用之间的显著差异也使人想到了协同作用。

图7表示了奥昔布宁(n＝4)、普加巴林(n＝7)以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是3.75mg/kg普加巴林和0.625mg/kg奥昔布宁；n＝4)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图8表示了奥昔布宁(n＝4)、普加巴林(n＝7)以及其相匹配的组合(例如该组合的剂量1是3.75mg/kg普加巴林和0.625mg/kg奥昔布宁；n＝4)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(被归一化为由刺激恢复的％)。将数据用均值±SEM来进行表示。注意到在中高剂量(P＝0.04)和高剂量(P＝0.004)下，药物的组合对由于膀胱内连续与稀醋酸接触而造成的膀胱容量降低产生了高于加和作用的作用。2-侧ANOVA(P＝0.0037)表明的加和和组合作用之间的显著差异也使人想到了协同作用。

α₂δ亚基钙通道调节剂与平滑肌调节剂联用在醋酸刺激诱导的膀胱容量降低中产生显著逆转的能力有力地表明了其在正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症和有关的刺激性症状的哺乳动物形式中的功效。此外，α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组合产生了远远高于如果其作用是简单的加和作用时所预期的作用的协同作用。

实施例4-稀醋酸模型：加巴喷丁和托特罗定

目的和原理

本研究的目的是确定与平滑肌调节剂联用的α₂δ亚基钙通道调节剂逆转连续输入稀醋酸(一种常用的膀胱活动过度模型)后观察到的膀胱容量降低的能力。现在的研究特别是用加巴喷丁作为α₂δ亚基钙通道调节剂的实例，和用托特罗定作为平滑肌调节剂的实例。

材料和方法

在本研究中使用乌拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。将大鼠的一些组仅用托特罗定(n＝9)进行处理、仅用加巴喷丁(n＝11)进行处理、和用2种特征为托特罗定(中剂量和高剂量)与低剂量加巴喷丁的单一初始剂量组合，然后再仅用加巴喷丁的中剂量和高剂量的组合进行处理的组合进行研究(n分别为4和3)。

药物和制剂

在一组研究中，将托特罗定以1、3和10mg/ml的浓度溶解于生理盐水中，将加巴喷丁以10、30和100mg/ml的浓度溶解于生理盐水中。在这些研究中，各剂量随后可被称为低剂量、中剂量和高剂量。将组合称为3mg/kg Tolt.组合和10mg/kg Tolt组合。通过注射体积＝体重(kg)来对动物进行给药。

体内急性麻醉模型

动物标本：将雌性大鼠(250-300g体重)用乌拉坦麻醉(1.2g/kg)并将一根充满盐水的导管(PE-50)导管插入到颈静脉中来进行静脉给药。通过下腹部中线的切口将一根尖端为喇叭状的PE 50导管插入到膀胱的圆顶中来对膀胱进行填充和对压力进行记录。为了排空，用盐水润湿腹腔并用一片薄塑料片关闭腹腔以保持可以接近膀胱。将细银或不锈钢金属丝电极经皮插入到外尿道括约肌(EUS)中来进行肌电描记术(EMG)。

实验方案：通过对膀胱进行填充的导管以0.055ml/min的速率用盐水连续灌注60分钟从而得到一种下泌尿道活性基准(连续的膀胱内压测量法；CMG)。在该对照期后，以相同的速率向膀胱中输入0.25％的醋酸溶液以诱导膀胱刺激。在30分钟AA输入后，如果有的话，以20分钟的时间间隔进行3次基质注射以确定基质的作用。随后，以30分钟的时间间隔以半log增量将所选择活性物质或物质组合逐渐增加的剂量静脉内给药以构建一种累积剂量-响应关系。在该对照盐水膀胱内压测量期、第三次基质处理、和各随后处理后20分钟结束时，停止该输入泵，通过输入导管抽回流体将膀胱排空并以相同的流速进行单次填充膀胱内压测量图以测定由该刺激方案和随后的静脉内给药造成的膀胱容量的改变。

数据分析

将各动物的膀胱容量数据归一化成“由刺激恢复的％”，并且用这种指数作为功效的量度。用得自其中将药物单独给药的实验的数据来建造各剂量(低剂量、中剂量和高剂量)加和作用的理论群体，并且用单侧t检验(各剂量比较)和2-侧ANOVA(剂量间)将这些数据与实际的组合药物数据进行比较。将各治疗的“匹配剂量”(低剂量、中剂量和高剂量)响应的均值和标准偏差加到一起以对理论加和群体的均值和标准偏差进行评估，将其与得自所说组合实验的实际数据进行比较。理论加和作用群体N＝(N_{抗毒簟碱剂}+N_{α2δ亚基调节剂})-1。认为P＜0.050有显著意义。仅使用当与刺激前盐水对照值相比时，在第三次基质测量时膀胱容量降低50-90％的大鼠来进行数值分析。

