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CN1784605A - 毛细管芯片中流体的流通方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种使用具有由聚合物组合物形成的层、和在由所述聚合物组合物形成的层的表面或内部形成的毛细管的毛细管芯片，并使所述毛细管内的流体流通的流通方法，所述毛细管具有流通控制部，所述流通控制部由多个连续的开关部组成，所述开关部通过增加所述聚合物组合物的体积成为关闭状态，阻止在所述毛细管内流动的流体的流通，并通过减少所述聚合物组合物的体积成为开放状态，允许在所述毛细管内流动的流体的流通，所述流通方法具有如下的步骤(a)，即，在所述流通控制部内，通过使所述聚合物组合物的温度变化，使所述多个开关部在流通方向上依次由开放状态切换为关闭状态，使所述毛细管内的流体流通。

Description

毛细管芯片中流体的流通方法
技术领域
本发明涉及一种毛细管芯片，特别是具有为简便进行微量试料的分析起作用的毛细管的毛细管芯片。
背景技术
作为微型机械技术的应用，化学分析系统的微小化、集成化是最有前途的领域之一。微小化、集成化的化学分析系统被称为小型TAS(Micro Total Analysis Systems)。小型TAS是通常在约1～2cm左右方材的一个毛细管芯片上形成成为试料及试药的液体的流路的毛细管、反应空间、检测空间的系统。人们期望该系统可实现试料的节约、分析的高速化、包含前处理的测定的自动化、装置的可移动化、装置的可自由使用化、装置的低成本化等。
例如，将血液等作为试料的医疗诊断用途的分析装置中，即使在患者的床边等也可简便使用且接触试料的毛细管芯片可为一次性的小型TAS是非常有用的。
以后，为了构筑使用小型TAS的高度系统，开发控制毛细管芯片中流路的开关的小型阀门或使流体流通于流路中的送液驱动元素等微小流通控制元件是不可缺少的。
在流路中，作为液体流通的方法，通常有在毛细管芯片外使用送液泵或吸引泵的方法。在该方法中，因为需要外部泵，所以在控制的应答性、连续的变化、耐久性、在医疗现场的重要的肃静性等方面有问题。再者，还担心装置全体变大或在毛细管芯片和外部泵的接续部分发生泄漏。
除此之外，还已知利用通过将迁移电压施加在流路中的液体上而产生的电浸透流使流路中的液体流通的方法(例如参照特开平8-261986号公报)。当利用该方法时，因为通过电极将电压施加在流路内的液体上，在电极表面产生测定试料或试药的电解，存在试料组成或试药组成发生变化的情况。
再者，作为上述小型阀门，已知用蜡塞住流路的阀门(例如参照日本特表2000-514928号公报)。但是，其问题在于，使用蜡的阀门只可在粗到某程度的流路中采用，液体中的成份吸附在蜡上而难以迅速地控制开关等。
再者，作为其它小型阀门，已知使用联接器的阀门(例如参照日本特开2001-165939号公报)。这样的阀门通过使联接器紧密贴合在通到大气的部分，该大气是将液体供给流路的贮液池的大气，具有如下的功能，即流入到该贮液池中或使从该贮液池流出的液体停止。液体的流通可通过从紧密贴合状态取下联通器而回复。但是，当利用该阀门时，需要以与贮液池保持气密性的形态使联接器紧密贴合，其制作及操作变地复杂。而且，其问题在于，不能任意选择流路的开关部。
再者，在K.Tashiro et al，“A Particles and Biomolecules sorting microflow system using thermal gelation of methyl cellulose solution”，MicroTotal Analysis System 2001，p.471-473中公布了如下的方法，即，调制通过照射激光而凝胶化的溶液，通过使流路中的溶液凝胶化而阻塞流路的方法。但是，在该方法中，必需调制满足特定条件的溶液。再者，为了阻塞流路可利用该方法，但是作为开关用阀门的多次利用，因为开启状态要恢复到液态而难以实现。
再者，日本特表2003-503716号公报公开了如下的方法，即，在流路内设置由聚合物材料制成的塞子，利用该聚合物材料的体积变化，开关流路。但是，在该方法中，其问题在于，需要在任意的位置上设置上述塞子，而且当不在设置塞子的位置上时，不能进行开关。
发明内容
本发明其目的在于提供一种在毛细管芯片中不使试料或试药的组成发生变化而用简单的方法使毛细管内的流体流通的流通方法及可实施该流通方法的流通控制装置。
为了达成上述目的，本发明是一种使用具有由聚合物组合物形成的层和在由上述聚合物组合物形成的层的表面或内部形成的毛细管的毛细管芯片，并使上述毛细管内的流体流通的流通方法，上述毛细管具有流通控制部，上述流通控制部由多个连续的开关部组成，上述开关部通过增加上述聚合物组合物的体积成为关闭状态，以阻止流通于上述毛细管内的流体的流通，通过减少上述聚合物组合物的体积成为开放状态，以允许流通于上述毛细管内的流体的流通，上述流通方法具有如下步骤：(a)在上述流通控制部内，通过使上述聚合物组合物的温度变化，使上述多个开关部在流通方向上依次由开放状态切换为关闭状态，使上述毛细管内的流体流通。在该方法中，通过只使聚合物组合物的温度发生变化这样简单步骤(a)，可使上述毛细管内的流体流通。
