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CN1768052A - 取代的吡唑化合物 - Google Patents

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CN1768052A
CN1768052A CNA2004800086030A CN200480008603A CN1768052A CN 1768052 A CN1768052 A CN 1768052A CN A2004800086030 A CNA2004800086030 A CN A2004800086030A CN 200480008603 A CN200480008603 A CN 200480008603A CN 1768052 A CN1768052 A CN 1768052A
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compound
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ylmethyl
pyrazoles
base
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CNA2004800086030A
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M·阿尔特
D·芬辛格
K·席曼
C·范阿姆斯特丹
G·巴尔托谢克
C·赛弗里德
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Merck Patent GmbH
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Abstract

式(I)化合物及其盐和溶剂化物，其中X、R1、R2、R3和R4具有权利要求1所示含义，适合作为5HT受体的配体。

Description

取代的吡唑化合物
本发明涉及式I化合物
Figure A20048000860300091
其中
R1表示H、A、Hal、(CH2)nHet、(CH2)nAr、具有3至7个C原子的环烷基、CF3、NO2、CN、C(NH)NOH或OCF3，
R2表示(CH2)nHet、(CH2)nAr、具有3至7个C原子的环烷基或CF3，
R3，R4表示H或有机基团，特别是(CH2)nCO2R5，
(CH2)nCOHet，CHO，(CH2)nOR5，(CH2)nHet，(CH2)nN(R5)2，
CH＝N-OA，CH2CH＝N-OA，(CH2)nNHOA，(CH2)n(R5)Het，
(CH2)nCH＝N-Het，(CH2)nOCOR5，(CH2)nN(R5)CH2CH2OR5，
(CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3，(CH2)nN(R5)C(R5)COOR5，
(CH2)nN(R5)CH2COHet，(CH2)nN(R5)CH2Het，
(CH2)nN(R5)CH2CH2Het，(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5，
(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2，CH＝CHCOOR5，
CH＝CHCH2NR5Het，CH＝CHCH2N(R5)2，CH＝CHCH2OR5或
(CH2)nN(R5)Ar，
其中在每种情况下基团R3或R4之一表示H，
R5表示H或A，
A表示具有1至10个C原子的直链或支链烷基或烷氧基、具有2至10个C原子的烯基或烷氧基烷基，
Het表示含有杂原子的有机基团，特别是含有一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族单环或二环杂环基团，或者直链或支链有机基团，它是未取代的或者被A和/或Hal单或多取代，
Ar表示芳族有机基团，特别是苯基基团，它是未取代的或者被A和/或Hal单或多取代，OR5、OOCR5、COOR5、CON(R5)2、CN、NO2、NH2、NHCOR5、CF3或SO2CH3，
n表示0、1、2、3、4或5，
Hal表示F、Cl、Br或I，以及
X表示N，或者在R1表示
Figure A20048000860300101
或
Figure A20048000860300103
其中R表示H或具有1至6个C原子的烷基，
和/或R2具有下列含义之一：
Figure A20048000860300104
Figure A20048000860300105
或
Figure A20048000860300106
其中R表示H或具有1至6个C原子的烷基，
的情况下，可选地表示CH，
及其盐和溶剂化物、对映体和外消旋物，和其他对映体混合物，特别是其生理学上所耐受的盐和溶剂化物。
本发明以发现具有重要性质的新颖化合物为目的，特别是能够用于制备药物的那些。
已经发现，式I化合物及其盐和溶剂化物具有非常重要的药理性质，并且是被良好耐受的。本发明特别涉及在实施例中提到的化合物，它们具有如本申请所概述的式I化合物的性质和潜在用途。确切而言，根据本发明的式I化合物适合作为5HT受体的配体，所以根据本发明的化合物及其盐和溶剂化物、对映体和外消旋物、特别是生理学上所耐受的盐和溶剂化物适合于治疗和预防能够受到式I化合物与5HT受体结合影响的疾病。
相似的化合物例如描述在DE 2201889、DE 2258033或DE 2906252中。
确切而言，根据本发明的式I化合物适合作为5HT2A和/或5HT2C受体的配体，能够在人类和兽医学中用于预防和治疗各种中枢神经系统疾病，例如精神分裂症、抑郁、痴呆、运动障碍、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、利维小体性痴呆、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、焦虑、学习与记忆减退、神经变性疾病和其他认知减退，以及烟碱依赖和疼痛。
式I化合物和/或其生理学上可接受的盐或溶剂化物特别优选地用于制备药物，该药物用于预防和治疗精神病、神经病学障碍、肌萎缩性侧索硬化、进食障碍(例如食欲过盛、神经性食欲缺乏)、经前期综合征和/或积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)。
已经发现，式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物在被良好耐受的同时，具有重要的药理性质，因为它们具有对中枢神经系统的作用。这些化合物对5-HT2A受体具有强大的亲和性，它们此外表现5-HT2A受体拮抗性质。
因此优选式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物制备药物的用途，该药物具有5-HT受体拮抗作用，特别是5-HT2A受体拮抗作用。
就5-HT2A受体亲和性的体外检测而言，例如可以使用下列试验(实施例Al)。使5-HT2A受体暴露于[3H]酮色林(一种已知对该受体具有亲和性的物质)和供试化合物。[3H]酮色林的受体亲和性减少是供试物质的5-HT2A受体亲和性的指标。检测是类似于下列说明进行的：J.E.Leysen等人，Molecular Pharmacology，1982，21：301-314，或者例如也如EP 0320983所述。
根据本发明的化合物作为5-HT2A受体拮抗剂的功效可以体外测量，类似于W.Feniuk等，Mechanisms of5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction，in：ThePeripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine，ed.Fozard JR，Oxford University Press，New York，1989，p.110。因而，由5-羟色胺所致大鼠尾动脉收缩是由5-HT2A受体介导的。就测试系统而言，向从腹侧大鼠尾动脉制备的血管环灌注含有氧饱和溶液的器官浴。通过向溶液引入递增浓度的5-羟色胺，获得对蓄积浓度5-HT的响应。然后向器官浴加入适合浓度的供试化合物，测量5-HT的第二浓度曲线。供试化合物使5-HT-诱导的浓度曲线向更高5-HT浓度漂移的强度是体外5-HT2A受体拮抗性质的量度。
5-HT2A拮抗性质也可以体内测定，类似于M.D.Serdar等人，Psychopharmacology，1996，128：198-205。
