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CN1646132A - 治疗运动疾病患者的方法 - Google Patents

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CN1646132A
CN1646132A CNA038028476A CN03802847A CN1646132A CN 1646132 A CN1646132 A CN 1646132A CN A038028476 A CNA038028476 A CN A038028476A CN 03802847 A CN03802847 A CN 03802847A CN 1646132 A CN1646132 A CN 1646132A
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Abstract

本发明涉及一种给患者服用有效量的一种或多种腺苷A2A受体拮抗剂治疗运动性疾病的方法。本发明也涉及降低接受L－DOPA疗法治疗帕金森病的患者的L－DOPA副作用的方法。本发明又涉及将有效量的一种或多种腺苷A2A受体拮抗剂(即L－DOPA贫乏的作用)与LDOPA疗法结合亚临床有效剂量的L－DOPA对帕金森疾病患者进行治疗的方法和组合物。本发明还提供了将至少一种腺苷A2A受体拮抗剂、L－DOPA和多巴胺拮抗剂和/或COMT抑制剂和/或MAO抑制剂共同给药有效治疗帕金森疾病的方法。本发明还提供了单独服用腺苷A2A受体拮抗剂或者与多巴胺拮抗剂和/或COMT抑制剂和/或MAO抑制剂一起给药而不进行L－DOPA的在先给药前或在后给药后来延长有效治疗帕金森疾病，延迟或除去L－DOPA运动并发症的发作的方法。

Description

治疗运动疾病患者的方法
技术领域
本发明涉及将至少一种腺苷A2A受体拮抗剂给药治疗患有运动疾病的患者的方法。
背景技术
运动疾病是特征为小量或缺少运动(如帕金森疾病)或过度运动(如肌张力障碍、运动障碍、震颤、舞蹈病、颤搐、静坐不能、指痉病、运动徐缓、冰冻的、僵化、姿势不稳定、肌阵挛和局部的抽筋或图雷特氏综合症)的神经状态。参见，Watts和William eds.(1997)；以及Shulman和Weiner(1997)。
帕金森疾病和运动并发症
帕金森疾病(震颤麻痹)是特征为走路、运动和协调摇晃和困难的脑病。该疾病与控制肌肉运动的大脑部分损伤有关。
帕金森疾病在1817年首次在英国被James Parkinson所描述。在1000个人中大约有2名患这种疾病，并且大多数在50岁后发作。症状首先在平均大约60岁时出现，帕金森疾病症状的严重程度随着时间而加重。它会影响到男人和女人并且是老年人最常见的神经疾病之一。术语“帕金森神经机能障碍”是指包括在帕金森疾病中可看见的运动变化类型综合的任何状态。帕金森神经机能障碍可以是遗传的或由其他疾病或外部因素引起的(继发性帕金森神经机能障碍)。
在美国，相信有大约一百万人患有帕金森疾病，并且每年报道大约50,000新病例。因为该症状一般出现在晚年，所以随着人口平均年龄的增长，估计在接下来的几十年中，该数字还会增加。该疾病在70岁和80岁的人中最频繁地出现，在男人中比在女人中似乎更常见。
黑质部分的致密层和前侧盖区域的多巴胺能神经元分别在调节运动和识别方面起着重要作用。一系列的证据表明在黑质部分中多巴胺能细胞(即产生多巴胺的细胞)的变性会引发帕金森疾病的症状。积聚在黑质区的多巴胺能细胞是人体中衰老最快的细胞。当多巴胺能细胞衰减时，对运动的控制就会减小并发作帕金森疾病。
通常帕金森疾病的第一种症状是肢体的震颤(抖动或摇晃)，尤其是在身体静止时。这种震颤一般开始于身体一侧，通常在一只手。其他共同的症状包括其他运动疾病如运动缓慢(运动过慢)，运动不能(失运动能)、肢体僵直、步态搅乱和曲背姿势。帕金森疾病经常显示出面部表达下降和用柔软的声音讲话。该疾病会引起继发性症状如抑郁、焦虑、个性改变、识别消弱、痴呆、睡眠不安、言语减退或性困难。目前还不能治愈帕金森疾病。疗法的目的是控制这些症状。药物主要通过控制神经介质失调来控制症状。大多数早期帕金森疾病患者对用多巴胺替代疗法的症状治疗反应很好，但随着疾病的进程失效性增加。
所用的药物、剂量和给药间的时间随病例的不同而变化。当症状变化时需要调节所用的药物组合。许多药物会引起副作用，所以来自健康护理提供者的监控和跟踪是重要的。
尽管当前可获得的治疗帕金森疾病的药剂一般可在许多年中提供充分的全身控制，但是多数患者会发作危及临床反应的运动起伏和运动障碍。Rascol等，(2000)；和帕金森研究组(2000)。一旦出现这些症状，增加多巴胺能疗法可能使得运动障碍更恶化并且降低多巴胺能疗法可能使得运动功能恶化并增加休止时间(off time)。就这个问题而言，注意力已经转向非多巴胺能神经介质系统的潜在治疗手段。
大多数帕金森疾病症状是由多巴胺缺乏引起的并且大多数抗帕金森疾病药物能恢复多巴胺或模拟多巴胺作用。但是，药物不能永久性地恢复多巴胺或精确地模拟多巴胺作用。当黑质中多巴胺细胞损失是帕金森疾病的主要特征时，非多巴胺神经细胞也会损失。而且，多巴胺-反应性细胞不仅存在于黑质而且也存在于其他脑区。这样对帕金森疾病有效的药物能够刺激这些细胞引起副作用如恶心、幻觉和意识模糊。
在1967年，L-DOPA出现并且一直是最有效的抗帕金森疾病药物。最可能得益于L-DOPA的症状有运动过慢、僵直、静止性震颤、行走困难和写字过小症(micrographia)。至少可能得益于L-DOPA的症状有姿势不稳定、动作震颤和吞咽困难。L-DOPA会使痴呆加剧。尽管L-DOPA提供了对帕金森疾病强健而快速的治疗益处，但最终会出现严重的多巴胺副反应，包括运动综合症如逐渐减弱的现象、开-关的起伏和运动障碍。Marsden等(1982)。一旦出现运动综合症，一般就不能用L-DOPA或其他多巴胺能药物疗法来控制。
在帕金森疾病早期每天服用L-DOPA三次。在服药后1到2小时脑中出现峰浓度。尽管该药物的半衰期短(0.5到1小时)，但也足够保留在脑中的多巴胺细胞储存多巴胺并在好几个小时内保持其活性。随着帕金森疾病的发展，更多的多巴胺细胞死亡，残存的细胞不能储存足够的多巴胺以维持其作用：各剂量作用时间缩短，患者需要更大或更频繁的给药。多达50-57％的患者在2-5年后对L-DOPA的反应开放/休止(ON/OFF)期出现波动。与波动相关的，患者发作运动障碍。运动障碍通常出现在L-DOPA的峰值作用之时，但随着药物减退或紧张时期时，也能出现。波动和运动障碍会严重影响患者的生命。如果连续服用L-DOPA(通过静脉泵)，开/关作用消失并且运动障碍减小。但是，静脉内给药L-DOPA是不切实际的。
当单独服用L-DOPA时，部分L-DOPA会在脑外被多巴-脱羧酶转换成多巴胺。这样产生的多巴胺不能进入大脑并会引起副作用如恶心、呕吐和食欲丧失。所以，L-DOPA经常与卡比多巴或苄丝肼合用。卡比多巴能阻断脑外的多巴-脱羧酶，使更多的L-DOPA进入大脑而不引起恶心、呕吐和食欲丧失。Atamet和Sinemet是含有卡比多巴和L-DOPA的片剂。在L-DOPA与卡比多巴组合时，它的半衰期是1.2到2.3小时。
发现L-DOPA 30年后，它仍然是帕金森疾病最好的治疗方法。在该疾病的早期阶段，患者通常对L-DOPA反应较好，但随着疾病的进展，L-DOPA趋于帮助减小。这并不是因为L-DOPA丧失作用，而是因为形成了运动综合症如在运动反应中不利的起伏，包括给药完后的衰减或“逐渐减弱”、开放/休止(ON/OFF)波动和运动障碍。开放/休止波动是指药物治疗作用的突然不可接受的丧失(ON状态，患者相对没有帕金森疾病的症状期间)和帕金森疾病状态的发作(“OFF’状态)。逐渐减弱的现象是指L-DOPA作用期间的减少，特征在于逐渐再现‘off’状态和缩短‘on’状态。运动障碍可广义分为舞蹈病(运动过度、无目的的类似舞蹈的运动)和肌张力障碍(持续的异常肌肉收缩)。在1974年，Duvoisin首先关注这些异常的非自愿的运动，并发现了帕金森疾病患者一半以上在治疗6个月内发作了运动障碍。随着治疗时间的增加，运动障碍的频率和严重度也增加。在对帕金森疾病可能的神经保护的潜在益处的深入研究-DATATOP试验中，在接受了L-DOPA治疗平均20.5个月的20-30％患者中观察到了L-DOPA所诱发的运动障碍。最后，大多数L-DOPA-治疗的患者都出现了运动障碍；高达80％的患者在5年的治疗中发作了运动障碍。帕金森研究组(1996)和Rascol等(2000)。与治疗有关的运动障碍不单是L-DOPA的问题，因为多巴胺受体激动剂也能引起运动障碍。所以，通常术语“L-DOPA诱发的运动障碍”可作为用于描述多巴胺治疗相关的运动障碍的通用术语。当大脑中左旋多巴或其他多巴胺受体激动剂的浓度对核中过于活跃的多巴胺受体足够(峰值-剂量-运动障碍)时，大多数会出现运动障碍。尽管如此，当多巴胺浓度低(OFF肌张力障碍)或在多巴胺浓度升高或下降(两阶段的运动障碍)的状态时，也会出现运动障碍。其他运动疾病如肌阵挛和静坐不能可能也是L-DOPA诱发的运动障碍谱中之一。
帕金森疾病中L-DOPA运动综合症的生物机理至今仍不清楚。有人推测它们不仅包括进化性疾病和黑质神经细胞的不断丧失，而且包括多巴胺受体的敏感度和其蛋白质的下游表达和基因，其至少部分涉及L-DOPA或多巴胺激动剂的给药剂量和方法的变化。在非多巴胺系统如谷氨酸为介质的神经传递、GABA为介质的神经传递和阿片肽为介质的传递中的变化也可能在成为帕金森疾病的L-DOPA运动综合症基础的神经机理中也被涉及。Bezard等(2001)。显著地，多巴胺能药剂的血浆半衰期短和作为结果的作用期短暂以及多巴胺能药剂对多巴胺受体搏动刺激似乎都与运动波动和峰值剂量的运动障碍有关。所有这些综合产生了基底神经中枢和皮质间信号发射方式的变化。
多巴胺激动剂最初是作为伴有波动的患者的L-DOPA治疗的辅助疗法被引入的，现在它逐渐被建议作为早期患者的单一疗法。尽管如此，多巴胺激动剂的抗帕金森疾病作用通常低于L-DOPA的作用，并且2到4年后它们的功效会衰落。当需要更有效的治疗时，L-DOPA的低剂量可以加到该激动剂上。另外一种方法是从一开始就将激动剂与低剂量的L-DOPA组合。两种方法的目的都是与L-DOPA一样有效并且有显著地降低运动波动和运动障碍的风险的优点。但是这些主张是基于小数量的试验研究，所有这些都具有方法学的缺点。
此外，多巴胺受体激动剂也能够引发运动障碍。多巴胺激动剂也能激发之前由L-DOPA引起的的帕金森疾病动物的运动障碍。神经的精神病学的副作用尤其是幻觉和精神病经常限制多巴胺激动剂应用。尽管辅助使用多巴胺激动剂可能提供益处，但是L-DOPA运动综合症可能因此非常难以控制或甚至不能控制。参见，Olanow，Watts和Koller eds.(2001)。最后，有时多巴胺激动剂可在晚期帕金森疾病和严重运动波动和运动障碍的患者中作L-DOPA的替代品用于单独疗法。
最近，有人已经建议将儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂如托卡明和恩他卡朋作为L-DOPA的辅助疗法。这些化合物延长了L-DOPA的血浆半衰期，没有显著增加Cmax。这样，它们就减少了逐渐衰减(wearing off)的时间但趋向于增加峰值剂量副作用包括峰值剂量运动障碍的强度。托卡朋在小部分的患者中似乎显著诱发了肝脏毒性。
抗胆碱能药如tri-hexiphenidyl(苯海索)和Biperidine(甲磺酸苯扎托品)阻断了大脑中乙酰胆碱的作用。这会导致症状如流口水和震颤得到轻度到中度的改善。65岁以上的患者当用抗胆碱能药治疗时，可能会体验副作用如口干、视力模糊、便秘、混淆和幻觉。
肌张力障碍
术语肌张力障碍是指特征为持续肌肉紧张导致永久异常姿势的运动疾病。基于这种定义，有许多肌张力障碍症状，按照他们的临床特征可以再分为：全身的(影响整个身体部位)、部分的(影响相邻身体部位)；或局部的(局限于某一身体部位)。局部的肌张力障碍包括间歇性斜颈、睑痉挛、半面部痉挛、口颚肌张力障碍、间歇性发声困难和肌张力障碍指痉挛。
有好几种程度的肌张力障碍。一些人能够维持相对正常的生活类型，而其他人是永久性障碍，经常需要全部时间的帮助。
症状可以是有局部的或局限于身体的一个区域如颈或手臂或腿。有许多不同类型的局部肌张力障碍。睑痉挛的特征是控制眼睑运动的肌肉自然而然的紧张。症状可以是间歇性的、无痛的、眨眼增加至不断、疼痛导致功能性失明的眼睛关闭。在颈肌张力障碍(CD)也称之为痉挛性斜颈的患者中，头和颈的肌肉痉挛会疼痛并会使颈歪曲。有时这些疼痛的痉挛会是间歇性的或不断的。口颚和舌的肌张力障碍特征为使口张开或关闭的面下部的有力收缩。也会出现咀嚼和异常的舌运动。在痉挛性发音困难(SD)也称之为喉部肌张力障碍，会影响到声箱(喉)的肌肉。SD特征为声带的开合困难，引起声音紧张、嘶哑、窒息或低语。在肢体的肌张力障碍中，手臂、手、腿或脚的一种或多种肌肉自然而然的紧张。这些类型的局部肌张力障碍包括指痉挛和其他职业肌张力障碍。
一些患者的症状是部分的或包括两个身体的相邻区域如头和颈或手臂和躯干。在其他患者中，症状会是多病灶的或出现在身体的两个不相邻的区域如两只手臂或一只手臂和一只腿。在全身的肌张力障碍中，症状始于手臂或腿并发展，变成更大的扩展。最后，包括身体的躯干和其余部分。
大多数原发的或自发的肌张力障碍被认为是遗传的并因错误基因而出现。在这些患者中，肌张力障碍作为孤独的症状出现并与基础疾病没有联系。例如，大多数情况的早期发作的原发性肌张力障碍是因为DYT-1基因的突变。因这种疾病基因而出现的早期发作的肌张力障碍是最常见的和严重型遗传肌张力障碍。原发性肌张力障碍的其他基因原因是很少的。