而且，在上述流通方法中，也可以反复步骤(a)多次进行开关的切换。通过反复步骤(a)，反复挤出流通控制部内的流体。再者，在各步骤(a)之后，也可具有以下的步骤(b)，即，在上述流通控制部中，从流通方向下游端使一个或多个开关部成为关闭状态，通过使上述聚合物组合物的温度发生变化，使其它开关部由关闭状态切换为开放状态；在步骤(b)之后，也可具有以下的步骤(c)，即，在步骤(b)中，将关闭状态的上述开关部切换为开放状态。这时，实质上使下一个步骤(a)与步骤(c)同时开始。通过该方法，可使上述流通控制部作为泵起作用。
再者，在上述流通方法中，还可具有以下的步骤，即，在上述开关部中通过使上述聚合物组合物的温度发生变化使上述开关部为关闭状态并阻止流动于上述毛细管内的流体流通的步骤(d)；和，在上述开关部中通过使上述聚合物组合物的温度发生变化使上述开关部为开放状态并允许流动于上述毛细管内的流体流通的步骤(e)。这时，组合基于步骤(a)的流通和基于步骤(d)、(e)的开关，可更复杂地控制毛细管芯片上的流体的流通。
作为上述聚合物组合物，例如，可使用因温度上升而体积增加、因温度下降而体积减少的聚合物组合物。或可使用因温度上升而体积减少、因温度下降而体积增加的聚合物组合物。而且，通过两者的组合，在复杂的流路中也可同时控制开放状态和关闭状态。
作为上述聚合物组合物的具体例子，可举出含有由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生的支链结晶性重复单元和由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生的支链非结晶性重复单元的聚合物组合物。
作为上述毛细管芯片的形态，可举出上述毛细管在上述层的表面上形成、盖平板紧密贴合在上述层的表面上的构成。
上述毛细管芯片还可具备连接于上述毛细管的流体注入口及流体排出口。
步骤(a)优选为在流通方向上依次例如通过照射激光加热上述流通控制部的上述开关部的步骤。此时，例如可通过照射激光进行上述加热。
在步骤(b)及步骤(c)中，例如也可通过空气冷却上述开关部使上述开关部由关闭状态切换为开放状态。
作为上述聚合物组合物，优选使用通过第一次熔融转移实现上述体积变化的聚合物组合物。更优选为上述聚合物组合物的第一次熔融转移在80℃以下进行的聚合物组合物。
上述毛细管的剖面面积例如可为10000μm2以上且为250000μm2以下。
上述毛细管芯片还具有多个连接于上述毛细管上的流体注入口，上述毛细管也可为具有对应于各流体注入口的多个开关部的构成。
再者，本发明是具备毛细管芯片安装部、激光照射部和激光控制部的流通控制装置，其特征在于，上述毛细管芯片安装部可安装毛细管芯片；上述毛细管芯片具有由聚合物组合物构成的层和在由上述聚合物组合物构成的层的表面或内部形成的毛细管；上述毛细管具有流通控制部；上述流通控制部由多个连接的开关部组成；上述开关部通过增加上述聚合物组合物的体积成为关闭状态，从而阻止流动于上述毛细管的流体流通，通过减少上述聚合物组合物的体积成为开放状态，从而允许流动于上述毛细管的流体流通；上述激光照射部可将激光照射在安装于上述毛细管安装部的毛细管芯片上；上述激光控制部可控制上述激光照射部照射于安装在上述毛细管安装部的毛细管芯片的激光照射位置；通过在流通方向上依次激光照射上述开关部，上述开关部在流通方向上依次由开放状态切换为关闭状态，流体流通于上述毛细管内。
本发明的上述目的、其它目的、特征及优点，通过参照附图，由以下优选的实施方式的详细说明。
附图说明
图1是示意性的表示在第一实施方式中使用的毛细管芯片的外观的(a)立体图、(b)Ib-Ib剖面的剖面图、(c)Ic-Ic剖面的剖面图。
图2是示意性的表示开关部的开关控制方法的剖面图。
图3是示意性的表示流通控制部的流通控制方法的剖面图。
图4是表示毛细管芯片的第一制作方法的图。
图5是表示毛细管芯片的第二制作方法的图。
图6是表示毛细管芯片的第三制作方法的图。
图7是示意性的表示在第二实施方式中使用的毛细管芯片的外观的立体图。
图8是示意性的表示在第三实施方式中使用的毛细管芯片的外观的(a)立体图、(b)VIIb-VIIb剖面的剖面图、(c)VIIc-VIIc剖面的剖面图。
图9是表示第一实施方式的流通控制装置的构成的方块图。
图10是表示与图9不同方式的流通控制装置的构成的方块图。
具体实施方式
以下，使用附图更详细地说明本发明。
(第一实施方式)
[毛细管芯片的构成]
图1(a)是示意性的表示在本实施方式中使用的毛细管芯片1的外观的立体图。图1(b)是表示图1(a)的Ib-Ib剖面的剖面图，图1(c)是表示图1(b)的Ic-Ic剖面的剖面图。如图1(a)～图1(c)所示，毛细管芯片1具备具有矩形的平面形状的基板11，在该矩形的平面形状的基板11上形成主流路31、支流路32、33、试料注入口21、试药注入口22、23及排出口24。各流路31、32、33用毛细管构成。在主流路31上，在合流点P1处合流支流路32，在合流点P2处合流支流路33。基板11优选为相对于地面水平放置。
试料注入口21由剖面圆形的孔构成，从基板11表面延伸到主流路31的上游端部。试药注入口22由剖面圆形的孔构成，从基板11表面延伸到支流路32的上游端部。试药注入口23由剖面圆形的孔构成，从基板11表面延伸到支流路33的上游端部。排出口24由剖面圆形的孔构成，从基板11表面延伸到主流路31的下游端部。通过试料注入口21、试药注入口22、23、排出口24，各流路31、32、33成为开放系统，可允许流体的流通。
