CN1771060A - 组织粘合剂制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供组织粘合剂，其包括天然存在或合成的颗粒状可聚合和/或可交联材料，可聚合和/或可交联材料与包括组织活性官能团的颗粒状材料相混合。该制剂可用于通过将制剂施用于天然存在或合成的聚合物材料的芯的至少一面制备组织粘合片。

Description

组织粘合剂制剂

技术领域

本发明涉及适合用作组织粘合剂和密封剂的物质，和包括这种物质、用于局部施用于身体内外表面用于治疗目的挠性多层片、贴膏或膜。本发明还涉及制备这种产品的方法，和使用这种产品的方法。具体地，本发明涉及配制为松散或紧密粉末形式的物质，和涉及具有对适当载体施用的这种物质的自粘性、生物相容性和能水合的聚合物片，其可用于治疗目的如创伤愈合、连接、密封和加强虚弱组织，和用于给药；和涉及制备和使用这种片的方法。

背景技术

对于用于许多外科或其它治疗应用的附着于生物组织的物质作为例如使用机械紧固件如缝线、钉等的代替物的应用有相当的兴趣。至今已经提出的这种物质的制剂包括粘稠溶液或凝胶，其制造为所述形式或在即将使用前通过混合各组分制备。然后使用适当的涂药器设备如注射器将这种制剂施用于组织表面。

上述类型的制剂有许多缺点。如果制剂为低粘度的，其可能从施用区域蔓延，从而很难精确施用于期望的组织区域。另一方面，如果制剂为较粘稠的，其可能难以分配。在上述两者情况中，制备为水合形式的制剂可能具有有限的使用期限并可能有过早固化的问题。因此，需要立即使用整个制剂，或者抛弃。此外，在即将使用之前通过混合各组分制备制剂显然是费力费时的。除这些缺点之外，通过这种制剂提供的组织表面之间的粘合程度可能不合要求。

组织粘合剂材料的制剂也被施用于适当的载体，用于组织表面的应用。用于局部给药到身体内部或外部器官的片、贴膏或膜形式的治疗材料的应用在各类医药应用中有广泛的文献报导。然而，迄今为止提出的产品的缺点在于对下面组织的粘合程度，特别是长期的粘合程度可能不充分。虽然初始的粘合可能是令人满意的，但随后片从组织分离，经常在几秒或几分钟之后，例如由在片施用后由片的水合引起。另外，产品的挠性可能不足以使其容易地与其施用表面共形，这有可能对其粘合有不利影响。

由于这些产品的粘合不充分，可能需要提供另外的强化手段如通过使用缝线、钉等的机械连接。或者，可能应用能量(如光能或热能)，以引发粘合剂对下面组织的化学结合，从而使组织表面彼此结合。显而易见，这种方法引入了另外的缺点。机械紧固件如缝线或钉的使用通常正是使用这种产品要取代或避免的事情。在许多情况中，这种紧固件的使用或者是不完全有效(如在肺上)，或者是不希望的，因为它们的引入产生另外的组织虚弱区域。外部能量的使用需要提供和操作这种能量的来源。这种能量来源可能是昂贵的并且难以操作，特别是在手术室或类似环境范围中。此外，使用外部能量用于连接可能既是耗时的又(有时)需要外科医生一方格外小心的判断，以评价何时已经施加了实现连接的足够能量而没有破坏下面组织。

现在已经设计出克服或显著减少现有技术的上述和/或其它缺点的上述通用型的组织粘合剂材料和片等的改善的制剂。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供组织粘合剂，其包括天然存在或合成的颗粒状可聚合和/或可交联材料，可聚合和/或可交联材料与包括组织活性官能团的颗粒状材料相混合。

本发明制剂的主要优点在于其可以使用简单的涂药器或给药装置而容易地施用于组织表面。由于其以固体形式被施用，颗粒状制剂附着于组织表面而不不适当地蔓延。制剂表现出良好的对组织表面的初始粘合，这被认为是由于制剂和组织表面之间的范德华力和/或氢键作用。一旦与组织表面接触，制剂水合，从而引起组织活性官能团和下面组织表面之间的反应。组织活性官能团和下面组织之间的这种反应引起制剂和组织表面之间的高度粘合，从而在使用粘合剂的组织之间形成高度粘合。还可能在组织活性官能团和制剂的其它组分之间发生反应以形成强的、挠性和组织粘附性凝胶。从而这种制剂吸收生理液体(由于施用于渗出组织表面上)和在施用制剂后使用溶液使该制剂水合的任何另外的溶液(这种液体可为通常用于外科灌注使用的溶液)，变为胶状并附着于组织表面，从而提供粘合性密封、止血功能和气动功能。

另外，因为制剂制成为固体形式，其在接触组织表面(和随后水合)之前不发生水合，基本上是非活性的，该制剂不易过早反应，因此其储存期限可能相当长，如当在室温下适当储藏时超过六个月。这进一步使制剂能够包装为可以在相当长时间内分配和使用的相对大的量，而没有显著浪费的危险。

根据本发明的第二方面，提供具有多层结构的片，所述结构包括天然存在或合成的聚合物材料的芯，该芯在其至少一侧上涂布有包括天然存在或合成的颗粒状可聚合和/或可交联材料的组织粘合剂，可聚合和/或可交联材料与包括组织活性官能团的颗粒状材料相混合。

在本发明的优选实施方案中，通过将含组织活性官能团的颗粒状材料(以下简称“组织活性材料”)和颗粒状的可聚合和/或可交联组分的混合物机械压缩到芯的一侧或两侧上而将组织粘合剂施用于芯。

本发明的片的优点主要在于其有效地结合于组织，使该片能够用于多种医药应用。本发明能够将组织活性材料涂布到三维结构载体上(和涂布在其内)，同时保持载体的柔韧性和物理性能。此外，当以这种形式将组织活性材料递送到目标组织时，不损害组织活性材料的粘合剂性能。其中，如优选实施方案中，载体有穿孔，穿孔提供了将组织活性材料固定在载体中的手段。这减少或避免了在将组织活性材料施用于载体(芯)时组织活性材料破裂和粉碎，否则会引起目标组织的次最佳覆盖并从而损害片的粘合/密封效果。

片对其所施用的组织表现出良好的初始粘合(并可因此称为“自粘性”)，而且在更长时间内保持与组织的充分粘合。不希望束缚于任何理论，相信片对组织的初始粘合可归因于片与组织的电子结合，并且该电子结合被制剂的组织活性官能团和组织之间的化学结合补充或替代，特别是组织表面上的胺和/或硫醇基和片的组织活性基团之间的化学结合。其中装置的构成内芯有穿孔，并在两侧用组织粘合剂涂布，穿孔便于制剂在芯两侧水合和交联，使得芯被包围在交联材料的三维基质内。

片的应用减少或避免了对机械连接于组织的另外的手段(如缝线或钉)的需要，或减少或避免了对提供引起片对下面组织的粘合的热或光形式的外部能量的需要。本发明的片的另一个优点在于其作为预成型制品用于组织，而不是在即将使用之前通过混合各材料而制备。

术语“片”是指其厚度比其它尺寸显著小得多的三维制品。这种制品也可称为贴膏或膜。

根据本发明的另一个方面，提供了本发明的第二方面的片的制造方法，该方法包括形成包括天然存在或合成的聚合物材料的芯，和用组织粘合剂涂布所述芯的至少一面，所述组织粘合剂包括天然存在或合成的颗粒状可聚合和/或可交联材料与包括组织活性官能团的颗粒状材料的混合物。