涉及肌张力障碍的疾病包括遗传痉挛性下身麻痹(HSP)、一组特征为逐渐衰弱和腿坚硬的遗传的脊髓退化疾病；亨廷顿疾病(HD)，一种遗传的渐进性神经退化疾病，特征为发展为感情、行为和精神病学异常和运动异常；多系统萎缩症(MSA)，一种神经变性疾病，特征为影响运动、血压和其他身体功能的症状的综合；病理性肌阵挛；渐进性核上性麻痹；多动腿综合症；Rett综合症；强直；西登哈姆氏舞蹈病；图雷特氏综合症和威尔逊氏疾病。
由于其他基础病的进行如Wilson疾病、多发性硬化、中风等；脑创伤如交通事故中的损伤或出生时的缺氧症；或因为药物的副作用，也会出现肌张力障碍。这类型的肌张力障碍被称为继发性或症状性肌张力障碍。在成人中，最常见类型的继发性肌张力障碍是迟缓性肌张力障碍，它因使用某些精神抑制药或安定药(用于治疗精神病)而产生。这些药物包括氟哌啶醇(Haldol)或氯丙嗪(Thorazine)。其他阻断中枢多巴胺受体的药物也会引起迟缓性肌张力障碍。在大多数患者中，症状是在与这些药物接触一段时间后的一些时间出现。表1提供了能够引起肌张力障碍的药物列表。
表1
    俗名     (商标名)
    醋奋乃静     (Tindal)
    阿莫沙平     (Asendin)
    氯丙嗪     (Thorazine)
    氟非那嗪     (Permiti，Prolixin)
    氟哌丁苯     (Haldol)
    洛沙平     (Loxitane，Daxolin)
    美索哒嗪     (Serentil)
    metaclopramide     (Reglan)
    吗啉吲酮     (Lindone，Moban)
    奋乃静     (Trilafon，Triavil)
    溴哌喷酯     (Quide)
    普鲁氯嗪     (Compazine，Combid)
    普马嗪     (Sparine)
    普鲁米近     (Phenergan)
    硫乙拉嗪     (Torecan)
    甲硫哒嗪     (Mellaril)
    氨砜噻吨     (Navane)
    三氟啦嗪     (Stelazine)
    三氟丙嗪     (Vesprin)
    异丁嗪     (Temaril)
有许多选择来治疗肌张力障碍。这些药物可单独使用或结合使用。另外，它们可以与其他治疗形式结合。目前使用的药物包括肉毒杆菌毒素(BTX)、苯(并)二氮类、巴氯芬、抗胆碱能药和多巴胺阻断剂/多巴胺消耗剂(dopamine-depleting agent)。外科治疗也是可行的并包括丘脑切开术、苍白球切开术、脑部深度刺激、肌切术(肌切开术)、神经枝切断术、神经根切断术和外周去神经支配。
迟缓性运动障碍和其他锥体束外的综合病症
神经系统的锥体束外系统集中在基底黑质上并通过锥体束通道，一般通过输入到丘脑中来影响运动控制。当锥体束外系统紊乱时，运动控制就会受到影响，患者就得了锥体束外的综合症。神经作用的组合包括震颤、舞蹈病、指痉病和肌张力障碍。这是神经药物的常见副作用。已知引起这些反应的其他药物有氟哌丁苯、吗啉吲酮、奋乃静和aminotriptyline、洛沙平、哌迷清和很少用的苯(并)二氮类。
迟缓性运动障碍是无意的神经运动疾病。根据发作的类型，不同的诊断可能包括西登哈姆氏舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、先天扭转性肌张力障碍、歇斯底里和刻板行为或精神分裂症的怪癖。American Collegeof Neuropsychopharmacology-FDA Task Force(1973)。迟缓性运动障碍起因于使用了治疗某些精神病或胃肠疾病时所开的神经病药物。长期使用这些药物会产生纹状体的生化异常。迟缓性肌张力障碍被认为是比较严重的迟缓性运动障碍的形式。
其他不能治疗的密切相关的神经疾病已经被认为是迟缓性肌张力障碍的变型。迟发性运动障碍包括内部紧张和焦虑的疼痛感和使身体移动的强迫性驱动。在极端的时候，患者经受内部折磨并不再能安静地坐着。迟缓性肌张力障碍包括肌肉痉挛，经常发生于脸、颈和肩膀，它也能损伤外貌、使丧失能力和痛苦难忍。
目前治疗迟缓性肌张力障碍不能令人满意。经常有人提倡放弃抗精神病药(Baldessarini(1990))，但经常会导致更严重形式的运动疾病。已经尝试过各种药剂，有些成功的报道；在这个领域的早期研究已经使他们的注意转向利血平(Serpasil)，一种已知可消耗多巴胺水平的化合物。在治疗长期的迟缓性运动障碍时利血平和α-甲基多巴胺(Aldomet)在统计学上显示出两种化合物比安慰剂在降低症候学上更有效。Huang等(1981)。但是其他研究表明儿茶酚胺合成阻断剂如α-甲基多巴没有证实对迟缓性运动障碍有有益作用。AMPT，一种能抑制酪氨酸羟化酶的实验性药剂在合成多巴胺和去甲肾上腺素的限速步骤中已经显示出对运动障碍的部分减低。
正常的，迟缓性运动障碍一般通过增加精神抑制药的剂量来治疗。开始这样治疗迟缓性运动障碍的病理生理学但通过进一步去神经支配和随后超敏性而加重了发病机理。这样，开始运动会减少或消失，但之后会重新出现。非典型的精神抑制药氯氮平的使用可用于患有损伤外貌的迟缓性运动障碍的患者需要另外精神抑制药治疗的某些病情。
锂干扰了突触前的一元胺的释放以及对CNS具有其他作用。两种研究报道了用锂可轻度改善迟缓性运动障碍而另外两个报道没有改善或恶化。Tepper和Haas(1979)。
口服哌迷清会改善运动程度。Claveria等(1975)。丁螺环酮(BuSpar)，一种血清素受体部分激动剂也可用于治疗这种疾病。Moss等(1993)。在大鼠中，丁螺环酮翻转由慢性神经抑制药给药诱发的DA受体的亚敏感性，并且由于部分激动剂对D2受体的作用，这种作用也可以出现在人体上。报告将迟缓性运动障碍与利血平、terabenazine、灭吐灵、三环抗抑郁药、苯托品、苯妥英和安非他明联系了起来。
除了神经抑制药之外，可规律性产生运动障碍的药物是帕金森疾病的患者接受的这些药物，L-DOPA和其他多巴胺能药剂。L-DOPA实际上能够改善神经诱发的迟缓性运动障碍。
对迟缓性运动障碍目前没有可接受的疗法。Casey(1999)。停止不愉快的安定药或者给患者转换成一种非典型安定药(可能利培酮除外)会缓解该运动疾病。最近人们已经评价了迟缓性运动障碍的疗法。Egan等(1997)。大多数药物疗法的策略是涉及降低多巴胺的活性或提高CNS胆碱能的作用。如果迟缓性运动障碍的病因学涉及多巴胺能受体部位的长期阻断，并且其病理生理学涉及去神经超敏性，对中断这种顺序的药剂在理论上可能是有益的。
许多药物已被尝试治疗神经抑制药诱发的迟缓性运动障碍。因为患者人群、研究设计和所用的药物剂量的不同，各药物的结果是冲突的。Baldessarini和Tarsy(1978)；和Klawans等(1980)。
胺消耗剂如利血平和四苯喹嗪是通过阻断多巴胺、去甲肾上腺素和血清素再吸收进入突触前的神经贮藏囊，从而消耗大脑中的这些物质而起作用的。用这些药剂的研究已经表明迟缓性运动障碍得到改善但副作用限制了它们的用途并且研究是短期的。正如用神经抑制药所报道的，也会出现短期抑制。
好几种类胆碱能激动剂已被给药于迟缓性运动障碍的患者。乙酰胆碱口服生物有效的前体氯化胆碱和磷脂酰胆碱(卵磷脂)已经被报导可用于短期研究乙酰氨基苯甲酸地阿诺。最初被报导在治疗迟缓性运动障碍中是有效的，但其他研究没有证实这些发现。Gelenberg等(1990)。
用被认为可加强中枢GABA机理的药物治疗迟缓性运动障碍已有好几次尝试。Thaker等(1990)。在包括10名迟缓性运动障碍患者的为期6个多月的研究中，7名患者静脉注射2mg的苯托品增加了运动障碍的运动并在其余3名患者中减少了运动障碍的运动。Moore和Bowers(1980)。在最初的报告中，以30-60mg/天的剂量给药的β-肾上腺素阻断药剂心得安(Inderal)在4名患者的1到10天的治疗中产生了迟缓性运动障碍的显著性变化。Wibur和Kulik(1980)。
好几种实验已经验证了用维生素E治疗的迟缓性运动障碍的有效性。Adler等(1999)；Lohr和Caligiuri(1996)；Lohr等(1988)；Elkashef等(1990)；Shriqui等(1992)；Egan等(1992)；Adler等(1993a)；Adler等(1993b)；Goldberg(1996)；McCreadie等(1994)；Dabiri等(1993)；Bischot等(1993)；Akhtar等(1993)和Dabiri等(1994)。
人们以前认为在大多数患者中，迟缓性运动障碍是永久性的或不可逆的。但是，不一定总是如此。对迟缓性运动障碍诊断和神经抑制药中断得越早，疾病逆转的预后越好。在年轻的成人中，迟缓性运动障碍会在早期药物撤消后好几周内消失。Uhrbrand和Faurbye(1960)；Itoh等(1981)；Driesens(1988)和Gardos等(1994)。
表2总结了已经用于治疗迟缓性运动障碍的各种药剂。
表2
药剂的类别 具体药剂
多巴胺拮抗剂 丁酰苯、氯氮平、灭吐灵(Karp等(1981))、罂粟碱(机理不确定)、吩噻嗪、溴麦角环肽、哌迷清
多巴胺D2激动剂 丁螺环酮
胺消耗剂 利血平、丁苯那嗪
儿茶酚胺合成阻断剂 α-甲基多巴胺、α-甲基酪氨酸(AMPT)
儿茶酚胺释放阻断剂 锂盐类
类胆碱能药剂 地阿诺、毒扁豆碱、胆碱和卵磷脂
GABA激动剂 普罗加胺(Bartholini(1983))、丙戊酸、巴氯芬、地西泮、氯硝西泮
抗类胆碱能药剂Moore等(1980) 苯托品、三己芬迪
可变的、可以忽略的或不确定作用的药剂 a-甲基多巴胺、三环癸胺、抗胆碱药、抗阻胺药、阿朴吗啡、巴比妥酸盐、苯(并)二氮、甲基phenindate、青霉胺、毒扁豆碱、维生素(B6)、色氨酸、a-生育酚(维生素E)
使迟缓性运动障碍恶化的药剂 抗胆碱药、抗帕金森病的药剂(例如苯托品)、多巴胺激动剂、安非他明、L-DOPA
较新的胃肠药剂(肽类)Blurn等(1983) Endopioids、物质P、缩胆囊素、蓝肽、神经降压素、环-亮氨酸-氨基乙酸
其他由神经抑制药对锥体束外系统作用引起的运动综合症包括药物诱发的帕金森疾病、静坐不能、肌张力障碍、眼动危彖和角弓反张。静坐不能的特征为运动无法静止，它的范围在焦虑到不能静躺或坐、或睡眠，可能的原因包括神经抑制药如吩噻嗪的毒性反应。眼动危彖是突发性的眼睛不知不觉的向上背离。眼睑经常缩回。发作持续几分钟到几小时。它会出现在对吩噻嗪、氟哌丁苯和灭吐灵敏感的患者中。角弓反张是头、颈和脊骨向后弯成弓形的痉挛形式。
腺苷A2A受体
已知腺苷通过四个主要的受体亚型A1、A2A、A2B、A3起作用，其它根据它们的初级序列被鉴定。Fredholm等(1994)。腺苷A2受体进一步分为A2A(高亲和性)和A2B(低亲和性)亚型。Daly等(1983)和Burns等(1986)。与在脑组织中广泛分布的A1、A2B和A3受体相比，A2A受体被高度定位于基底神经节，特别是尾状核(纹状体)，伏核和苍白球和嗅结节。Jarvis等(1989)和Schiffmann(1991b)。基底神经节位于端脑中且包括几个互连的核：纹状体、苍白球外切片段(GPe)、苍白球内切片段(Gpi)、黑质密部(SNc)、黑质网质部(SNr)和底丘脑核(STN)。基底神经节是在感觉运动的、联合的和边缘信息的综合中涉及的用以产生运动行为的皮质下回路的关键元件。基底神经节的主要元件是纹状体，其中γ-氨基丁酸能中间刺状神经元，其占超过90％的纹状体神经元数量，是唯一的投射神经元。
此中间刺状神经元从皮质和丘脑中接受主要的谷氨酸能输入，并通过在一个“间接途径”中的条纹苍白球(striatopallidal)中间刺状神经元和在一个“直接途径”中的条纹黑质(striatonigral)中间刺状神经元，投射它们的γ-氨基丁酸能输出到基底神经节的主要输出核上，即Gpi和SNr。Alexander等(1990)；Gerfen(1992)和Graybiel(1990)。此中间刺状神经元也接受纹状体内γ-氨基丁酸能的、类胆碱能的和黑质纹状体多巴胺能的调制输入。条纹黑质直接途径的神经元包含GABA加物质P/强啡肽和从纹状体到GPi/SNr的直接投射。这些神经元提供了对Gpi/SNr神经元的直接抑制作用。在条纹苍白球间接途径中的纹状体神经元包含GABA加脑啡肽并通过在GPe和STN之间的突触连接来连接纹状体和Gpi/SNr。在这些神经元中，A2A受体几乎都位于在间接途径的纹状体和苍白球中的条纹苍白球中间刺状神经元上[Schiffmann等(1991a)]，和在纹状体中的含有乙酰胆碱的大aspiny中间神经元上[Dixon等(1996)]，且已经被证实可调节GABA、乙酰胆碱和谷氨酸的神经传递。Kurokawa等(1996)；Mori等(1996)；Shindou等(2001)；Ochi等(2000)；Richardson等(1997)；和Kase(2001)。
近来在神经元科学中的进展和作用于A2A受体的选择性介质的发展已经有助于增加关于腺苷和腺苷A2A受体的知识。行为研究证明了腺苷A2A受体拮抗剂改善了一些帕金森动物模型(如MPTP-处理的猴)的运动官能障碍，但也揭示了A2A受体拮抗剂与多巴胺能介质不同的特征。Richardson等(1997)；和Kase(2001)。
