CN1777618A

CN1777618A - 8β－乙烯基－11β－(ω－取代)烷基－雌－1,3,5(10)－三烯

Info

Publication number: CN1777618A
Application number: CNA2004800106636A
Authority: CN
Inventors: 尼科·布罗伊尔; 奥拉夫·彼得斯; 亚历山大·希尔利施; 罗尔夫·博尔曼; 玛吉特·里希特; 汉斯·彼得·穆恩
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2003-04-22
Filing date: 2004-04-16
Publication date: 2006-05-24
Anticipated expiration: 2024-04-16
Also published as: NO20055493D0; UY28284A1; ECSP056180A; CR8053A; KR20060005386A; WO2004094451A3; AU2004232462A1; JP2006524202A; US7375098B2; NO20055493L; MXPA05011386A; AR044056A1; US20050065135A1; DE10318896A1; CA2522354A1; WO2004094451A2; EA009606B1; ZA200509447B; EA200501568A1; CL2004000856A1

Abstract

本发明涉及具有ERβ拮抗活性的通式(I)的8β－乙烯基－11β－(ω－取代)烷基－雌－1，3，5(10)－三烯，其制备方法，其中间产物，含有本发明化合物的药物制剂，以及其用于制备药物的应用，这些新化合物可以用于男性或女性避孕，而不影响其它雌激素敏感器官如子宫或肝脏且同时也适合用于治疗良性或恶性卵巢增生性疾病，如卵巢癌和颗粒细胞瘤。

Description

8β-乙烯基-11β-(ω-取代)烷基-雌-1，3，5(10)-三烯

本发明涉及具有ERβ拮抗活性的8β-乙烯基-11β-(ω-取代)烷基-雌-1，3，5(10)-三烯，它们的制备方法，它们的中间产物，含有根据本发明的化合物的药物制剂，以及它们用于制备药物活性剂的应用。

根据本发明的化合物是那些甾族的组织选择性雌激素，其在体外对来自大鼠前列腺的雌激素受体标本比对来自大鼠子宫的雌激素受体标本具有更高的亲和力并且在体内通过对卵巢的优先作用而发挥避孕作用，而且通过改善的物理化学特征(profile)而具有显著性。

使用化合物的避孕方法在不想怀孕的女性中经常使用。下述为现有的女性避孕的化学方法：

1)通过抑制促性腺激素释放及由此的排卵作用而抑制排卵(内分泌原理)；

2)防止精子从女性的生殖道上行至输卵管，输卵管是受精发生之处；

3)防止受精胚胎在子宫中植入或着床；

4)杀精子剂；

5)流产诱导剂。

由雌激素和孕激素的各种组合组成的口服避孕药是女性最常使用的避孕药。它们根据内分泌原理起作用。尽管这些避孕药非常有效，但是可能发生不希望的副作用，如不规则的出血、恶心、呕吐、抑郁、体重增加或头痛。有时还观察到更严重的疾病，如血栓栓塞、中风、肝脏腺瘤、胆囊疾病或高血压。目前使用的口服避孕药的这些不希望的副作用使得对无副作用的新的避孕方法的医学需求更清楚。

理想的避孕方法是一种直接作用于卵泡而不影响内分泌的下丘脑-垂体-卵巢轴的方法。这能够由损害卵泡发生(folliculogenesis)的化合物例如通过破坏卵细胞和颗粒细胞之间的旁分泌作用来实现，并因此可见：

a)卵泡发育过程不能合适地进行，使得不合格的卵细胞成熟，特别是排卵但不受孕，或者

b)卵泡发育过程不能合适地进行，使得不合格的卵细胞成熟，特别是排卵和受孕，但不导致任何植入前的发育，或者

c)卵泡发生仅可能达到有限的程度，并无排卵。

卵泡生长是卵泡由原始阶段发育为无裂隙大囊状(antral)卵泡的过程。只有发育最佳的囊状卵泡才有可能排出成熟卵细胞。患有卵巢性不孕症，如PCOS(＝多囊卵巢综合征)的患者，其卵泡发生受到干扰，伴有激素和排卵紊乱以及卵细胞成熟不完全(Franks等，Mol.Cell.Endocrinol.2000，163，49-52)。

有更多的迹象表明，卵泡发生的早期阶段，即原始卵泡发育为早期囊状卵泡的阶段是非促性腺激素依赖性的，但仍然不能详尽地阐述已确定的自分泌或旁分泌因素中哪些在早期卵泡发生中最重要(Elvin等，Mol.Cell.Endocrinol.1999，13，1035-1048；McNatty等，J.Reprod.Fertil.Suppl.1999，54，3-16)。不过，促性腺激素，如卵泡刺激激素(FSH)主要参与卵泡发生的后期阶段，即早期囊状卵泡发育为大排卵卵泡。另外，不过在后期卵泡发生中，卵泡发生的其它调节剂也被讨论了(Elvin等，Mol.Cell.Endocrinol.1999，13，1035-1048)。

近来发现雌激素受体-β(ERβ)是雌激素受体的第二亚型(Kuiper等，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93，5925-5930；Mosselman，Dijkema，FEBS Letters 1996，392，49-53；Tremblay等，Molecular Endocrinology1997，11，353-365)。ERβ的表达模式与ERα的不同(Kuiper等，Endocnnology 1996，138，863-870)。ERα的表达几乎可以在所有被研究的器官中检测到，而ERβ的最高表达在雌性动物的卵巢和雄性动物的前列腺中被发现(Couse等，Endocrinology 1997，138，4613-4621)。在卵巢中，显示在几乎所有的发育阶段卵泡中Erβ显著的表达。而在卵泡中，ERα仅在外层卵泡细胞(膜细胞)中表达，在产生雌二醇的颗粒细胞中存在ERβ的强表达。基于ERα和ERβ在卵泡中的不同分布，由此可以预期配体和ERα或Erβ的相互作用导致不同的细胞反应。近来ERα和Erβ具有不同功能的实事被ERα和Erβ敲除小鼠的成功产生所证实(Couse等，Endocrine Reviews 1999，20，358-417)。因此ERα参与子宫、乳腺、性-内分泌轴的控制，而Erβ主要涉及卵巢生理过程，特别是卵泡发生和排卵。

具有更高ERβ表达的另一器官体系是睾丸(Mosselmann等，FEBSLett.1996，392，49-53)，其包括精子细胞(Shugrue等，Steroids，1998，63，498-504)。ERβ在雄性动物中为有功能的事实也被以下对ERα-(ERKO)或ERβ-(βERKO)敲除小鼠的研究所证实：雄性ERKO小鼠(R.A.Hess等，Nature.997，390，509-512)显示显著的生育性疾病。结果，证实了雌激素对于保持睾丸生育功能的重要作用。

ERα和Erβ的配体结合和反式激活域的氨基酸序列明显不同。这提示：

(1)ER亚型与它们的配体结合具有不同的亲和力，且

(2)基于这两种受体亚型可开发具有不同激动和/或拮抗性能的配体。

专利申请WO 00/47603，WO 00/63228，WO 01/32680，WO01/77138，US 60/207,370以及出版物(Sun等，Endocrinology 1999，140，800-804；Stauffer等，J.Comb.Chem.2000，2，318-329)表明发现了对ERα和ERβ具有高亲和力的甾族和非甾族配体。一些化合物是较强的ERα激动剂/拮抗剂，而其它的化合物是较强的Erβ激动剂/拮抗剂。

在WO 00/31112中，描述了基于在8位未取代的雌二醇结构单元的新甾族化合物，其在11β位带有一个含有单独的具有5～9个碳原子的直链的烃基。这些化合物具有ERα-激动/ERβ拮抗作用特征。基于该混合雌激素受体特征，这些化合物适于作为改进的雌激素同孕激素一起用于治疗雌激素引起的疾病和避孕。

在WO 02/068548中，首次体内发现清楚地表明Erβ选择性激动剂导致卵泡发生，而Erβ选择性拮抗剂降低生育力，如排卵率。

WO 01/77138公开了具有ERβ拮抗作用的11β-正戊基-和11β-正己基-8β-取代雌-1，3，5(10)-三烯。然而，11β-正烷基取代基导致极性进一步降低，并从而也导致这些化合物更差的水溶性。

本发明的目的是提供具有改进的物理化学性能的化合物，其在体外对于与大鼠前列腺和大鼠子宫的雌激素受体标本的结合具有解离作用，并且在体内通过它们对卵巢的优先作用而发挥避孕作用，但不影响其它雌激素敏感器官如子宫或肝脏。这些化合物也用于男性避孕，以及用于治疗卵巢的良性或恶性增生性疾病。

本发明的这一目的根据本发明提供的通式I的化合物实现。

本发明涉及通式I的化合物

其中

R³代表R¹⁹-O-、R²⁰SO₂-O-或-O-C(O)R²¹；

n代表3、4或5；

X代表式II的基团

其中

Z和W彼此独立地代表R¹⁹，

或者

Z和W一起代表氧原子；

Y代表-OR¹⁹、-CN、-SCN、卤素原子、R²⁰、R²⁰SO₂-O-；

或者

如果Z和W一起代表氧原子，则Y代表R¹⁹或R²⁰；

R¹⁷和R^17’一起代表氧原子或基团＝CR²³R²⁴，

其中

R²³和R²⁴彼此独立地代表氢原子或卤素；

或者

R¹⁷代表氢、-OR¹⁹或卤素；

R^17’代表R¹⁹、-OR¹⁹、卤素、R²⁰SO₂-O-、-C(O)R²¹或-O-C(O)R²¹；

R¹⁹代表氢原子，

式C_pF_qH_r的基团，其中p＝1、2、3、4、5、6、7、8、9；q＞1且q+r＝2p+1；

非支链C₁-C₈烷基或支链C₃-C₆烷基、任选被苯基取代的C₃-C₆环烷基、(C₃-C₆环烷基)-C₁-C₄亚烷基、支链或非支链C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基；或未取代或取代的芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C₁-C₄亚烷基-或杂芳基-C₁-C₄亚烷基基团；