第三方面，本发明还提供使组织表面与另一个组织连接、或密封组织表面的方法，该方法包括对组织表面施用本发明第一方面的制剂或本发明第二方面的片。

附图说明

图1为说明组织活性官能团(在示例情况中为N-羟基琥珀酰亚胺酯)和含胺分子如组织蛋白之间的反应略图。

图2表示将带羧基的侧链引入到聚(乙烯醇-醋酸乙烯酯)共聚物中。

图3表示聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共聚-丙烯酸)共聚物的形成。

图4表示自由基引发聚合反应的机理。

图5说明组织活性材料的合成。

图6为本发明的片的示意性剖视图。

具体实施方式

制剂的组成

本发明第一方面的制剂包括天然存在或合成的颗粒状可聚合和/或可交联材料，和包括组织活性官能团的颗粒状材料。

这两种组分可以以适合的比混合，其可根据所用具体材料、以及所得组合物的所需性质的不同而不同。典型地，可聚合和/或可交联材料与组织活性材料的重量比为0.1∶1到10∶1，更优选为0.2∶1到1∶1。

构成制剂的颗粒具有多种粒径。中值粒径可为例如5μm到500μm，更优选为5μm到100μm。

可聚合和/或可交联组分

制剂的一个组分为可聚合和/或可交联材料。

“可聚合”是指可作为单体或只是部分聚合形式的预聚合物或大分子单体存在于制剂中的材料，使得在制剂水合时，该材料经历(进一步)聚合。

然而，更通常地，材料为“可交联”，而不是“可聚合”。这是指能够在分子之间形成共价键的材料。这种分子间交联也伴随有分子内交联，即在同一分子中的官能团之间形成共价键。

可交联材料通常为聚合物或者大分子形式，交联的作用为在这种分子之间形成共价键，从而构建三维网络或基质。

优选可交联材料选自多糖、聚乳酸(polylactates)、多元醇和蛋白质、及其衍生物。

可交联材料可为其中可交联材料的单个分子通过分子间共价键连接的部分交联形式。这种交联可通过本领域中已知的标准技术进行，例如通过热处理和/或交联剂。根据可交联材料的性质和/或事先交联时所用的条件，可显著地改变单个分子之间的交联度。

然而，可交联材料的预交联程度不应为基本上阻止随后的组织活性官能团与可交联材料的反应。

蛋白质为可交联材料的优选材料，因为它们富有对组织活性官能团有反应性的官能团。因此，组织活性官能团不仅与施用制剂的组织表面反应，而且还与可交联材料反应。

用于本发明的特别优选的蛋白质为白蛋白，特别是哺乳动物白蛋白如猪、牛或人的白蛋白。

可为或可存在于可聚合和/或可交联材料中的优选的合成聚合物包括多官能活化的合成聚合物，即，具有或通过化学改性而具有多个能够彼此反应或与存在于制剂中其它官能团反应形成共价键的合成聚合物。优选的多官能活化的合成聚合物包括化学改性的聚烷撑二醇，特别是已经经过改性而包含多个伯氨基或硫醇基的聚烷撑二醇。

适合的经过改性的聚烷撑二醇包括直链的和支链的(如所谓的“3臂”和“4臂”)化合物。适合的多氨基聚合物的例子为以商品名JEFFAMINE销售的那些。这些为基于具有末端胺基的聚乙二醇和/或聚丙二醇单元的骨架。

其它适合的合成材料可包括或可基于聚(乙烯胺)、聚(乙烯亚胺)、聚(烯丙基胺)、聚(乙二醇-共聚-天冬氨酸)、聚(赖氨酸-共聚-丙交酯)、聚(半胱氨酸-共聚-丙交酯)或聚(2-氨基乙基甲基丙烯酸酯)。

通常适合的可交联材料为在环境温度下为固体的材料，这可以杜绝极低分子量材料的使用。

制备类似和相似的化学改性聚合物的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。

组织活性材料的性质

优选组织活性材料为聚合物性质。最优选地，聚合物为合成聚合物。

“组织活性官能团”是指能够与存在于组织表面的其它官能团反应以在制剂和组织之间形成共价键的官能团。组织通常部分地由蛋白质组成，所述蛋白质通常包含硫醇和伯胺部分。许多官能团如亚氨基酯、对硝基苯基碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、环氧化物、异氰酸酯、丙烯酸酯、乙烯砜、邻吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、醛、碘乙酰胺等可与硫醇或伯胺反应，从而构成“组织活性官能团”。如本文中使用的，术语NHS或NHS酯不仅包括N-羟基琥珀酰亚胺本身，而且包括其中琥珀酰亚胺环被取代的N-羟基琥珀酰亚胺衍生物。这种衍生物的例子为N-羟基磺基琥珀酰亚胺及其盐，特别是钠盐，其可以增加组织活性材料的溶解度。

图1说明NHS官能化的聚合物与含胺物质如R-NH₂表示的组织蛋白反应的机理。该反应为在聚合物和组织蛋白之间形成酰胺键的亲核取代。

可用于本发明中的组织活性官能团为能够与存在于组织表面的官能团(在将制剂施用于组织上的一般条件下，即，在水相环境和无需施加大量热或其它外部能量的条件下)反应的任何官能团。组织表面上存在的官能团包括硫醇和胺基，因此组织活性官能团包括对硫醇和/或胺基有反应性的基团。其例子为

亚氨基酯；

对硝基苯基碳酸酯；

N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯；

环氧化物；

异氰酸酯；

丙烯酸酯；

乙烯砜；

邻吡啶基二硫化物；

马来酰亚胺；

醛；和

碘乙酰胺。

N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯为特别优选的组织活性官能团。

通常，组织活性材料可通过适当的聚合物前体衍生化形成。提供进行这种衍生化的聚合物类别包括含羧酸或醇官能团、或相关结构的那些。可使用的聚合物包括市售的聚合物或为此目的专门制备的聚合物。也可使用天然存在的物质如蔗糖或衍生化的纤维素。

可使用的市售的聚合物包括聚乙烯醇(PVA)。在PVA的情况中，可以通过首先加入链延长基团或连接基团如可进一步与N-羟基琥珀酰亚胺反应的酸官能度引入官能团。图2表示对醋酸乙烯酯和乙烯醇的共聚物加上链延长基团，链延长基团以可以转化为相应的NHS-酯的羧基结尾。共聚物起始材料(其中乙烯醇的摩尔分数x可为0.85-0.995)在碱如吡啶的存在下与环酐(在所示例子中为琥珀酸酐)反应。5％到40％的醇基被衍生化，形成带羧酸的侧链(即a+b＝x，a为0.05x到0.40x)，可以通过本身已知的常规方法将其转化为NHS酯。

在合成聚合物载体用于随后的衍生化时，可使用多种单体。其例子包括N-乙烯基-2-吡咯烷酮、丙烯酸、醋酸乙烯酯、乙烯基乙酸、单-2-(甲基丙烯酰氧基)乙基琥珀酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸-2-羟丙酯、(聚乙二醇)甲基丙烯酸酯或包含酸或醇官能度的其它单体。这些单体可通过多种标准聚合技术聚合，包括使用引发剂如过氧化苯甲酰、2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化月桂酰、过乙酸等的自由基技术。这种聚合物的一个优选的例子为使用AIBN作为引发剂聚合的聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共聚-丙烯酸)。这种物质的聚合在图3中说明，其中丙烯酸衍生单元的摩尔比可为0到1.0，优选小于0.60，更优选小于0.4，例如0.025到0.25。共聚物可进一步与N-羟基琥珀酰亚胺反应形成组织活性材料。