结果和结论

图9表示了托特罗定(n＝9)、加巴喷丁(n＝11)以及所试验的2种组合(例如该组合的剂量1是30mg/kg加巴喷丁和3mg/kg托特罗定；对于3和10mg/kg托特罗定而言n分别为4和3)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图10表示了托特罗定(n＝9)、加巴喷丁(n＝11)以及2种组合(例如该组合的剂量1是30mg/kg加巴喷丁和3mg/kg托特罗定；对于3和10mg/kg托特罗定而言n分别为4和3)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(被归一化为由刺激恢复的％)。将数均用均值±SEM来进行表示。注意到对于3mg/kg Tolt.组合(P＝0.0099)和10mg/kg Tolt.组合(P＝0.0104)而言，药物产生了高于加和作用的作用。

α₂δ亚基钙通道调节剂与平滑肌调节剂联用在醋酸刺激诱导的膀胱容量降低中产生显著逆转的能力有力地表明了其在正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症和有关的刺激性症状的哺乳动物形式中的功效。此外，α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组合产生了远远高于如果其作用是简单的加和作用时所预期的作用的协同作用。

实施例5-稀醋酸模型：普加巴林和托特罗定

目的和原理

本研究的目的是确定与平滑肌调节剂联用的α₂δ亚基钙通道调节剂逆转连续输入稀醋酸(一种常用的膀胱活动过度模型)后观察到的膀胱容量降低的能力。现在的研究特别是用普加巴林作为α₂δ亚基钙通道调节剂的实例，和用托特罗定作为平滑肌调节剂的实例。

材料和方法

在本研究中使用乌拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。将大鼠的一些组仅用托特罗定(n＝9)进行处理、仅用普加巴林(n＝7)进行处理、和用剂量各自匹配的托特罗定和普加巴林的组合(n＝9)进行处理。

药物和制剂

将托特罗定以1、3和10mg/ml的浓度溶解于生理盐水中，将普加巴林以10、30和100mg/ml的浓度溶解于生理盐水中。在这些研究中，各剂量和组合随后可被称为低剂量、中剂量和高剂量。通过注射体积＝体重(kg)来对动物进行给药。

体内急性麻醉模型

动物标本：将雌性大鼠(250-300g体重)用乌拉坦麻醉(1.2g/kg)并将一根充满盐水的导管(PE-50)导管插入到颈静脉中来进行静脉给药。通过下腹部中线的切口将一根尖端为喇叭状的PE 50导管插入到膀胱的圆顶中来对膀胱进行填充和对压力进行记录。为了排空，用盐水润湿腹腔并用一片薄塑料片关闭腹腔以保持可以接近膀胱。将细银或不锈钢金属丝电极经皮插入到外尿道括约肌(EUS)中来进行肌电描记术(EMG)。

实验方案：通过对膀胱进行填充的导管以0.055ml/min的速率用盐水连续灌注60分钟从而得到一种下泌尿道活性基准(连续的膀胱内压测量法；CMG)。在该对照期后，以相同的速率向膀胱中输入0.25％的醋酸溶液以诱导膀胱刺激。在30分钟AA输入后，如果有的话，以20分钟的时间间隔进行3次基质注射以确定基质的作用。随后，以30分钟的时间间隔以半log增量将所选择活性物质或物质组合逐渐增加的剂量静脉内给药以构建一种累积剂量-响应关系。在该对照盐水膀胱内压测量期、第三次基质处理、和各随后处理后20分钟结束时，停止该输入泵，通过输入导管抽回流体将膀胱排空并以相同的流速进行单次填充膀胱内压测量图以测定由该刺激方案和随后的静脉内给药造成的膀胱容量的改变。

数据分析

将各动物的膀胱容量数据标准化成“由刺激恢复的％”，并且用这种指数作为功效的量度。用得自其中将药物单独给药的实验的数据来建造各剂量(低剂量、中剂量和高剂量)加和作用的理论群体，并且用单侧t检验(各剂量比较)和2-侧ANOVA(剂量间)将这些数据与实际的组合药物数据进行比较。将各治疗的“匹配剂量”(低剂量、中剂量和高剂量)响应的均值和标准偏差加到一起以对理论加和群体的均值和标准偏差进行评估，将其与得自所说组合实验的实际数据进行比较。理论加和作用群体N＝(N_{抗毒蕈碱剂}+N_{α2δ亚基调节剂})-1。认为P＜0.050有显著意义。仅使用当与刺激前盐水对照值相比时，在第三次基质测量时膀胱容量降低50-90％的大鼠来进行数值分析。