R²⁰代表R²¹R²²N-基团、-C(NOR¹⁹)H基团或通式III的基团

其中

V代表-CH₂-、氧原子或硫原子或＝N-R²⁵；

m代表0、1、2、3、4、5、6、7或8；

o代表0、1、2、3、4、5、6、7或8，

其中m+o的和是2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12：

R²¹和R²²彼此独立地代表R¹⁹；

R²⁵代表R¹⁹、R²⁰SO₂-或酰基-C(O)R²¹。

本发明也包含根据本发明的通式I的化合物的药学相容的盐。

非支链C₁-C₈烷基可以是，例如，甲基-、乙基-、正丙基-、正丁基-、正戊基-、正己基-、正庚基-或正辛基-；支链C₃-C₈烷基是异丙基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、异戊基-、新戊基-、2-甲基戊基-、2，2-二甲基丁基-、2，3-二甲基丁基-、2-甲基己基-、2，2-二甲基戊基-、2，2，3-三甲基丁基-或2，3，3-三甲基丁基基团。

任选被苯基取代的C₃-C₆环烷基可以容易地是环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-或苯基环丙基-、苯基环丁基-、苯基环戊基-或苯基环己基基团。

(C₃-C₆环烷基)-C₁-C₄亚烷基可以是，例如，环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基、环丙基乙基-、环丁基乙基-、环戊基乙基-、环己基乙基-、环丙基丙基-、环丁基丙基-、环戊基丙基-、环己基丙基-、环丙基丁基-、环丁基丁基、环戊基丁基-或环己基丁基基团。

支链或非支链C₂-C₅链烯基可以是，例如，乙烯基-、三氟乙烯基-、烯丙基-、高烯丙基-、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、(E)-丁-1-烯基-、(Z)-丁-1-烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、(E)-戊-1-烯基-、(Z)-戊-1-烯基-、2-甲基乙烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-或3-甲基丁-2-烯基基团。

C₂-C₅炔基可以是，例如，乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基-、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、1-甲基丁-3-炔基或1-乙基丙-2-炔基基团。

R¹⁹O基团相应地可以是，例如，甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、正丁氧基-、仲丁氧基-、异丁氧基-或叔丁氧基基团。

芳基基团可以是，例如，苯基-、萘-1-基-、萘-2-基-、[1，1’-联苯基]-2-基-、[1，1’-联苯基]-3-基或[1，1’-联苯基]-4-基基团。

杂芳基基团可以是吡啶基-、嘧啶基-、喹啉基-、异喹啉基-、苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基-(1，3-benzodioxolyl)、2，1，3-苯并噻二唑基-、吲哚基-、呋喃基-、噻吩基-、噁唑基-、异噁唑基-、噻唑基-、吡咯基-、吡唑基-、吡嗪基-、哒嗪基基团或咪唑基基团，其通过一个可以被取代的位置而连接。

Z和Z’基团的杂环基基团可以是哌啶基-、吗啉基-、硫代吗啉基-、哌嗪基-、四氢呋喃基-、四氢噻吩基-、咪唑烷基基团或吡咯烷基基团，其可通过一个可以被取代的位置而连接。

芳基、杂芳基和杂环基的取代基可以是，例如，非支链或支链C₁-C₄烷基基团(甲基-、乙基-、正丙基-、异丙基-、正丁基-、仲丁基-、异丁基-以及叔丁基-)和/或C₂-C₆链烯基(乙烯基-、烯丙基-、高烯丙基-、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、2-甲基乙烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-、2-乙基丙-2-烯基-、己-5-烯基-、(E)-己-4-烯基-、(Z)-己-4-烯基-、(E)-己-3-烯基-、(Z)-己-3-烯基-、(E)-己-2-烯基-、(Z)-己-2-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、(E)-1-甲基戊-3-烯基-、(Z)-1-甲基戊-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E)-1-甲基戊-2-烯基-、(Z)-1-甲基戊-2-烯基-)和/或C₃-C₆环烷基(环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-)和/或卤素(氟、氯、溴或碘)，

和/或

-OH、-O-(C₁-C₄烷基)、甲酰基-、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-NO₂、-N₃、-CN、C₁-C₈-酰基-、C₁-C₈-酰氧基-、三氟甲基-、五氟乙基-、甲硫基-、三氟甲硫基-，

和/或

氨基-、单(C₁-C₈烷基)氨基-或二(C₁-C₈烷基)氨基，其中两个烷基可以相同或不同。

Z和Z’基团的芳基-C₁-C₄亚烷基可以是上述定义的芳基和C₁-C₄烷基的组合，例如：苯基甲基-、1-苯基乙基-、2-苯基乙基-、1-甲基-1-苯基乙基-、3-苯基丙基-、4-苯基丁基-、(萘-1-基)甲基-、1-(萘-1-基)乙基-、2-(萘-1-基)-乙基-、(萘-2-基)甲基-、1-(萘-2-基)乙基-、2-(萘-2-基)乙基-、([1，1’-联苯基]-2-基)甲基-、([1，1’-联苯基]-3-基)甲基-或([1，1’-联苯基]-4-基)甲基基团。

Z和Z’基团的杂芳基-C₁-C₄亚烷基可以是上述定义的杂芳基和C₁-C₄烷基的组合，例如：(吡啶-2-基)甲基-、(吡啶-3-基)甲基-、(吡啶-4-基)甲基-、(呋喃-2-基)甲基-、(呋喃-3-基)甲基-、(噻吩-2-基)甲基-、(噻吩-3-基)甲基-、2-(噻吩-2-基)乙基-或2-(噻吩-3-基)乙基基团。

具有p＝1、2、3、4、5、6、7、8、9；q＞1且q+r＝2p+1的式C_pF_qH_r的基团可以是单氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、五氟乙基-、全氟丙基-、全氟丁基-、2，2，2-三氟乙基-、5，5，5，4，4-五氟戊基-、6，6，6，5，5，4，4，3，3-九氟己基-、9，9，9，8，8-五氟壬基-或9，9，9，8，8，7，7-七氟壬基。

根据本发明，卤素是氟、氯、溴或碘。

对于根据本发明的通式I的化合物的药学相容的盐的形式，根据本领域技术人员已知的方法考虑下述物质：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸、硝酸；羧酸、如乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、油酸、硬脂酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、草酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、谷氨酸、天冬氨酸；磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸和萘磺酸。

根据本发明优选的是如下所述的通式I的化合物，其中

Y表示-OH、-CN、-SCN、卤素原子或R²⁰；

或者

如果Z和W一起代表氧原子，则Y表示R²⁰。

根据本发明特别优选的是如下所述的通式I的化合物，其中

Y代表-OH、-CN、-SCN、卤素原子或R²⁰；

或者

如果Z和W一起代表氧原子，则Y代表R²⁰，

且

R¹⁷和R^17’一起代表氧原子，

或者

R¹⁷代表氢或-OH；

R^17’代表氢、-OH、C₁-C₄烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基或三氟甲基。

根据本发明下述提及的化合物非常特别优选。在差向异构醇的情况下，两种可能的非对映异构体也非常特别优选。

11β-[(R)6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[(S)6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[7，7，7-三氟-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[7，7，7-三氟-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[8，8，8-三氟-7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[8，8，8-三氟-7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-(三氟甲基)己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[7，7，7-三氟-6-羟基-6-(三氟甲基)庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-(三氟甲基)辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[7，7，7，6，6-五氟-5-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[7，7，7，6，6-五氟-5-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[8，8，8，7，7-五氟-6-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[8，8，8，7，7-五氟-6-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[9，9，9，8，8-五氟-7-羟基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[9，9，9，8，8-五氟-7-羟基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羟基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羟基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[10，10，10，9，9，8，8-七氟-7-羟基癸基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[10，10，10，9，9，8，8-七氟-7-羟基癸基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-(5-溴戊基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[5-(甲氨基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[5-(二甲氨基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[5-(1-哌啶基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(5-吗啉代戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-{5-[甲基(9，9，9，8，8-五氟壬基)氨基]戊基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-{5-[(9，9，9，8，8，7，7-七氟壬基)甲氨基]戊基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-{5-[甲基(辛酰基)氨基]戊基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(6-氯己基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[6-(甲氨基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[6-(二甲氨基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[6-(吡咯烷-1-基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[6-(1-哌啶基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(6-吗啉代己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-{6-[甲基(9，9，9，8，8-五氟壬基)氨基]己基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-{6-[(9，9，9，8，8，7，7-七氟壬基)甲氨基]己基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-{6-[甲基(辛酰基)氨基]己基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(7-溴庚基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[7-(甲氨基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[7-(二甲氨基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[7-(吡咯烷-1-基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[7-(1-哌啶基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(7-吗啉代庚基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-{7-[甲基(9，9，9，8，8-五氟壬基)氨基]庚基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-{7-[(9，9，9，8，8，7，7-七氟壬基)甲氨基]庚基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-{7-[甲基(辛酰基)氨基]庚基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

N-正丁基-N-甲基-5-[3，17β-二羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]戊酰胺，

N-正丁基-N-甲基-6-[3，17β-二羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己酰胺，

N-正丁基-N-甲基-7-[3，17β-二羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚酰胺，

11β-(5-氰硫基戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(6-氰硫基己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(7-氰硫基庚基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

6-[3，17β-二羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己腈，

7-[3，17β-二羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚腈，

17β-羟基-11β-[(R)6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-11β-[(S)6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-11β-[7，7，7-三氟-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-11β-[7，7，7-三氟-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-11β-[8，8，8-三氟-7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-11β-[8，8，8-三氟-7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-11β-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-(三氟甲基)己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-[7，7，7-三氟-6-羟基-6-(三氟甲基)庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-(三氟甲基)辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基1-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-[7，7，7，6，6-五氟-5-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-11β-[7，7，7，6，6-五氟-5-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-11β-[8，8，8，7，7-五氟-6-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-11β-[8，8，8，7，7-五氟-6-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-11β-[9，9，9，8，8-五氟-7-羟基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-11β-[9，9，9，8，8-五氟-7-羟基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

11β-[5-(二甲氨基)戊基]-17β-羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-[5-(1-哌啶基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-(5-吗啉代戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

11β-[6-(二甲氨基)己基]-17β-羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-[6-(吡咯烷-1-基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-[6-(1-哌啶基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-(6-吗啉代己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

11β-[7-(二甲氨基)庚基]-17β-羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-[7-(吡咯烷-1-基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-[7-(1-哌啶基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-(7-吗啉代庚基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯。

11β-[7，7，6-三氟-5-羟基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[7，7，6-三氟-5-羟基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[8，8，7-三氟-6-羟基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[8，8，7-三氟-6-羟基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[9，9，8-三氟-7-羟基壬-8-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[9，9，8-三氟-7-羟基壬-8-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

11β-[7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

11β-[5-甲基-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[6-甲基-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-[7-甲基-7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