主流路31在合流点P2的下游侧具备控制主流路31的开关的开关部V1。再者，主流路31具备具有通过在上游端部附近挤出流路中的流体而使流体移动的功能及赋予流路中的流体下游方向的力而使流体开始流通的功能的流通控制部C1。
流路31、32、33的横断面形状可为四角形、三角形等多角形的形状、圆形、半圆形、半椭圆形等，没有特别限制。在毛细管芯片流通的流体为液体。流路31、32、33的剖面面积根据流通液体的粘度及液体中的微粒子的大小，优选为1μm2以上且1000000μm2以下，更优选为10000μm2以上且250000μm2以下。当小于1μm2时，微粒子会造成流通紊乱，再者反抗产生的表面张力而难以使流体流通。另一方面，当为1000000μm2以上时，在适合微片1的用途的大小的基板11上难以形成多个流路。
基板11的大小根据形成的流路图案决定，例如厚度为5mm以上且50mm以下、长边为5mm以上且50mm以下、短边为3mm以上且50mm以下。
试料注入口21、试药注入口22、23的大小只要是通过移液管、注射器等注入手段可注入试料或试药的大小就没有特别限定。试料注入口21、试药注入口22、23通过大小来发挥作为试料或试药的贮液池的功能。在试料注入口21、试药注入口22、23的大小作为贮液池不充分的情况下，例如将圆筒状部件连接在上面，也可构成贮液池。另外，试料注入口21、试药注入口22、23的剖面形状并不限定于圆形，也可为多边形等。
[开关部的构成]
如图1(a)～图1(c)所示，开关部V1由主流路31的周边部11a(以下称为流路周边部11a)构成。流路周边部11a以规定的长度且由围绕基板11的主流路31一周的部分构成。流路周边部11a由聚合物组合物构成。这里，可以将构成开关部V1的流路周边部11a作为包围主流路31一周的部分，也可以将流路周边部11a作为包围主流路31一周的一部分。开关部V1根据聚合物组合物的体积选择开放状态或关闭状态。开关部V1通过基于聚合物组合物的温度变化的体积增加，由开放状态变为关闭状态，再者，通过基于聚合物组合物的温度的体积减少，由关闭状态变为开放状态。开关部V1在开放状态允许液体的流通，在关闭状态阻止液体的流通。聚合物组合物的上述体积增加、体积减少为可逆变化。因为聚合物组合物的体积变化为可逆变化，可没有次数限制地控制开关。
作为聚合物组合物，可使用因温度上升会使体积增加、因温度下降会使体积减少的聚合物组合物或因温度下降会使体积增加、因温度上升会使体积减少的聚合物组合物任一种。如前者的聚合物组合物可从NITTA(株)得到Coolofftype的Interlimer(注册商标)。如后者的聚合物组合物可从NITTA(株)得到Warmoff的Interlimer(注册商标)。它们均为板状的聚合物组合物。作为上述聚合物组合物，优选使用在特定的温度领域内第一次熔融转移的聚合物组合物。然后，利用基于第一次熔融转移的体积变化控制开关。基于第一次熔融转移的体积变化相对于温度变化的体积变化大且开关部V1的开关的2值控制变地容易，所以优选。在本说明书中，将上述聚合物组合物第一次熔融转移的温度称为熔融温度领域。当使用第一次熔融转移的聚合物组合物时，通过使比熔融温度领域低的温度变化为比熔融温度领域高的温度、或使比熔融温度领域高的温度变化为比熔融温度领域低的温度，控制开关部V1的开关。
聚合物组合物的熔融温度领域优选为较狭的领域。这时因为：为了控制开关，必要的温度变化小而可迅速地控制开关。优选使用熔融温度领域内的最高温度和最低温度的差为15℃以下的聚合物组合物。更优选为在流体没有改性的温度领域内第一次熔融转移的聚合物组合物。再者，使用熔融温度领域内的温度比流体的凝固点高且比沸点低的聚合物组合物。这是因为开关部V1附近的流体的温度受开关部V1的温度的影响。优选的熔融温度领域根据流通的流体的种类而不同，例如可使用熔融温度领域内的温度为30℃以上80℃以下的聚合物组合物。
作为上述聚合物组合物，可使用日本特开2002-322448号公报、美国专利第5,156,911号公报、美国专利第5,387,450号公报所记载的温度感应性聚合物组合物。具体地可使用含有由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生的支链结晶性重复单元和由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生的支链非结晶性重复单元的温度感应性聚合物组合物。更具体地可使用含有将丙烯酸十六烷酯作为支链结晶性重复单元和将丙烯酸己酯作为支链非结晶性重复单元的温度感受应性聚合物组合物。
再者，优选的聚合物组合物是当从比熔融温度领域低的温度变化为比熔融温度领域高的温度时体积增加、当从比熔融温度领域高的温度变化为比熔融温度领域低的温度时体积减少的聚合物组合物，使用熔融温度领域内的温度比室温(25℃)高的聚合物组合物。当使用这样的聚合物组合物时，开关部V1在室温下为开放状态，通过加热成为关闭状态，通过放置，即在空气中冷却成为开放状态。通常从开放状态到关闭状态的切换要求比从关闭状态到开放状态的切换迅速。例如基于激光的加热可迅速地达到局部温度的变化，适于从开放状态到关闭状态的控制。
当使用激光作为加热手段时，只要是具有必要的加热能力的激光，就不选择气体激光、固体激光、半导体激光等种类。激光只要是发出适于加热加热对象的由聚合物组合物构成的流路周边部11a的波长的光的激光就没有限定。例如可使用基于IR激光器产生1450nm～1490nm的波长的光的激光。加热温度通过激光的输出及照射时间控制。