选择性腺苷A2A受体拮抗剂KW-6002的抗帕金森作用已经在MPTP-处理的绒猴和短尾(cynomologus)猴中被研究。Kanda等(1998a)；Grondin等(1999)；和Kanda等(2000)。在MPTP-处理的绒猴中，以剂量依赖性方式，口服KW-6002导致运动活性的增加持续了高至11小时。Kanda等(1998a)。运动活性被增加到在常规动物中观察到的水平，然而L-DOPA诱导运动过度。而且，在L-DOPA预处理的MPTP处理的绒猴中，用KW-6002处理21天导致极少的或没有运动障碍，而在同样的条件下，用L-DOPA处理的导致明显的运动障碍。当以L-DOPA的阈剂量将KW-6002(20mg/kg)一天一次地持续5天给药于初期表现出运动障碍的MPTP处理的绒猴时，抗帕金森活性被加强而没有增加运动障碍。Kanda等(2000)。KW-6002也还增加喹叱罗(一种多巴胺D2受体激动剂)而不是SKF80723(一种多巴胺D1受体激动剂)的抗帕金森作用。总之，这些发现暗示腺苷A2A拮抗剂可能提供抗帕金森作用并可作为患有早期帕金森氏病的患者的单独治疗手段，还可能改善抗帕金森反应而不会增加在L-DOPA处理的具有运动并发症的病人中的运动障碍。
虽然腺苷A2A拮抗剂执行抗帕金森作用的机制仍然未完全阐明，但是现在提出下列的机制。
在帕金森氏病或MPTP处理的灵长类动物中，随着黑质-纹状体多巴胺能途径的破坏，最相关的变化是在条纹苍白球途径中活动过度，且该活动过度是归因于导致帕金森病态的上升的直接条纹黑质途径和间接条纹苍白球途径之间的失衡。
现已发现GABA能条纹苍白球中间刺状神经元是A2A受体介导调节的主要的目标神经元之一。See Kase(2001)。因而，在纹状体中A2A受体在内纹状体的多巴胺能反馈/前馈抑制网络中控制着投射神经元的兴奋性。[Mori et al(1996)]，且在苍白球(GPe)中，A2A受体活化作用增强GABA从神经末端释放，可以抑制GPe投射神经元投向丘脑底部神经元(STN)[Shindou等(2001)]的兴奋性。A2A受体拮抗剂可选择性地阻断这种“在条纹苍白球系统中的双重调节机理”，导致在条纹苍白球中间刺状神经元中的过分活化作用受到抑制。这可以使条纹黑质/条纹苍白球神经元失衡朝着正常状态转化，使帕金森病状态下运动功能得以恢复。Ochi et al(2000)；Kase(2001)，Aoyama等(2002)。
经由A2A受体的作用机理可独立工作于多巴胺D2受体(Aoyama等(2000))，而在条纹苍白球中间刺状神经元该受体与A2A受体协同定位。Gerfen等(1990)。D2受体剔除大鼠(D2R-/-)表现出与帕金森病相似的运动表现型、显著改变表达为条文状介质刺突神经元的神经肽基因水平。Baik等(1995)。没有发现D2R-/-和野种小鼠之间在A2A受体mRNA的表达水平和分布情况及受体的联接性质上有不同之处，这指示D2受体的缺失对A2A受体的特性没有影响。A2A受体受KW-6002阻滞重新确立了它们在运动活性和运动上的协调一致，纹状体脑啡肽表达的水平低于正常大鼠。Aoyama等(2000)。结果表明A2A和D2受体具有拮抗剂作用，但是各自独立具有控制基底神经节的神经元和运动功能的活性。通过使用A2A和D2受体剔除的大鼠的研究，多巴胺能系统的A2A受体具有独立的功能已被确认。Chen et al.(2001b)
A2A受体在L-DOPA所致帕金森病运动并发症中的所起的生理和病理作用远未清楚。一般认为涉L-DOPA所致的运动障碍的神经元机理与间接而不是直接途径有关。Crossman(1990)。由于Gpe的过抑制，L-POPA所致的运动障碍上升的时候STN或Gpi中的活性会落至一个特定水平之下。Obeso等(1997)。于是提出另一个设想，即在间接途径的最初变态极大有助于L-DOPA所致的运动障碍的产生。
A2A受体拮抗剂的神经保护效应已经在神经毒素(MPTP或6-羟基多巴胺)所致的小鼠或大鼠的多巴胺能神经退化和A2A受体缺失的大鼠身上获得证实。Ikeda等(2002)；和Chen等(2001a)。迄今，没有哪种疗法能成功干扰基本致病机理，而这将导致多巴胺能神经元的死亡。
因此，非多巴胺能药的疗法导致腺苷A2A受体发生阻滞，从而提供了一种治疗帕金森病的方式。此外，腺苷A2A受体拮抗剂具有抗帕金森病效力而极少或完全没有常见多巴胺能药的副作用，如提高或发展了运动并发症，因而令人满意。
已知某些黄嘌呤化合物表现出腺苷A2A受体拮抗剂活性，抗帕金森病活性，抗抑郁症活性，对神经退化的抑制活性，及其它类似活性(U.S.patent Nos.5,484,920；5,587,378；和5,543,415；EP106407A1；等)。
发明内容
本发明提供了减少或抑制L-DOPA疗法的负作用的方法，其中包括给帕金森病患者服用或联合服用一种或多种A2A受体拮抗剂。例如当病人受L-DOPA-或其它多巴胺能药导致的运动并发症时，这样的治疗是有效的，它能减少OFF时间和/或抑制运动障碍。
本发明还提供了进行L-DOPA-保守疗法的方法和组合物，其中包括给有需要的病人联合服用低于临床有效量的L-DOPA和一种或多种其用量能有效促进L-DOPA疗效的腺苷A2A受体拮抗剂。
本发明还提供了治疗帕金森病和/或L-DOPA运动并发症的方法，其中包括给患者服用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂以及联用一种COMT抑制剂和/或DA和/或MAO抑制剂。
本发明也提供了长时间有效治疗帕金森病的方法，其中包括给予有需要的患者服用一种腺苷A2A受体拮抗剂或联合服用一种腺苷A2A受体拮抗剂和一种多巴胺激动剂，而不用事先或事后服用L-DOPA或多巴胺能药，这样，患者对L-DOPA疗法或追加L-DOPA疗法的需求被延迟或完全消除，推迟了L-DOPA运动并发症的发作或阻止了L-DOPA运动并发症的发展。
本发明还包括治疗运动失调症的方法，其中包括给有需要的患者服用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂。该疗法能有效治疗如震颤、运动徐缓、步态、张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍或其它锥体束外综合征，或在例如阻止或减轻导致运动失调的药物的影响方面发挥预防作用。
附图说明
图1描述了休止(OFF)时间变化，见安慰剂和联用KW-6002组的日常记录，在第12周，接受KW-6002治疗的对象在休止时间上有一个明显的减少(*p＝0.004)。
图2描述了KW-6002在6-羟基多巴胺损害的大鼠身上对黑质GABA(2A)和谷氨酸盐(2B)水平的影响。GABA和谷氨酸盐的水平以百分率变化表示，百分比变化相对的是服用化合物以前的值。按1mg/kg口服KW-6002能显著提高黑质GABA和谷氨酸盐水平。
图3描述了L-DOPA在6-羟基多巴胺损害的大鼠身上对黑质GABA(3A)和谷氨酸盐(3B)水平的影响。L-DOPA导致黑质GABA和谷氨酸盐水平显著提高，接近KW-6002提高GABA和谷氨酸盐的水平。
图4描述了对长期接受L-DOPA治疗的6-羟基多巴胺损害的大鼠身上KW-6002和L-DOPA对异常无意识运动(AIMs)的作用的时间过程。L-DOPA导致显著的AIMs，而KW-6002极少或不产生AIMs。
图5描述了在长期接受L-DOPA治疗的6-羟基多巴胺损害的大鼠身上KW-6002和L-DOPA影响黑质GABA(6A)和谷氨酸盐(6B)水平的时间过程。L-DOPA提高了谷氨酸盐水平、对黑质GABA水平没有影响，而KW-6002对二者都极少或不产生影响。
图6描述了在短尾猴(cynomologus monkeys)身上，单独使用L-DOPA治疗(L-DOPA/苄丝肼；100/25mg(总剂量)每天一次)和联用L-DOPA与KW-6002(90mg/kg每天一次)进行治疗时，KW-6002对于因L-DOPA产生的抗帕金森病反应的影响。以帕金森病患者在四周内得分的改善为根据，L-DOPA产生的抗帕金森病反应保持稳定，两组情况类似。
图7描述了在短尾猴(cynomologus monkeys)身上，单独使用L-DOPA治疗(L-DOPA/苄丝肼；100/25mg(总剂量)每天一次)和联用L-DOPA与KW-6002(90mg/kg每天一次)进行治疗时，KW-6002对于因L-DOPA而产生的运动反应的影响。在联合治疗组，运动活力计数升至一个更高的水平，并维持超过四周。
图8描述了在短尾猴(cynomologus monkeys)身上，单独使用L-DOPA治疗(L-DOPA/苄丝肼；100/25mg(总剂量)每天一次)和联用L-DOPA与KW-6002(90mg/kg每天一次)进行治疗时，KW-6002对于因L-DOPA产生的运动障碍的影响。较之联合治疗组，运动障碍计数在L-DOPA组很快升至一个更高的水平。在KW-6002存在时，运动障碍的发作被推迟了。
图9是描述KW-6002对于因L-DOPA产生的运动障碍的影响的图。KW-6002给药的同时将L-DOPA每天给药(2.5mg/kg p.o.加苄丝肼0.625mg/kg p.o.)21天以诱发MPTP-治疗的先用L-DOPA处理的具有运动障碍的普通狨猴的运动障碍。该动物先接受10mg/kg p.o.的L-DOPA加以2.5mg/kg p.o.的苄丝肼，每两次(L-DOPA)。与单用2.5mg/kg的L-DOPA相比，由结合治疗所产生的不由自主的运动振幅没有增加，相反在第21天显著下降。
KW-6002显示出通过慢性治疗21天，L-DOPA诱发的运动障碍会被显著降低。
发明详细描述
本发明涉及下列(1)到(60)。
(1)一种减少或抑制L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法负作用的方法，它包括给帕金森病的患者服用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂。
(2)按照上述(1)的方法，其中患者有L-DOPA-或其他多巴胺能-药剂-诱发的运动并发症。
(3)按照上述(2)的方法，其中减少了运动波动的休止时间。
(4)按照上述(2)的方法，其中改善了运动并发症的运动障碍。
(5)按照上述(1)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐。
(6)按照上述(1)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
Figure A0380284700403
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
(7)按照上述(1)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R10表示氢或低级烷基)或
Figure A0380284700413
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
(8)按照上述(1)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
Figure A0380284700422
(其中R6和m有如上所述的相同含义)；和Y1和Y2分别有如上所述的含义。
(9)按照上述(1)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
(10)一种L-DOPA保守疗法(L-DOPA sparing treatment)，它包括给患者服用亚-临床有效量的L-DOPA和一种或多种使L-DOPA有效的有效量的腺苷A2A受体拮抗剂。
(11)按照上述(10)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐。
(12)按照上述(10)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
Figure A0380284700431
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级烷烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
Figure A0380284700432
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤原子或低级烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或
Figure A0380284700433
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤原子、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
(13)按照上述(10)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R5表示氢或低级烷基)或
Figure A0380284700443
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
(14)按照上述(10)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
Figure A0380284700451
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
Figure A0380284700452