17α-甲基-11β-[(R)6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

17α-甲基-11β-[(S)6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

17α-甲基-11β-[7，7，7-三氟-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

17α-甲基-11β-[7，7，7-三氟-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

17α-甲基-11β-[8，8，8-三氟-7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体1)，

17α-甲基-11β-[8，8，8-三氟-7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非对映异构体2)，

17β-羟基-11β-[8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-11β-[8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-11β-[9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羟基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-11β-[9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羟基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-11β-[10，10，10，9，9，8，8-七氟-7-羟基癸基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-11β-[10，10，10，9，9，8，8-七氟-7-羟基癸基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-11β-[7，7，6-三氟-5-羟基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-11β-[7，7，6-三氟-5-羟基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-11β-[8，8，7-三氟-6-羟基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-11β-[8，8，7-三氟-6-羟基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-11β-[9，9，8-三氟-7-羟基壬-8-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-11β-[9，9，8-三氟-7-羟基壬-8-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-17α-甲基-11β-[(R)6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-17α-甲基-11β-[(S)6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-17α-甲基-11β-[7，7，7-三氟-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-17α-甲基-11β-[7，7，7-三氟-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)，

17β-羟基-17α-甲基-11β-[8，8，8-三氟-7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体1)，

17β-羟基-17α-甲基-11β-[8，8，8-三氟-7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非对映异构体2)。

根据本发明的化合物适于抑制卵泡发生和排卵、男性避孕和治疗卵巢的良性或恶性增生性疾病。

不同于通常用于激素避孕的雌激素乙炔基雌二醇或其它根据WO 00/31112的用于避孕的化合物，根据本发明的通式I的化合物可以单独用于避孕，即不需要另外给予促孕激素。

与未酯化的活性成分相比，根据本发明的雌三烯的酯衍生物作为前药在给药方法、作用类型、作用强度以及作用持续时间方面都具有优势。

根据本发明的雌三烯的氨基磺酸酯衍生物也具有药物动力学和药效学的优势。已经在其它甾族-氨基磺酸酯中描述了这些效果(J.Steroid Biochem.Molec.Biol.1995，55，395-403；Exp.Opinion Invest.Drugs 1998，7，575-589)。

本发明描述了8β-乙烯基-11β-(ω-取代)烷基-雌-1，3，5(10)-三烯，其在体外对于与大鼠前列腺和大鼠子宫的雌激素受体标本的结合具有解离作用，并且在体内优先抑制卵泡发生和排卵。根据本发明的化合物在宽的剂量范围内具有避孕作用，而不影响其它雌激素敏感器官如子宫或肝脏。

而且，这些化合物可以用于男性避孕和治疗卵巢的良性或恶性增生性疾病。

因此本发明涉及包含至少一种通式I的化合物以及它们生理学相容的盐的药物制剂，通式I的化合物用于制备男性和/或女性避孕以及治疗良性或恶性卵巢增生性疾病的药物活性剂的用途。

根据本发明的化合物可通过口服和肠胃外给予用于下述适应症。

根据本发明的通式I的化合物可以作为药物制剂中的单独成分使用或特别是与GnRH拮抗剂、孕酮受体拮抗剂、中孕酮(mesoprogestin)、促孕激素或组织选择性促孕激素(以A/B类型作用)组合使用。

根据本发明的化合物和包含它们的制剂特别适于卵巢性避孕，治疗卵巢的良性或恶性增生性疾病，如卵巢癌和颗粒细胞瘤。

另外，这些化合物可以用于治疗男性生育力疾病和前列腺疾病。

通式I的化合物的给药量在宽范围内变化，并可以涵盖任何有效量。根据需要治疗的病况和给药类型，化合物的给药量可以是每天0.01μg/kg～100mg/kg体重，优选0.04μg/kg～1mg/kg体重。

对于人，这相当于每天0.8μg～8g的剂量，优选3.2μg～80mg。

根据本发明，一剂量单元含有1.6μg～2000mg的一种或多种通式I的化合物。

根据本发明的化合物和它们的酸加成盐适于制备药物组合物和制剂。药物组合物或药物活性剂包含作为活性成分的一种或多种根据本发明的化合物或它们的酸加成盐，其任选与其它药理学或药物学活性物质混合。根据已知的方式进行药物活性剂的制备，其中可以使用已知和常用的药学助剂以及其它常用的赋形剂和稀释剂。

这样的赋形剂和助剂，例如，在下述参考文献中推荐或指出的用于药学、化妆品和相关领域的赋形剂和助剂为合适的：UllmansEncyklopdie der technischen Chemie[Ullman化工词典]，第4卷(1953)，第1～39页；Journal of Pharmaceutical Sciences，第52卷(1963)，第918 ff.页，由Czetsch-Lindenwald出版，Hilfsstoffe für Pharmazie undangrenzende Gebiete[用于药学或相关领域的助剂]；Pharm.Ind.，第2版，1961，第72页和ff.：Dr.H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[用于药学、化妆品和相关领域的助剂词典]，Cantor KG，Aulendorf，在Württemberg 1971中。

根据本发明的化合物可以口服或肠胃外给予，例如腹膜内、肌内、皮下或经皮给给予或在组织中植入。

对于口服给予，适合的为胶囊剂、丸剂、片剂、包衣片剂等。除了活性成分以外，剂量单元可包含药学相容的赋形剂，例如，淀粉、糖、山梨糖醇、明胶、润滑剂、硅酸、滑石等。

对于肠胃外给予，活性成分可以溶解或悬浮在生理学相容的稀释剂中。作为稀释剂，经常使用油，其中添加或不添加增溶剂、表面活性剂、助悬剂或乳化剂。使用的油的实例为橄榄油、花生油、棉子油、大豆油、蓖麻油和芝麻油。

化合物还可以以贮存注射剂(depot injection)或植入制剂的形式使用，其中可将其制成使得活性成分延迟释放的形式。

作为惰性材料，植入剂可以包含，例如，生物可降解聚合物或合成硅酮如硅氧橡胶。另外，对于经皮给予，可将活性成分添加在例如药贴中。

在制备用于局部给予的负载有通式I的活性化合物的阴道内系统(如阴道环)或子宫内系统(如子宫托、环、IUD)时，各种聚合物，如硅酮聚合物、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯均适合。

为了实现活性成分的更好的生物利用度，也可以将化合物配制成环糊精包合物。为此目的，将化合物与α-，β-或γ-环糊精或后者的衍生物(PCT/EP95/02656)反应。

根据本发明的通式I的化合物也可以用脂质体包封。

药理学研究

雌激素受体结合研究

在使用3H-雌二醇作为大鼠前列腺和大鼠子宫的雌激素受体标本的配体的竞争性实验中测试根据本发明的化合物的亲和力。如Testas等，在Endocrinology 1981，109，1287-1289中所述制备前列腺细胞溶胶并使用前列腺细胞溶胶进行雌激素受体测试。

基本上如Stack和Gorski在Endocrinology，1985，117，2024-2032中所述制备大鼠子宫细胞溶胶以及使用含ER的细胞溶胶进行受体测试，某些改进根据U,Fuhrmann等，在Contraception，1995，51，45-52中所述。

根据本发明的化合物对大鼠前列腺的雌激素受体比大鼠子宫的雌激素受体具有更高的结合亲和力(表1和2)。在这种情况下，假定ERβ在大鼠前列腺中比ERα占优势，而ERα在大鼠子宫中比Erβ占优势。表1表明对前列腺和子宫受体结合的比定量地与对人ERβ和大鼠ERα的相对结合亲和力(RBA)的商相一致(根据Kuiper等，Endocrinology 1996，138，863-870)(表1)。

表1

^* ：引自：Kuiper等，Endocrinology 1996，138，863-870雌激素激动剂和拮抗剂的转移活化(transactivation)测试

细胞培养：

将U-2OS细胞在37℃和8.5％CO₂下，在不含酚红的Dulbecco培养基(DMEM)(Gibco BRL；#11880-028)+5％胎牛血清(FCS)(Seromed；#S 0115)+100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素(Seromed；#A 2213)、4mmol L-谷氨酰胺(Gibco BRL；#25030-024)(PSG)中培养。

将在含有5％活性碳处理的FCS(CCS)+PSG的D-MEM中至少保持24小时的细胞洗涤并用PBS-Dulbecco′s(Gibco BRL；#14190-094)(胰蛋白酶/EDTA(0.05/0.02％)；Seromed；#L 2153)胰蛋白酶消化。将细胞重悬于10ml D-MEM+5％CCS+PSG中。

用D-MEM+5％CCS+PSG将8×10⁶细胞稀释至80ml，用于8个96孔板(Packard；CulturePlate-96，#6005180)。每孔分散100μl的细胞悬浮液(1×10⁴细胞)。分散后6小时，进行转染。

利用FuGENE 6的转染：

将使用的ERβα-表达质粒(HEGO)在E.coli DH5α(InvitrogenCompany)中扩增。自行制备使用的ERβ-表达质粒(ERβ0)并在E.coliDH5α中扩增。当在ERα的情况下，使用表达质粒pSG5。当作为报道质粒，提供具有两个串连-EREs(卵黄生成素启动子的雌激素反应元件)的载体pBL-LUC⁺并在大肠杆菌(E.coli)(XL1-Blue；StratageneCompany)中扩增。

质粒-DNA利用NucleoBond plamsmid Maxi Kit(CLONTECH；#K3003-2)和FuGENE 6试剂(Boehringer Mannheim；#1814 443)制备。后者首先用合适体积的DMEM分别稀释并温育，之后将溶液合并并再温育。

用于96-孔板的批量：

DNA混合物(A)在50ml-BlueMax管(Falcon；#2070)中

pSG5-ERα/βFL(Heg0/ERβ0) 2ng

000000p(ERE)₂-luc ⁺ 100ng/孔(荧光素酶-报道质粒)

转染试剂(B)：在14ml聚丙烯管(Falcon；#2059)中

DMEM或血清(加入) 9.7μl/孔

FuGENE 6(值接加入培养基中) 0.3μl/孔

将溶液A和B在室温(RT)下温育5分钟。然后将溶液B逐滴加入溶液A中并混合。将溶液AB在室温下温育15分钟。

用22.5ml D-MEM+5％CCS+PSG将转染混合物AB稀释，以用于4个板。将100μl该稀释液加入每孔的细胞中并在8.5％CO₂和37℃下培养过夜(16-18小时)。每板仅有60孔使用；外周的孔仅含有培养基。