结果和结论

图11表示了托特罗定(n＝9)、普加巴林(n＝7)以及其匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg托特罗定；n＝9)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图12表示了托特罗定(n＝9)、普加巴林(n＝7)以及匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg托特罗定；n＝9)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(被归一化为由刺激恢复的％)。将数均用均值±SEM来进行表示。也注意到在中剂量(P＝0.0353)下，药物的组合对由于膀胱内连续与稀醋酸接触而造成的膀胱容量降低产生了高于加和作用的作用。2-侧ANOVA(P＜0.0234)表明的加和和组合作用之间的显著差异也使人想到了协同作用

α₂δ亚基钙通道调节剂与平滑肌调节剂联用在醋酸刺激诱导的膀胱容量降低中产生显著逆转的能力有力地表明了其在正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症和有关的刺激性症状的哺乳动物形式中的功效。此外，α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组合产生了远远高于如果其作用是简单的加和作用时所预期的作用的协同作用。

实施例6-稀醋酸模型：加巴喷丁和丙哌维林

目的和原理

本研究的目的是确定与平滑肌调节剂联用的α₂δ亚基钙通道调节剂逆转连续输入稀醋酸(一种常用的膀胱活动过度模型)后观察到的膀胱容量降低的能力。现在的研究特别是用加巴喷丁作为α₂δ亚基钙通道调节剂的实例，和用丙哌维林作为平滑肌调节剂的实例。

材料和方法

在本研究中使用乌拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。将大鼠的一些组仅用丙哌维林(n＝7)进行处理、仅用加巴喷丁(n＝11)进行处理、和用剂量各自匹配的丙哌维林和加巴喷丁的组合(n＝10)进行处理。

药物和制剂

将丙哌维林以3、10和30mg/ml的浓度溶解于生理盐水中，将加巴喷丁以10、30和100mg/ml的浓度溶解于生理盐水中。在这些研究中，各剂量和组合随后可被称为低剂量、中剂量和高剂量。通过注射体积＝体重(kg)来对动物进行给药。

体内急性麻醉模型

动物标本：将雌性大鼠(250-300g体重)用乌拉坦麻醉(1.2g/kg)并将一根充满盐水的导管(PE-50)导管插入到颈静脉中来进行静脉给药。通过下腹部中线的切口将一根尖端为喇叭状的PE 50导管插入到膀胱的圆顶中来对膀胱进行填充和对压力进行记录。为了排空，用盐水润湿腹腔并用一片薄塑料片关闭腹腔以保持可以接近膀胱。将细银或不锈钢金属丝电极经皮插入到外尿道括约肌(EUS)中来进行肌电描记术(EMG)。

实验方案：通过对膀胱进行填充的导管以0.055ml/min的速率用盐水连续灌注60分钟从而得到一种下泌尿道活性基准(连续的膀胱内压测量法；CMG)。在该对照期后，以相同的速率向膀胱中输入0.25％的醋酸溶液以诱导膀胱刺激。在30分钟AA输入后，如果有的话，以20分钟的时间间隔进行3次基质注射以确定基质的作用。随后，以30分钟的时间间隔以半log增量将所选择活性物质或物质组合逐渐增加的剂量静脉内给药以构建一种累积剂量-响应关系。在该对照盐水膀胱内压测量期、第三次基质处理、和各随后处理后20分钟结束时，停止该输入泵，通过输入导管抽回流体将膀胱排空并以相同的流速进行单次填充膀胱内压测量图以测定由该刺激方案和随后的静脉内给药造成的膀胱容量的改变。

数据分析

将各动物的膀胱容量数据标准化成“刺激对照的％”，并且用这种指数作为功效的量度。用得自其中将药物单独给药的实验的数据来建造各剂量(低剂量、中剂量和高剂量)加和作用的理论群体，并且用单侧t检验(各剂量比较)和2-侧ANOVA(剂量间)将这些数据与实际的组合药物数据进行比较。将各治疗的“匹配剂量”(低剂量、中剂量和高剂量)响应的均值和标准偏差加到一起以对理论加和群体的均值和标准偏差进行评估，将其与得自所说组合实验的实际数据进行比较。理论加和作用群体N＝(N_{抗毒蕈碱剂}+N_{α2δ亚基调节剂})-1。认为P＜0.050有显著意义。仅使用当与刺激前盐水对照值相比时，在第三次基质测量时膀胱容量降低50-90％的大鼠来进行数值分析。

结果和结论

图13表示了丙哌维林(n＝7)、加巴喷丁(n＝11)以及其匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg加巴喷丁和3mg/kg丙哌维林；n＝10)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图14表示了丙哌维林(n＝7)、加巴喷丁(n＝11)以及其匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg加巴喷丁和3mg/kg丙哌维林；n＝10)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(被归一化为由刺激恢复的％)。将数均用均值±SEM来进行表示。注意到在低剂量(P＝0.0087)和中剂量(P＝0.0253)下，药物的组合对由于膀胱内连续与稀醋酸接触而造成的膀胱容量降低产生了高于加和作用的作用。2-侧ANOVA(P＜0.0067)表明的加和和组合作用之间的显著差异也使人想到了协同作用