式I化合物因此既适合于兽医，也适合于人类医学，用于治疗中枢神经系统功能障碍和炎症。它们能够用于预防和对抗脑梗塞(脑卒中)的后果，例如中风和脑缺血，用于治疗精神抑制剂的锥体束外运动原副作用和帕金森氏病，用于阿尔茨海默氏病的急性与症状性疗法，和用于治疗肌萎缩性侧索硬化。它们同样适合作为治疗剂，用于治疗脑和脊髓创伤。不过，它们特别适合作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、精神抑制剂、抗高张剂的药物活性成分，和/或用于积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD；例如WO 9524194)、焦虑状态和与焦虑状态有关的生理学改变(例如心动过速、震颤或发汗(例如EP319962))、恐慌发作、精神病、精神分裂症、食欲缺乏、妄想性强迫观念、广场恐怖、偏头痛、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍(包括睡眠窒息)、迟发性运动障碍、学习障碍、衰老依赖性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛)、药物滥用(例如酒精、阿片、烟碱、精神刺激剂，例如可卡因或苯丙胺(例如US 6004980))、性功能障碍、所有类型的疼痛症和纤维肌痛(例如WO 9946245)。式I化合物适合于治疗精神抑制药疗法中的锥体束外副作用(EPS)。EPS是以帕金森样综合征、排泄不能和张力障碍反应为特征的(例如EP 337136)。它们此外适合于治疗神经性食欲缺乏、心绞痛、雷诺氏病、冠状血管痉挛，预防偏头痛(例如EP 208235)、疼痛和神经痛(例如EP 320983)，治疗伴有孤独特性的莱特综合征、阿斯帕格氏综合征、孤独与孤独症、注意力集中不足状态、发育障碍、伴有精神发育不全的活动过多状态和刻板行为状态(例如WO 9524194)。
它们此外适合于治疗内分泌疾病，例如血促性腺激素过多，此外还有血管痉挛、血栓形成疾病(例如WO 9946245)、高血压和胃肠疾病。
它们此外适合于治疗心血管疾病和锥体束外症状，如WO 99/11641第2页第24-30行所述。
根据本发明的化合物此外适合于降低眼内压，治疗青光眼。
它们也适合于预防和治疗er govaline对动物给药后的中毒现象。
这些化合物此外适合于治疗心血管系统疾病(WO 99/11641第3页第14-15行)。根据本发明的化合物也可以与其他活性成分一起用于治疗精神分裂症。适合的其他活性成分是在WO 99/11641第13页第20-26行中提到的化合物。
其他同样表现5-HT2拮抗作用的化合物例如描述在EP 0320983中。
WO 99/11641描述了具有5-HT2拮抗性质的苯基吲哚衍生物。
不过，上述文献没有一份描述过根据本发明的式I化合物或其作为5HT受体配体的用途。
式I化合物可以用作人类与兽医学中的药物活性成分。它们此外可以用作其他药物活性成分的制备中间体。
本发明因此涉及式I化合物及其在人类与动物医学中的用途。
本发明此外涉及制备式IA化合物及其盐和溶剂化物的方法，
Figure A20048000860300141
其特征在于使式II化合物或其酸加成盐
Figure A20048000860300142
其中R1和X具有上述含义，
与式III化合物反应，
Figure A20048000860300143
其中A和R2具有上述含义，
和/或特征在于借助酸处理将式IA碱性化合物转化为它的盐之一。
本发明此外涉及制备式IB化合物及其盐和溶剂化物的方法，
其特征在于使式II化合物或其酸加成盐
Figure A20048000860300151
其中R1和X具有上述含义，
与式IV化合物反应，
Figure A20048000860300152
其中A和R2具有上述含义，
和/或特征在于借助酸处理将式IB碱性化合物转化为它的盐之一。
式IA和IB化合物可以借助常规方法转化为其他式I化合物。尤其是，使用还原剂，例如氢化铝锂，可以将式IA和IB化合物转化为对应的式IC和ID醇
例如使用MnO2，可以将后者氧化为化合物IE和IF
式IE和IF化合物本身可以借助已知方法胺化，使用对应的亲核试剂，例如含氮碱，特别是羟胺、O-甲基羟胺、吗啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、4-甲基哌嗪-1-基胺、吡咯烷、吡唑烷或咪唑烷，可选地在还原剂的存在下，例如三乙酰氧基硼氢化钠，或者转化为对应的亚胺。此外，式IE和IF化合物可以借助与甲氧基甲基三苯基鏻盐的Wittig反应转化为对应的烯醇醚，后者可以借助酸处理转化为同系化的醛IG和IH
Figure A20048000860300162
式IG和IH化合物可以类似于式IE和IF化合物转化为其他式I化合物。
本发明同样涉及新颖的式II、III、IV和V化合物。
术语式I化合物的溶剂化物被视为表示惰性溶剂分子在式I化合物上的加合物，由于它们相互的吸引力而生成。溶剂化物例如是一或二水合物或者醇化物。
上下文中的基团X、A、Ar、Het、n、R1、R2、R3、R4和R5具有式I所示含义，另有明确规定除外。
X优选地表示N。
R优选地表示H、甲基或乙基，特别是H。
R1优选地表示A、Hal、(CH2)nHet或(CH2)nAr，特别是A、(CH2)nHet或(CH2)nAr。R1非常特别优选地表示苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-甲基-，乙基-，正丙基-或正丁基-苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，3，5-或3，6-二氟-，二氯-或二氰基-苯基、3，4，5-三氟苯基、3，4，5-三甲氧基-或三乙氧基-苯基、噻吩-2-基或者噻吩-3-基。
R2优选地表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，特别是(CH2)nAr。R2非常特别优选地表示苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-甲基-，乙基-，正丙基-或正丁基-苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-二氟-或二氰基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2-或4-哒嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基、2-或3-呋喃基。
如果R3是H，R4优选地表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA，但是特别是(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH＝N-OA或(CH2)nHet。如果R4是H，R3优选地表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA，但是特别是(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH＝N-OA或(CH2)nHet。R4特别优选地是H。
进一步优选的R3含义参见实施例。
R5优选地表示A。
A优选地表示烷基，优选为直链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子，优选1、2、3、4、5或6个C原子，优选地表示甲基、乙基或正丙基，此外优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而且还有正戊基、新戊基、异戊基或正己基。特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基或正癸基。
A此外优选地是(CH2)mOCH3或(CH2)mC2H5基团，其中m表示2、3、4、5或6，特别是2。
如果A表示烯基，它优选地代表烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基，此外优选4-戊烯基、异戊烯基或5-己烯基。
Het优选地是芳族的、特别是饱和的杂环基团，它是未取代的或者被A取代。Het优选地表示1-哌啶基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)哌嗪基、1-(4-乙基)哌嗪基、1-(4-环戊基)哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、1-吡咯烷基、1-吡唑烷基、1-(2-甲基)吡唑烷基、1-咪唑烷基、1-(3-甲基)咪唑烷基或4-吡啶基，其可以是未取代的或者被一个或多个CN基团取代、2-或4-哒嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基。Het此外优选地表示下表基团：
Figure A20048000860300181
Figure A20048000860300191
Figure A20048000860300211
Figure A20048000860300221
Het特别优选地表示下列基团之一：
Figure A20048000860300231
Ar优选地表示苯基基团，它是未取代的或者被Hal、OH、CN、NO2、NH2、NHCOCH3、COOCH3、CONH2或CF3取代。Ar优选地在4-或3-位被取代。