激素处理：

为剂量-作用曲线，从溶于二甲基亚砜(DMSO，Sigma；#D-2650)中的10^-3M储备液开始，在96-L板(Costar；#3595)中制备参照物和测试物的稀释系列。将10^-3M DMSO溶液贮存在-20℃下，且在移去(15分钟，37℃)前必须容易溶解。

选择稀释级使得在测试板上用于激动的最终浓度在10^-7～10^-12M(对于E₂：10^-8-10^-13M)范围之间。

因此所有的稀释级均含有1％DMSO。

转染后，每孔用180μl D-MEM+5％CCS+PSG代替转染介质。

为了测试拮抗性，将细胞另外用雌二醇处理。然后，用移液管加入20μl的该物质稀释液。阴性对照每孔含有20μl DMEM+1％DMSO。用于ERα的最终的测试物质浓度为3×10^-11M，用于ERβ的为3×10^-10M。作为参照物，已知的抗雌激素fulvestrant(AstraZeneca)以同样的浓度使用(表2)。

在8.5％CO₂和37℃下培养过夜(16-18小时)。

细胞裂解和荧光素酶活性测定：

吸去培养基后，在每种情况下，将30μl的lysis×reagent(Promega；#E1531)加入细胞中并在室温下温育¹/₂小时-1小时，同时剧烈摇动(IKA-VIBRAX-VXR，600rpm)。

然后，将裂解液与30μl荧光激素酶底物A(PharMingen；#556867)和30μl荧光素酶底物B(PharMingen；#556869)混合。底物B加入发光计(DYNATECH；ML3000)的循环模式中后30秒进行荧光素酶活性的测量。

利用仪器制造商(BioLinx)指定的软件进行测量数据的评价。对于激动和拮抗作用的剂量-作用曲线的结果在Sigma Plot程序中产生，具有平均值(n＝3)和标准偏差。可以通过″MTS″软件计算激动作用的EC₅₀、效能和EMR值或拮抗作用的IC₅₀和效能(表2)。

物理化学特征：

与WO 01/77138的化合物相比，在分配系数[logD(HPLC方法，pH：7.0，25℃)]和/或溶解性[Sw(比浊法，pH7.4，在25℃下)]方面的物理化学特征，根据本发明的化合物得到了改进(表2)。

而且，令人吃惊地，也可能增加对ERβ(EMR值)的效能和/或有利于ERβ的选择性。

表2

¹比较化合物：fulvestrant

²WO 01/77138

避孕作用的样本研究

早期卵泡发生的研究：

从第1天～第4天用西曲瑞克和ERβ选择性雌激素8β-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(25mg/kg，s.c.)的组合处理未成熟雌性大鼠。另外，从第1天～第4天以不同的剂量(1；3；10；30mg/kg，s.c.)给予赋形剂或活性物质。在第5天将动物进行尸体解剖。去除卵巢，并进行宏观分析，如器官重量和微观分析，如卵泡的组织学评价，即所谓的卵泡阶段。

后期卵泡发生/排卵的研究

切除未成熟雌性大鼠的垂体。这一天定义为第0天。从第1天～第4天，用活性物质与17β-雌二醇的组合进行皮下和/或口服处理。第5天，用PMSG(孕马血清促性腺激素)进行皮下注射。在第7天，腹膜内给予hCG以诱发排卵。在第8天，去除卵巢，并进行宏观分析(如卵巢重量)和微观分析(如卵泡的组织学评价，即所谓的卵泡阶段)。冲洗这些管状器官并检查卵细胞的存在。

排卵研究

对23天龄的未成熟雌性大鼠用PMSG(孕马血清促性腺激素)(第1天)进行皮下处理。同一天，以及24和48小时后，动物接受活性物质，以皮下或口服给药。PMSG注射后54小时，动物接受腹膜内注射hCG以诱发排卵。hCG给予后16小时进行尸体解剖。冲洗这些管状器官并检查卵细胞的存在。

另一个体内检测根据本发明物质的解离雌激素作用的可能性在于这一事实，即可以在大鼠中一次给予本发明的物质后检测对富含ERβ的脑区中的5HT2a-受体表达和5-羟色胺转运蛋白以及mRNA水平的影响。与对5-羟色胺受体和转运蛋白表达的影响相比，检测了对LH分泌的影响。与对大鼠子宫雌激素受体结合相比对大鼠前列腺雌激素受体具有更高亲和力的物质在增加5-羟色胺受体和转运蛋白的表达方面，比它们对LH释放的正性影响具有更大的效能。使用放射性配体测定5-羟色胺受体和转运蛋白在大脑部位的密度，并且使用原位杂交测定相应的mRNA。所述方法在下述文献中描述：G.Fink &B.E.H.Sumner 1996 Nature 383：306；B.E.H.Sumner等1999Molecular Brain Research，出版中。

根据本发明的化合物的制备方法

本发明还涉及通式VI的中间产物，

通式VII的中间产物，

通式VIII的中间产物，

以及通式IX的中间产物，

其中基团X、R³、R¹⁷、R^17’和n具有与通式I中相同的含意。

在形成通式I的化合物的制备方法中使用通式IV～X的化合物作为中间产物，

i)三氟甲磺酸酐/吡啶

ii)通式X的化合物、乙酸钯(II)/三苯膦/碘化铜(I)/哌啶/50℃

iii)钯/碳酸镁(10％)/1 bar氢/四氢呋喃/甲醇

iv)二异丁基氢化铝/甲苯/0℃

v)保护基操作

vi)a)保护基操作，

b)Pd/C(10％)/100bar氢/四氢呋喃/甲醇

vii)用Ph₃P＝CH进行维悌希烯化作用

通式IV的化合物根据WO 01/77139对于本领域技术人员是可得的；通式V的中间体阶段从PCT/EP/02/11533也是已知的。

另外，本发明还涉及通式I的化合物的制备方法，以及在每种情况下各个中间体阶段VI～IX的制备方法。

根据本发明的通式I的化合物可以如实施例中描述的方法制备。通过类似的步骤使用与实施例中描述的试剂相类似的试剂，可以得到通式I的其它化合物。

根据本领域技术人员公知的方法对游离羟基进行醚化和/或酯化。

根据本发明的化合物可以在17位碳原子上作为α，β-立体异构体存在。根据所述的方法制备的化合物，在大多数情况下化合物以相应的α，β-异构体的混合物聚集。混合物可以通过例如色谱方法分离。

根据通式I，可能的取代基可以以最终的形式或者以前体的形式已经存在于甚至起始物质中，该起始物质为已经相应于所需要的最终产物的取代雌酮。

还根据已知的方法通过所需的取代基或其活性前体的亲核加成引入17-取代基，并任选进一步构建。

根据本发明的雌三烯-羧酸酯根据类似于也已知的方法由相应的羟基甾族化合物制备(参见，例如Pharmazeutische Wirkstoffe，Synthesen，Patente，Anwendungen[药学活性成分，合成，专利，申请]；A.Kleemann，J.Engel′，GeorgThieme VerlagStuttgart 1978.Arzneimittel，Fortschritte[药学试剂，改进]1972～1985；A.Kleemann，E.Lindner，J.Engel，VCH 1987，pp.773-814)。

根据本发明的雌三烯-氨基磺酸酯按照本领域已知的方式由相应的羟基甾族化合物通过在碱存在下与氨磺酰氯酯化而得到(Z.Chem.1975，15，270-272；Steroids，1996，61，710-717)。

随后磺酰胺基团的酰基化产生根据本发明的(N-酰基)氨基磺酸酯，对于其已经检测了在无8-取代基情形下的药物动力学优势(参见WO 97/14712)。

根据保持未酯化的那些羟基的部分保护，用N-取代和N-未取代的氨磺酰氯进行多羟基甾族化合物的区域选择性酯化。证明甲硅烷基醚是适合于此目的的选择性活性保护基团，因为这些甲硅烷基醚在氨基磺酸酯形成的条件下是稳定的，而且当甲硅烷基醚再断裂以再生仍包含在分子中的残余羟基时氨基磺酸酯保留完整无损(Steroids，1996，61，710-717)。

根据本发明在分子中具有一个或多个另外羟基的氨基磺酸酯的制备也是可能的，因为原料是合适的羟基-甾族酮。首先，取决于发明目的，将存在的一个或多个羟基进行氨基磺酰基化。然后，在碱存在下，用所需的酰氯任选地将氨基磺酸酯基转化为需要的(N-酰基)氨基磺酸酯。将目前存在的氧代氨基磺酸酯或氧代-(N-酰基)氨基磺酸酯通过还原反应转化为相应的羟基氨基磺酸酯或羟基-(N-酰基)氨基磺酸酯(Steroids，1996，61，710-717)。硼氢化钠和硼烷-二甲基硫复合物适于作为正确的还原剂。

然而，也可以在已经在8位取代的雌三烯阶段中引入根据通式I的取代基。这特别是在所需的最终化合物多重取代的情况下可能是有用或必要的。

下述的实施例用于更加详细地解释本发明。

作为这些合成的原料，使用11-酮基-雌四烯衍生物(US 3491089，Tetrahedron Letters，1967，37，3603)，其在与二乙基氰化铝的反应中8β-位立体选择性地被取代。描述了化合物(1)的合成(WO 01/77139)中。通过转化成Δ-9，11-烯醇三氟甲磺酸酯(triflate)，并随后进行Sonogashira偶联，得到8β-取代11-烷基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯。然后将8β-氰基转化为8β-醛。C(9)-C(11)双键发生氢化反应之后，官能化(如通过维悌希反应)产生根据本发明的8β，11β-二取代甾族化合物(图1)。

在这一顺序中首先得到的8β-取代11-烷基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯，正如8β-取代11β-烷基-雌-1，3，5(10)，9(11)-三烯一样，可以根据本领域技术人员已知的方法进一步反应形成许多在甾族化合物上的取代模式。

经常使用的缩略语：

THP＝四氢吡喃-2-基；

Me＝甲基；

Bn＝苄基；

Tf＝三氟甲磺酰基；

TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；

TMS＝三甲基甲硅烷基；

Aquiv＝当量。

5-苄氧基戊-1-炔的合成

在0℃下将15ml 4-戊炔-1-醇滴加入于200ml 0℃的DMF中的17.4g氢化钠(55％)悬浮液中，并在0℃下搅拌1小时。然后，在此温度下滴加30ml苄基溴，并在0℃下搅拌另外2小时。然后，用1N盐酸小心地对反应物进行中和。在乙醚和水之间进行相分离，并且将水相用乙醚萃取几次。将合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。将残余物在真空油泵中蒸馏，得到22.7g 5-苄氧基戊-1-炔，为无色油状物。