α₂δ亚基钙通道调节剂与平滑肌调节剂联用在醋酸刺激诱导的膀胱容量降低中产生显著逆转的能力有力地表明了其在正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症和有关的刺激性症状的哺乳动物形式中的功效。此外，α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组合产生了远远高于如果其作用是简单的加和作用时所预期的作用的协同作用。

实施例7-稀醋酸模型：加巴喷丁和Solifenacin

目的和原理

本研究的目的是确定与平滑肌调节剂联用的α₂δ亚基钙通道调节剂逆转连续输入稀醋酸(一种常用的膀胱活动过度模型)后观察到的膀胱容量降低的能力。现在的研究特别是用加巴喷丁作为α₂δ亚基钙通道调节剂的实例，和用solifenacin作为平滑肌调节剂的实例。

材料和方法

在本研究中使用乌拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。将大鼠的一些组仅用solifenacin(n＝7)进行处理、仅用加巴喷丁(n＝11)进行处理、和用剂量各自匹配的solifenacin和加巴喷丁的组合(n＝10)进行处理。

药物和制剂

将solifenacin以1、3和10mg/ml的浓度溶解于生理盐水中，将加巴喷丁以10、30和100mg/ml的浓度溶解于生理盐水中。在这些研究中，各剂量和组合随后可被称为低剂量、中剂量和高剂量。通过注射体积＝体重(kg)*1.5来对动物进行给药。

体内急性麻醉模型

动物标本：将雌性大鼠(250-300g体重)用乌拉坦麻醉(1.2g/kg)并将一根充满盐水的导管(PE-50)导管插入到颈静脉中来进行静脉给药。通过下腹部中线的切口将一根尖端为喇叭状的PE 50导管插入到膀胱的圆顶中来对膀胱进行填充和对压力进行记录。为了排空，用盐水润湿腹腔并用一片薄塑料片关闭腹腔以保持可以接近膀胱。将细银或不锈钢金属丝电极经皮插入到外尿道括约肌(EUS)中来进行肌电描记术(EMG)。

实验方案：通过对膀胱进行填充的导管以0.055ml/min的速率用盐水连续灌注60分钟从而得到一种下泌尿道活性基准(连续的膀胱内压测量法；CMG)。在该对照期后，以相同的速率向膀胱中输入0.25％的醋酸溶液以诱导膀胱刺激。在30分钟AA输入后，如果有的话，以20分钟的时间间隔进行3次基质注射以确定基质的作用。随后，以30分钟的时间间隔以半log增量将所选择活性物质或物质组合逐渐增加的剂量静脉内给药以构建一种累积剂量-响应关系。在该对照盐水膀胱内压测量期、第三次基质处理、和各随后处理后20分钟结束时，停止该输入泵，通过输入导管抽回流体将膀胱排空并以相同的流速进行单次填充膀胱内压测量图以测定由该刺激方案和随后的静脉内给药造成的膀胱容量的改变。

数据分析

将各动物的膀胱容量数据标准化成“由刺激恢复的％”，并且用这种指数作为功效的量度。用得自其中将药物单独给药的实验的数据来建造各剂量(低剂量、中剂量和高剂量)加和作用的理论群体，并且用单侧t检验(各剂量比较)和2-侧ANOVA(剂量间)将这些数据与实际的组合药物数据进行比较。将各治疗的“匹配剂量”(低剂量、中剂量和高剂量)响应的均值和标准偏差加到一起以对理论加和群体的均值和标准偏差进行评估，将其与得自所说组合实验的实际数据进行比较。理论加和作用群体N＝(N_{抗毒蕈碱剂}+N_{α2δ亚基调节剂})-1。认为P＜0.050有显著意义。仅使用当与刺激前盐水对照值相比时，在第三次基质测量时膀胱容量降低50-90％的大鼠来进行数值分析。

结果和结论

图15表示了solifenacin(n＝4)、加巴喷丁(n＝11)以及其匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg加巴喷丁和3mg/kgsolifenacin；n＝12)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图16表示了solifenacin(n＝4)、加巴喷丁(n＝11)以及其匹配的组合(例如该组合的剂量1是10mg/kg加巴喷丁和3mg/kgsolifenacin；n＝12)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用(被归一化为由刺激恢复的％)。将数均用均值±SEM来进行表示。注意到在低剂量(P＜0.05)和高剂量(P＜0.05)下，药物的组合对由于膀胱内连续与稀醋酸接触而造成的膀胱容量降低产生了高于加和作用的作用。2-侧ANOVA(P＜0.0022)表明的加和和组合作用之间的显著差异也使人想到了协同作用