n优选地表示0、1或2，特别是0或1。
环烷基优选地具有3-7个C原子，优选地代表环丙基或环丁基，此外优选环戊基或环己基，此外还有环庚基，特别优选环戊基。
Hal优选地表示F、Cl或Br，还有I。
如果式I化合物具有一个或多个手性C原子，本发明涉及对映体、非对映体和它们的混合物。
在本发明中，所有出现一次以上的基团可以是相同或不同的，也就是彼此独立的。
因此，本发明特别涉及这样的式I化合物，其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一。一些优选的化合物可以用下列子式I1至I18表示，它们符合式I，并且其中没有详细指出的基团具有式I所示含义，其中
在I1中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr；
在I2中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nAr；
在I3中  R1表示(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nAr；
在I4中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nAr，
R4表示H，
R3表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA；
在I5中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nAr，
R4表示H，
R3表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA，
R5表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或正己基；
在I6中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nAr，
R4表示H，
R3表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA，
R5表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或正己基，
n表示0、1或2；
在I7中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nAr，
R3表示H，
R4表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA；
在I8中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nAr，
R3表示H，
R4表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet 、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA，
R5表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或正己基；
在I9中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nAr，
R3表示H，
R4表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA，
R5表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或正己基，
n表示0、1或2；
在I10中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr；
在I11中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nHet；
在I12中  R1表示(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nHet；
在I13中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nHet，
R4表示H，
R3表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA；
在I14中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nHet，
R4表示H，
R3表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA，
R5表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或正己基；
在I15中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nHet，
R4表示H，
R3表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA，
R5表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或正己基，
n表示0、1或2；
在I16中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nHet，
R3表示H，
R4表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA；
在I17中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nHet，
R3表示H，
R4表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA，
R5表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或正己基；
在I18中  R1表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，
R2表示(CH2)nHet，
R3表示H，
R4表示(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA，
R5表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或正己基，
n表示0、1或2。
式I化合物以及它们的制备原料另外是借助本身已知的方法制备的，如文献所述(例如标准著作所述，例如Houben-Weyl，MethodenderOrganischen Chemie(有机化学方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart)，确切而言在已知适合于所述反应的反应条件下进行。这里可以采用本身已知的、这里没有详细提到的变化。
式III化合物优选地是这样得到的，借助式V化合物
Figure A20048000860300271
其中A具有上述含义，
与式VI化合物的反应，
Figure A20048000860300272
其中R2和A具有上述含义，
该反应在这类反应已知的条件下进行。
如果需要的话，原料也可以是就地生成的，不从反应混合物中分离它们，而是立即进一步转化为式I化合物。另一方面，有可能逐步进行反应。
式II、III和IV原料是公知的。如果它们不是已知的，它们可以借助本身已知的方法制备。
具体而言，式II化合物与式III化合物和式IV化合物的反应是这样进行的，在有或没有惰性溶剂的存在下，在约-20与约150℃之间的温度下，优选在20与100℃之间。
适合的惰性溶剂的实例有烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚类，例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
反应所必需的pH可以根据羰基化合物与氨基化合物的相似反应所选择的pH值加以设定。pH优选地是预先指定的，使用式I I化合物的特定酸加成盐，优选氢卤酸加成盐，也就是说没有向反应混合物另外加入碱或酸。优选的酸加成盐是盐酸盐或氢溴酸盐。
使用酸可以将式I碱转化为有关的酸加成盐，例如借助当量碱与酸在惰性溶剂、例如乙醇中的反应，继之以蒸发。适合于该反应的酸是得到生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸，此外还有有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一与二磺酸、月桂基硫酸。生理学上不可接受的酸的盐、例如苦味酸盐可以用于式I化合物的分离和/或纯化。
另一方面，如果需要的话，使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以使式I游离碱从它们的盐中释放出来。