优选地，形成组织活性材料的前体中所有或基本上所有的有效中心被衍生化(即在形成组织活性材料的前体中所有或基本上所有的有效中心中引入组织活性官能团)。然后，组织活性官能团与施用制剂的组织之间的结合程度为制剂中组织活性材料的量的函数。

优选地，在组织活性官能团为NHS酯时，用于制备组织活性材料的至少一种单体必须包含羧基或能够与形成酸官能度的另一种物质反应的基团。

在其中组织活性材料为聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共聚-丙烯酸)共聚物(PVP-共聚-PAA)的优选情况中，优选丙烯酸衍生单元的摩尔比为0.05到0.50，而乙烯基吡咯烷酮衍生单元的摩尔比为0.50到.095。衍生物被认为是活化的PVP-共聚-PAA。

优选丙烯酸基团被衍生化，以形成组织活性(活化的)基团，最优选使用NHS基团衍生化。其中丙烯酸衍生单元的羧基带有NHS基团的乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物在本文中称为NHS活化的PVP-共聚-PAA。

如上所述，可通过改变制剂中该组织活性材料的比而控制组织活性材料的活性(即，该材料的组织活性官能团与组织的结合程度)。制剂中组织活性材料的浓度可广泛地改变，例如10％w/w或更低到高达50％w/w以上。

制剂可包含一种类型的组织活性材料，或多于一种类型的组织活性材料。

除了与施用其的表面形成共价键之外，组织活性材料也可具有生物粘合性质。这是指该物质对施用其的组织表现出良好的初始粘合性。具有这种性质的聚合物典型地包含高离子密度的化学基团，如羧基、酰胺、内酰胺、羟基、醚和酯基、及其盐，其通过形成离子键和氢键、偶极-偶极相互作用和范德华力共同地与组织相互作用。有效的聚合物通常为高分子量，因为生物粘合程度可能与这些可得基团的数目成正比。典型地，生物粘合性聚合物的分子量超过约50,000。聚合物还通常为直链的、变为物理缠绕的和在溶液中具有无定形分布的。

例如，组织活性聚合物可为衍生化的PVP或衍生化的乙烯基吡咯烷酮与另一种单体(如丙烯酸)的共聚物。在这种情况下，侧基吡咯烷酮基团提供直接接触粘合(如上所述，认为是由于氢键和/或范德华结合)，而然后组织活性基团与组织内和基质(交联的)内的官能团形成共价键。

因此，根据本发明的另一方面，提供适合于局部施用于体内或外表面的生物相容性和能水合的组合物，该基质包括含组织活性官能团的聚合物和包含非组织活性官能团但能够与基质所施用组织表面上的基团形成氢键的基团的聚合物。

组织活性官能团可为如上所述的。优选能够形成氢键的基团(“氢键合基团”)为富电子基团，例如选自酰胺、内酰胺、羰基、羧基、羟基和醚基团。

在具体的实施方案中，组织活性基团和氢键合基团存在于同一聚合物中。因此，本发明提供适合于局部施用于体内或外表面的生物相容性和能水合的组合物，该组合物包括聚合物，该聚合物包含组织活性官能团和非组织活性官能团(但其是能够与基质所施用组织表面上的基团形成氢键的基团)。

优选组织活性基团为组织活性酯基，特别是NHS-酯基，并且优选氢键合基团为酰胺或内酰胺基团。因此，优选聚合物为活化的PVP-共聚-PAA，特别是NHS活化的PVP-共聚-PAA。

或者，组织活性基团和氢键合基团可存在于不同的聚合物中，因此，除了组织活性材料之外，本发明的制剂可另外包括含氢键合基团的聚合物。适当的聚合物的例子为聚(乙烯式酸)(poly(vinylic acide))及其共聚物。然而，优选的生物粘合性聚合物为由具有侧基酰胺或内酰胺基团的烃骨架或包含这种基团的重复结构单元组成的聚合物。优选地，重复单元为或包含1-乙烯吡咯烷-2-酮(乙烯基吡咯烷酮)基团。特别优选包含重复的N-乙烯基-2-吡咯烷酮基团的均聚物，即聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)。

已经发现PVP适合用于本发明的多种原因。首先，其可以以多种等级和分子量容易地得到，和在医药应用中具有悠久的历史。PVP具有直线型结构，在广泛的pH和温度下稳定，并容易地和迅速地溶解于水和其它溶剂。

不希望束缚于任何具体理论，认为PVP的良好生物粘合性质可归因于侧基吡咯烷酮基团的羰基和氮原子为富电子的这一事实。因此，该物质能够通过与在组织表面上的官能团形成氢键和/或通过范德华力有效地立即粘合于其所施用的组织。

或者，生物粘合性聚合物可为共聚物，如上述的含酰胺或含内酰胺的单元和乙烯式酸的共聚物。因此，可能适合的共聚物的一个具体形式为聚(乙烯基吡硌烷酮-共聚-丙烯酸)(在本文中称为PVP-共聚-PAA)。

可能表现出适当的生物粘合性质的其它聚合物包括纤维素衍生物，特别是纤维素醚及其衍生物和盐。其例子包括羧甲基纤维素(CMC)及其盐、羟丙基甲基纤维素和羟乙基甲基纤维素。羧甲基纤维素钠为这种聚合物的一个例子。

可使用上述类型的聚合物的组合。一个优选的例子为上述含酰胺或含内酰胺的单元的聚合物与上述纤维素衍生物的组合。具体组合为PVP和CMC盐如钠盐。

由生物粘合性聚合物产生的片对组织的初始粘合程度可通过例如进行体外粘合强度试验进行定量测量。该试验为：将片粘合于适当的衬底(在固定位置固定)，同时片本身在单独的点物理连接于张力试验装置的负载，其布置为在试验之前片没有任何负载。负载单元为可沿着与布置衬底的轴基本上垂直的轴移动。该试验涉及以恒定的预定速率朝远离基片的方向移动负载原单元，直到片从衬底上脱落。试验结果为片的粘合能的定量量度，即破坏片与其所粘合衬底之间的相互作用所需能量的累积量。本发明适当的累积粘合能不少于0.1mJ，更优选不少于0.25mJ，最优选不少于0.5mJ。

制剂组分的制造

可通过任何合适的方法制备颗粒状组织活性材料和颗粒状可聚合和/或可交联组分。特别是在后一种组分为蛋白质时，优选通过水溶液或悬浮液的冻干或加热干燥制备颗粒。

为了增强组织活性材料(其典型地为富亲电试剂的材料)与可聚合和/或可交联材料(其典型地为亲核性的)之间的反应，可能必须或期望将后一组分缓冲到碱性水平，以促进质子抽出。

对于本领域技术人员来说，显而易见，可通过调节反应的pH控制亲电性化合物和亲核性化合物之间的反应。当pH调节为超过7时，更有利于交联反应。

在本发明的优选实施方案中，可聚合和/或可交联的富亲电试剂的物质通过碱缓冲处理并随后冻干。随后将这些物质与脱水形式的组织活性材料混合。在水合(即在施用到组织表面上的过程中)时，制剂的碱缓冲保证了可交联材料和所结合的组织活性材料之间的有效反应。