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；而Y1和Y2分别有如上所述的含义。
(15)按照上述(10)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
(16)一种用于L-DOPA保守治疗的组合物，它含有亚-临床有效量的L-DOPA和一种或多种使L-DOPA有效的有效量的腺苷A2A受体拮抗剂。
(17)按照上述(16)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐。
(18)按照上述(16)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
Figure A0380284700461
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
Figure A0380284700463
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
(19)按照上述(16)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R5表示氢或低级烷基)或
Figure A0380284700473
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
(20)按照上述(16)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
Figure A0380284700481
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；而Y1和Y2分别有如上所述的含义。
(21)按照上述(16)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
(22)一种治疗帕金森疾病和/或L-DOPA运动并发症的方法，它包括给患者服用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂和COMT抑制剂和/或DA和/或MAO抑制剂。
(23)按照上述(22)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐。
(24)按照上述(22)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
Figure A0380284700491
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
Figure A0380284700492
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或
Figure A0380284700493
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
(25)按照上述(22)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
Figure A0380284700502
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R5表示氢或低级烷基)或
Figure A0380284700503
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
(26)按照上述(22)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
Figure A0380284700512
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；而Y1和Y2分别有如上所述的含义。
(27)按照上述(22)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
(28)一种治疗帕金森疾病的组合物，它含有有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂和COMT抑制剂和/或DA和/或MAO抑制剂。
(29)按照上述(28)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐。
(30)按照上述(28)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
(31)按照上述(28)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
Figure A0380284700531
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
Figure A0380284700532
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R5表示氢或低级烷基)或
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
(32)按照上述(28)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
Figure A0380284700542
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；和Y1和Y2分别有如上所述的含义。
(33)按照上述(28)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
(34)一种延长有效治疗帕金森疾病的方法，它包括给患者服用可延迟或除去患者对增加(add-on)L-DOPA疗法的需要的有效量的腺苷A2A受体拮抗剂或腺苷A2A受体拮抗剂和多巴胺激动剂的组合物。
(35)按照上述(34)的方法，其中延迟了运动并发症的发展。
(36)按照上述(34)的方法，其中患者没有进行L-DOPA或多巴胺能剂的在先给药。
(37)按照上述(34)的方法，其中患者没有随后进行L-DOPA或多巴胺能剂给药。
(38)按照上述(34)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其可药用盐。
(39)按照上述(34)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式
(I)表示：
Figure A0380284700551
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
Figure A0380284700552
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
(40)按照上述(34)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
Figure A0380284700561
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
Figure A0380284700562
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R5表示氢或低级烷基)或
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
(41)按照上述(34)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
Figure A0380284700571
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
Figure A0380284700572
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；而Y1和Y2分别有如上所述的含义。
(42)按照上述(34)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
(43)一种治疗运动疾病的方法，它包括给患者服用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂。
(44)按照上述(43)的方法，其中患者患有震颤、运动过慢、步态、肌张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍或其他锥体束外的症状。
(45)按照上述(43)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂能减轻引起运动疾病的药物的作用。
(46)按照上述(43)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐。
(47)按照上述(43)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
Figure A0380284700581
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
Figure A0380284700582
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或
Figure A0380284700583
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
(48)按照上述(43)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
Figure A0380284700591
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R5表示氢或低级烷基)或
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
(49)按照上述(43)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
Figure A0380284700601
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；而Y1和Y2分别有如上所述的含义。
(50)按照上述(43)的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
此外，本发明涉及下列(51)到(60)。
(51)一种减轻或抑制L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法负作用效力的药物，其中包括一种腺苷A2A受体拮抗剂。
(52)腺苷A2A受体拮抗剂在制备减轻或抑制L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法负作用效力的药物中的用途。
(53)一种用于L-DOPA保守治疗的药物，其中包括低于临床有效量的L-DOPA和一种或多种其用量能有效促进L-DOPA疗效的腺苷A2A受体拮抗剂。
(54)低于临床有效量的L-DOPA和一种或多种其用量能有效促进L-DOPA疗效的腺苷A2A受体拮抗剂的组合在制备用于L-DOPA保守治疗的药物中的用途。
(55)一种治疗帕金森病和/或L-DOPA运动并发症的药物，其中包括腺苷A2A受体拮抗剂、COMT抑制剂和/或DA和/或MAO抑制剂。腺苷A2A受体拮抗剂、COMT抑制剂和/或DA和/或MAO抑制剂可存在于同一或不同剂型中。
(56)腺苷A2A受体拮抗剂、COMT抑制剂和/或DA和/或MAO抑制剂在制备治疗帕金森病和/或L-DOPA运动并发症的药物中的用途。
(57)一种通过延迟或完全消除患者对追加L-DOPA疗法的需求从而延长帕金森病的有效治疗的药物，其中包括腺苷A2A受体拮抗剂或腺苷A2A受体拮抗剂和多巴胺激动剂的组合。当联用腺苷A2A受体拮抗剂和多巴胺激动剂时，二者可存在于同一或分离的剂型中。
(58)腺苷A2A受体拮抗剂单独或腺苷A2A受体拮抗剂和多巴胺激动剂相结合在制备通过延迟或完全消除患者对追加L-DOPA疗法的需求从而延长帕金森病的有效治疗的药物中的用途。
(59)一种治疗运动失调的药物，其中包括腺苷A2A受体拮抗剂。
(60)腺苷A2A受体拮抗剂在制备治疗运动失调症的药物中的用途。
本发明涉及的是治疗受运动失调症困扰的患者的方法，其中包括给患者服用一种或多种腺苷A2A受体拮抗剂。“腺苷A2A受体拮抗剂”指的是一种抑制、消除或导致至少一种腺苷介导的生物活性消失的化合物，它通过如与腺苷A2A受体结合，干扰或阻止腺苷与受体的结合。
本发明预计腺苷A2A受体拮抗剂能用于治疗运动失调症，因为A2A受体拮抗剂的功能，例如，它可以控制间接途径或基底神经节输出核活性。A2A受体被认为与控制运动行为或运动功能障碍有关。