本发明特别涉及作为药物的式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明也涉及作为甘氨酸转运蛋白抑制剂的式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明此外涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物制备药物组合物的用途，特别是借助非化学的方法。在这种情况下，可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起转化为适合的剂型，如果需要的话组合有一种或多种其他活性成分。
本发明此外涉及药物组合物，包含至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物之一。
这些组合物可以用作人类和兽医中的药物。适合的赋形剂是有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药，不会与新颖的化合物反应，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或凡士林。适合于肠内给药的特别有片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液或滴剂，适合于直肠给药的有栓剂，适合于肠胃外给药的有溶液，优选油基或水性溶液，此外还有混悬液、乳剂或植入物，适合于局部用药的有软膏剂、霜剂或粉剂。新颖的化合物也可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如用于注射制剂的制备。所述组合物可以被灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、染剂、矫味剂和/或一种或多种其他活性成分，例如一种或多种维生素。
一般而言，根据本发明的物质优选地每剂量单元的给药剂量在1与500mg之间，特别是在5与100mg之间。每日剂量优选地在约0.02与10mg/kg体重之间。不过，就每一患者而言的具体剂量依赖于多种因素，例如所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与方法、排泄速率、药物组合和疗法适用的特定疾病的严重性。口服给药是优选的。
优选的式I化合物对5-HT2A受体具有纳摩尔级的亲和性。特别优选的式I化合物对5-HT2C受体具有低亲和性。非常特别优选的式I化合物表现没有显著的甘氨酸转运蛋白活性。
上下文中的所有温度以℃表示。下列实施例中，“常规后处理”表示：如果必要的话加入水，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，产物经过硅胶色谱和/或结晶纯化。
实施例1
Figure A20048000860300301
在带有搅拌器、冷凝器、温度计、滴加漏斗和干燥管的6L三颈烧瓶中，将130g丙二酸一乙酯钾盐悬浮在2L乙酸乙酯中，加入127ml三乙胺和82.4g氯化镁(无水)，同时在0℃下冷却和搅拌，将混合物缓慢加温至35-40℃。将混合物在该温度下搅拌另外6小时，重新冷却至0℃，历经15分钟滴加50ml呋喃-2-碳酰氯的1L乙酸乙酯溶液，同时在0℃下冷却和搅拌。继续在RT下搅拌过夜，然后滴加1.2L13％盐酸，同时冷却和搅拌，分离出乙酸乙酯相。常规后处理得到产物2，为略带黄色的固体(b.p.85℃/0.6-0.5mbar)。
实施例2
在带有磁搅拌器、冷凝器和干燥管的250ml烧瓶中，将5g2-呋喃甲基乙酸乙酯溶于100ml绝对THF，加入7.4ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，将混合物在回流下搅拌6小时。然后汽提反应溶液，得到残余物6.38g(100％)，得到3。
实施例3
Figure A20048000860300311
在带有磁搅拌器、冷凝器和干燥管的250ml单颈烧瓶中，将4.49gβ-酮基酯3溶于90ml绝对乙醇，加入4.2g 4-溴苯基氯化肼鎓，将混合物在回流下搅拌过夜。常规后处理得到4。
实施例4
Figure A20048000860300312
将2.00g芳基溴4和0.203g[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)连续溶于80ml二甲氧基乙烷，加入1.40g 4-氟苯基硼酸，随后加入Na2CO3的水溶液(5.87g，25ml)。将反应溶液在RT下搅拌过夜。就处理而言，使反应物在二乙醚与水之间分配。常规后处理得到5。
实施例5
Figure A20048000860300321
首先在THF中引入1.60g酯5，冷却至约5至0℃，随后缓慢滴加4.3ml 1M LiAlH4的THF溶液。当加入完全时，继续在室温下搅拌过夜。常规后处理得到6的结晶性固体。
实施例6
Figure A20048000860300331
将1.4g醇6溶于10ml THF与40ml二氯甲烷的混合物。随后加入2.62g二氧化锰，将反应物在RT下搅拌过夜。常规后处理得到产物7，为结晶性固体。
实施例7
将36μl CH3COOH加入到200mg醛7、103mg乙基哌嗪、3.6ml 1，2-二氯乙烷与1.8ml THF的混合物中。将混合物在室温下搅拌3小时。随后加入0.23g NaB(OAc)3H，继续搅拌16小时。常规后处理得到1-乙基-4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪二盐酸盐8，为无色固体。
使用对应的前体，类似地得到下列式I化合物：
实施例8-29：
(8)1-[5-(2-氟苯基)-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(9)1-[5-(2-氟苯基)-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(10)1-[5-(2-氟苯基)-1-(5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(11)1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-[5-(2-氟苯基)-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(12)1-{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}-4-甲基哌嗪
(13)1-乙基-4-{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌嗪
(14)1-环戊基-4-{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌嗪
(15)1-{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}吡咯烷-3-醇
(16)[5-(2-氟苯基)-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基甲基]二甲基胺
(17)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(18)1-乙基-4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(19)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-异丙基哌嗪
(20)1-环戊基-4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(21)1-[1-(3′-氟-4′-甲氧基联苯-4-基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(22)1-[1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯基]-5-(2，5-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(23)1-[4-[4-(5-氯噻吩-2-基)苯基]-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(24)1-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(25)1-[5-(2，6-二氟苯基)-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(26)1-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(27)1-{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}-4-甲基哌嗪