α₂δ亚基钙通道调节剂与平滑肌调节剂联用在醋酸刺激诱导的膀胱容量降低中产生显著逆转的能力有力地表明了其在正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症和 有关的刺激性症状的哺乳动物形式中的功效。此外，α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组合产生了远远高于如果其作用是简单的加和作用时所预期的作用的协同作用。

实施例8-猫稀醋酸模型：加巴喷丁和奥昔布宁

目的和原理

本研究的目的是确定与平滑肌调节剂联用的α₂δ亚基钙通道调节剂逆转猫模型中连续输入稀醋酸(一种常用的膀胱活动过度模型)后观察到的膀胱容量降低的能力。现在的研究特别是用加巴喷丁作为α₂δ亚基钙通道调节剂的实例，和用奥昔布宁作为平滑肌调节剂的实例。

材料和方法

在本研究中使用α-氯醛糖麻醉(50-100mg/kg)的正常雌性猫(2.5-3.5kg；Harlan)。将猫的一些组仅用奥昔布宁(n＝5)进行处理、仅用加巴喷丁(n＝5)进行处理、和用所选择的剂量匹配的奥昔布宁和加巴喷丁的组合(n＝6)进行处理。

药物和制剂

将奥昔布宁以0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、3.0和10mg/ml的浓度溶解于生理盐水中，将加巴喷丁以3.0、10、30、100和300mg/ml的浓度溶解于生理盐水中。成对的组合为0.1mg/kg奥昔布宁和3mg/kg加巴喷丁的组合(低剂量)、0.3mg/kg奥昔布宁和10mg/kg加巴喷丁的组合(中剂量)、和1.0mg/kg奥昔布宁和30mg/kg加巴喷丁的组合(高剂量)。通过注射体积＝体重(kg)来对动物进行给药。

体内急性麻醉模型

在实验前的晚上将雌性猫(2.5-3.5kg；Harlan)的食物除去。在第二天早晨，将猫用异氟烷麻醉并准备用无菌技术进行手术。通过手术将聚乙烯导管放到猫体内来测量膀胱压、尿道压、动脉压、呼吸速率并用该导管来传递药物。将细金属丝电极植入到外尿道肛门括约肌旁边。在手术后，使猫从麻醉气体异氟烷(2-3.5％)缓慢转换到α-氯醛糖麻醉(50-100mg/kg)。在对照膀胱内压测量过程中，向膀胱中缓慢输注1小时盐水(0.5-1.0ml/min)。然后，在实验过程中，用0.5％醋酸的盐水溶液来进行对照膀胱内压测量。在这些基准条件下，在对膀胱内压测量变量进行评价后，用一种3-5点剂量响应方案来对试验药物(试验药物们)对排尿的作用进行测定。

数据分析

为了用所有的数据同时对药物进行评估协同作用，将各动物的膀胱容量数据归一化成从刺激恢复的％并用这种指数作为功效的量度。用得自其中将药物单独给药的实验的数据来建造各剂量(低剂量、中剂量和高剂量)加和作用的理论群体，并且用单侧t检验(各剂量比较)和2-侧ANOVA(剂量间)将这些数据与实际的组合药物数据进行比较。为此，将各治疗的“匹配剂量”(低剂量、中剂量和高剂量)响应的均值和标准偏差加到一起以对理论加和群体的均值和标准偏差进行评估，将其与得自所说组合实验的实际数据进行比较。理论加和作用群体N＝(N_{抗毒蕈碱剂}+N_{α2δ亚基调节剂})-1。因为没有在3.0和10.0mg.kg剂量下对仅使用加巴喷丁的处理进行试验，并且因为仅使用加巴喷丁时在30mg/kg剂量下没有显著作用，所以用30mg/kg下的响应作为3.0mg/kg和10.0mg/kg响应的代用品来计算理论加和群。认为P＜0.050有显著意义。此外，用下面的公式来确定排泄功效％：对于仅使用奥昔布宁、仅使用加巴喷丁和使用组合而言，(所排泄的体积/(排泄的体积+残余的体积))*100。

结果和结论

图17表示了奥昔布宁(n＝5)、加巴喷丁(n＝5)以及其匹配的组合(n＝6)的累积渐增剂量对膀胱容量的作用。将数据相对于盐水对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

图18表示了奥昔布宁(n＝5)、加巴喷丁(n＝5)以及其匹配的组合(例如该组合的剂量1是3mg/kg加巴喷丁和0.1mg/kg奥昔布宁；n＝6)的累积渐增剂量对膀胱容量的理论加和作用(被归一化为由刺激恢复的％)。将数均用均值±SEM来进行表示。注意到在中剂量(P＝0.0490)下，药物的组合对由于膀胱内连续与稀醋酸接触而造成的膀胱容量降低产生了高于加和作用的作用。