[开关部的的开关控制方法]
说明开关部V1的开关控制方法。这里，说明在比Ta低的温度下为开放状态且在比Tb高的温度下为关闭状态的开关部V1。另外，Ta＜Tb、Ta＞室温(25℃)。以下，说明关于使用激光作为加热方法、使用空气冷却作为冷却方法的情况。
图2是在与图1(c)相同的剖面上示意性的表示开关部V1的开放状态(a)和关闭状态(b)的剖面图。在室温下，如图2(a)所示，开关部V1为开放状态。在该状态下，向开关部V1照射电子束状的激光(以下也称为“激光束”)L。于是，开关部V1被局部加热，其温度从室温上升到比Tb高的温度。于是，流路周边部11a的聚合物组合物的体积增加，但基板11的流路周边部11a以外的部分的体积没有变化，所以流路周边部11a沿流路变窄的方向膨胀，由此，开关部V1由图2(a)所示的开放状态变成图2(b)所示的关闭状态。当继续加热开关部V1并维持开关部V1比Tb更高的温度时，维持关闭状态。另一方面，当停止开关部V1的加热并放置时，开关部V1从比Tb更高的温度被冷却到比Ta低的温度即室温，体积减少，由图2(b)所示的关闭状态变成图2(a)所示的开放状态。
接着，说明使用因加热而体积减少、因冷却而体积增加的聚合物组合物的情况。这里，说明在比Tc高的温度下为开放状态且在比Td低的温度下为关闭状态的开关部V1。另外，Td＜Tc、Tc＜室温(25℃)。在室温下，如图2(a)所示，开关部V1为开放状态。在该状态下，冷却开关部V1。于是，开关部V1被局部冷却，其温度从室温下降到比Td低的温度。这时，流路周边部11a的聚合物组合物的体积增加，但基板11的流路周边部11a以外的部分的体积没有变化，所以流路周边部11a沿流路变窄的方向膨胀，由此，开关部V1由图2(a)所示的开放状态变成图2(b)所示的关闭状态。当继续冷却开关部V1并维持开关部V1比Td更低的温度时，维持关闭状态。另一方面，当停止开关部V1的冷却并放置时，开关部V1从比Td更低的温度被加热到比Tc高的温度即室温，体积减少，由图2(b)所示的关闭状态变成图2(a)所示的开放状态。
[流通控制部的构成]
图3(a)～图3(f)是示意性的表示在与图1(c)相同的剖面上流通控制部C1的控制顺序的部分剖面部。
如图3(a)所示，流通控制部C1由主流路31的周边部11b(以下称为流路周边部11b)构成。流路周边部11b以规定的长度且由围绕基板11的主流路31一周的部分构成。上述流路周边部11b由聚合物组合物构成，其构成为多个流通控制用开关部V2邻接，该流通控制用开关部V2可进行与上述开关部V1的开关控制同样的控制。这里，可以将流路周边部11b作为包围主流路31一周的部分，也可以将流路周边部11b作为包围主流路31一周的一部分。形成流通控制部C1的聚合物组合物的优选材料与在开关部V1的说明中所记载的材料相同。
[流通控制部的控制方法]
首先，说明使用流通控制部C1送液流路31内的液体的方法。各流通控制用开关部V2的开关控制方法与上述开关部V1的控制方法相同，所以省略说明。如图3(a)～图3(c)所示，通过依次从流通方向的上游侧(试料注入口21侧)向流通方向的下游侧(排出口24(参照图1)侧)照射激光束L而加热，使用液体装满状态的流通控制部C1的各流通控制用开关部V2成为关闭状态。由此，将液体从上游侧挤出到下游侧，在流路31内可使液体流通。此外，因为液体的粘度等，通过上述挤出，给予液体下游方向的力，也可使流通开始。再者，通过调节挤出速度，也可控制流速。而且，通过反复上述挤出，流通控制部C1作为泵起作用，可使主流路31中的液体流通。
以下，使用图3(a)～图3(f)说明使流通控制部C1作为泵起作用的控制方法。在流通控制部C1中，各流通控制用开关部V2在比Ta低的温度下为开放状态，在比Tb高的温度下为关闭状态。另外，Ta＜Tb、Ta＞室温(25℃)。以下，说明使用激光作为加热方法、使用空气冷却作为冷却方法的情况。
在用从试料注入口21注入的液体装满的主流路31中，通过依次从上游侧向下游侧照射激光束L加热各流通控制用开关部V2，所有流通控制用开关部V2从开放状态的状态(图3(a))成为关闭状态(图3(b))，最后，最下游的流通控制用开关部V2成为关闭状态(图3(c))。在图3(b)、(c)所示的步骤中，流通控制部C1内的液体被挤出。然后，通过维持最下游的流通控制用开关部V2的关闭状态，同时使其它流通控制用开关部V2成为开放状态，用液体装满流通控制部C1(图3(d))。然后，在最下游的流通控制用开关部V2成为开放状态的同时，通过依次从上游侧向下游侧照射激光L加热而使流通控制部C1的各流通控制用开关部V2成为关闭状态(图3(e))，最后，最下游的流通控制用开关部V2成为关闭状态(图3(f))。在图3(e)、(f)所示的步骤中，挤出流通控制部C1内的液体。通过反复进行上述控制，流通控制部C1发挥作为泵的功能。
另外，当然也可以单独开关控制流通控制部C1内的各流通控制用开关部V2以作为切换流体流通的阻止/允许的开关部起作用。
[毛细管芯片的使用方法]
在图1(a)～图1(c)中，毛细管芯片1例如可以如以下那样使用。将试料注入到试料注入口21内，将第一试药注入到试药注入口22内。在合流点P1，流通支流路32的试药流与流通主流路31的试料流合流而成为混合流。于是，在合流点P1以下的下游中，试料和第一试药混合，发生反应。