(28)1-乙基-4-{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌嗪
(29)1-环戊基-4-{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌嗪
实施例29-78：
Figure A20048000860300361
Figure A20048000860300362
Figure A20048000860300371
Figure A20048000860300381
实施例79-128：
Figure A20048000860300392
Figure A20048000860300401
Figure A20048000860300421
实施例129-178：
Figure A20048000860300422
Figure A20048000860300431
Figure A20048000860300451
实施例179-228：
Figure A20048000860300452
Figure A20048000860300461
实施例229-278：
Figure A20048000860300482
Figure A20048000860300483
Figure A20048000860300501
Figure A20048000860300511
实施例279-328：
Figure A20048000860300513
Figure A20048000860300521
Figure A20048000860300531
实施例329-378：
Figure A20048000860300542
Figure A20048000860300571
实施例379-428：
Figure A20048000860300572
Figure A20048000860300573
Figure A20048000860300581
Figure A20048000860300601
实施例429-478：
Figure A20048000860300602
Figure A20048000860300611
实施例479-528：
Figure A20048000860300632
Figure A20048000860300633
Figure A20048000860300641
Figure A20048000860300651
实施例529-703：
                                                    HT2A       HT2C
                                                    IC50       IC50
(529)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-    5.14E-10   4.34E-07基甲基]甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺
(530)1-[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡   1.10E-09   2.00E-07唑-4-基甲基]哌嗪
(531)[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-呋    1.40E-09   7.40E-08喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]二甲基胺
(532)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑     1.48E-09   1.90E-07-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(533)1-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-    1.60E-09   2.24E-07呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-乙基哌嗪
(534)1-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-    2.00E-09   1.10E-07呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(535)1-{1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯    2.30E-09    3.50E-07基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}-4-甲基哌嗪
(536)1-乙基-4-[1-(4′-联苯-4-基)-5-(3-甲基-2-呋喃  3.00E-09    1.00E-06基)-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(537){1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑   3.10E-09    6.20E-07-4-基甲基]吡咯烷-3-基}二甲基胺
(538)[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-   3.40E-09    1.70E-07基甲基]二甲基胺
(539)1-乙基-4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基     3.60E-09    3.10E-07-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(540){1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯      3.60E-09    1.80E-07基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}二甲基胺
(541)1-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    3.60E-09    1.50E-07-4-基甲基]哌嗪
(542)[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑  3.80E-09    2.90E-07-4-基甲基]二甲基胺
(543)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-   4.00E-09    3.70E-07基甲基]甲基-(1-甲基-3-吡咯烷基)胺
(544)1-{1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯    4.30E-09    4.70E-07基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}吡咯烷-3-醇
(545)1-环戊基-4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基   4.80E-09    2.00E-06-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(546)1-[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡  4.80E-09    3.60E-07唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(547)4-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-   4.80E-09    1.00E-06呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
(548)1-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-   5.10E-09   4.10E-07呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇
(549)1-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑   5.40E-09   4.60E-07-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(550)1-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-   5.80E-09   1.70E-07呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(551)1-乙基-4-[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-    6.10E-09   4.95E-07基)-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(552)1-环戊基-4-[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-  6.10E-09   2.95E-06基)-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(553)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(3-甲基-2-呋喃基)-1H-  6.50E-09   3.60E-07吡唑-4-基甲基]二甲基胺
(554)1-环戊基-4-{1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯   7.00E-09   1.30E-06-6-基)苯基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌嗪
(555)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-苯基-1H-吡唑-4-      7.00E-09   1.00E-06基]-4-甲基哌嗪
(556)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-噻吩-3-基-1H-吡唑    7.80E-09   6.30E-07-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(557)1-{1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯    8.00E-09   3.49E-07基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}-4-乙基哌嗪
(558)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    8.20E-09   3.70E-07-4-基甲基]-4-异丙基哌嗪
(559)1-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    8.80E-09   2.50E-07-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(560)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(3-甲基-2-呋喃       8.90E-09   7.80E-07基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(561)2-{1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡   9.00E-09   1.00E-06唑-4-基甲基]哌啶-4-基甲氧基}吡啶
(562)1-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    9.10E-09   5.30E-07-4-基甲基]吡咯烷-3-醇
(563)1-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯         1.00E-08   5.10E-07基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(564)1-[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡  1.00E-08   6.30E-07唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇
(565)1-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-   1.00E-08n.d.苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(566)(1-{1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯   1.10E-08n.d.基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
(567){1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑   1.10E-08n.d.-4-基甲基]吡咯烷-3-基}甲醇
(568)环戊基-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-   1.10E-08n.d.吡唑-4-基甲基]胺
(569)1-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-   1.20E-08   1.00E-06呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-环戊基哌嗪
(570)1-乙基-4-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基     1.20E-08   5.00E-07-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(571)1-{2-[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-        1.20E-08   8.00E-07基)-1H-吡唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇
(572)4-{1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯    1.20E-08n.d.基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
(573)1-[5-(2，6-二氟苯基)-1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-  1.30E-08n.d.吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(574)1-[5-(2-氟苯基)-1-(4-噻吩-3-基苯基)-1H-吡唑   1.40E-08   5.20E-07-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(575)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-   1.47E-08n.d.基甲基]甲基-(1-甲基-3-吡咯烷基)胺
(576)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-3-基-1H-吡唑-4-   1.60E-08   1.80E-07基甲基]二甲基胺
(577)[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4′-氟联苯-4-  1.60E-08n.d.基)-1H-吡唑-4-基甲基]二甲基胺
(578)1-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-苯基-1H-吡唑-4-      1.60E-08n.d.基]-4-甲基哌嗪
(579)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-   1.60E-08n.d.基甲基]甲基苯乙基胺
(580)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-   1.60E-08n.d.基甲基]-(3-甲氧基丙基)胺
(581)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-   1.70E-08n.d.基甲基]-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]吡咯烷-3-基}胺