醛9a的合成(图1)

3-甲氧基-17β-(四氢吡喃-2-氧基)-11-三氟甲磺酰氧基-雌-1，3，5(10)，9，(11)-四烯-8-腈(2)

将16ml三氟甲磺酸酐滴加入于490ml 0℃的吡啶中的20g酮1溶液中，并在室温下搅拌直至反应完全。用甲苯作为共溶剂将吡啶蒸馏除去，用乙酸乙酯吸收残余物，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。将残余物通过硅胶(环己烷/乙酸乙酯)过滤，得到18.12g三氟甲磺酸酯2，为浅黄色泡沫状物，其没有进一步纯化而用于下一阶段。

11-[5-(苄氧基)-戊-1-炔基]-3-甲氧基-17β-(四氢吡喃-2-氧基)-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-8-腈(3)

将0.75g乙酸钯(II)(47％)、1.8g三苯膦和1.28g碘化铜(I)依次加入于170ml哌啶中的18.1g三氟甲磺酸酯2溶液中，然后滴加于50ml哌啶中的11.66g 5-苄氧基戊-1-炔溶液。将反应溶液加热至50℃并搅拌直至反应完全。为处理，在乙醚/水之间进行相分离，并且将水相用乙醚萃取几次。将合并的有机相用1N盐酸中和，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。将残余物通过柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到15.26g炔3，为浅褐色泡沫状物[LC-MS：m/z理论值：565，实测值：566(M+H)⁺]。

11-[5-(苄氧基)-戊基]-3-甲氧基-17β-(四氢吡喃-2-氧基)-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-8-腈(4)

将于300ml四氢呋喃/甲醇(3∶1)中的15.26g炔3溶液与2.7g钯(10％，负载在碳酸镁上)混合，并在室温和氢气氛(1bar)下搅拌直至反应完全。为处理，在硅藻土(Celite)上过滤并真空蒸发浓缩。得到15.4g无色泡沫状物4，其没有进一步纯化而用于下一阶段(GC-MS：m/z理论值：569，实测值：569)。

11-[5-(苄氧基)戊基]-17β-羟基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-8-醛(5)

在-10℃下将由于83ml甲苯中的28ml二异丁基氢化铝组成的溶液滴加入于280ml甲苯中的15.4g腈4溶液中。将反应溶液在0℃下搅拌直至反应完全，依次与460ml甲苯、92ml饱和碳酸氢钠溶液和9ml 2-丙醇混合，并在室温下搅拌几小时。然后，通过硅藻土过滤，并蒸发浓缩滤液。由此得到的无色泡沫状物溶于280ml乙醇/水(5：1)中，加入28.75g对甲苯磺酸，将反应溶液加热至60℃，并搅拌直至反应完全。然后，在旋转蒸发仪中除去大部分乙醇，将残余物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。将残余物通过柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到12.49g醛5，为浅褐色粘稠物质(GC-MS：m/z理论值：88，实测值：488)。

11-[5-(苄氧基)戊基]-17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-8-醛(6)

在0℃下将4.46g咪唑和9.66g叔丁基二甲基甲硅烷基氯依次加入于160ml N，N-二甲基甲酰胺中的12.49g醇5溶液中，并在室温下搅拌直至反应完全。为处理，将水相与水混合并用乙醚萃取几次。将合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。将残余物通过柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到14.36g甲硅烷基醚6，为黄色粘稠物质(GC-MS：m/z理论值：602，实测值：602)。

17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-11β-(5-羟基戊基)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-8-醛(7)

将于400ml四氢呋喃/甲醇(3∶1)中的14.36g四烯6溶液与2.8g钯(10％，负载在碳上)混合，并在室温和氢气氛(100bar)下搅拌两天。反应重复两次。将该反应重复两次。为处理，通过硅藻土过滤并真空蒸发浓缩。将残余物通过柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到8.25g7，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：514，实测值：514)。

雌三烯-8-醛的维悌希烯化总操作规程

将由于二甲基亚砜(0.5ml/mmol)中的氢化钠(80％，15当量)组成的悬浮液在1小时内加热至70℃。然后，在室温下滴加于二甲基亚砜(2ml/mmol)中的相应的烷基三苯基溴化鏻(15当量)溶液。反应溶液变为淡黄绿色并在室温下搅拌另外1小时。

在室温下将于二甲基亚砜(5ml/mmol)中的相应的8-醛溶液滴加入该内鎓盐溶液中。将反应溶液在40℃下搅拌直至反应完全，冷却至0℃并与水混合。然后，用乙醚萃取几次，将合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)得到相应的烯。

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-11β-(5-羟基戊基)-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(8)

与总烯化反应规程类似，4g醛7与甲基三苯基溴化鏻反应得到3.62g烯8，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：512，实测值：512)。

5-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]戊醛(9a)

将1.24g氯铬酸吡啶鎓引入9ml二氯甲烷中，滴加于15ml二氯甲烷中的1.5g醇8溶液，然后加入940mg硅藻土。将反应混合物在室温下搅拌直至反应完全，在旋转蒸发仪中蒸发浓缩，然后用乙醚吸收，并通过硅胶过滤。得到1.41g醛9a，为浅黄色粘稠物质(GC-MS：m/z理论值：510，实测值：510)，其没有进一步纯化而用于随后的反应中。

醛9b的合成(图2)

11β-(5-溴戊基)-17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(10)

将1.62g三苯膦和420mg咪唑依次加入于41ml二氯甲烷中的2.11g醇8溶液中。将溶液冷却至0℃，并加入2.05g四溴甲烷。将反应混合物加热至室温并搅拌直至反应完全。为处理，用二氯甲烷稀释，将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)得到2.3g溴化物10，为无色粘稠物质(GC-MS：m/z理论值：574，实测值：574)。

6-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己腈(11a)

将295mg氰化钠和催化量的碘化钠加入于20ml N，N-二甲基甲酰胺中的2.3g溴化物10溶液中。将反应混合物在室温下搅拌直至反应完全。为处理，用乙醚稀释，将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁于燥并蒸发浓缩。得到1.97g氰化物11a，为无色泡沫状物，其没有进一步纯化而用于下一阶段(GC-MS：m/z理论值：521，实测值：521)。

6-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己醛(9b)

在-10℃下将由于1ml甲苯中的1ml二异丁基氢化铝组成的溶液滴加入于23ml甲苯中的1.16g氰化物11a溶液中。将反应溶液在-10℃下搅拌直至反应完全，依次与17ml甲苯、6ml饱和碳酸氢钠溶液和0.7ml 2-丙醇混合，并在室温下搅拌几小时。然后，通过硅藻土过滤并蒸发浓缩滤液。通过柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到1.13g醛9b，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：524，实测值：524)。

溴化物13的合成(图2)

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-11β-(6-羟基己基)-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(12)

在0℃下将282mg硼氢化钠加入于37ml四氢呋喃/甲醇(1∶1)中的1.95g醛9b溶液中。将反应溶液在室温下搅拌直至反应完全。为处理，用乙醚稀释，将有机相用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)得到1.06g醇12，为无色粘稠物质(GC-MS：m/z理论值：526，实测值：526)。

11β-(6-溴己基)-17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(13)

以类似于醇8转化为溴化物10的实验规程进行930mg醇12的反应。以此方式，得到975mg溴化物13，为无色粘稠油状物(GC-MS：m/z理论值：588，实测值：588)。

醛9c的合成(图3)

7-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚腈(11b)

以文献[J.Org.Chem.2001，66，2518-2521]中描述的非常相同的方法从三甲基膦和碘乙腈进行(氰基甲基)三甲基碘化鏻的合成。

将2.42g(氰基甲基)三甲基碘化鏻加入于18ml丙腈中的1g醇8溶液中，然后滴加2.1ml二异丙基乙胺。将反应混合物在97℃下搅拌14小时。冷却至室温后，将批料与10ml水和1ml浓盐酸混合。在乙酸乙酯/水之间进行相分离。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)得到480mg氰化物11b，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：535，实测值：535)。

7-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚醛(9c)

在-10℃下将由于0.4ml甲苯中的0.4ml二异丁基氢化铝组成的溶液滴加入于10ml甲苯中的480mg氰化物11b溶液中。将反应溶液在-10℃下搅拌直至反应完全，依次与8ml甲苯、3ml饱和碳酸氢钠溶液和0.3ml 2-丙醇混合，并在室温下搅拌几小时。然后，通过硅藻土过滤，并蒸发浓缩滤液。柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)得到361mg醛9c，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：538，实测值：538)。

实施例1

醚9a-c与(全氟烷基)-三甲基硅烷反应以及随后的三甲基甲硅烷基醚与四丁基氟化铵-三水合物断裂的总操作规程(图4-5)

将催化量的四丁基氟化铵-三水合物加入于四氢呋喃(2ml/mmol)中的相应的羰基化合物(1当量)溶液中，将溶液冷却至-20℃，并滴加(全氟烷基)-三甲基硅烷(15当量)。移去冷水浴，将反应溶液在室温下搅拌直至反应完全。为处理，用乙醚稀释，将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。由此得到的三甲基甲硅烷基醚在随后的柱色谱纯化中证实部分不稳定，并以混合物的形式与相应的醇反应。结束时，将混合物溶于四氢呋喃(10ml/mmol)中，在室温下与四丁基氟化铵-三水合物(1.5当量)混合并在室温下搅拌直至反应完全。为处理，用乙醚稀释，将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)得到相应的全氟烷基-取代醇，为无色泡沫状物。

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(14a)

在与规程1.1类似的与(三氟甲基)-三甲基硅烷的反应中，900mg醛9a得到804mg无色泡沫状醇14a(GC-MS：m/z理论值：580，实测值：580)及其非对映异构体混合物。

通过三氯化硼/四丁基碘化铵使叔丁基二甲基甲硅烷基醚和甲基醚同时断裂的总操作规程(图2-8)