通过使用这种方法，排除了对在即将使用之前分别缓冲制剂各组分的需要。本文中描述的新方法排除了对“灌注接触”目标区域或制备多种缓冲溶液以进行交联反应的需要。

需要的缓冲程度取决于使用的可交联材料和从中抽取质子所需的条件。例如，已经发现，对于人白蛋白，保证有效交联的最佳pH值为pH9-11。另一方面，对于合成聚合物如聚乙烯胺，证明在pH7-8得到同样有效的反应性。

因此，在本发明的优选实施方案中，可聚合和/或可交联材料被缓冲到大于7的pH。

可通过将颗粒状组分混合简单地制备制剂，并且其中根据需要压缩制剂形成片剂、栓剂等。压缩程度应使得片剂等在施用于组织之前保持完整性，但压缩程度不能大到在施用之后抑制水合(和由此的粘合)。

制剂的物理形式

本发明的制剂可为松散粉末形式，其中组织活性材料的颗粒与可聚合和/或可交联组分的颗粒混合。

或者，制剂可为通过压缩所述颗粒形成的压缩体的形式。在这种应用中，特别优选的基于聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)或N-乙烯基-2-吡咯烷酮与其它单体(如乙烯式单体)的共聚物的组织活性材料，因为聚(N-乙烯基吡咯烷酮)具有用于与制剂其它组分相混合的适当流动性质，并且由于其在压缩时产生塑性变形和具有低的吸湿性，其在于粒压片过程中表现出优异性能。

在另一种选择中，可将制剂施用于芯，以形成本发明第二方面的片。

本发明的片可为平面的，或为折叠的、有槽纹的、卷曲的、或形成为更复杂的形状。

制剂可进一步包括另外的组分，如通常用于片剂制造的结构聚合物、表面活性剂、增塑剂和赋形剂。这种另外的组分可作为离散粒子存在，或可为组织活性材料和/或可聚合和/或可交联组分的粒子组分。

芯的性质

芯的主要功能是为片提供结构完整性和提供可在其上面施用粉末形式的组织活性制剂的挠性衬底。

可使用任何适当的聚合物材料或材料组合制备芯。芯可为生物可降解的或生物不可降解的，并且应该是生物相容的，即应该能够用于体内或体外组织而不引起任何免疫学反应或其它有害反应。

可用于芯的聚合物材料的例子为：

基于α-羟基酸如聚交酯、聚乙醇酸交酯、以及聚己酸内酯和其它聚内酯如丁内酯和戊内酯的聚合物或共聚物。

其它例子可包括：

海藻酸盐(即基于海藻酸(得自海藻的多糖)的聚合物)；

多羟基链烷酸酯；

聚酰胺；

聚乙烯；

丙二醇；

水溶性玻璃纤维；

淀粉；

纤维素；

胶原；

pericardium；

白蛋白；

聚酯；

聚氨酯；

聚醚醚酮(PEEK)；

聚丙烯；和

聚四氟乙烯。

芯可通过聚合物材料溶液的浇铸、旋涂或发泡制备，或通过成形、织造细丝状材料制备，或从材料块切片制备。通过这些方法制备芯的适当技术为本领域技术人员熟知的。

在优选实施方案中，芯形成有穿孔的规则排列，例如为正方形或六角形阵。穿孔可以在制造芯过程中形成，或在形成芯之后通过例如冲孔形成。

优选地，穿孔直径为50μm到2mm，邻接穿孔在中心到中心间距为100μm到5mm处形成。优选地，穿孔占芯总表面积的5％到80％。

芯的厚度可为0.005到5mm。

对芯施用制剂

可将制剂仅施用于芯的一侧。然而，更优选地，将制剂施用于芯的两侧。

当芯有穿孔时，对芯的一侧或两侧施用制剂使得穿孔被制剂填满。在使用时，当在有穿孔的芯的两侧施用制剂时，存在于穿孔中的制剂有效地与芯每一侧上的活化的涂层粘合在一起，将芯包封在两层活化涂层之间。

对芯施用制剂的优选方法包括将都是颗粒状的组织活性材料与可聚合和/或可交联组分的混合物机械压缩(如使用液压机)到芯的一侧或两侧。

混合物可通过将组织活性材料的颗粒与可聚合和/或可交联组分的颗粒混合制备。

涂层制剂可包括填料物质，其典型地占涂层制剂的最多50重量％。这种物质的例子包括纤维素衍生物(如羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和其它通常使用的药学赋形剂。

施用于芯的一侧或两侧的涂层厚度典型地为50μm到500μm，更通常为约70μm到约200μm。

选择性地，在使用中不用于粘合组织的片的表面可涂有非粘合性物质。最优选地，这种物质为合成聚合物。适当的聚合物的例子包括聚乙二醇、聚交酯和聚(丙交酯-共聚-乙交酯)。具有这种非粘合剂涂层的片只粘合于目标组织(施用片下侧的目标组织)，而不粘合于周围组织(如胸膜壁或腹膜壁)。非粘合剂涂层可能包括吸收可见光的发色团，以能够识别片的非组织接触表面。适当的发色团的例子为亚甲蓝(methylthioninium chloride)。

优选非粘合剂涂层也形成有穿孔。在这种情况下，穿孔可形成为类似于芯中穿孔的排列，并在穿孔之间具有类似间距。然而，优选非粘合剂涂层中的穿孔略小于芯中的穿孔，其直径为50μm到1mm。

片的物理形式

片可典型地具有0.05到10mm的总厚度，优选通常为0.05到0.5mm，更通常为0.05-0.5mm，例如约200μm或300μm或400μm。

片可以制造为、或随后裁剪为几平方毫米到最大为几十平方厘米的尺寸。

制剂和片的治疗应用

本发明的制剂和片适合施用于身体的内外表面，即，它们可局部施用于身体的外部表面(如用于皮肤)或内表面如外科手术(包括常规的和最低限度介入性手术)过程暴露的内脏表面。

本发明的制剂和片特别适合如下区域中的外科手术应用：

胸/心血管

普通外科

ENT

泌尿科

口腔/上颌面

整形外科

神经病学

肠胃病学

眼科

妇科医药/产科

以下更详细地描述可能的应用。

创伤愈合

制剂和片的可降解性质意味着它们可在内部和局部过程中支持和促进创伤愈合。一旦制剂和/或片开始降解，成纤维细胞将进入并开始淀积细胞外基质组分。因此制剂和片可用作内部或外部敷料。另外，可向制剂加入已知促进皮肤细胞增殖的因子如生长因子和cAMP，以促进愈合过程。片可设计用于控制湿气和传染物的渗透，从而可特别用于烧伤治疗中。

皮肤闭合

制剂和片可局部施用，以促进创伤闭合(作为缝线的代替物)。这可具有有益的作用，在于其可以缩小疤痕，因此制剂和片可在小型外科手术(如Accidentand Emergency Departments中)过程中用于美容目的。片的自粘合性使其易于迅速地施用。

疝气修补

片可用于在疝气修补过程中提供加固。自粘合连接克服了常规的外科手术加固网产品面临的需要在已经变弱的区域使用缝线或钉的潜在事项。用于这种过程的片可设计具有短期或长期的耐久性，取决于所需的组织修复程度。片也可经受钉的应用。