(582)环丙基-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-   1.70E-08n.d.吡唑-4-基甲基]胺
(583)1-乙基-4-{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-5-呋喃    1.80E-08   1.00E-06-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌嗪
(584)C-[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡  1.80E-08n.d.唑-4-基]甲基胺
(585)1-[1-(3′-氟-4′-甲氧基联苯-4-基)-5-(2-氟苯   1.90E-08   7.60E-07基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(586)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-3-基-1H-吡唑    1.90E-08   1.00E-06-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(587){[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-  1.90E-08n.d.基甲基]甲氨基}苯基丙烷-1-醇
(588)1-[5-(2-氟苯基)-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-   2.00E-08   1.00E-06吡唑-4-基甲基]哌嗪
(589)1-{1-[4-(5-氯噻吩-2-基)苯基]-5-(2-氟苯       2.00E-08   2.80E-06基)-1H-吡唑-4-基甲基}-4-甲基哌嗪
(590)1-{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-5-呋喃-2-基     2.00E-08   1.00E-06-1H-吡唑-4-基甲基}-4-甲基哌嗪
(591)1-环戊基-4-{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-5-呋   2.00E-08   1.00E-06喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌嗪
(592)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡  2.00E-08   5.10E-07唑-4-基甲基]二甲基胺
(593)1-{1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡  2.00E-08n.d.唑-4-基甲基]哌啶-3-基]-1-苯基甲酮
(594)1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯      2.10E-08n.d.基]-5-呋喃-2-基-4-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑
(595)1-{1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯   2.20E-08   1.50E-07基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌嗪
(596)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(3-甲基-2-呋喃      2.20E-08   1.00E-06基)-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇
(597)[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4′-氟联苯-4- 2.30E-08n.d.基)-1H-吡唑-4-基甲基]乙基甲基胺
(598)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-  2.40E-08n.d.吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇
(599)1-[1-(2′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑   2.50E-08n.d.-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(600)1-{1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯   2.60E-08   1.00E-06基]-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-乙基哌嗪
(601)二乙基-[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-     2.60E-08   1.00E-06基)-1H-吡唑-4-基甲基]胺
(602)[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-呋     2.60E-08   6.10E-07喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]二乙基胺
(603)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-     2.60E-08n.d.基甲基]-(2-甲氧基乙基)胺
(604)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-     2.60E-08n.d.基甲基]-(2-吡啶-2-基乙基)胺
(605)1-环戊基-4-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基     2.68E-08   2.94E-06-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(606)二乙基-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-     2.70E-08   1.00E-06吡唑-4-基甲基]胺
(607)(2-{4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(4-甲氧基苯        2.90E-08   1.00E-06基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1-哌嗪基}乙基)二甲基胺
(608){1-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑     2.90E-08n.d.-4-基甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯
(609)N，N-二乙基-N′-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-  2.90E-08n.d.基-1H-吡唑-4-基甲基]丙烷-1，3-二胺
(610)1-甲基-4-[5-苯基-1-(4-噻吩-3-基苯基)-1H-吡      3.10E-08   4.90E-07唑-4-基甲基]哌嗪
(611){1-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-    3.10E-08n.d.呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯
(612)4-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-     3.10E-08n.d.呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪-2-酮
(613)1-乙基-4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-吡咯-1-基       3.20E-08   1.00E-06-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(614)1-{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-5-呋喃-2-基        3.20E-08   1.00E-06-1H-吡唑-4-基甲基}吡咯烷-3-醇