将相应量的三氯化硼(每个要断裂的醚为1.5当量，对于每个碱基为另外1当量)滴加入于二氯甲烷(5ml/mmol)中的相应的甾族化合物和四丁基碘化铵(每个要断裂的醚为1.5当量，对于每个碱基为另外1当量)冷却至-78℃的溶液中。将反应溶液缓慢加热至0℃并搅拌直至反应完全。为处理，将批料与冰水混合并搅拌约30多分钟，然后与饱和碳酸氢钠溶液混合，并用二氯甲烷萃取几次。将合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。将获得的残余物通过柱色谱纯化，得到相应的雌二醇。

11β-[(R/S)-6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(15a D1/2)

在与规程1.2类似的反应中，100mg甾族化合物14a得到78mg证实是3-甲基醚的浅黄色粘稠物质。然后将3-甲基醚溶于2.7ml甲苯中，将溶液冷却至0℃，并滴加0.5ml二异丁基氢化铝。将反应溶液回流直至反应完全。为处理，将溶液冷却至0℃，并依次滴加乙醇(1ml)、乙醇/水(1∶1，2ml)和50％的浓盐酸(2ml)。在乙醚/水之间进行相分离，并将水相用乙醚萃取几次。将合并的有机相用水和饱和钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。柱色谱纯化，并得到62mg为无色粘稠物质的雌三烯二醇15a(GC-MS：m/z理论值：452，实测值：452)及其非对映异构体D1/D2混合物。

通过制备HPLC(Chiralpak AD 250×10，正庚烷/2-丙醇9/1 v/v，4.7ml/min)进行非对映异构体分离，并在每种情况下得到16mg两种非对映异构体15a D1([α]_D＝66°，氯仿)和15a D2([α]_D＝33°，氯仿)。

通过x-射线结构分析，R-构型称为非对映异构体15a D1，而差向异构中心的S-构型称为非对映异构体15a D2。

实施例2

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-7，7，7-三氟-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(14b)

在与规程1.1类似的与(三氟甲基)-三甲基硅烷的反应中，500mg醛9b得到292mg无色泡沫状醇14b(GC-MS：m/z理论值：594，实测值：594)及其非对映异构体混合物。

11β-[(R/S)-7，7，7-三氟-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(15b D1/2)

在与规程1.2类似的反应中，90mg甾族化合物14b得到56mg无色泡沫状雌三烯二醇15b(GC-MS：m/z理论值：466，实测值：466)及其非对映异构体D1/D2混合物。通过制备HPLC(Chiralcel OD 250×51，正己烷/2-丙醇9/1 v/v，100ml/min)进行非对映异构体的分离，得到9mg非对映异构体15b D1和7mg非对映异构体15b D2。

实施例3

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-8，8，8-三氟-7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(14c)

在与规程1.1类似的与(三氟甲基)-三甲基硅烷的反应中，360mg醛9c得到370mg无色泡沫状醇14c(GC-MS：m/z理论值：608，实测值：608)及其非对映异构体混合物。

11β-[(R/S)-8，8，8-三氟-7-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(15c D1/2)

在与规程1.2类似的反应中，90mg甾族化合物14c得到78mg无色泡沫状雌三烯二醇15c(GC-MS：m/z理论值：466，实测值：466)及其非对映异构体D1/D2混合物。通过制备HPLC (Chiralpak AD250x60，正己烷/乙醇95/5v/v，80ml/min)进行非对映异构体的分离，得到23mg非对映异构体15c D1和17mg非对映异构体15c D2。

实施例4

三氟甲基-取代醇氢化的总操作规程(图4)

在室温下将二氯甲烷(15ml/mmol)中的相应的醇(1当量)溶液滴加入由于二氯甲烷(5ml/mmol)中的Dess-Martin-过碘烷(6当量)组成的悬浮液中，并搅拌直至反应完全。然后，将反应混合物与水混合并搅拌约30多分钟。在乙醚/水之间进行相分离，并将水相用乙醚萃取几次。将合并的有机相用饱和硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)得到相应的酮。

6-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-1，1，1-三氟己-2-酮(16a)

在与规程4.1类似的反应中，312mg醇14a得到252mg酮16a，为黄色粘稠物质(GC-MS：m/z理论值：578，实测值：578)。

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-11β-[6，6，6-三氟-5-三氟甲基-5-(三甲基甲硅氧基)己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(17a)

在与规程1.1类似的与(三氟甲基)-三甲基硅烷的反应中，200mg醇16a得到200mg柱色谱稳定的三甲基甲硅烷基醚17a，为浅黄色粘稠物质(GC-MS：m/z理论值：720，实测值：720)。后者没有与四丁基氟化铵-三水合物进行反应而用于下一阶段。

11β-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-(三氟甲基)己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(18a)

在与规程1.2类似的反应中，200mg甾族化合物17a得到19mg无色泡沫状雌三烯二醇18a(GC-MS：m/z理论值：520，实测值：520)以及46mg未反应作为副产物聚集的三甲基甲硅烷基醚，其中三甲基甲硅烷基醚通过与四丁基氟化铵-三水合物反应成四氢呋喃(参见规程1.1/三甲基甲硅烷基醚断裂)而转化为化合物18a(33mg)。

实施例5

7-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-1，1，1-三氟庚-2-酮(16b)

在与规程4.1类似的反应中，182mg醇14b得到131mg酮16b，为黄色粘稠物质(GC-MS：m/z理论值：592，实测值：592)。

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-11β-[7，7，7-三氟-6-三氟甲基-6-(三甲基甲硅氧基)庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(17b)

在与规程1.1类似的与(三氟甲基)-三甲基硅烷的反应中，131mg醇16b得到162mg三甲基甲硅烷基醚17b，为黄色粘稠物质(GC-MS：

m/z理论值：734，实测值：734)。后者没有进行与四丁基氟化铵-三水合物反应而用于下一阶段。

11β-[7，7，7-三氟-6-羟基-6-(三氟甲基)庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(18b)

在与规程1.2类似的反应中，161mg甾族化合物17b得到57mg未反应的三甲基甲硅烷基醚。在与四丁基氟化铵-三水合物反应成四氢呋喃(参见规程1.1/三甲基甲硅烷基醚断裂)中，37mg三甲基甲硅烷基醚得到20mg雌三烯二醇18b，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：534，实测值：534)。

实施例6

8-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-1，1，1-三氟辛-2-酮(16c)

在与规程4.1类似的反应中，200mg醇14c得到138mg酮16c，为黄色粘稠物质(GC-MS：m/z理论值：606，实测值：606)。

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-11β-[8，8，8-三氟-7-三氟甲基-7-(三甲基甲硅氧基)辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(17c)

在与规程1.1类似的与(三氟甲基)-三甲基硅烷的反应中，135mg醇16c得到159mg三甲基甲硅烷基醚17c，为黄色粘稠物质(GC-MS：

m/z理论值：748，实测值：748)。后者没有进行与四丁基氟化铵-三水合物反应而用于下一阶段。

11β-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-(三氟甲基)辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(18c)

在与规程1.2类似的反应中，155mg甾族化合物17c得到57mg未反应的三甲基甲硅烷基醚，其在与四丁基氟化铵-三水合物反应成四氢呋喃(参见规程1.1/三甲基甲硅烷基醚断裂)中得到45mg雌三烯二醇18c，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：548，实测值：548)。

实施例7

醛9a-b和五氟乙基锂反应的总操作规程(图5)

在-78℃下将正丁基锂(1.6M，在己烷中，1当量)滴加入1M的五氟乙基碘(相对于羰基化合物10当量)溶液中，并且将溶液在-78℃下搅拌1小时。然后，在此温度下，滴加于四氢呋喃(5ml/mmol)中的相应的羰基化合物溶液。将反应溶液缓慢加热并搅拌直至转化完全。为处理，将反应溶液与饱和氯化铵溶液混合并用乙醚萃取几次。将合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)得到相应的五氟乙基-取代醇。

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-7，7，7，6，6-五氟-5-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(19a)

在与规程7.1类似的反应中，55mg醛9a得到61mg无色泡沫状醇19a(GC-MS：m/z理论值：630，实测值：630)及其非对映异构体混合物。

11β-[(R/S)-7，7，7，6，6-五氟-5-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(20a D1/2)

在与规程1.2类似的反应中，60mg甾族化合物19a得到26mg无色泡沫状雌三烯二醇20a D1/2(GC-MS：m/z理论值：502，实测值：502)及其非对映异构体混合物。

实施例8

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-8，8，8，7，7-五氟-6-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(19b)

在与规程7.1类似的反应中，45mg醛9b得到47mg无色泡沫状醇19b(GC-MS：m/z理论值：644，实测值：644)及其非对映异构体混合物。

11β-[(R/S)-8，8，8，7，7-五氟-6-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(20b D1/2)

在与规程1.2类似的反应中，45mg甾族化合物19b得到16mg无色泡沫状雌三烯二醇20b D1/2(GC-MS：m/z理论值：516，实测值：516)及其非对映异构体混合物。

实施例9

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-11β-[(R/S)-8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-三甲基甲硅氧基辛基]-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(21a)

在与规程1.1类似的与(七氟丙基)-三甲基硅烷的反应中，60mg醛9a得到81mg稳定的无色泡沫状三甲基甲硅烷基醚21a(GC-MS：m/z理论值：752，实测值：752)及其非对映异构体混合物。后者没有进行与四丁基氟化铵-三水合物反应而用于下一阶段。

11β-[(R/S)-8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羟基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(22a D1/2)

在与规程1.2类似的反应中，80mg甾族化合物21a得到27mg无色泡沫状雌三烯二醇22a D1/2(GC-MS：m/z理论值：552，实测值：552)及其非对映异构体混合物。

实施例10

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-11β-[(R/S)-9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-三甲基甲硅氧基壬基]-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(21b)

在与规程1.1类似的与(七氟丙基)-三甲基硅烷的反应中，70mg醛9b得到94mg稳定的无色泡沫状三甲基甲硅烷基醚21b(GC-MS：m/z理论值：766，实测值：766)及其非对映异构体混合物。后者没有进行与四丁基氟化铵-三水合物反应而用于下一阶段。

11β-[(R/S)-9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羟基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(22b D1/2)

在与规程1.2类似的反应中，94mg甾族化合物21b得到41mg无色泡沫状雌三烯二醇22b D1/2(GC-MS：m/z理论值：566，实测值：566)及其非对映异构体混合物。

实施例11

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-7，7，6-三氟-5-三甲基甲硅氧基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(23a)

以与文献[J.Fluorine Chem.2003，121，75-77]中描述的非常相同的方法从1-溴-1，2，2-三氟乙烯、锌和三甲基甲硅烷基氯进行1，1，2-三氟-2-三甲基甲硅烷基乙烯的合成。