再者，在适当的时机，将第二试药注入到试药注入口23。在合流点P2，流通于支流路33的试药流与上述混合流合流。在合流点P2以下的下游中，试料和第二试药混合，发生反应。在反应结束的主流路31的位置P3处，进行任意的分析。例如，通过使用光热变换法、萤光法、吸光度法、化学发光法等光学检测方法等进行反应溶液的检测，可进行试料的分析。再者，通过用显微镜观察反应溶液，也可进行试料的分析。
另外，通过使开关部V1为关闭状态，可调整试料和第一试药、第二试药的反应时间。再者，在流通控制部C1中，通过进行上述流通控制，可促进流路中的液体的流通。
如生物化学检查项目，使试料和试药反应、不分离而可进行必要的检测的情况，通过使用毛细管芯片1，在从混合到反应、检测一连贯的流路中可连续地进行处理。
作为在本实施方式中使用的试料，可举出血液、髓液、唾液、尿等生物体试料。在使用这些生物体试料时，血液、髓液、唾液或尿中所含有的生物体成份、来自器官、组织、粘膜的生物体成份、成为感染源的细菌或病毒等蛋白、DNA、RNA、变态反应原(allergen)、各种抗原等都可成为检测对象物质。
[其它构成]
毛细管芯片1中的流路由以试药或试料的移送为主要目的的流路(从主流路31的上游端部到合流点P1、支流路32、33)、以试药或试料的混合为主要目的的流路(从主流路31的合流点P1到合流点P2)、以试药或试料的混合及反应液的检测为主要目的的流路(从主流路31的合流点P2到下游端部)构成。流路的构成并不限定于本实施方式所示的构成，可根据用途设计。
毛细管芯片1中的流路也可以只由以一种操作(例如一定量的样品或试料、试药的移送等)为主要目的的流路部分构成，但也可以如上述那样组合以多个不同操作为主要目的的流路构成。由此，可构成不仅仅进行定性分析而伴随着定量分析这样高度分析的装置。
再者，作为流路的构成，例如可举出以试料或试药的混合或稀释为主要目的的流路的形状、使其它流路与一条流路合流的形状(图1所示的形状)或在一个位置使多条流路与一条流路合流的形状等。通过使其它流路或多条流路与一条流路合流而成为一条流路，仅由流路形状，可进行混合操作或稀释操作。再者，通过改变来自合流的流路的液体流量，也可用不同比率混合或稀释试料、试药。
作为均匀化液体的流路部分的俯视形状，可举出直线状的形状、蛇行状或弯成螺旋状的形状等形状。再者，在流路中，设计与其它部分相比相对于流通方向的单位长度的体积大的反应部，通过成为这样的构成(后述的第二实施方式)，就可形成试料和试药的混合及反应容易进行的构成。而且，与上述相反，通过构成一条流路分成多条的流路(分支流路)，也可进行分流。
再者，除流路的设计以外，通过形成在所期望的位置上设置开关部或流通控制部的构成，可控制稀释或与其它试药反应的时机等。
此外，在本实施方式中，各流路31、32、33使用在基板11上形成的毛细管芯片，但适用于本发明的毛细管芯片并不限定于该构成，例如各流路31、32、33也可以在圆柱状的基体上形成。
即使使用具有用上面开放的沟构成的流路的毛细管芯片，也可如上述进行开关控制、流通控制，但如本实施方式，从有效地进行上述的开关控制、流通控制的观点出发，优选为各流路的一周使用由聚合物组合物构成的毛细管形成的毛细管芯片。
除此之外，作为对试料或试药不造成恶劣影响的条件，加热构成试料注入口的贯通孔21的周围，贯通孔21的体积变小，以由贯通孔21构成的试料注入口挤进到主流路31中的方式使流体流动。另外，当使用因冷却而体积变大的聚合物组合物时，当然，冷却构成试料注入口的贯通孔21的周围，使贯通孔21的体积变小。
[毛细管芯片的流通控制装置]
接着，说明流通控制装置的一个方式，该流通控制装置用于控制毛细管芯片1的流路31内的液体流通。图9是流通控制装置51的方块图。流通控制装置51包括毛细管芯片安装部52、激光发生器54、光学系统55及激光控制部56。在本说明书中，也将激光发生器54和光学系统55合称为激光照射部。流通控制装置51是将毛细管芯片1安装在毛细管芯片安装部52上使用的。毛细管芯片安装部52例如具有用于安装毛细管芯片1的导向部件53。由激光发生器54产生的并用光学系统55细集中的激光束L照射到毛细管芯片1上。激光控制部56控制光学系统55，通过在光学系统55内部使激光束L偏向，控制激光L的照射位置。激光控制部56控制激光束L，使其照射在开关部V1、流通控制部C1的开关部V2上。再者，通过激光控制部56的控制，也可边扫描边照射激光束L，而且，也可调整光学系统55中的激光L的集中情况并可同时照射邻接的多个开关部V2。
因此，通过流通控制装置51，可实施上述开关部V1、V2的开关控制方法或流通控制部C1的流通控制方法。
另外，流通控制装置也可以是具有可同时照射多个激光束L的激光的构成。再者，也可以具有驱动机构，驱动毛细管芯片1使得激光束L可以照射毛细管芯片1的任意位置。
图10是与图9不同形态的流通控制装置57的方块图。在图10中，与图9相同的构成要素，标记相同符号并省略说明。
图10所示的流通控制装置57在图9所示的流通控制装置51中，其构成包括：可将试料或试药注入到试料注入口21、试药注入口22、23的注入机构58、可从排出口24排出排出液的排出机构59、可进行上述分析的例如显微镜等分析机构60。通过这样的构成，用一个装置可进行试料及试药的注入、开关控制、流通控制、分析。
再者，在图9、图10所示的流通控制装置中，只改换安装在毛细管芯片安装部52上的毛细管芯片1，就可分析不同的毛细管芯片1的反应。
[毛细管芯片的第一制作方法]