腺苷A2A受体拮抗剂在多方面起作用。该拮抗剂可以以足够的亲和力和特异性结合或隔离腺苷，从而充分地干扰、阻碍或以其它方式阻止腺苷与腺苷受体的结合，因此，可抑制、消除或导致至少一种腺苷介导的生物活性消失，如调整间接途径的纹状体GABA能输出和基底神经节输出核活性，SNr，例如，从而可以控制基底神经节上的运动行为。本发明估计这种腺苷A2A受体拮抗剂的抗帕金森病作用来源于上述活性。本发明还设想腺苷A2A受体拮抗剂减少或抑制帕金森病患者中L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法副作用的能力产生于这种活性。本发明还设想腺苷A2A受体拮抗剂涉及到L-DOPA和/或多巴胺激动剂所致的运动并发症的发展也源于这种活性。可选择的，腺苷A2A受体拮抗剂可抑制多巴胺能神经毒素引起的神经元退化级联，这些神经毒素例如6-OHDA(6-羟基多巴胺)和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)和经过神经胶质细胞的多巴胺能神经毒素产生。这些腺苷A2A受体拮抗剂的特点阻止了L-DOPA运动并发症和/或帕金森病的进程。这样，使用腺苷A2A受体拮抗剂提供了一种治疗方法，使患者对L-DOPA疗法或追加L-DOPA疗法的需求被延迟或完全消除，推迟了L-DOPA运动并发症的发作或阻止了L-DOPA运动并发症的发展。
本发明的腺苷A2A受体拮抗剂被直接用于以服用有效量的一种或多种腺苷A2A受体拮抗剂的方式来治疗帕金森病患者和其它受运动失调症困扰的患者的方法。腺苷A2A受体拮抗剂还可用于减少或抑制L-DOPA疗法负作用的方法，其中包括在治疗帕金森病中产生的L-DOPA运动并发症。此外，用腺苷A2A受体拮抗剂治疗帕金森病可避免用L-DOPA治疗的需要，并减少有效治疗帕金森病所需的L-DOPA的用量，而同时没有或降低了副作用如呕吐、机能亢进、运动波动如逐渐衰弱(wearing off)和开放-休止(ON-OFF)波动，及运动障碍。本发明还提供了治疗帕金森病患者的方法，其中包括服用腺苷A2A受体拮抗剂，使患者对L-DOPA疗法或追加L-DOPA疗法的需求被延迟或完全消除，推迟了L-DOPA运动并发症的发作或阻止了L-DOPA运动并发症的发展。本发明还提供了治疗受其它运动失调症困扰的病人所患的震颤、运动徐缓、步态、张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍或其它锥体束外综合征。
对本发明所用的腺苷A2A受体拮抗剂没有限制，只要它具有A2A受体拮抗剂的活性即可。它的例子包括在US 5,484,920、US 5,703,085、WO 92/06976、WO 94/01114、US 5,565,460、WO 98/42711、WO00/17201、WO 99/43678、WO 01/92264、WO 99/35147、WO 00/13682、WO 00/13681、WO 00/69464、WO 01/40230、WO 01/02409、WO01/02400、EP 1054012、WO 01/62233、WO 01/17999、WO 01/80893、WO 02/14282、WO 01/97786等所公开的化合物。更具体地说，例子包括：
(1)用通式(I)表示的化合物：
Figure A0380284700631
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
Figure A0380284700632
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
(2)用通式(I-A)表示的化合物：
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R10表示氢或低级烷基)或
Figure A0380284700644
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
(3)用通式(I-B)表示的化合物：
Figure A0380284700651
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
Figure A0380284700652
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；和Y1和Y2分别有如上所述的含义，
以及它们药学上可接受的盐。
在通式(I)、通式(I-A)和通式(I-B)组的定义中，低级烷基和低级烷氧基的低级烷基部分是指含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。低级链烯基表示有2到6个碳原子的直链或支链烯基基团，如乙烯基、烯丙基、异丁烯基、巴豆基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基和5-己烯基。低级炔基表示有2到6个碳原子的直链或支链炔基基团，如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。芳香基表示苯基或萘基。环烷基表示有3到8个碳原子的环烷基基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。杂环基团的例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基和苯并噻唑基。卤素包括氟、氯、溴和碘。
取代芳基，取代杂环和取代萘基，各自独立地有1到4个所选择的取代基。取代基的例子是低级烷基、羟基、取代或非取代低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基、苯基和苯氧基。低级烷基和低级烷氧基、低级烷基氨基和二(低级烷基)氨基的烷基部分与前述低级烷基的定义相同。卤素和前面卤素的定义相同。取代低级烷氧基的取代基的例子有羟基、低级烷氧基、卤素、氨基、叠氮化物、羰基和低级烷氧羰基。低级烷氧基和低级烷氧羰基的低级烷基部分和前面低级烷基的定义相同，且卤素和前面卤素的定义相同。
化合物(I)、化合物(I-A)和化合物(I-B)的上述药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸加成盐、金属盐、铵盐，有机胺加成盐，及氨基酸加成盐。
药学上可接受的酸加成盐的例子有无机酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐和有机酸加成盐如醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。药学上可接受的金属盐的例子有碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如镁盐和钙盐、铝盐和锌盐。药学上可接受的铵盐的例子有铵和四甲基铵。药学上可接受的有机胺加成盐的例子有吗啉和哌啶盐。药学上可接受的氨基酸加成盐的例子有赖氨酸盐、谷氨酸盐和苯基丙氨酸盐。
根据U.S.专利5,543,415；5,587,378；及5,484,920所述的工艺来描述和合成结构式(I)、结构式(I-A)和结构式(I-B)所表示的化合物。
根据本发明的方法，所用的优选腺苷A2A受体拮抗剂包括(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤(下述结构式(II))。
结构式II在本发明中被定为KW-6002。
根据本发明，“减少或抑制L-DOPA的负作用”的意思是本发明的化合物减少了患者在“休止(OFF)”状态下唤醒时间的数量。根据本发明的内容，休止(OFF)状态的意思是指这样一个时间段，一定剂量的帕金森病药物的治疗作用已经消失，因而患者经历帕金森病症状如Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS)和Hoehn和Yahr(HY)表所分类的各种情况。
本发明也用于以提高患者在“开放”状态下唤醒时间的比率的方式来减少L-DOPA的负作用。“开放(ON)”状态的意思是在使用一定剂量的帕金森病药物之后的一个时间段里患者相对来说不表现UPDRS和HY表所记载的帕金森病的症状。本发明也用于以抑制与L-DOPA相关的运动障碍的方式抑制L-DOPA的副作用的效力。运动障碍可独立地按UPDRS，修改了的Goetz Dyskinesia Rating Scale(MGDRS)，和/或Abnormal Involuntary Movement Scale(AIMS)来进行测量。
本发明的方法治疗的患者包括早期、中期和晚期的帕金森病患者，其表现或不表现出UPDRS和Parkinson Dyskinesia Scales(PDS)所确定的运动并发症。
根据本发明腺苷A2A受体拮抗剂可以和L-DOPA或多巴胺激动剂联合服用，也就是在基本上相同的时间服用。同样也可预见单独服用腺苷A2A受体拮抗剂；或在患者服用一定剂量的L-DOPA或多巴胺激动剂之前或之后服用腺苷A2A受体拮抗剂。尤其表现出运动波动和运动障碍综合征时服用一种腺苷A2A受体选择性抗剂，KW-6002，会观察到对L-DOPA需求的实质性减少和/或L-DOPA疗法的典型负作用的减少或抑制。因而，本发明涉及到一种改进的治疗受L-DOPA或其它多巴胺能药所致的运动并发症困扰的人类帕金森病患者的方法，通过和L-DOPA或其它多巴胺能药一起服用腺苷A2A受体拮抗剂，避免了L-DOPA或其它多巴胺能药所致的运动波动、运动障碍、呕吐和其它常见的多巴胺能疗法的副作用。
本发明还提供了延长帕金森病有效治疗时间的方法，其中包括服用腺苷A2A受体拮抗剂或联合服用腺苷A2A受体拮抗剂和多巴胺激动剂而不用事先或事后服用L-DOPA。对L-DOPA的需求被消除或至少彻底减少，同时避免了L-DOPA疗法伴生的负作用。腺苷A2A受体拮抗剂和多巴胺激动剂的“组合”被同时或至少以一种允许生物活性重叠的方式提供给患者。由于本发明腺苷A2A受体拮抗剂干扰了L-DOPA运动并发症的发展，也阻止了多巴胺能神经元的退化，单独服用腺苷A2A受体拮抗剂或和多巴胺激动剂一起服用可以延迟L-DOPA运动并发症的发作或阻止L-DOPA运动并发症的发展。
根据本发明，腺苷A2A受体拮抗剂可以单独服用或与多巴胺激动剂例如溴麦角环肽、卡麦角林、普拉克索、罗匹尼罗或培高利特一起服用，避免或至少延长了表现出L-DOPA需求之前的时间。
本发明还提供了减少L-DOPA用量治疗帕金森病患者的方法。即用亚临床(sub-clincally)有效量的L-DOPA进行治疗同时维持其治疗的效力。该方法包括给患者服用亚临床有效量的L-DOPA和有效量的腺苷A2A受体拮抗剂。L-DOPA亚临床有效量的意思是在对具体的患者进行治疗时不产生疗效的L-DOPA的剂量。通常，L-DOPA以100mg到1g每天的分剂量(通常每天250mg 4次服用)进行给药。剂量一般以3到7天的间隔以一天100到750mg的增量逐渐增加，直至难耐的副作用出现，通常表现为运动失调症。当联用卡比多巴时，L-DOPA的有效量减少了。根据本领域人员的已知技术可以确定具体的病人所需的L-DOPA亚临床有效剂量，并能根据腺苷A2A受体拮抗剂进行调整。
按本领域已知的方法和这里所描述的内容可以制备包括亚临床有效量的L-DOPA和选择性的腺苷A2A受体拮抗剂和选择性的多巴胺激动剂在内的药物组合物。卡比多巴和其它活性成分的加入量可由本领域普通技术人员确定。
本发明还提供了以至少一种腺苷A2A受体拮抗剂和至少一种COMT或MAO-B抑制剂治疗帕金森病的方法。该药物组合物可以依照本领域已知的任意方法同时或依次服用。制备和服用这类药物组合物的方法也是本领域所公知的。这里所涉及到的合适的COMT和MAO抑制剂也是本领域所公知的。它们包括但不局限于恩他卡朋、托卡朋和盐酸司来吉兰。如下所述，腺苷A2A受体拮抗剂和COMT或MAO-B抑制剂的伴随治疗不会加重副作用。
“延长帕金森病有效治疗”的意思是患者的帕金森综合征和运动并发症在主观上或客观上根据UPDRS、AIMS、PDS、HY和/或MGDRS被减少或抑制，使患者对L-DOPA疗法的需求推迟或完全消失。
本发明还包括治疗运动失调症的方法，其中包括给有需要的患者服用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂。这样的疗法在治疗如震颤、运动徐缓、步态、张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍或其它锥体束外综合征时是有效的，或在阻止或减轻导致运动失调的药物的影响中起预防作用。本领域已知的这类药物包括但不局限于表1中所列的那些药物。
“治疗运动失调症”的意思是各种症状停止或减少，所说的症状包括但不限于震颤、张力障碍、运动障碍、痉挛状态。症状改变的观测可通过本领域已知的任何方法进行，其中包括但不限于UPDRS、AIMS、PDS、HY和/或MGDRS。
术语“治疗(treatment)”和“处理(treat)”指的是有效遏制、抑制或消除腺苷活性，使运动机能障碍获得改善或阻止或推迟发作，延缓进程或改善疾病或紊乱的症状。
本发明因而还提供了一种方法，即通过使用本发明的腺苷A2A受体拮抗剂来干扰、阻碍或以其它方式阻止腺苷与腺苷A2A受体的相互作用或结合。
根据本发明所服用的药物组合物包括至少一种腺苷A2A受体拮抗剂及可选择性的结合药学上可接受的载体。这些组合物可按任何方式服用只要能达到预期目的即可。本发明的组合物的服用剂量和方式本领域普通技术人员在治疗帕金森病患者时可很容易地确定。
这里所述的组合物可按任意合适的方法服用，其中包括而不限于口服给药；鼻腔内给药；肺内给药；非肠道给药如皮下给药、静脉内给药、肌肉内给药、腹膜内给药；十二指肠内给药；透皮给药或口腔给药。