图19表示了奥昔布宁(n＝5)、加巴喷丁(n＝5)的累积渐增剂量对排泄功效的作用(图19A中是奥昔布宁，图19B中是加巴喷丁)。注意到奥昔布宁造成了排泄功效剂量依赖性地降低。还注意到加巴喷丁没有作用。

图20表示了奥昔布宁和加巴喷丁组合(n＝6)的累积渐增剂量对排泄功效的作用。注意到通过共同给予加巴喷丁基本防止了奥昔布宁在排泄功效方面造成的剂量依赖性的降低。

在用猫进行试验的最高的奥昔布宁(1mg/kg)和加巴喷丁(30mg/kg)剂量组合下，排泄功效仅降低了16.7％。这与相同剂量下单独使用的奥昔布宁形成了鲜明的对比，其使排泄功效降低了78.4％。推断加入加巴喷丁(其在这种机理下单独使用时使排泄功效增加了10.1％)抵消了不希望的奥昔布宁对排泄功效的消极影响，同时在增加膀胱容量方面提供了希望的积极的协同作用。

α₂δ亚基钙通道调节剂与平滑肌调节剂联用在醋酸刺激诱导的膀胱容量降低中产生显著逆转的能力有力地表明了其在正常和脊髓损伤患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病症和有关的刺激性症状的哺乳动物形式中的功效。此外，α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组合产生了远远高于如果其作用是简单的加和作用时所预期的作用的协同作用。此外，α₂δ亚基钙通道调节剂抵消平滑肌调节剂消极的副作用同时对膀胱活性过度产生积极的协同作用的能力强有力地表明其在不会损害膀胱出口阻塞患者，如这些患有良性前列腺增生和相关的刺激性症状的患者的排泄能力的情况下缓解刺激性症状的效力。

实施例9-脊髓损伤模型：加巴喷丁和奥昔布宁

目标和原理

本研究的目的是确定与平滑肌调节剂联用的α₂δ亚基钙通道调节剂增加脊髓损伤(SCI)的大鼠(一种常用的神经原性膀胱模型)的膀胱容量的能力。现在的研究特别是用加巴喷丁作为α₂δ亚基钙通道调节剂的实例，和用奥昔布宁作为平滑肌调节剂的实例。

材料和方法

用奥昔布宁和加巴喷丁的组合对受到限制的清醒SCI雌性大鼠进行试验(n＝3)。对于所有的研究而言，用半log增量来利用累积剂量-响应方案。

药物和制剂

将奥昔布宁以1、3和10mg/ml的浓度溶解于生理盐水中，和将加巴喷丁以30、100和300mg/ml的浓度溶解于生理盐水中。在这些研究中，这些组合随后可以被称为低剂量、中剂量和高剂量。

受到限制的清醒SCI体内模型

动物标本：将雌性大鼠(250-300g体重)用4％异氟烷麻醉(用2％维持)并在T9-10的脊柱水平实施椎板切除术。将脊髓完全横断，并分层闭合伤口。其后，立即用抗生素(100mg/kg氨苄西林)对动物进行治疗，在恢复期间每三天处理一次，直至实验结束。SCI大鼠通过外部克勒德法(crede)每天两次手动压迫其膀胱，将这些大鼠单独饲养2-3周直至观察到其排泄功能恢复的迹象。在实验当天，将动物用4％异氟烷麻醉(用2％维持)并将一根充满盐水的导管(PE-50)导管插入到颈静脉中来进行静脉给药。通过肩胛骨中部(midscapular)区域将这根导管抽出并用丝线闭合腹侧的伤口。通过下腹部中线的切口将一根尖端为喇叭状的PE 50导管插入到膀胱的圆顶中来对膀胱进行填充和对压力进行记录。分层闭合腹部的洞，同时将该膀胱导管退出到该伤口的顶端。将细银或不锈钢金属丝电极经皮插入到外尿道括约肌(EUS)中来进行肌电描记术(EMG)。将动物安放在Ballman约束笼中并在收集对照数据前使其从麻醉中进行1小时的恢复。

实验方案：通过对膀胱进行填充的导管以0.100ml/min的速率用盐水连续灌注60分钟从而得到一种下泌尿道活性基准(连续的膀胱内压测量法；CMG)。如果有的话，在该对照期后，以20分钟的时间间隔进行3次基质注射。随后，以30分钟的时间间隔以半log增量将所选择活性物质或物质组合逐渐增加的剂量静脉内给药以构建一种累积剂量-响应关系。正如用排泄收缩测得的那样，在该对照膀胱内压测量期、第三次基质(Veh 3)处理、和各随后处理后20分钟结束时，停止该输入泵，通过输入导管抽回流体将膀胱排空并以相同的流速进行单次填充膀胱内压测量图以测定由静脉内给药造成的膀胱容量的改变，如通过排泄收缩测定的。