在本方法中，毛细管芯片1是使盖平板贴合在主平板(沟形成用平板)上制作的。图4(a)是盖平板2a的俯视图，图4(b)是主平板3a的俯视图，图4(c)是利用本制作方法制作的毛细管芯片1的纵切面的剖面图。上述纵切图是沿纵方向切断主流路31的剖面。
如图4(b)所示，在主平板3a的表面上形成成为流路的沟31a、32a、33a。如图4(a)所示，在盖平板2a上分别形成成为试料注入口、试药注入口、排出口的四个贯通孔21a、22a、23a、24a。于是，如图4(c)所示，通过将形成主平板3a的沟31a、32a、33a的面作为内侧并使盖平板2a与主平板3a贴合，制作毛细管芯片1。
主平板3a使用在基板上的表面上形成由特定的聚合物组合物构成的层(以下称为聚合物组合物层)的板。这样的聚合物组合物的详细情况与作为形成开关部V1的聚合物组合物的上述物质相同。在基板上的聚合物组合物层的形成方法没有限定，例如可通过喷雾堆积、涂装、浸渍、凹版印刷、压延等多种方法进行。
更具体地，可使用由PET薄膜制成的基板表面上形成由第一次熔融转移的聚合物组合物制成的层形成的感温性粘接带Cooloff type的Interlimer(注册商标)(NITTA株式会社制)作为主平板3a的材料。Coolofftype的Interlimer(注册商标)通过从比熔融温度领域低的温度加热到高的温度使得体积增加，从比熔融温度领域高的温度冷却到低的温度使得体积减少。作为上述Coolofftype的Interlimer(注册商标)，熔融温度领域约为30℃以上40℃以下的Interlimer(注册商标)、约为40℃以上50℃以下的Interlimer(注册商标)等适合作为主平板3a的材料。
沟31a、32a、33a在聚合物组合物层的表面上形成。聚合物组合物层的厚度只要比沟31a、32a、33a的深度厚就没有特别限定，也可以是主平板3a全体用特定的聚合物组合物形成的层。在本方法中，所有沟用聚合物组合物形成，所以可将流路中的任意部位作为开关部或流通控制部。这时，加热机构优选使用可照射任意部位的例如象移动式激光这样的加热机构。
再者，这里，在盖平板2a的内部也形成上述聚合物组合物层。基于这样的构成，通过使盖平板2a和主平板3a贴合在一起而形成的流路31、32、33的一周用聚合物组合物形成。但是，并不限定于该构成，也可以是在盖平板2a上不形成上述聚合物组合物的构成。这时，流路31、32、33其一周的一部分用聚合物组合物形成。
主平板3a的基板(即除聚合物组合物层以外的部分)及盖平板2a(除聚合物组合物以外的部分)可用硅或玻璃等无机材料或有机聚合物制作。主平板3a的基板及盖平板2a的至少一方使用相对于加热机构发出的光的波长具有透明性的材料。例如当利用激光加热开关部V1或流通控制部C1时，照射来自毛细管芯片1外部的激光，所以需要使激光从外部到达开关部V1及流通控制部C1，在激光的光路中，需要确保透明性。
主平板3a表面的沟31a、32a、33a通过基于切削加工或激光的蚀刻加工等方法形成。盖平板2a的贯通孔21a、22a、23a、24a通过超声波加工等方法形成。盖平板2a的贯通孔21a、22a、23a在约对应于主平板3a的各沟31a、32a、33a最上游位置的位置上形成。贯通孔24a在约对应于沟31a最下游位置的位置上形成。于是，通过将沟31a、32a、33a作为内侧并使形成有沟31a、32a、33a的主平板3a和形成有贯通孔沟21a、22a、23a、24a的盖平板2a贴合在一起，形成毛细管芯片1。主平板3a和盖平板2a的贴合例如利用基于超声波熔融粘合、基于热熔性粘接剂或UV粘接剂等粘接剂的粘接、基于粘接剂的粘接、通过两面胶带等的压接等方法。
如图4(c)所示，在毛细管芯片1中，沟31a、32a、33a成为流路31、32、33，贯通孔21a成为试料注入口21，贯通孔22a、23a成为试药注入口22、23，贯通孔24a成为排出口24。
[毛细管芯片的第二制作方法]
在本方法中，毛细管芯片1是使盖平板贴合在主平板(沟形成用平板)上制作的。图5(a)是盖平板2b的俯视图，图5(b)是主平板3b的俯视图，图5(c)是利用本制作方法制作的毛细管芯片1的纵切面的剖面图。上述纵切图是沿纵方向切断主流路31的剖面。
如图5(b)所示，在主平板3b的表面上形成成为流路的沟31b、32b、33b。在主平板3b上形成贯通孔21b、22b、23b、24b。贯通孔21b、22b、23b在各沟31b、32b、33b最上游位置上形成。贯通孔24b在沟31b最下游位置上形成。
于是，如图5(c)所示，通过将在主平板3b上形成的沟31b、32b、33b作为内侧并使主平板3b和盖平板2b贴合在一起，形成毛细管芯片1。
本制作方法除在同一主平板3b上形成沟31、32、33和贯通孔21、22、23、24以外，其它与第一制作方法一样。再者，主平板3b、盖平板2b可使用由与在第一制作方法中所使用的主平板3a、盖平板2a同样的材料制成的平板。因此，在本方法中，所有沟用聚合物组合物形成，可将流路中的任意部位作为开关部或流通控制部。
如图5(c)所示，在毛细管芯片1中，沟31b、32b、33b成为流路31、32、33，贯通孔21b成为试料注入口21，贯通孔22b、23b成为试药注入口22、23，贯通孔24b成为排出口24。
[毛细管芯片的第三制作方法]
在本方法中，毛细管芯片1是使两块盖平板贴合在主平板(狭缝形成用平板)上制作的。图6(a)是第一盖平板2c的俯视图，图6(b)是主平板3c的俯视图，图6(c)第二盖平板2d的俯视图，图6(d)是利用本制作方法制作的毛细管芯片1的纵切面的剖面图。上述纵切图是沿纵方向切断主流路31的剖面。