服用的有效剂量取决于患者的年龄、健康状况和体重、先前或当时治疗的类型，如果有的话，还取决于治疗的频率和所需作用的性质。在确定一个合适的剂量时有几个因素常常需要考虑。这些因素包括患者的年龄、性别和体重、所治疗的情况、情况的严重性以及所服用药物的形式。
“有效量”指足以获得有益的或预期的临床结果的剂量。有效量可按一次或多次剂量来服用。在治疗时期，有效量应足以缓和、改善、稳定、逆转或减慢疾病或病症的进程，或以其它方式减轻疾病或病症的病理学上的后果。一般来说有效量由主治医师逐案确定并且这属于本领域技术人员的已知技术。
除药物活性化合物，本发明的组合物还可含有药学上可接受的载体，其中包括促使有活性的化合物变成药学上可接受的制剂的赋型剂。作为优选，各种制剂，尤其是口服制剂和优选服用类型的制剂，如片剂、锭剂和胶囊，也包括直肠给药的剂型，如栓剂，还有注射用的适宜的溶液剂，其中应含有约百分之0.1到99，优选约百分之20到85的活性化合物，其它是赋型剂。例如，药学上可接受的液体组合物可通过将具体的化合物溶解或分散于液体赋型剂如水、盐水、水性葡萄糖、甘油或乙醇中来制备。组合物中还可含有其它医用剂、药用剂、载体和辅料如润湿剂或乳化剂和pH缓冲剂。
本发明的药物组合物以与剂型相适应的方式给药。常见的途径有皮下、肌内、腹膜内、真皮内、口腔、鼻内和肺内(即以气雾剂形式给药)。对人而言，本发明药物组合物常用给药方式为口服给药。
口服、鼻内或局部给药的药物组合物可以以固体、半固体或液体形式供给，包括片剂、胶囊、粉末、溶液剂和混悬剂。注射用组合物可以是液体溶液或混悬液，可以是乳状液，或可以是适于注射前溶于或混悬于液体的固体制剂。对经呼吸道给药的方式而言，作为优选的组合物是当配合合适的雾化装置使用时可以提供一种固体、粉末或液体气雾剂的组合物。尽管不作要求，药物组合物优选以适于以精确量给药的单位剂型形式被供给。本发明也可以是缓释或持续给药剂型，从而在长时间内提供相对一致的活性化合物水平。
腺苷A2A受体拮抗剂可优选服用的剂量为约0.001到约20.0mg每公斤体重。优选的剂量范围是从约0.01到约10mg每公斤体重。由于本发明的腺苷A2A受体拮抗剂将最终从血液中清除，关于组合物给药方法被指出和优选。
腺苷A2A受体拮抗剂以一种与剂型相适应的方式给药，而且这样确定剂量能有效地起到治疗作用。全身给药的剂量取决于年龄、体重和患者的情况以及给药途径。
本发明的方法所用的药物制剂按公知方法制备。药物组合物的制备在一般可接受的药物制剂制备工艺的指导下进行。比如说，Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th Edition(1990)，Martined.，Mack Publishing Co.，PA.按照应用目的和给药方式适当地把活性成分加入药物组合物的制剂中是可取的。适当的工艺包括杀菌、与适当的无毒和无干扰的成分进行混和，分成剂量单位和密封于运输设备内。
口服用药物制剂是通过将活性化合物与固体赋型剂相结合，选择性研磨所得的混合物，如果需要或必需的情况下加入适当的辅料后对颗粒的混和物进行处理，得到片剂而获得的。
合适的赋型剂包括但不限于填充剂比如糖类，如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素衍生物；锌的化合物；钙的磷酸盐如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂如淀粉糊，选用如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉；明胶；黄芪胶；和/或聚乙烯吡咯烷酮。
辅料包括调节流动性的助剂和润滑剂，如硅石、滑石粉、硬脂酸或其盐，和/或聚乙二醇。片剂，囊片或胶囊的核具有适当的包衣，如果需要的话，其可以对抗胃液。为了达到这个目的，可以选用浓缩的糖溶液，其中可选择性地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或混合溶剂。为了制备对抗胃液的包衣，也就是肠衣，需要合适的纤维素溶液如乙酸纤维素酞酸酯或羟丙甲基纤维素酞酸酯。片剂或包衣中可加入染料或色素，例如，以方便鉴别或对活性化合物剂量的组合的特性进行描述。
其它可口服的药物制剂，包括嵌合式(push-fit)明胶胶囊和由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊。嵌合式的胶囊可含有颗粒形的活性化合物，其中可混合填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉，合/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及选择性的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或混悬于适当的液体中，如脂肪油类或液体石蜡中。此外，可加入稳定剂。
本发明的腺苷A2A受体拮抗剂可配合生物可降解的缓释载体以植入物的形式给药。还可以选择，为了达到有效成分的持续释放，将有效成分制成透皮贴剂的形式。制备植入物或贴剂的方法是本领域所公知的。Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th Edition(1990)；和Kydonieus ed.(1992)Treatise on controlled drug delivery，MarcelDekker，NY.
具体实施方式
下述实施例不是对本发明的限定，而是进一步举例说明。所有引用的参考资料被引入作为参考。
实施例1
对治疗并发L-DOPA所致运动并发症的帕金森病的腺苷A2A受体拮抗剂KW-6002的安全性和有效性在一个长12周、多中心的调查研究中进行了测定。有运动并发症的PD对象被随机双盲分至三组平行的治疗组中的一组中：安慰剂(n＝29)；KW-6002高达20mg/天(n＝26)；KW-6002高达40mg/天(n＝28)。有两种基本的有效性测定方法：1)在8小时临床观测期内经过研究调查者得出“休止”时间的变化和2)通过试验对象的日常运动记录得出“休止”时间的变化。
参试的83人中有65人完成了研究；撤回率平均分布于各治疗组中。就降低患者在“休止”状态用去的唤醒时间的比率而言，KW-6002疗法明显比安慰剂疗法更有效。根据日常记录的评定，指定至KW-6002的试验对象休止状态下唤醒时间的比例下降7.1％，而安慰剂组升高了2.2％(p＝0.008)。KW-6002组的休止时间比安慰剂组多降低了1.7个小时(p＝0.004)。调查者的开放/休止8小时估测结果接近统计学显著意义(p＝0.054)。接受KW-6002治疗的患者在“休止”状态下比安慰剂组的患者少用0.51小时。
研究还显示与安慰剂组相比，从基线到第12周，接受KW-6002治疗的患者在清早运动障碍症状减轻。
方法
这是一个为期12周的双盲、安慰剂对照、随机、平行试验组、多中心的有关KW-6002对L-DOPA处理的有运动并发症的PD病人进行辅助治疗的安全性和有效性的调查研究。符合条件的病人是那些符合United Kingdom PD Society(UKPDS)brain bank diagnostic criteria(Daniel等(1993))，已经接受L-DOPA/卡比多巴治疗至少一年，每天至少服用四剂L-DOPA/卡比多巴，且正在经历包括末剂量(end-of-dose)逐渐减弱(wearing off)在内的运动并发症。
受试者告知同意后，还需经历四到八周的筛选期。在第4周观测之前稳定药物治疗。在这次观测中，受试者接受关于完成日常记录的训练。
在基线，受试者接受一个8小时办公室内评估。在评估前，受试者停用PD药物治疗且从午夜开始禁食。当日首剂PD药物在最初评估之后服用，以个体通常的给药间间隔服用随后的剂量。评估由经特殊训练的不知情的评价者进行，他不了解不利事项和试验测试的结果。在8小时的评估期间，受试者被要求在服用PD药物后表现出至少90分钟的休止时间，然后才符合条件可进行随机选择。
受试者成功完成筛选和基线评估后按1∶1∶1的比率被随机选择分至两种剂量的KW-6002组之一或者相匹配的安慰剂组。分至KW-6002组的患者接受第1-4周5mg/天、第5-8周10mg/天、第9-12周20mg/天的方案(5/10/20组)或第1-4周10mg/天、第5-8周20mg/天、第9-12周40mg/天的方案(10/20/40组)。研究用药每天一次以单剂量的形式和受试者正常早餐一起服用。
之后的评估在第2、4、6、8、10和12周进行。每次观测前的一周里受试者完成每天三次的日常记录。每次观测时，对不利事项作出评估。8小时办公室内评估在第4、8、12周完成。实验室血液测试和ECGs在基线和第4、8、12周获得。
在研究过程中，调查者可以减少L-DOPA每天总的用量以改善与L-DOPA相关的不利影响。在各剂L-DOPA间的间隔的变化是不允许的。
结果
对83受试者随机进行选择。
在研究组中，没育发现在人口统计学和基线特征上有显著差异。
所有三个治疗组的受试者99％都适应他们的基于丸剂计数的研究用药物。在研究过程中，任一治疗组或作对照的联合KW-6002和安慰剂组，在平均每天L-DOPA剂量上都没有显著的变化。
根据日常记录进行的评估，(图1)，随机分至KW-6002的受试者较安慰剂组在休止时间上有显著下降。指定至KW-6002的试验对象休止状态下唤醒时间的比例下降7.1％，而安慰剂组升高了2.2％(p＝0.008)。较之安慰剂组，两个KW-6002剂量组都表现出休止时间百分比的明显降低。类似地，联用的KW-6002组，以及每个KW-6002组，都经历了明显的总休止时间的下降。分至KW-6002的受试者休止时间减少1.2小时，而安慰剂组上升了0.5小时(p＝0.004)(图1)。
调查者在8小时办公室内评估期间对休止时间的评估表明了联用KW-6002组相对于安慰剂组在休止时间上大为减少的趋势。分至KW-6002的受试者在休止时间上表现出一个10.0％的下降，相比之下，安慰剂组的下降为3.3％(p＝0.05)。类似地，分至KW-6002的受试者休止时间下降了0.8个小时，而安慰剂组下降了0.3个小时(p＝0.06)。高剂量的KW-6002组休止时间的下降较为显著(p＝0.02)。
较之安慰剂组，接受KW-6002治疗的患者清晨的运动障碍从基线到第12周有下降。
接受KW-6002和安慰剂治疗的受试者的综合不良事件图(overalladverse event profile)没有不同。严重不良事件的全面发生在各研究组中分布较为接近。总的撤出和因不良事件而造成的撤出数在KW-6002组和安慰剂组也十分接近。而且在心脏收缩压、舒张压、心率、呼吸频率、体重、ECG方面，KW-6002组和安慰剂组之间没有观察到明显的变化或不同，且尿检和血液化学分析的平均值保持在实验室参考范围内。
在该项研究中，在与多巴胺激动剂(如普拉克索、培高利特、罗匹尼罗、溴隐亭)，COMT抑制剂(如恩他卡朋、托卡朋)和MAO抑制剂司来吉兰的各种药物共存时，KW-6002表现出休止时间显著下降，安全而且具有良好的耐受性。
基于该项研究的发现，腺苷A2A受体拮抗剂KW-6002能安全有效的减少伴有L-DOPA运动并发症的帕金森病患者的休止时间。
该研究还显示腺苷A2A受体拮抗剂KW-6002在联用L-DOPA和多巴胺激动剂和/或COMT抑制剂和/或MAO抑制剂治疗的帕金森病患者身上表现出显著的休止时间的减少。
该研究还显示KW-6002减轻了帕金森病患者的清晨运动障碍。
尽管以插图和实例的方式在某些细节上描述了前述发明以便于使其清楚和便于理解，但对本领域的熟练技术人员来说，进行一定的变化和修改是显而易见的。因此，上述描述和实例都不被解释为对本发明的范围的限定。
实施例2
16个中期至晚期帕金森病患者同意参加这个双盲、安慰剂对照的研究。所有人随机分至KW-6002或匹配的安慰剂组。研究采用一个逐渐加大的剂量方案(40和80mg/天)预计持续6周。帕金森病依照UPDRS partIII Motor Examination界定。所有的评估被录像以便由另一个不知情的评价者随后离线评分。
只用KW-6002或在每个患者以最佳L-DOPA剂量稳态静脉内输入的同时使用KW-6002对帕金森病的严重程度没有影响。在输入L-DOPA剂量的阈值时，KW-6002抗帕金森病反应增强了38％(p＜0.05)。没有观察到药学上明显的药物毒性。
KW-6002与阈值剂量的L-DOPA联用改善了各项运动情况(界定采用UPDRS III Motor Examination scale)，其如同单独使用最佳剂量的L-DOPA一样。
因而，本发明提供了通过在L-DOPA疗法中联用一定有效量的一种或多种腺苷A2A受体拮抗剂从而以亚临床有效量的L-DOPA治疗帕金森病患者的方法和组合物(也就是减少L-DOPA用量的效应)。
研究显示，相对于基线和安慰剂治疗组，在休息和从椅子上起来时的震颤平均得分显示了在第4和6周有较大的改善。从步态和身体运动徐缓的平均得分观察到KW-6002治疗组的患者在第6周相对于基线和安慰剂治疗组有很大改善。这表示KW-6002能同时有效治疗帕金森病患者和其它运动失调症患者的震颤和步态。
因而，本发明提供了有效治疗伴有震颤、运动徐缓、步态和运动徐缓的运动失调症的方法。
从实施例1和实施例2得到的发现证实了腺苷A2A受体作用机理在帕金森病和运动并发症的症状产生中起重要作用，而且，能够选择性地阻断这些受体的药物为患有这种病症的接受L-DOPA疗法的患者提供了治疗益处。