在与规程1.1类似的与1，1，2-三氟-2-三甲基甲硅烷基乙烯的反应中，60mg醛9a得到77mg无色泡沫状三甲基甲硅烷基醚23a(GC-MS：m/z理论值：664，实测值：664)及其非对映异构体混合物。后者没有进一步纯化而用于下一阶段。

11β-[(R/S)-7，7，6-三氟-5-羟基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(24a D1/2)

在室温下将0.16ml 10％盐酸加入于4ml丙酮中的77mg甲硅烷基醚23a溶液中。将反应溶液在室温下搅拌直至反应完全并与饱和碳酸氢钠溶液混合。在乙酸乙酯/水之间进行相分离。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。将由此得到的残余物通过硅胶(环己烷/乙酸乙酯)过滤并再次蒸发浓缩。将得到的无色泡沫状物溶于1ml甲苯中，在0℃下滴加0.15ml二异丁基氢化铝，将反应溶液回流直至转化完全。冷却至0℃后，将反应混合物依次与0.5ml乙醇、0.5ml乙醇/水(1∶1)和0.5ml 50％的浓盐酸混合，并搅拌约30多分钟。在乙醚/水之间进行相分离。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)得到14mg无色泡沫状雌三烯二醇24a D1/2(GC-MS：m/z理论值：464，实测值：464)及其非对映异构体混合物。

实施例12

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-8，8，7-三氟-6-三甲基甲硅氧基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(23b)

在与规程1.1类似的与1，1，2-三氟-2-三甲基甲硅烷基乙烯的反应中，80mg醛9b得到95mg无色泡沫状三甲基甲硅烷基醚23b(GC-MS：m/z理论值：678，实测值：678)及其非对映异构体混合物。后者没有进一步纯化而用于下一阶段。

11β-[(R/S)-8，8，7-三氟-6-羟基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(24b D1/2)

在与规程11.2类似的反应中，95mg醛23b得到22mg无色泡沫状三甲基甲硅烷基醚24b D1/2(GC-MS：m/z理论值：478，实测值：478)a及其非对映异构体混合物。

实施例13

醛或酮与甲基锂反应的总操作规程

将过量的甲基锂(5-10当量，1.6M，在乙醚中)滴加入于四氢呋喃(10ml/mmol)中的相应的羰基化合物(1当量)冷却至-78℃的溶液中，并将反应溶液在此温度下搅拌直至反应完全。为处理，将反应溶液与饱和氯化铵溶液/水/乙醚混合，将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)得到相应的甲基-取代醇，为无色泡沫状物。

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-11β-[R/S)-5-羟基己基]-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(25a)

在与规程13.1类似的反应中，200mg醛9a得到120mg无色泡沫状醇25a(GC-MS：m/z理论值：526，实测值：526)及其非对映异构体混合物。

11β-[(R/S)-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(26a D1/2)

在与规程1.2类似的反应中，25mg甾族化合物25a得到8mg无色泡沫状雌三烯二醇26a D1/2(GC-MS：m/z理论值：398，实测值：398)及其非对映异构体混合物。

实施例14

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-11β-[(R/S)-6-羟基庚基]-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(25b)

在与规程13.1类似的反应中，155mg醛9b得到100mg无色泡沫状醇25b(GC-MS：m/z理论值：540，实测值：540)及其非对映异构体混合物。

11β-[(R/S)-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(26b D1/2)

在与规程1.2类似的反应中，25mg甾族化合物25b得到10mg无色泡沫状雌三烯二醇26b D1/2(GC-MS：m/z理论值：412，实测值：412)及其非对映异构体混合物。

实施例15

6-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-己-2-酮(27a)

将58mg氯铬酸吡啶鎓和58mg硅藻土引入0.5ml二氯甲烷中，滴加于0.9ml二氯甲烷中的95mg醇25a溶液，将反应混合物在室温下搅拌直至反应完全。然后，将反应混合物通过硅藻土和硅胶过滤，并将滤液蒸发浓缩。得到81mg酮27a，为浅黄色粘稠物质(GC-MS：m/z理论值：524，实测值：524)，其没有进一步纯化而用于下面的反应中。

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-11β-[5-甲基-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(28a)

在与规程13.1类似的反应中，75mg酮27a得到45mg醇28a，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：540，实测值：540)。

11β-[5-甲基-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(29a)

在与规程1.2类似的反应中，40mg甾族化合物28a得到22mg雌三烯二醇29a，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：412，实测值：412)。

实施例16

7-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-庚-2-酮(27b)

在与规程15.1类似的反应中，70mg醇25b得到56mg酮27b，为黄色泡沫物(GC-MS：m/z理论值：538，实测值：538)，其没有进一步纯化而用于下面的反应中。

17β-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-甲氧基-11β-[6-甲基-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(28b)

在与规程13.1类似的反应中，53mg酮27b得到30mg醇28b，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：554，实测值：554)。

11β-[6-甲基-6-羟基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(29b)

在与规程1.2类似的反应中，26mg甾族化合物28b得到9mg雌三烯二醇29b，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：426，实测值：426)。

实施例17

11β-(5-溴戊基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(30a)

在与规程1.2类似的反应中，1.55g甾族化合物10得到836mg雌三烯二醇30a，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：446，实测值：446)。

引入氨基的总操作规程(图7)

将相应量的溴化物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml/mmol)中，与过量的相应的胺混合并在室温下(任选在40℃下)搅拌直至反应完全。在乙酸乙酯/水之间进行相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取几次。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。用乙酸乙酯/甲醇混合物作为洗脱液进行硅胶柱色谱纯化，得到相应的胺。

11β-[5-(甲氨基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β二醇(31a)

在与规程17.2类似的与甲胺(40％，在水中，2ml/mmol)的反应中，258mg溴化物30a得到161mg胺31a，为无色固体(GC-MS：m/z理论值：397，实测值：397)。

实施例18

11β-[5-(二甲氨基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(32a)

在与规程17.2类似的与二甲胺(2M，在四氢呋喃中，10当量)的反应中，30mg溴化物30a得到12mg胺32a，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：411，实测值：411)。

实施例19

11β-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(33a)

在与规程17.2类似的与吡咯烷(10当量)的反应中，30mg溴化物30a得到23mg胺33a，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：437，实测值：437)。

实施例20

11β-[5-(1-哌啶基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(34a)

在与规程17.2类似的与哌啶(10当量)的反应中，50mg溴化物30a得到41mg胺34a，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：451，实测值：451)。

实施例21

11β-(5-吗啉代戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(35a)

在与规程17.2类似的与吗啉(10当量)的反应中，30mg溴化物30a得到10mg胺35a，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：453，实测值：453)。

实施例22

将多氟化烷基链引入胺31a-b中的总操作规程(图7)

将相应量的胺溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml/mmol)中，滴加于N，N-二甲基甲酰胺(5ml/mmol)中的相应的甲苯磺酸酯(1.5当量)溶液，并加入20当量的碳酸钠。然后，将反应混合物在40℃下搅拌8小时。为处理，在乙酸乙酯/水之间进行相分离，并用乙酸乙酯萃取几次。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。用氯仿/甲醇混合物作为洗脱液进行硅胶柱色谱纯化，除了未反应的原料外还得到相应的叔胺。

11β-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(36a)

在与规程22.1类似的与8，8，9，9，9-五氟壬基甲苯磺酸酯的反应中，32mg胺31a得到16mg无色结晶胺36a(GC-MS：m/z理论值：613，实测值：613)。

实施例23

11β-{5-[(7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基)甲氨基]戊基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(37a)

在与规程22.1类似的与7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基甲苯磺酸酯的反应中，31mg胺31a得到22mg胺37a，为无色结晶(GC-MS：m/z理论值：649，实测值：649)。

实施例24

胺31a-b酰化总规程(图7)

将相应量的胺溶于乙醇(5ml/mmol)中，滴加于乙醇(5ml/mmol)中的相应的N-丁二酰亚胺羧酸酯(2当量)溶液，并加入4当量碳酸氢钠。然后，将反应混合物在室温下搅拌直至转化完全。为处理，在乙酸乙酯/水之间进行相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取几次。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。用环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液进行硅胶柱色谱纯化，得到相应的酰胺。

11β-{5-[甲基(辛酰基)氨基]戊基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(38a)

在与规程24.1类似的与N-丁二酰亚胺辛酸酯的反应中，9mg胺31a得到10mg胺38a，为无色结晶[LC-MS：m/z理论值：523，实测值：524(M+H)⁺]。

实施例25

11β-(6-氯己基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(30b)

在与规程1.2类似的反应中，975mg甾族化合物13得到424mg无色泡沫状的30b(GC-MS：81％，m/z理论值：416，实测值：416)，其中除了氯化物外，还含有相应的溴化物(GC-MS：17％，m/z理论值：460，实测值：460)。

11β-[6-(甲氨基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(31b)

在与规程17.2类似的与甲胺(40％，在水中，3ml/mmol)以及另外的碳酸钠的反应中，155mg产物混合物30b得到152mg胺31b，为无色固体(GC-MS：m/z理论值：411，实测值：411)。

实施例26

11β-[6-(二甲氨基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(32b)

在与规程17.2类似的与二甲胺(2M，在四氢呋喃中，10当量)以及另外的碳酸钠的反应中，33mg混合物30b得到30mg胺32b，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：425，实测值：425)。

实施例27

11β-[6-(吡咯烷-1-基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(33b)

在与规程17.2类似的与吡咯烷(10当量)以及另外的碳酸钠的反应中，32mg混合物30b得到33mg胺33b，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：451，实测值：451)。

实施例28

11β-[6-(1-哌啶基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(34b)

在与规程17.2类似的与哌啶(10当量)以及另外的碳酸钠的反应中，34mg混合物30b得到40mg胺34b，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：465，实测值：465)。

实施例29

11β-(6-吗啉代己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(35b)

在与规程17.2类似的与吗啉(10当量)以及另外的碳酸钠的反应中，32mg混合物30b得到32mg胺35，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：467，实测值：467)。

实施例30

11β-{6-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]己基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(36b)

在与规程22.1类似的与8，8，9，9，9-五氟壬基甲苯磺酸酯的反应中，39mg胺31b得到22mg胺36b，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：627，实测值：627)。

实施例31

11β-{6-[(7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基)甲氨基]己基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(37b)

在与规程22.1类似的与7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基甲苯磺酸酯的反应中，39mg胺31b得到21mg胺37b，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：663，实测值：663)。