如图6(b)所示，在主平板3c的表面上形成成为流路的狭缝31c、32c、33c。狭缝31c、32c、33c贯通主平板3c的表面背面。如图6(a)所示，在第一盖平板2c上分别形成成为试料注入口、试药注入口、排出口的四个贯通孔21c、22c、23c、24c。于是，如图6(d)所示，通过以用两块盖平板2c、2d夹住主平板3a的方式使主平板3c、第一盖平板2c和第二盖平板2d贴合在一起，形成毛细管芯片1。
主平板3b使用由聚合物组合物制成的板。这里所说的聚合物组合物与作为形成开关部V1的聚合物组合物上述的物质一样。通过使主平板3c和第二盖平板2d贴合在一起，除形成与第一制作方法中的主平板3a一样的平板以外，其它与第一制作方法一样。因此，在本方法中，所有狭缝用聚合物组合物形成，可将流路中的任意部位作为开关部或流通控制部。另外，当在两块盖平板2c、2d的内面上形成聚合物组合物层时，流路31、32、33的一周优选为由聚合物组合物制成，但并不限定于该构成。
如图6(d)所示，在毛细管芯片1中，狭缝31c、32c、33c成为流路31、32、33，贯通孔21c成为试料注入口21，贯通孔22c、23c成为试药注入口22、23，贯通孔24c成为排出口24。
(第二实施方式)
[毛细管芯片的构成]
图7是示意性的表示在本实施方式中所使用的毛细管芯片1’的外观的立体图。如图7所示，毛细管芯片1’在各流路31、32、33的上游端附近，且对应于试料注入口21及试药注入口22、23具有与开关部V1同样构成的开关部V2、V4、V5。另外，开关部V2兼作为流通控制部C1的开关部。其它构成为与第一实施方式的毛细管芯片1同样，对相同要素标记相同符号，并省略说明。
[毛细管芯片的使用方法]
毛细管芯片1’可用与第一实施方式的毛细管芯片1同样的使用方法使用。于是，而且通过开关控制开关部V2、V4、V5，可控制注入到试料注入口21内的试料及注入到试药注入口22、23的试药的流通开始的时间、流通停止的时间及流通量。
本实施方式的毛细管芯片1’也可使用第一实施方式所示的流通控制装置进行开关控制、流通控制、分析等。
(第三实施方式)
[毛细管芯片的构成]
图8(a)是示意性的表示在本实施方式中使用的毛细管芯片13的外观的立体图、图8(b)表示图8(a)的VIIb-VIIb剖面的剖面图、图1(c)表示图1(b)的VIIc-VIIc剖面的剖面图。如图8(a)～图8(c)所示，毛细管芯片13由形成主流路34、支流路35、36、37、38、39、注入口41、排出口25、26、27、28、29的上面矩形基板14制成。各流路34、35、36、37、38、39用毛细管构成。主流路34在分支点34a分支成5条支流路35、36、37、38、39。
主流路34在上游端附近具有流通控制部C2。各支流路35、36、37、38、39具有在与其它部分相比相对于流通方向的单位长度的体积大的主视圆形的反应部35a、36a、37a、38a、39a和开关部V3，该开关部V3位于各反应部35a、36a、37a、38a、39a的附近下游侧。各开关部V3对应于各排出口25、26、27、28、29。
本实施方式的毛细管芯片13与第一实施方式的毛细管芯片1相比，只是其流路设计不同，所以省略各要素的详细说明。开关部V3的构成及控制方法与第一实施方式的开关部V1相同。流通控制部C2的构成及控制方法与第一实施方式的流通控制部C1相同。
[毛细管芯片的使用方法]
以下，说明毛细管芯片13的使用方法。从注入口41注入放入培养基的细胞的悬浊液，利用基于流通控制部C2的泵功能，将上述悬浊液送液到各支流路35、36、37、38、39的反应部35a、36a、37a、38a、39a。各反应部35a、36a、37a、38a、39a用上述悬浊液装满后，设计在各支流路35、36、37、38、39的开关部V3成为关闭状态。
在该状态下放置两天，在反应层35a、36a、37a、38a、39a中，培养细胞。然后，各支流路35、36、37、38、39的开关部V3成为开放状态，从注入口41注入溶解有第一医药品候补化合物的试药溶液，利用流通控制部C2的泵机能，将上述试药溶液送液到各反应部35a、36a、37a、38a、39a。于是，各反应部35a、36a、37a、38a、39a在用上述试药装满时，开关部V3成为关闭状态。
然后，通过用显微镜观察毛细管芯片13的反应部35a、36a、37a、38a、39a，分析第一医药候补化合物的细胞毒性或对细胞的影响。另外，上述细胞优选使用附着细胞。这是因为：附着细胞附着在反应层上，所以培养后，即使送液试药，大部分也不会从反应层35a、36a、37a、38a、39a流出。
另外，在上述中，也可在分支的各支流路35、36、37、38、39的上游端部设计开关部，将不同的医药品候补化合物的试药溶液送液到各反应层35a、36a、37a、38a、39a，同时分析多个试药的细胞毒性等。这时，例如，相对于各试药，上游端部的阀门成为开放状态的流路只有一个，而其它流路的开关部为关闭状态，由此控制送液到各反应部35a、36a、37a、38a、39a的试药的种类。
本实施方式的毛细管芯片13也可使用第一实施方式所示的流通控制装置进行开关控制、流通控制、分析等。
在第一～第三实施方式中，毛细管芯片用使开关部的温度变化的简单方法可实现毛细管的流通控制、开关控制。而且，在由聚合物组合物形成的层的表面或内部形成毛细管，所以可选择任意的部位作为开关部。