连接

制剂和自粘合性片为连接的管状结构如血管和血管和膀胱移植和胃肠道提供迅速的密封和预防泄漏。如果用于神经修复，片支持组织修复的能力可能特别有价值。

大面积组织封闭

制剂和片的良好密封和处置性质，与其自粘合性质和覆盖大表面积的能力的组合，意味着它们在封闭切除的组织表面中有具体应用，特别是其中扩散出血成为所面临的问题的那些(如肝脏)。片也可提供在该位置处组织修复的理想支撑基质。其也可用于限制神经病学术后的脑脊液渗漏。

封闭漏气(air leak)

除了上述贴膏性质之外，制剂和片(在组织活性官能团水合和反应之后)的高的拉伸强度和良好的固有弹性使其特别适合于封闭肺的漏气，特别是在肺切除术之后。此外，在完成封闭之后，片在该位置处提供用于组织修复的理想支撑基质。

止血

制剂和片可用于出血区域，起到物理障碍的作用。制剂和片中的组织活性材料可固定蛋白质，从而促进止血。

治疗剂给药

可以向用于形成制剂和片各组分的溶液中加入药物和其它治疗剂(包括生物活性剂如生长因子和甚至是细胞和细胞组分)，或在制造制剂和片之前将药物和其它治疗剂共价结合于制剂和片各组分。一旦在施用于期望的位置之后，制剂或片处于适当的位置上，药物将缓慢释放，通过扩散或通过设计制剂或片使其在药物释放时间内降解。可通过制剂和片的适当设计控制释放速率。因此，制剂和片可提供用于系统地或按照精确轨迹递送已知量的药物的机构。药物可直接结合于制剂的组分，或简单地分散在制剂中。

预防外科手术后粘连

外科手术后粘连、在邻接组织之间形成不希望的结缔组织是引起主要的外科手术后并发症的严重问题。其在肠手术中是一个具体的问题，其中其可以引起例如肠扭曲，这可能需要另外的外科手术。对外科手术过程中暴露的组织施用本发明具有自粘合性质的片材料可有效防止组织和相邻组织之间的外科手术后粘连。

低度侵入(微创)过程

用于通过活组织检查取得组织样品、插入装置、递送治疗剂和进行外科手术过程的低度侵入技术的应用迅速发展为常规的“开放”手术的备选方案。低度侵入过程典型地使患者产生更小的疼痛、更小的疤痕、更快的恢复时间和更少的手术后并发症，以及降低卫生保健费用。该过程通过小锁眼尺寸的外科手术切口插入特别设计的仪器而进行。可通过存在的或专门设计的低度侵入手术器械和套管针系统将制剂和片引入到身体中，并且片可形成或制备为适当的尺寸和形状。也可改变制剂的形式以使能递送粉末、片剂、小球、带/条/plegets和其它三维基质。自粘合剂的使用显著降低其中通路受到限制的组织操作、闭合和修复的技术难度。另外，片的性质使它们特别适合于封闭空气、血液或流体的泄漏或用于治疗剂的递送。

优选实施方案祥述

以下参考示例性实施例更详细地描述本发明。

实施例1

NHS活化的PVP-共聚-PAA的合成

(a)丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合

如图3中所示，通过单体如N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的聚合形成聚合物。

可使用多种方法引发聚合，如自由基、离子(阳离子或阴离子)、加热、UV、氧化还原等。自由基聚合为优选的聚合方法，2-2′-偶氮-双-异丁腈(AIBN)为优选的引发剂。如图4中所示，AIBN分解为两个自由基，其然后攻击乙烯式单体(丙烯酸)中的碳-碳双键。

其持续到链经由组合、歧化等生长的终止。

反应溶剂可为N，N′-二甲基甲酰胺、甲苯、或任何其它适当的沸点高于100℃的溶剂。甲苯为目前优选的溶剂。

典型的聚合方法如下：

向反应烧瓶中加入溶剂。通常每克单体使用约5-10ml溶剂足够。在浴温足以使选择的引发剂生成自由基的油浴中加热烧瓶。当使用AIBN作为引发剂时，80-85℃为最佳温度。将无氧的氮气鼓泡通过溶剂，以除去任何溶解的氧。还同样地从单体除去氧。向溶剂中加入引发剂并使其溶解。加入单体并封闭容器。也可使用氮气入口和泄压针。

使反应持续约3-24小时。冷却反应混合物并通过在5∶1的正己烷/异丙醇中沉淀随后过滤从溶剂/聚合物溶液分离聚合物。需要连续用乙醚洗涤以从聚合物除去全部的痕迹聚合溶剂。在连续用乙醚洗涤之后，减压干燥聚合物至恒重。

典型的反应条件如表1中所示：

表1

溶剂(体积)	单体		AIBN(g)	T(℃)	时间(小时)	收率	Mw	Mn	多分散指数(Mw/Mn)
										丙烯酸	N-乙烯基-2-吡咯烷酮
	甲苯(100ml)	1.5(20摩尔％)										8.5(80摩尔％)	0.02(0.125％)	80	3	-	-	-	-
甲苯(100ml)			0.7(10摩尔％)	9.3(90摩尔％)	0.02(0.125％)	80	3	54％	80040	38800	2.0
	甲苯(100ml)	0.7(10摩尔％)										9.3(90摩尔％)	0.04(0.25％)	80	3	58％	74240	38340	1.9
甲苯(100ml)			0.7(10摩尔％)	9.3(90摩尔％)	0.02(0.125％)	80	3	62％	54000	25150	2.1
	DMF(100ml)	0.5(7.5摩尔％)										9.5(92.5摩尔％)	0.02(0.125％)	80	3	-	-	-	-
甲苯(100ml)			0.35(5摩尔％)	9.65(95摩尔％)	0.02(0.125％)	80	3	-	-	-	-

(b)PVP-共聚-PAA与N-羟基琥珀酰亚胺在二环己基碳二亚胺的存在下的反应

在二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下PVP-共聚-PAA与N-羟基琥珀酰亚胺反应形成NHS-活化的PVP-共聚-PAA(图5)。

通过在干燥的100ml圆底烧瓶中搅拌下将10g包含0.094摩尔丙烯酸重复单元的PVP-共聚-PAA溶解于50ml无水N，N′-二甲基甲酰胺中。向聚合物溶液中加入0.01摩尔的N-羟基琥珀酰亚胺(1.15g)并使其溶解。

将DCC(2.06g)在60℃的烘箱中熔化并加入到聚合物溶液中。使其在室温下搅拌至少24小时。观察到形成白色沉淀(二环己脲)。24小时之后，过滤除去沉淀物并用少量无水DMF洗涤烧瓶和过滤器。通过在5∶1的正己烷/异丙醇中沉淀分离聚合物并过滤。通过用无水乙醚重复洗涤进一步纯化聚合物。收率为50％到70％。

实施例2

NHS活化的PVP-共聚-PAA的选择性合成

(a)聚合

使用油浴或加热罩将圆底烧瓶中的400ml无水甲苯加热到80±2℃。通过将无氧的氮气鼓泡通过甲苯至少30分钟从溶剂除去氧气。使用注射器向反应烧瓶中加入溶解于2ml甲苯中的0.1g(0.006摩尔)偶氮异丁腈(AIBN)，随后立即加入45.02g(0.406摩尔)的1-乙烯基-2-吡咯烷酮和7.02g(0.092摩尔)的丙烯酸。使反应在氮气下在80±2℃进行17小时，聚合物不溶解于甲苯中，随着反应进行形成白色沉淀。在17小时之后，再加入0.1g(0.006摩尔)AIBN并使反应在80±2℃再保持一小时，以使任何残留的单体聚合。通过倾入到2000ml迅速搅拌的1∶1的正己烷∶乙醚中并随后使用10-16μm过滤器过滤分离聚合物。将聚合物溶解于200ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中并搅拌约60分钟，然后通过10-16μm过滤器过滤。将聚合物在约2000ml迅速搅拌的5∶1的正己烷∶异丙醇中沉淀并通过使用10-16μm过滤器过滤分离。通过用500ml乙醚洗涤并过滤三次除去全部痕迹的DMF和甲苯。聚合物在60℃真空中干燥至少72小时。