也就是说，本发明提供了治疗运动失调的方法，其中包括给有需要的患者服用一定有效量的一种或多种腺苷A2A受体拮抗剂，还提供了减轻或抑制在帕金森病治疗中接受L-DOPA疗法的患者因L-DOPA产生的负作用效力的方法。
实施例3
在6-羟基多巴胺损害的大鼠身上和在受6-羟基多巴胺损害后长期接受L-DOPA治疗的大鼠身上测量基底神经节，黑质网(SNr)的输出核中GABA和谷氨酸盐浓度。
方法：
将6-羟基多巴胺(8μg)注射入大鼠的左前脑内侧束。损害一周后，通过注射阿朴吗啡(0.1mg/kg s.c)进行对侧转向测试。只有那些表现出很强的对侧转向能力的动物才可用于随后的试验。阿朴吗啡测试3天后，以20mg/kg的剂量每天两次地口服L-DOPA，持续1到3周。
为了鉴定L-DOPA导致的运动障碍，大鼠被分开观察进行异常无意识运动(AIM)严重程度的评分，其中包括移动的、轴向的、四肢的、口舌的AIMs，其中根据在AIM发生时，时间/检测期的比率给四种AIM类型分别打0到4分。在L-DOPA长期治疗期间，进行AIM严重程度的记录。另外，利用微透析研究记录每次四肢的和轴向的AIMS的以幅度为基础的得分。分别基于爪/四肢迁移的大小和末梢对最接近的肌肉组的可见的牵涉大小或动物的颈项和躯干从身体的纵轴侧面背离(扭转)的大小来评定四肢和轴向的AIMS的振幅得分(各自范围从0到4)。
6-羟基多巴胺损害后和终止重复的L-DOPA治疗后四天用体内微分析技术测SNr中的GABA和谷氨酸盐。大鼠放置于每个测试室中，刺入SNr的微透析探针与使得可以自由转动(也支持旋转行为)的流体转头(TCS2-23，Eicom)相连。探针持续地以2μL/min的速度经微型注射泵(CMA/100，Carnegie Medicin AB)灌注一种改进的林格氏溶液(1.2mmol/L CaCl2，2.7mmol/L KCl，148mmol/L NaCl，和0.85mmol/L MgCl2；PH7，人造脑脊液)。在基础释放水平稳定3-4小时后，对4份样品(每份60μL)在2小时的灌注过程中用流分收集器(CMA/140，Carnegie Medicin)进行收集。每份60μL的灌流液(30分钟内)被分作2×30μL至取样管(样品小瓶，自动取样注射器231XL用，Eicom)，从每一份样品中测出GABA和谷氨酸盐的浓度。样品迅速检测或在检测前先深度(-80℃)冷冻并储藏起来。在用正酞二醛试剂对该氨基酸进行柱前衍生化后，用使用荧光检测的反相高效液相色谱法对GABA和谷氨酸盐进行分析。Lindroth and Mopper(1979)。
结果：
KW-6002(1mg/kg p.o.)使得6-羟基多巴胺损害的大鼠SNr中的GABA和谷氨酸盐水平显著持续升高(图2A，2B)。L-DOPA也导致促进了6-羟基多巴胺损害的大鼠黑质GABA和谷氨酸盐(图3A，3B)。
每天重复L-DOPA治疗，1周内个体小鼠的AIMS仍然多样化，并在短时间内维持在最严重的程度。经过2到3周的长期L-DOPA治疗，动物产生了稳定的AIMS，且服用L-DOPA后10分钟到3小时内维持在平均最大AIM评分(9)。
基础黑质谷氨酸盐浓度维持不变的水平直到开始2周长期L-DOPA治疗为止，在3周内急速上升，其中黑质GABA水平在这个时期维持不变，如表3所示。表3表示在6-羟基多巴胺损害后长期接受L-DOPA治疗的大鼠身上的黑质GABA的基础水平和谷氨酸盐水平。
L-DOPA引起显著的AIMS(四肢和轴向的AIMS振动幅度之和)，但KW-6002在长期受治疗的小鼠身上极少或不产生AIMS(图4)。
表3
L-DOPA治疗时间 0 1周 2周 3周
GABA，nmol/L(N) 19.8±2.5(11) 19.3±2.3(3) 20.9±6.8(3) 23.6±4.5(13)
谷氨酸盐，nmol/L(N) 185.0±36.5(12) 147.5±38.1(3) 112.0±47.1(3) 425.4±99.6(13)
L-DOPA提高了谷氨酸盐水平却不影响黑质GABA水平，但KW-6002根本或基本上不影响黑质GABA和谷氨酸盐水平(图5)。
L-DOPA所致的AIMS幅度提高的时间过程和L-DOPA所致的黑质谷氨酸盐水平的提高是平行的(图4和5B)。
实施例4
通过重复注射MPTP且不进行L-DOPA或多巴胺能药处理得到患帕金森病的MPTP猴，在其身上比较长期单独使用L-DOPA治疗或联用KW-6002或安慰剂治疗的各自效果。
动物：选用8(八)只重3到5kg的无用药经历的短尾猴。通过皮下注射MPTP(0.5mg/天)使患帕金森病，直至发展到具有明显的帕金森病综合征(与失能得分相关的运动不能症、驼背和震颤，我们将其程度为6级或更多)。累积所需剂量在变化：从3，5到23.5mg
使动物至少恢复一个月，除非因严重的运动失能必需早些治疗。每天至少记录一次。失能得分在这个时期内保持稳定。
治疗：所有动物每天一次使用L-DOPA/苄丝肼100/25mg(总剂量)进行治疗。药物使用一种特殊的胶囊处理器进行口服给药。KW-6002组的动物同时也通过口服途径给予该化合物(90mg/kg)。每天通过单向屏幕观察笼子里的动物(从周一到周五)，明显的事件(异常行为-运动障碍)录像记录下来。在该结果出现前或出现过程中对它们的失能的程度和最后的运动阻碍等级得分进行评估。L-DOPA的治疗持续一个月。
结果
在四周内在帕金森得分改善方面对L-DOPA的抗帕金响应保持稳定，在单独使用L-DOPA组和联合(L-DOPA+KW-6002)治疗组情况类似。
在联合治疗组运动活力显示提升至一个更高的水平，并且其水平维持了超过四周。(图7)
L-DOPA组较联合治疗组运动障碍上升更迅速并升高到一个更高的水平。因而，运动障碍的发作在KW-6002存在的情况下被推迟了。即使在运动障碍出现后(第3和第4周)，KW-6002治疗组比之单独使用L-DOPA治疗组较少产生运动障碍。(图8)
在一个月治疗期结束的时候，所有的药物都停用。在随后的日子里，KW-6002组的动物受到标准剂量L-DOPA/苄丝肼(100/25mg)的攻击，口服给药。已经显示出运动障碍的三只动物与联合组有近似的反应。
总之，在一个月时间里，用L-DOPA中加入KW-6002治疗之前无用药史的患帕金森病的猴子可延迟运动障碍的发作并较少产生运动障碍，同时产生更强的运动反应，和相似的帕金森病得分的改善。
实施例5
研究在MPTP处理的普通狨猴身上KW-6002对L-DOPA所致的运动障碍的影响，之前狨猴已有L-DOPA所致的运动障碍的表现。
方法：MPTP(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)溶解于生理盐水，连续5天，每天给药一次，每次2.0mg/kg s.c。接着，MPTP2mg/kg进一步给药约3周。接触MPTP 8周后，动物表现出长期帕金森病症状如基础运动活力显著下降、活动缓慢而且不协调、身体某部的异常体态和减少张望和眨眼。显示出足够的长期帕金森病症状的动物被选作研究用。
接下来，对经MPTP处理的狨猴进行为期28天的每天两次给予L-DOPA(10mg/kg p.o.)加苄丝肼(2.5mg/kg p.o.)的处理以使产生运动障碍。使用表4所示的等级程度对运动障碍进行评分。每次服用L-DOPA后显示高至8的高运动障碍得分的动物被用于研究。对L-DOPA(10mg/kg p.o.加苄丝肼2.5mg/kg p.o.)在经MPTP处理的狨猴身上所致的运动障碍进行评分。该得分被算作L-DOPA前值。在第二天动物接受载体获得载体对照值。一天后，给动物服用L-DOPA(2.5mg/kg p.o.)得到L-DOPA对照值。接着观测KW-6002对L-DOPA所致的运动障碍的影响。在接下来这一天(第一天)开始同时给动物服用KW-6002(10mg/kg p.o.)和L-DOPA(2.5mg/kg p.o.)，每天一次，重复21天，之后是一周的清洗期。在第1、3、5、7、14、21和28天的时候根据等级程度评估动物的运动障碍。另外，通过在第35天给狨猴服用L-DOPA(10mg/kg p.o.)获得L-DOPA后值。
表4显示四肢张力失常、舞蹈症和舞蹈病性的运动障碍和动作刻板的量化结果。异常运动如嘴脸的运动、肌阵挛和复杂的面部刻板行为(如刻意张望、强迫修饰)从运动失常等级中排除。
表4
记录
0 无
1 轻 短暂或极少运动障碍体态或动作
2 中 更为突出的异常动作，但不明显干扰正常行为
3 重 经常性和多次持续的运动障碍影响到正常活动范围
4 严重 实际上持续性的运动障碍活动，丧失或取代正常行为
根据运动障碍评级
张力失常(手臂、腿和躯干)：持续异常的姿势(例如挺腿)
刻板伸出(手臂)
手足徐动症(手臂和腿)；四肢的异常迅速(类似跳舞)运动。
静坐不能：无休止运动
根据运动障碍的严重程度运动障碍得分越来越高。最高得分是4分。
结果：
结果见图9。口服给予L-DOPA(2.5mg/kg p.o.)在经MPTP处理的普通狨猴身上导致轻度运动障碍，之前狨猴已经表现过L-DOPA所致的运动障碍。在21天中，相对于只用L-DOPA治疗的对照组，L-DOPA(2.5mg/kg p.o.)所致的运动障碍没有因使用KW-6002(10mg/kg p.o.)而有改变或减轻的趋势。在第21天，与单独使用2.5mg/kg L-DOPA相比，KW-6002表现出显著减轻L-DOPA所致的运动障碍的现象。在L-DOPA导致的运动障碍中观察到KW-6002引起的运动障碍显著降低是因为在持续21天重复给予KW-6002和L-DOPA之后的一周内急剧地给动物服用了KW-6002(10mg/kg)和L-DOPA(2.5mg/kg)。
总之，试验结果表明了KW-6002抑制了L-DOPA所致的运动障碍。
制剂实施例1：片剂
按常规方法制备具有如下组成的片剂。
将KW-6002(40g)与286.8g的乳糖和60g的马铃薯淀粉混合，接着加入120g 10％的羟丙基纤维素的水溶液。所得混合物按常法捏合、制粒然后干燥。所得颗粒经精制得到用于制备片剂的颗粒。在将该颗粒与1.2g的硬脂酸镁混合后，通过压片机(Model RT-15，Kikusui)将混合物制成直径8mm的片剂，每片含有20mg的活性成分。
配方见表5
表5
化合物(I)               20mg
乳糖                    143.4mg
马铃薯淀粉              30mg
羟丙基纤维素            6mg
硬脂酸镁                0.6ml
                        200mg
制剂实施例2：胶囊剂
按常规方法制备具有下面组成的胶囊。
将KW-6002(200g)与微晶纤维素(Avicel)995g和硬脂酸镁5g混合。混合物装入四号硬胶囊，单个胶囊容量为120mg，通过胶囊填充机(Model LZ-64，Zanashi)来进行填充，制成每个含20mg活性成分的胶囊。
配方见表6
表6
化合物(I)             20mg
微晶纤维素            99.5mg
硬脂酸镁              0.5mg
                    120mg
制剂实施例3：注射剂
按常规方法制备具有下面组成的注射剂。
将KW-6002(1g)溶解于100g纯化大豆油中，接着加入12g的纯化鸡蛋黄卵磷脂和25g注射用甘油。所得的混合物用注射用蒸馏水加至1000ml，彻底混匀，按常法乳化。所得分散体通过无菌过滤装置，经0.2μm一次性膜过滤，之后无菌封装于2ml装的玻璃小瓶内得到每瓶含2mg活性成分的注射液。
配方见表7
表7
化合物(I)                   2mg
纯化大豆油                  200mg
纯化鸡蛋黄卵磷脂            24mg
注射用甘油                  50mg
注射用蒸馏水                1.72ml
                            2.00ml
尽管以插图和实例的方式在某些细节上描述了前述发明以便于使本发明清楚和便于理解，但对本领域的熟练技术人员来说，进行一定的变化和修改是显而易见的。因此，上述描述和实例都不被解释为对本发明的范围的限定。
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Claims (50)

1.一种减少或抑制L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法负作用的方法，它包括给帕金森病的患者服用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂。
2.按照权利要求1的方法，其中患者有L-DOPA-或其他多巴胺能-剂-诱发的运动并发症。
3.按照权利要求2的方法，其中减少了运动波动的休止时间。
4.按照权利要求2的方法，其中改善了运动并发症的运动障碍。
5.按照权利要求1的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐。
6.按照权利要求1的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
Figure A038028470002C2
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或
Figure A038028470003C1
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
7.按照权利要求1的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