再者，在上述实施方式的方法中，流通控制、开关控制时，对试料或试药的性质没有造成影响。而且，为进行上述控制的必要机构的构成是可维持肃静性的小型装置。
根据上述说明，本行业者了解本发明的许多改良或其它实施方式。因此，上述说明应只作为例示而被解释，提供上述说明目的是对本行业者指点实行本发明的最优选的方法。只要不脱离本发明的精神，就可实质地变更其构造及/或功能的详细情况。
产业上的可利用性
本发明的流通方法在医疗诊断用微型片或药品应答性检测用的微型片中，对使试药或试料等液体流通是有用的。
再者，本发明的流通方法可使用于使用微型片进行分析的小型TAS上。例如在血液、髓液、唾液、尿等生物试料的分析用的小型TAS中使用。
本发明的流通方法在简易构成的微型片中，可进行所期望的开关控制、流通控制，所以特别适合在一次性使用的毛细管芯片的方法中使用。

Claims (17)

1.一种毛细管芯片中流体的流通方法，是使用具有由聚合物组合物形成的层、和在由所述聚合物组合物形成的层的表面或内部形成的毛细管的毛细管芯片，使所述毛细管内的流体流通的流通方法，其特征在于，
所述毛细管具有流通控制部，所述流通控制部由多个连续的开关部组成，
所述开关部通过增加所述聚合物组合物的体积成为关闭状态，阻止在所述毛细管内流动的流体流通；并通过减少所述聚合物组合物的体积成为开放状态，允许在所述毛细管内流动的流体流通，
所述流通方法具有如下的步骤：(a)在所述流通控制部内，通过使所述聚合物组合物的温度变化，使所述多个开关部在流通方向上依次由开放状态切换为关闭状态，使所述毛细管内的流体流通。
2.如权利要求1所述的流通方法，其特征在于，多次反复进行步骤(a)。
3.如权利要求2所述的流通方法，其特征在于，在各步骤(a)之后，具有以下的步骤：
(b)在所述流通控制部中，从流通方向下游端使一个或多个开关部保持关闭状态，通过使所述聚合物组合物的温度变化，使其它开关部由关闭状态切换为开放状态的步骤；
(c)在步骤(b)之后，使在步骤(b)中关闭状态的所述开关部切换为开放状态的步骤，
实质上使下一个步骤(a)与步骤(c)同时开始。
4.如权利要求1所述的流通方法，其特征在于，进一步具有以下步骤：
(d)在所述开关部中，通过使所述聚合物组合物的温度变化，使所述开关部成为关闭状态，阻止在所述毛细管内流动的流体流通的步骤；和
(e)在所述开关部中，通过使所述聚合物组合物的温度变化，使所述开关部成为开放状态，允许在所述毛细管内流动的流体流通的步骤。
5.如权利要求1所述的流通方法，其特征在于，所述聚合物组合物，随温度上升体积增加，随温度下降体积减少。
6.如权利要求1所述的流通方法，其特征在于，所述聚合物组合物，随温度上升体积减少，随温度下降体积增加。
7.如权利要求1所述的流通方法，其特征在于，所述聚合物组合物包括由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生的支链结晶性重复单元和由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生的支链非结晶性重复单元。
8.如权利要求1所述的流通方法，其特征在于，在所述毛细管芯片中，在所述层的表面上形成所述毛细管，盖平板紧贴在所述层的表面。
9.如权利要求1所述的流通方法，其特征在于，所述毛细管芯片进一步具有连接于所述毛细管的流体注入口及流体排出口。
10.如权利要求1所述的流通方法，其特征在于，在步骤(a)中，在流通方向上依次加热所述流通控制部的所述开关部，在流通方向上，依次使所述开关部从开放状态切换到关闭状态。
11.如权利要求10所述的流通方法，其特征在于，在步骤(a)中，通过照射激光进行所述加热。
12.如权利要求3所述的流通方法，其特征在于，在步骤(b)及步骤(c)中，通过空气冷却所述开关部，使所述开关部由关闭状态切换为开放状态。
13.如权利要求1所述的流通方法，其特征在于，所述聚合物组合物通过第一次熔融转移使所述体积变化。
14.如权利要求12所述的流通方法，其特征在于，所述聚合物组合物的第一次熔融转移在80℃以下发生。
15.如权利要求1所述的流通方法，其特征在于，所述毛细管的剖面面积为10000μm2～250000μm2。
16.如权利要求1所述的流通方法，其特征在于，所述毛细管芯片还具有多个连接于所述毛细管的流体注入口，所述毛细管具有对应于各流体注入口的多个开关部。
17.一种流通控制装置，是具备毛细管芯片安装部、激光照射部和激光控制部的流通控制装置，其特征在于：
所述毛细管芯片安装部可安装毛细管芯片；
所述毛细管芯片具有由聚合物组合物构成的层，和在由所述聚合物组合物构成的层的表面或内部形成的毛细管；
所述毛细管具有流通控制部，所述流通控制部由多个连接的开关部组成；
所述开关部通过增加所述聚合物组合物的体积成为关闭状态，从而阻止在所述毛细管流动的流体流通，通过减少所述聚合物组合物的体积成为开放状态，从而允许在所述毛细管流动的流体流通；
所述激光照射部可将激光照射在安装于所述毛细管安装部的毛细管芯片上；
所述激光控制部可控制由所述激光照射部照射到安装于所述毛细管安装部的毛细管芯片的激光的照射位置，通过在流通方向上依次激光照射所述开关部，所述开关部在流通方向上依次由开放状态切换为关闭状态，使流体在所述毛细管内流通。
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