(b)NHS-酯化

通过对照1.0M NaOH的滴定计算聚合物的含酸量。

在250ml圆底烧瓶中使用磁力搅拌器将20g聚合物溶解于160ml无水DMF中。加入4.28g(0.037摩尔)的NHS并使其溶解。向聚合物/NHS溶液中加入溶解于10ml无水DMF中的7.67g(0.037摩尔)的二环己基碳二亚胺。将烧瓶密封并在室温下搅拌反应96小时。形成DMF不溶性物质，二环己脲，作为反应副产品，其作为白色沉淀存在于反应溶液中。在96小时之后，通过使用10-16μm过滤器过滤除去二环己脲并使用1275ml的5∶1的正己烷∶异丙醇沉淀分离聚合物。通过使用10-16μm过滤器过滤除去溶剂。并溶解于170ml的DMF中并用1275ml的5∶1的正己烷∶异丙醇沉淀，重复共计三次进一步纯化聚合物，在最终的沉淀之后，通过在170ml乙醚中迅速搅拌洗涤聚合物，直到得到细的白色粉末。将其在60℃下在真空中干燥至少72小时。

实施例3

NHS活化的PVP-共聚-PAA与冻干白蛋白的混合

a)将NHS活化的PVP₈₀-共聚-PAA₂₀共聚物(即由80摩尔％乙烯基吡咯烷酮衍生单元和20摩尔％丙烯酸衍生单元组成的共聚物)粉末与冻干猪白蛋白(SigmaAldrich；预先缓冲到pH10.5)混合(混合比为1∶1、2∶1和4∶1)。

b)将NHS活化的PVP₇₀-共聚-PAA₃₀共聚物(70摩尔％乙烯基吡咯烷酮∶30摩尔％丙烯酸)粉末与冻干人白蛋白(Baxter人白蛋白溶液(20％)，预先缓冲到pH10.5)混合(1∶1)。

c)将NHS活化的PVP₇₀-共聚-PAA₃₀共聚物粉末与冻干猪白蛋白(预先缓冲到pH10.5)混合(2∶1)。

实施例4

NHS活化的PVP-共聚-PAA与冻干白蛋白的混合和对肝脏组织的施用

a)将NHS活化的PVP₈₀-共聚-PAA₂₀粉末与冻干猪白蛋白(SigmaAldrich；预先缓冲到pH10.5)混合(1∶1)并递送到湿肝脏组织上。粉末迅速地(＜5分钟)再水合，得到的胶凝除了表现出与下面组织表面强烈粘合之外还具有粘结强度。

b)将NHS活化的PVP₇₀-共聚-PAA₃₀粉末与冻干人白蛋白(Baxter人白蛋白溶液(20％)，预先缓冲到pH10.5)混合(1∶1)并递送到湿肝脏组织上。粉末迅速地(＜5分钟)再水合，得到的胶凝除了表现出与下面组织表面的强烈粘合之外还具有粘结强度。

实施例5

NHS活化的PVP-共聚-PAA与冻干猪白蛋白混合，形成压缩片并随后施用于肝脏组织

NHS活化的PVP₇₀-共聚-PAA₃₀共聚物粉末与冻干猪白蛋白(预先缓冲到pH10.5)混合(2∶1)混合，随后压缩为薄(＜2mm厚度)片，并递送到湿肝脏组织上。薄片立即粘合于肝脏组织并在一小时内逐渐再水合，得到的胶凝除了表现出对下面组织表面的强烈粘合之外还具有粘结强度。

实施例6

赋形剂与粉状NHS活化的PVP₈₀-共聚-PAA₂₀和预先缓冲到pH 10.5的冻干猪白蛋白(PSA)的混合

将NHS活化的PVP₈₀-共聚-PAA₂₀和PSA(1∶1)的粉末与赋形剂如羟丙基纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)和微晶纤维素混合。将粉状混合物压缩为厚度小于2mm的片。这些片立即粘合于湿的猪肝脏组织并在浸入水溶液中时再水合。在浸入水溶液1小时之后，它们仍然作为交联的凝胶粘合于组织。在11.5％到50％w/w的NHS活化的PVP₈₀-共聚-PAA₂₀的浓度得到粘合。

实施例7

本发明的片的略图

图6表示(示意性地而不是按照比)本发明制备的典型的片的结构。片包括聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLG)的膜1形式的芯，其具有规则排列的穿孔5。在膜1的两侧上压有组织活性制剂层2、3使得组织活性制剂渗入并充满穿孔。最后，在片的一个表面上再施用PLG的非粘合性层4。非粘合性层4也有穿孔，其穿孔6小于芯膜1中的穿孔5。

非粘合性层4可包括发色团，其赋予非粘合性表面以可识别的颜色，从而确定该表面(从而表明片的哪一侧被施用于组织)。或者，可以通过两个表面的反射率差别区别片的两侧。

实施例8

多层片制剂的制备

本实施例描述具有实施例6示意性说明结构的多层组织粘合片的制备。该片包括PLG芯，对其两侧施用NHS活化的PVP-共聚-PAA的颗粒混合物。在片的一侧施用PLG隔离层。

8.1聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)芯膜的制备

通过从聚(DL-丙交酯-共聚乙醇酸交酯)(PLG)的10％w/w的二氯甲烷溶液铸塑制备芯膜。通过使用3001um K Bar(R K Print CoatInstruments Ltd，Royston，UK)将10％的聚合物溶液散布在硅纸上制造芯膜。K Bar为从特定浓度的溶液精确产生特定厚度的膜的装置。在干燥之后，芯膜的厚度为30μm。

8.2 PLG隔离膜的制备

以类似的方式对芯膜制造隔离膜，但是使用24μm K Bar。在干燥之后，隔离膜的厚度为3μm。

8.3穿孔的制备和聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)芯和隔离膜的切取

下一步是为芯和隔离膜穿孔。这使用适合于此目的压力机形式的受热打孔装置进行。压力机备有加热板，其下侧形成有规则排列的锥形凸出。

使加热板按压作用于膜产生穿孔。这使得聚合物膜软化并使其本身在小锥体周围重新分布。对于芯膜的穿孔，加热板设置为90℃并压下10秒。使用90℃的温度在更小的按压压力下作用5秒为隔离膜穿孔。芯膜的穿孔尺寸为1.3mm，中心间距为2.5mm，隔离膜的穿孔尺寸为0.5mm，中心间距为2.5mm。然后将穿孔的膜切割为需要的尺寸，在本实施方案中为直径39.8mm的圆。由于在穿孔过程中膜材料的重新分布，膜厚度增加，芯膜增加到90μm，隔离膜增加到8-10μm。

8.4 NHS活化的PVP-共聚-PAA的制备

如实施例1中所述制备NHS活化的PVP-共聚-PAA。

8.5冻干的缓冲人血清白蛋白的制备

冻干的缓冲人血清白蛋白(FDBHSA)的制备通过将人白蛋白20％溶液与pH10.5碳酸钠/磷酸钠溶液混合，并将溶液冻干，留下包含均匀分布的碳酸钠和磷酸钠的人白蛋白粉末。