Figure A038028470003C2
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
Figure A038028470003C3
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R10表示氢或低级烷基)或
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
8.按照权利要求1的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
Figure A038028470004C3
(其中R6和m有如上所述的相同含义)；和Y1和Y2分别有如上所述的含义。
9.按照权利要求1的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
10.一种L-DOPA保守疗法，它包括给患者服用亚-临床有效量的L-DOPA和一种或多种使L-DOPA有效的有效量的腺苷A2A受体拮抗剂。
11.按照权利要求10的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐。
12.按照权利要求10的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
Figure A038028470005C1
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或
Figure A038028470005C3
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
13.按照权利要求10的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R5表示氢或低级烷基)或
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
14.按照权利要求10的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
Figure A038028470007C2
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；而Y1和Y2分别有如上所述的含义。
15.按照权利要求10的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
16.一种用于L-DOPA保守治疗的组合物，它含有亚-临床有效量的L-DOPA和一种或多种使L-DOPA有效的有效量的腺苷A2A受体拮抗剂。
17.按照权利要求16的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐。
18.按照权利要求16的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
Figure A038028470008C1
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
Figure A038028470008C2
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
19.按照权利要求16的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R5表示氢或低级烷基)或
Figure A038028470009C3
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
20.按照权利要求16的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
Figure A038028470010C1
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级烷烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
Figure A038028470010C2
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；而Y1和Y2分别有如上所述的含义。
21.按照权利要求16的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
22.一种治疗帕金森疾病和/或L-DOPA运动并发症的方法，它包括给患者服用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂和COMT抑制剂和/或DA和/或MAO抑制剂。
23.按照权利要求22的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐。
24.按照权利要求22的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
Figure A038028470011C1
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或
Figure A038028470011C3
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
25.按照权利要求22的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
Figure A038028470012C2
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R5表示氢或低级烷基)或
Figure A038028470012C3
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
26.按照权利要求22的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；而Y1和Y2分别有如上所述的含义。
27.按照权利要求22的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
28.一种治疗帕金森疾病的组合物，它含有有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂和COMT抑制剂和/或DA和/或MAO抑制剂。
29.按照权利要求28的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐。
30.按照权利要求28的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
Figure A038028470013C3
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
Figure A038028470014C1
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
31.按照权利要求28的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R5表示氢或低级烷基)或
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
32.按照权利要求28的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
Figure A038028470015C3
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；和Y1和Y2分别有如上所述的含义。
33.按照权利要求28的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
34.一种延长有效治疗帕金森疾病的方法，它包括给患者服用可延迟或除去患者对增加L-DOPA疗法的需要的有效量的腺苷A2A受体拮抗剂或腺苷A2A受体拮抗剂和多巴胺激动剂的组合物。
35.按照权利要求34的方法，其中延迟了运动并发症的发展。
36.按照权利要求34的方法，其中患者没有进行L-DOPA或多巴胺能剂的在先给药。
37.按照权利要求34的方法，其中患者没有随后进行L-DOPA或多巴胺能剂给药。
38.按照权利要求34的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其可药用盐。
39.按照权利要求34的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
Figure A038028470016C1
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
40.按照权利要求34的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
Figure A038028470017C3
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
Figure A038028470017C4
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R5表示氢或低级烷基)或
Figure A038028470018C1
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
41.按照权利要求34的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
Figure A038028470018C2
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
Figure A038028470018C3
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；而Y1和Y2分别有如上所述的含义。
42.按照权利要求34的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
43.一种治疗运动疾病的方法，它包括给患者服用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂。
44.按照权利要求43的方法，其中患者患有震颤、运动过慢、步态、肌张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍或其他锥体束外的症状。
45.按照权利要求43的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂能减轻引起运动疾病的药物的作用。
46.按照权利要求43的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐。
47.按照权利要求43的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I)表示：
Figure A038028470019C1
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂环基；并且n是0到4的整数)，或
Figure A038028470020C1
{其中Y1和Y2独立地表示氢、卤素或低级烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；并且m是1到3的整数)}；并且X1和X2独立地表示O或S。
48.按照权利要求43的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-A)表示：
其中R1a和R2a独立地表示甲基或乙基；R3a表示氢或低级烷基；并且Za表示
Figure A038028470020C4
(其中R7、R8和R9中至少一个表示低级烷基或低级烷氧基并且其他表示氢；R5表示氢或低级烷基)或
Figure A038028470021C1
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)。
49.按照权利要求43的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂用通式(I-B)表示：
Figure A038028470021C2
其中R1b和R2b独立地表示氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b表示氢或低级烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分别有如上所述的相同含义)；而Y1和Y2分别有如上所述的含义。
50.按照权利要求43的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
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