实施例32

11β-{6-[甲基(辛酰基)氨基]己基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(38b)

在与规程24.1类似的与N-丁二酰亚胺辛酸酯的反应中，10mg胺31b得到10mg胺38b，为无色结晶[LC-MS：m/z理论值：537，实测值：538(M+H)⁺]。

实施例33

醛9a-b氢化总规程(图8)

将相应量的醛溶于叔丁醇(5ml/mmol)中。依次滴加2-甲基丁-2-烯(1ml/mmol)以及由于水(1ml/mmol)中的氯化钠(1.1当量)和磷酸二氢钠二水合物(1.1当量)组成的溶液。然后，将反应混合物在室温下搅拌直至转化完全。为处理，在乙醚/水之间进行相分离，将水相用5％盐酸和饱和氯化钠调整为pH～2并用乙醚萃取几次。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。用环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液进行硅胶柱色谱纯化，得到相应的羧酸。

5-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]戊酸(39a)

在与规程33.1类似的反应中，195mg醛9a得到136mg羧酸39a，为无色结晶[LC-MS：m/z理论值：526，实测值：527(M+H)⁺]。

羟酸39a-b转化为酰胺40a-b的总操作规程(图8)

将相应量的羧酸溶于二氯甲烷(10ml/mmol)中并冷却至-10℃。依次滴加N-甲基吗啉(4当量)、氯甲酸异丁酯(4当量)和另外的30分钟后滴加正丁基甲胺(6当量)。然后，将反应混合物在室温下搅拌直至转化完全。为处理，在二氯甲烷/饱和碳酸氢钠溶液之间进行相分离。将水相用二氯甲烷萃取几次，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。用环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液进行硅胶柱色谱纯化，得到相应的酰胺。

N-正丁基-N-甲基-5-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]戊酰胺(40a)

在与规程33.2类似的反应中，130mg羧酸39a得到81mg酰胺40a，为无色泡沫状物[LC-MS：m/z理论值：595，实测值：596(M+H)⁺]。

N-正丁基-N-甲基-5-[3，17β-二羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]戊酰胺(41a)

在与规程1.2类似的反应中，80mg酰胺40a得到31mg雌三烯二醇41a，为无色泡沫状物[LC-MS：m/z理论值：467，实测值：468(M+H)⁺]。

实施例34

6-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己酸(39b)

在与规程33.1类似的反应中，150mg醛9b得到108mg羧酸39b，为无色结晶[LC-MS：m/z理论值：540，实测值：541(M+H)⁺]。

N-正丁基-N-甲基-6-[17β-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己酰胺(40b)

在与规程33.2类似的反应中，105mg的羧酸39b得到63mg酰胺40b，为无色泡沫状物[LC-MS：m/z理论值：609，实测值：610(M+H)⁺]。

N-正丁基-N-甲基-6-[3，17β-二羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己酰胺(41b)

在与规程1.2类似的反应中，60mg酰胺40b得到28mg雌三烯二醇41b，为无色泡沫状物[LC-MS：m/z理论值：481，实测值：482(M+H)⁺]。

实施例35

11β-(5-氰硫基戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(42)(图7)

将8.4mg硫氰酸钾和32mg四丁基碘化铵依次加入于0.3mlN，N-二甲基甲酰胺中的13mg溴化物30a溶液中，然后将反应溶液搅拌直至反应完全。为处理，通过乙酸乙酯/水进行相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取几次。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。进行硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到9mg硫氰化物42，为无色泡沫状物[LC-MS：m/z理论值：425，实测值：426(M+H)⁺]。

实施例36

6-[3，17β-二羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己腈(43a)(图2)

在与规程1.2类似的反应中，16mg甾族化合物11a得到7mg雌三烯二醇43a，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：393，实测值：393)。

实施例37

7-[3，17β-二羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚腈(43b)

在与规程1.2类似的反应中，22mg甾族化合物11b得到12mg雌三烯二醇43b，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：407，实测值：407)。

实施例38

17β-羟基的奥盆诺尔氧化的总模作规程

将环己酮(50当量)和异丙基铝(10当量)依次滴加入于甲苯(20ml/mmol)中的相应的醇(1当量)溶液中。然后将反应溶液回流直至反应完全。为处理，将反应溶液在室温下用1N盐酸酸化，并通过乙醚/水进行相分离。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发浓缩，在真空旋转蒸发仪中除去乙醚和甲苯，并将残余量的溶剂用水共沸蒸馏。将由此得到的残余物通过柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到相应的17-酮。

3-羟基-11β-[(R)-6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(44a D1)

在与规程38.1类似的反应中，50mg醇15a D1得到40mg酮44aD1，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：450，实测值：450)。

17α-甲基-11β-[(R)-6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(45a D1)

在与规程13.1类似的反应中，39mg酮44a D1得到30mg醇45aD1，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：466，实测值：466)。

实施例39

3-羟基-11β-[(S)-6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(44a D2)

在与规程38.1类似的反应中，50mg醇15a D2得到42mg酮44aD2，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：450，实测值：450)。

17α-甲基-11β-[(S)-6，6，6-三氟-5-羟基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(45a D2)

在与规程13.1类似的反应中，28mg酮44a D2得到19mg醇45aD2，为无色泡沫状物(GC-MS：mz/理论值：466，实测值：466)。

实施例40

3-羟基-11β-(7，7，7-三氟-6-羟基庚基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(44b D1)

在与规程38.1类似的反应中，35mg醇15d D1得到27mg酮44bD1，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：464，实测值：464)。

17α-甲基-11β-(7，7，7-三氟-6-羟基庚基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(45b D1)

在与规程13.1类似的反应中，25mg酮44b D1得到20mg醇45bD1，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：480，实测值：480)。

实施例41

3-羟基-11β-(7，7，7-三氟-6-羟基庚基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(44b D2)

在与规程38.1类似的反应中，35mg醇15b D2得到25mg酮44bD2，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：464，实测值：464)。

17α-甲基-11β-(7，7，7-三氟-6-羟基庚基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(45b D2)

在与规程13.1类似的反应中，23mg酮44b D2得到18mg醇45bD2，为无色泡沫状物(GC-MS：m/z理论值：480，实测值：480)。

Claims

1、通式I的化合物

其中

R³代表基团R¹⁹-O-、R²⁰SO₂-O-或-O-C(O)R²¹；

n代表3、4或5；

X代表式II的基团

其中

Z和W彼此独立地代表R¹⁹，

或者

Z和W一起代表氧原子；

Y代表-OR¹⁹、-CN、-SCN、卤素原子、R²⁰、R²⁰SO₂-O-；

或者

如果Z和W一起代表氧原子，则Y代表R¹⁹或R²⁰；

R¹⁷和R^17’一起代表氧原子或基团＝CR²³R²⁴，

其中

R²³和R²⁴彼此独立地代表氢原子或卤素；

或者

R¹⁷代表氢、-OR¹⁹或卤素；

R¹⁹代表氢原子，

非支链C₁-C₈烷基或支链C₃-C₆烷基、任选被苯基取代的C₃-C₆环烷基、(C₃-C₆环烷基)-C₁-C₄亚烷基、支链或非支链C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基；或未取代或取代的芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C₁-C₄亚烷基或杂芳基-C₁-C₄亚烷基；

R²⁰代表R²¹R²²N-基团、-C(NOR¹⁹)H基团或通式III的基团

其中

V代表-CH₂-、氧原子或硫原子或＝N-R²⁵；

m代表0、1、2、3、4、5、6、7或8；

o代表0、1、2、3、4、5、6、7或8，

其中m+o的和是2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12；

R²¹和R²²彼此独立地代表R¹⁹；

R²⁵代表R¹⁹、R²⁰SO₂-或酰基-C(O)R²¹。

2、根据权利要求1的通式I的化合物，其特征在于Y＝-OH、-CN、-SCN、卤素或R²⁰。

3、根据权利要求1的通式I的化合物，其中如果Z和W一起代表氧原子，则Y＝R²⁰。

4、根据权利要求1的通式I的化合物，其中

Y代表-OH、-CN、-SCN、卤素原子或R²⁰；且

R¹⁷和R^17’一起代表氧原子，或者

R¹⁷代表氢或-OH；

5、根据权利要求1的通式I的化合物，其中

如果Z和W一起代表氧原子，则Y代表R²⁰，且

R¹⁷和R^17’一起代表氧原子，或者

R¹⁷代表氢或-OH；

6、根据权利要求1的化合物，其为

11β-(5-溴戊基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(5-吗啉代戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(6-氯己基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(6-吗啉代己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(7-溴庚基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(7-吗啉代庚基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(5-氰硫基戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(6-氰硫基己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

11β-(7-氰硫基庚基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，

6-[3，17β-二羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己腈，

7-[3，17β-二羟基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚腈，

17β-羟基-11β-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-(三氟甲基)辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

17β-羟基-11β-(7-吗啉代庚基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，

7、含有至少一种根据前述权利要求任一项的化合物以及药学相容的助剂和/或赋形剂的药物组合物。

8、含有至少一种根据前述权利要求任一项的化合物的药物组合物，其除了含有至少一种根据权利要求1的通式I的化合物以外，还含有至少一种选自GnRH拮抗剂、孕酮受体拮抗剂、中孕酮、促孕激素或组织选择性促孕激素的化合物。

9、根据前述权利要求1-6任一项的通式I的化合物在制备药物活性剂中的应用。

10、根据权利要求9的通式I的化合物的应用，用于女性避孕。

11、根据权利要求9的通式I的化合物的应用，用于男性避孕。

12、根据权利要求9的通式I的化合物的应用，用于治疗卵巢的良性或恶性增生性疾病。

13、根据权利要求12的应用，用于治疗卵巢癌。

14、根据权利要求12的应用，用于治疗颗粒细胞瘤。

15、根据权利要求9-14任一项的应用，其中其它雌激素敏感器官如子宫或肝脏不被伤害。

16、通式VI的中间产物

其中基团X、R³、R¹⁷、R^17’和n具有与通式I中相同的含意。

17、通式VII的中间产物

其中基团X、R³、R¹⁷、R^17’和n具有与通式I中相同的含意。

18、通式VIII的中间产物

其中基团X、R³、R¹⁷、R^17’和n具有与通式I中相同的含意。

19、通式IX的中间产物

其中基团X、R³、R¹⁷、R^17’和n具有与通式I中相同的含意。