如下制备pH10.5的碳酸钠/磷酸钠溶液：

称量31.729g(0.30摩尔)无水碳酸钠并加入到无菌的250ml玻璃瓶中。加入约200ml的注射用水并通过在辊式混合机上混合溶解无水碳酸钠。在碳酸钠完全溶解之后，将溶液倾入到1000ml容量瓶中并用注射用水补充到1000ml。

通过在辊式混合机上混合用约50ml注射用水将3.560g(0.03摩尔)磷酸二氢钠溶解在玻璃瓶中制备磷酸钠溶液。将其倾入到100ml容量瓶中并用注射用水补充到100ml。

将两种溶液混合，比为470ml碳酸钠溶液对90ml磷酸钠溶液。将两种溶液充分混合并使用Mettler Toledo pH计检查pH。溶液的pH应在pH10-11。如果pH太低，加入碳酸钠溶液，如果太高，加入磷酸钠溶液，直到pH在期望的范围内。

在辊式混合机上将人白蛋白20％溶液与pH10.5碳酸钠/磷酸钠溶液以1∶1v/v混合在玻璃瓶中。当完全混合时，将人白蛋白/碳酸钠/磷酸盐溶液倾入到瓷皿中并在冷冻机中在约-60℃冷冻。当白蛋白溶液完全冷冻时，将其转移到Edwards Supermodulyo冷冻干燥器的干燥室中。密封干燥室并施加真空。不对搁架加热，将白蛋白放在冷冻干燥器中至少72小时。实现的真空最低为10^-1mbar。

在干燥之后，从冷冻干燥器取出物质并使用杵和研钵或电子将其磨研磨为细粉末

8.6混合的NHS活化的PVP-共聚-PAA/FDBHSA粉末的制备

在杵和研钵中将NHS活化的PVP-共聚-PAA和FDBHSA一起研磨直到得到细粉末。然后在使用之前在辊式混合机上混合研磨的粉末30分钟，以保证两种组分完全结合。

8.7多层片的制备

通过在两个小球之间压缩将最终产品装入Specac FT-IR 40mm冲模中。使用硅纸片防止最终产品粘在小球上。

第一个小球处于冲模中，将硅纸盘置于腔中，并将150mg份的研磨粉末散置在硅纸上。用刮铲或柱塞小心地控制粉末，使得粉末均匀地覆盖冲模的整个底部。将39.8mm直径穿孔的芯膜置于粉末层上面并稳固地压住，使得膜是平坦的并与其下面的粉末层接触，使得粉末占据芯膜的穿孔。将第二个150mg试样量的粉末散置在穿孔的PLG芯膜上并再次轻轻地平整化。

将穿孔的隔离层置于第二片硅纸上并放置在第二粉末层上。

引入第二冲模小球，并将组装的冲模置于压力机中并在2吨的压力下压缩30秒。然后从小球之间取出最终产品。最终产品的厚度为325-425μm。

施用了隔离层的片的一侧具有有光泽的外观，因此可以与组织活性一侧的无光泽面相区别。

实施例9

片对组织的施用

根据常规的外科手术技术制备组织表面。使用适度的压力将片施用于组织表面上(如有必要施用于周围)以保证令人满意的与组织接触。在施用之后，可以用盐水溶液使片水合。

实施例10

粘合强度的测量

使用万能试验机((UTM，Zwick/Roell BZ2，5)试验受试材料对新切除的肝脏或肺脏组织的粘合强度。试验过程的详述如下。

制备小剖面的组织(4cm×4cm×1cm(深度))并安装到试验机械底部的专用支架上。为组织表面喷水。使用适度的力将试验样品(使连接的样品支架能够随后除去)置于组织表面上以保证完全的接触。使材料在组织上停留5分钟，然后完全浸入在水中5分钟。在使用适当的夹具保持组织在适当的位置的同时，将样品支架的折叠端部插入UTM的手柄中。将样品正确地放置为保证样品与手柄成一直线。然后以180°从试验样品移动手柄，从而从组织除去样品。UTM软件(ZwickTestXpert ver 9.0)可用于计算试验材料的粘合能(mJ)。对不同组成的粉末组合物进行粘合试验。

表II表示测试压缩膜得到的数据作为组成的函数。

表II

试验介质衬底	组织活性材料	可交联材料	组分比	平均粘合能(SD)/mJ(n＝6)
					猪肝脏	NHS活化的PVP80-共聚-PAA20	人白蛋白	4∶1	1.3(0.29)
猪肝脏	NHS活化的PVP80-共聚-PAA20	人白蛋白	1∶4	1.0(0.43)
					猪肝脏	NHS活化的PVP80-共聚-PAA20	人白蛋白	1∶1	1.0(0.27)

表II中列出的结果显示了NHS活化的PVP₈₀-共聚-PAA₂₀和冻干人白蛋白的共粉末制剂的粘合剂性能。

在进一步的研究中，表III说明所研究的片制剂(13mm直径的圆盘)的粘合试验结果作为将活性共粉末压到PLG膜两侧中任一侧中的PLG膜中的穿孔数目的函数。使用的粉末为4∶1的NHS活化的PVP₈₀-共聚-PAA₂₀和人白蛋白。

表III

试验介质	13mm直径的片中的孔数目	平均粘合能(SD)/mJ(n＝6)
			猪肝脏	0	0.39(0.14)
猪肝脏	10	0.75(0.25)
			猪肝脏	20	1.14(0.37)

表III中列出的结果证明，多层片的粘合能与PLG内膜中孔的数目成正比。

Claims (62)

1.组织粘合剂制剂，其包括天然存在或合成的颗粒状可聚合和/或可交联材料，可聚合和/或可交联材料与包括组织活性官能团的颗粒状材料相混合。

2.权利要求1的制剂，其中可聚合和/或可交联材料与包括组织活性官能团的材料的比为0.1∶1到10∶1。

3.权利要求2的制剂，其中可聚合和/或可交联材料与包括组织活性官能团的材料的比为0.2∶1到1∶1。

4.前述权利要求中任一项的制剂，其中组织活性官能团选自亚氨基酯、对硝基苯基碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、环氧化物、异氰酸酯、丙烯酸酯、乙烯砜、邻吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、醛和碘乙酰胺。

5.权利要求4的制剂，其中组织活性官能团为N-羟基琥珀酰亚胺酯。

6.前述权利要求中任一项的制剂，其中制剂包含一种类型的包括组织活性官能团的材料。

7.权利要求1到5中任一项的制剂，其中制剂包含两种类型的包括组织活性官能团的材料。

8.前述权利要求中任一项的制剂，其中包括组织活性官能团的材料通过聚合物前体衍生化形成。

9.权利要求8的制剂，其中聚合物前体中所有或基本上所有的有用中心被衍生化。

10.权利要求8或9的制剂，其中聚合物前体包含羧酸或醇官能团。

11.权利要求10的制剂，其中聚合物前体选自蔗糖、纤维素和聚乙烯醇。

12.权利要求10的制剂，其中聚合物前体通过两种或多种单体聚合形成，并且所述单体中的至少一种包含羧酸基或能够与另一种物质反应形成酸官能度的基团。

13.权利要求12的制剂，其中单体选自N-乙烯基-2-吡咯烷酮、丙烯酸、醋酸乙烯酯、乙烯基乙酸、单-2-(甲基丙烯酰氧基)乙基琥珀酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸-2-羟丙酯和(聚乙二醇)甲基丙烯酸酯。