数据分析

将各动物的膀胱容量数据归一化成Veh 3的％，并用非参数重复测量1-侧ANOVA(Friedman检验)和Dunn′s多重比较效果检验对数据进行分析。认为P＜0.05有显著意义。

结果和结论

图21表示了奥昔布宁和加巴喷丁的组合(例如该组合的剂量1是30mg/kg加巴喷丁和1mg/kg奥昔布宁；n＝3)的累积渐增剂量对慢性SCI大鼠膀胱容量的作用。注意到对膀胱容量有显著的剂量依赖性的增加(P＝0.0278)。将数据用基质对照归一化并用均值±SEM来进行表示。

正如高于8cm H₂O的无排泄收缩的数目显著降低所测得的那样(P＝0.0174)，图22表示了奥昔布宁和加巴喷丁的组合(n＝3)的累积渐增剂量对膀胱不稳定性的影响。将数据用均值±SEM来进行表示。

正如出现无排泄收缩的潜伏期显著增加所测得的那样(P＝0.0017)，图23表示了奥昔布宁和加巴喷丁的组合(n＝3)的累积渐增剂量对膀胱不稳定性的影响。将数据用均值±SEM来进行表示。

α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组合几乎能将大鼠神经原性膀胱模型中的膀胱容量加倍并显著降低了该模型中膀胱的不稳定性。这种发现与vanilloid物质，如辣椒素的作用(已经表明其能降低SCI大鼠膀胱的不稳定性，但是不会引起膀胱容量至排泄(Cheng等人，1995，Brain Res.678：40-48))相反。因为脊髓损伤和良性前列腺增生的特征都在于出口梗塞、膀胱肥大和膀胱不稳定，所以这些发现强有力地表明了其对脊髓损伤和良性前列腺增生(包括与良性前列腺增生有关的刺激性症状和/或梗阻性症状)有效。

在说明书中所提及的所有公开物和专利申请都表明本申请所涉及领域技术人员的水平。所有的公开物和专利申请在这里都被在与各公开物或专利申请被特定和单独表明被引入作为参考的程度相同的程度上在这里被引入作为参考。

Claims (43)

1.一种治疗特征为具有至少一种选自尿频、尿急、和夜尿症组成的组的症状的下泌尿道病症的方法，其包括给需要该治疗的个体使用治疗有效量的是α₂δ亚基钙通道调节剂的第一种组分和是平滑肌调节剂的第二种组分。

2.如权利要求1所述的方法，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分被包含于单一的药物制剂中。

3.如权利要求1所述的方法，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分被包含于独立的药物制剂中。

4.如权利要求3所述的方法，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分被并行给药。

5.如权利要求3所述的方法，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分被相继给药。

6.如权利要求1所述的方法，其中所说的α₂δ亚基钙通道调节剂是GABA类似物。

7.如权利要求6所述的方法，其中所说的GABA类似物是加巴喷丁或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物。

8.如权利要求6所述的方法，其中所说的GABA类似物是普加巴林或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物。

9.如权利要求1所述的方法，其中所说的平滑肌调节剂选自：抗毒蕈碱剂、β3肾上腺素能激动剂、解痉剂、神经激肽受体拮抗剂、缓激肽受体拮抗剂、和一氧化氮供体。

10.如权利要求9所述的方法，其中所说的平滑肌调节剂是抗毒蕈碱剂。

11.如权利要求10所述的方法，其中所说的抗毒蕈碱剂是奥昔布宁或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物。

12.如权利要求10所述的方法，其中所说的抗毒蕈碱剂是托特罗定或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物。

13.如权利要求10所述的方法，其中所说的抗毒蕈碱剂是丙哌维林或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物。

14.如权利要求10所述的方法，其中所说的抗毒蕈碱剂是Solifenacin单盐酸盐或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、或衍生物。

15.如权利要求1所述的方法，其中所说的α₂δ亚基钙通道调节剂是加巴喷丁或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物，和其中所说的平滑肌调节剂是奥昔布宁或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物。

16.如权利要求1所述的方法，其中所说的α₂δ亚基钙通道调节剂是普加巴林或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物，和其中所说的平滑肌调节剂是奥昔布宁或其酸、盐、对映异构体、类似物、酯、酰胺、前体药物、活性代谢物、和衍生物。

17.如权利要求1所述的方法，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分根据需要被给药。

18.如权利要求1所述的方法，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分在开始一种其中将希望抑制下泌尿道病症症状的活动开始前被给药。