14.权利要求12或13的制剂，其中聚合由自由基引发剂引发。

15.权利要求14的制剂，其中引发剂选自过氧化苯甲酰、2，2′-偶氮二异丁腈、过氧化月桂酰和过乙酸。

16.权利要求12到15中任一项的制剂，其中聚合物前体为聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共聚-丙烯酸)共聚物。

17.权利要求16的制剂，其中聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共聚-丙烯酸)共聚物的丙烯酸衍生单元的摩尔比小于0.60，更优选小于0.40。

18.权利要求16的制剂，其中聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共聚-丙烯酸)共聚物的丙烯酸衍生单元的摩尔比为0.025到0.25。

19.权利要求7到18中任一项的制剂，其中聚合物前体用N-羟基琥珀酰亚胺衍生化形成包括组织活性官能团的材料。

20.权利要求19的制剂，其中包括组织活性官能团的材料为聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共聚-丙烯酸)共聚物的N-羟基琥珀酰亚胺酯。

21.权利要求20的制剂，其中包括组织活性官能团的材料的丙烯酸衍生单元的摩尔比为0.05到0.50，乙烯基吡咯烷酮衍生单元为0.50到0.95。

22.前述权利要求中任一项的制剂，其中制剂中包括组织活性官能团的材料的浓度为10到50％w/w。

23.前述权利要求中任一项的制剂，其中可聚合和/或可交联材料选自多糖、聚乳酸、多元醇和蛋白质、及其衍生物。

24.权利要求1到22中任一项的制剂，其中可聚合和/或可交联材料为，或另外包括，含多个伯氨基或硫醇基的化学改性的聚烷撑二醇。

25.权利要求23的制剂，其中可聚合和/或可交联材料为交联的。

26.权利要求23或25的制剂，其中可聚合和/或可交联材料为白蛋白。

27.权利要求26的制剂，其中可聚合和/或可交联材料为猪的、牛的、或人的白蛋白。

28.前述权利要求中任一项的制剂，其中可聚合和/或可交联材料被缓冲到pH大于7。

29.前述权利要求中任一项的制剂，其进一步包括一种或多种选自结构聚合物、表面活性剂、增塑剂和其它赋形剂的另外的组分。

30.前述权利要求中任一项的制剂，其中构成制剂的颗粒的中值粒径为5μm到500μm，更优选为5μm到100μm。

31.具有多层结构的片，所述结构包括天然存在或合成聚合物材料的芯，芯在其至少一侧上用前述权利要求中任一项的组织粘合剂制剂涂布。

32.权利要求31的片，其中芯包括选自基于α-羟基酸如聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己酸内酯和其它聚内酯如丁内酯和戊内酯的聚合物或共聚物的聚合物材料。

33.权利要求31的片，其中芯包括选自海藻酸盐、多羟基链烷酸酯、聚酰胺、聚乙烯、丙二醇、水溶性玻璃纤维、淀粉、纤维素、胶原、pericardium、白蛋白、聚酯、聚氨酯、聚醚醚酮、聚丙烯和聚四氟乙烯的聚合物材料。

34.权利要求30到33中任一项的片，其中芯有穿孔。

35.权利要求34的片，其中片具有规则排列的穿孔，并且穿孔直径为50μm到2mm，并且邻接穿孔形成为中心间距为100μm到5mm。

36.权利要求35的片，其中穿孔占芯总表面积的5％到80％。

37.权利要求30到36中任一项的片，其中芯的厚度为0.005到5mm。

38.权利要求30到37中任一项的片，其中通过将含组织活性官能团的颗粒状材料和可聚合和/或可交联的颗粒状组分的混合物机械压缩到芯的一侧或两侧上将组织粘合剂制剂施用于芯。

39.权利要求38的片，其中芯在其两侧都涂有所述物质的混合物。

40.权利要求39的片，其中片的一个表面涂有非粘合性物质。

41.权利要求40的片，其中非粘合性物质选自聚乙二醇、聚交酯和聚(丙交酯-共聚-乙交酯)。

42.权利要求41的片，其中非粘合剂涂层包括吸收可见光的发色团。

43.权利要求42的片，其中吸收可见光的发色团为亚甲蓝。

44.权利要求40到43中任一项的片，其中非粘合性物质的涂层有穿孔。

45.适合于局部施用于身体内或外表面的生物相容性和能水合的组合物，该组合物包括含组织活性官能团的聚合物和含非组织活性官能团的聚合物，所述非组织活性官能团能够与基质所施用组织表面处的基团形成氢键。

46.权利要求45的组合物，其中组织活性官能团选自亚氨基酯、对硝基苯基碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、环氧化物、异氰酸酯、丙烯酸酯、乙烯砜、邻吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、醛和碘乙酰胺，能够形成氢键的基团选自酰胺、内酰胺、羰基、羧基、羟基和醚基团。

47.权利要求45或46的组合物，其中组织活性基团和能够形成氢键的基团存在于相同的聚合物中。

48.权利要求47的组合物，其中组织活性基团为组织活性酯基团，能够形成氢键的基团为酰胺或内酰胺基团。

49.权利要求48的组合物，其中聚合物为活化的PVP-共聚-PAA。

50.权利要求49的组合物，其中聚合物为NHS活化的PVP-共聚-PAA。

51.权利要求45到50中任一项的组合物，其具有片、贴膏、膜等形式。

52.制造权利要求31到44中任一项的片的方法，该方法包括形成包括天然存在或合成聚合物材料的芯，和用组织粘合剂制剂涂布所述芯的至少一侧，所述组织粘合剂制剂包括天然存在或合成的颗粒状可聚合和/或可交联材料和包括组织活性官能团的颗粒状材料的混合物。

53.将组织表面接合于另一组织、或封闭组织表面的方法，该方法包括对组织表面施用权利要求1到30中任一项的制剂、权利要求31到44中任一项的片、或权利要求45到51中任一项的组合物。

54.权利要求1到30中任一项的制剂、权利要求31到44中任一项的片、或权利要求45到51中任一项的组合物用于促进创伤愈合的应用。

55.权利要求1到30中任一项的制剂、权利要求31到44中任一项的片、或权利要求45到51中任一项的组合物用于促进创伤闭合的应用。

56.权利要求1到30中任一项的制剂、权利要求31到44中任一项的片、或权利要求45到51中任一项的组合物用于在疝气修补过程中提供加固的应用。

57.权利要求1到30中任一项的制剂、权利要求31到44中任一项的片、或权利要求45到51中任一项的组合物用于封闭连接的管状结构如血管的应用。

58.权利要求1到30中任一项的制剂、权利要求31到44中任一项的片、或权利要求45到51中任一项的组合物用于封闭切除的组织表面的应用。

59.权利要求1到30中任一项的制剂、权利要求31到44中任一项的片、或权利要求45到51中任一项的组合物用于封闭肺的漏气的应用。

60.权利要求1到30中任一项的制剂、权利要求31到44中任一项的片、或权利要求45到51中任一项的组合物用于促进止血的应用。

61.权利要求1到30中任一项的制剂、权利要求31到44中任一项的片、或权利要求45到51中任一项的组合物用于递送药物或其它治疗剂的应用。

62.权利要求1到30中任一项的制剂、权利要求31到44中任一项的片、或权利要求45到51中任一项的组合物用于防止术后粘连的应用。

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