19.如权利要求18所述的方法，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分在开始一种其中将希望抑制下泌尿道病症症状的活动开始前约0至约3小时被给药。

20.如权利要求1所述的方法，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分被口服、经粘膜、舌下、颊、鼻内、经尿道、直肠、吸入、局部、经皮、胃肠外、鞘内、阴道、或阴道周给药。

21.如权利要求1所述的方法，其中将所说的第一种组分和所说的第二种组分进行给药来治疗膀胱活动过度或良性前列腺增生的刺激性或梗阻性症状。

22.如权利要求1所述的方法，其中将所说的第一种组分和所说的第二种组分进行给药来治疗尿频。

23.如权利要求1所述的方法，其中将所说的第一种组分和所说的第二种组分进行给药来治疗尿急。

24.如权利要求1所述的方法，其中将所说的第一种组分和所说的第二种组分进行给药来治疗夜尿症。

25.如权利要求1所述的方法，其中通过将所说的第一种组分和所说的第二种组分共同给药降低了至少一种与单独使用所说的第一种组分或单独使用所说的第二种组分有关的有害的副作用。

26.如权利要求25所述的方法，其中将所说的第一种组分和所说的第二种组分进行给药来治疗膀胱活动过度或良性前列腺增生的刺激性或梗阻性症状。

27.一种治疗特征为具有至少一种选自尿频、尿急、和夜尿症组成的组的症状的下泌尿道病症的方法，其包括给需要该治疗的个体使用治疗有效量的至少一种选自α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组分。

28.一种包含是α₂δ亚基钙通道调节剂的第一种组分和是平滑肌调节剂的第二种组分的药物组合物，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分的数量足以治疗特征为具有至少一种选自尿频、尿急、和夜尿症组成的组的症状的下泌尿道病症。

29.一种包含是加巴喷丁或其可药用的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物的第一种组分和是奥昔布宁或其可药用的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物的第二种组分的药物组合物，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分的数量足以治疗特征为具有至少一种选自尿频、尿急、和夜尿症组成的组的症状的下泌尿道病症。

30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所说的第一种组分的存在量为约50mg至约2400mg，和其中所说的第二种组分的存在量等于或小于约5mg。

31.如权利要求30所述的药物组合物，其中所说的第一种组分的数量为约200mg。

32.如权利要求30所述的药物组合物，其中所说的第二种组分的数量为约2.5mg。

33.如权利要求30所述的药物组合物，其中所说的第二种组分的数量为约1.25mg。

34.一种包含是普加巴林或其可药用的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物的第一种组分和是奥昔布宁或其可药用的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物的第二种组分的药物组合物，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分的数量足以治疗特征为具有至少一种选自尿频、尿急、和夜尿症组成的组的症状的下泌尿道病症。

35.一种用于治疗特征为具有至少一种选自尿频、尿急、和夜尿症组成的组的下泌尿道病症的药物组合物，其包含是加巴喷丁或其可药用的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物的第一种组分和是奥昔布宁或其可药用的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物的第二种组分，其中以其各自的ED₅₀值分数为基础，所说的第一种组分和所说的第二种组分的存在比例分别为约1∶1至约800∶1或约1∶1至约1∶800。

36.一种用于治疗治疗特征为具有至少一种选自尿频、尿急、和夜尿症组成的组的下泌尿道病症的组合，其包含是加巴喷丁或其可药用的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物的第一种组分和是奥昔布宁或其可药用的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物的第二种组分，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分中重量/重量比分别为1∶1至约800∶1或约1∶1至约1∶800。

37.一种包含奥昔布宁的药物组合物，其中所说的奥昔布宁的数量小于约2.5mg。

38.一种用于患者用于治疗特征为具有至少一种选自尿频、尿急、和夜尿症组成的组的下泌尿道病症的包装试剂盒，其包含：至少一种选自α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的组分；在储存期间和给药前盛放所说组分或组分们的容器；和说明用于以可以有效治疗所说下泌尿道病症的方式进行α₂δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂的给药的说明。

39.如权利要求38所述的包装试剂盒，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分被包含于同一种药物制剂中。

40.如权利要求39所述的包装试剂盒，其中所说的第一种组分是加巴喷丁或其可药用的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物，和其中所说的第二种组分是奥昔布宁或其可药用的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物。

41.如权利要求38所述的包装试剂盒，其中所说的第一种组分和所说的第二种组分被包含于独立的药物制剂中。

42.如权利要求41所述的包装试剂盒，其中所说的说明包括将所说的第一种组分和所说的第二种组分相继或并行进行给药的说明。

43.如权利要求42所述的包装试剂盒，其中所说的第一种组分是加巴喷丁或其可药用的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物，和其中所说的第二种组分是奥昔布宁或其可药用的酸、盐、酯、酰胺、前体药物、或活性代谢物。

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