(615)[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑    3.20E-08n.d.-4-基甲基]吡啶-4-基甲基胺
(616)1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-呋喃   3.20E-08n.d.-2-基-4-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑
(617)4-{[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    3.20E-08n.d.-4-基甲基]氨基}丁烷-1-醇
(618)1-[5-(3-氯苯基)-1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑    3.30E-08    1.00E-06-4-基甲基]吡咯烷-3-醇
(619)1-[5-(3-氯苯基)-1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑    3.40E-08    1.00E-06-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(620)1-(3′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-4-(2-甲基吡    3.40E-08n.d.咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑
(621)(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-[1-(4′-氟联苯-4-   3.40E-08n.d.基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]胺
(622)丁基-双[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-    3.40E-08n.d.吡唑-4-基甲基]胺
(623)1-[1-(3′，5′-二氟-4′-三氟甲氧基联苯-4-      3.50E-08    1.80E-07基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(624)1-[1-(2′，5′-二氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-  3.60E-08    2.80E-07吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(625)1-[1-(3′-氟-4′-甲基联苯-4-基)-5-(2-氟苯      3.60E-08    6.20E-07基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(626){4′-[5-(2-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡   3.60E-08    1.00E-06唑-1-基]联苯-4-基}二甲基胺
(627)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-    3.60E-08n.d.吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(628)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-    3.60E-08n.d.基甲基]-(3-甲基丁基)胺
(629)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-吡啶-4-基-1H-吡唑     3.70E-08n.d.-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(630){1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯      3.80E-08    9.00E-07基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}二乙基胺
(631)1-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-   3.90E-08n.d.呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌啶-4-基胺
(632)4-{2-[1-联苯-4-基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-     4.00E-08    1.00E-06基]乙基}吗啉
(633)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    4.10E-08    1.00E-06-4-基甲基]-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪
(634)1-[5-(2-氟苯基)-1-(4′-苯氧基联苯-4-基)-1H-   4.10E-08    9.70E-07吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(635)N-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    4.10E-08    1.00E-06-4-基甲基]-N，N′，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺
(636)1-[5-(2-氯苯基)-1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑   4.20E-08    1.00E-06-4-基甲基]吡咯烷-3-醇
(637)(2-乙基丁基)-5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯    4.20E-08n.d.-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]胺
(638)4-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    4.20E-08n.d.-4-基甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
(639)N-[5-(3-氯苯基)-1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑   4.30E-08    1.00E-06-4-基甲基]-N，N′，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺
(640)                   4.40E-08     1.00E-06
(641)[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑  4.60E-08n.d.-4-基甲基]吡啶-2-基甲基胺
(642)2-{[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑   4.70E-08n.d.-4-基甲基]氨基}丁烷-1-醇
(643)2-{4-[5-(2-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)    4.80E-08     9.30E-07吡唑-1-基]苯基}吡咯-1-甲酸叔丁基酯
(644)1-[1-(3′，4′-二甲氧基联苯-4-基)-5-(2-氟苯   4.90E-08     1.00E-06基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(645)4-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    4.90E-08n.d.-4-基甲基]哌嗪-2-酮
(646)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    5.00E-08n.d.-4-基甲基]哌啶-3-醇
(647)1-[1-(2′-氟联苯-4-基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-   5.20E-08     8.40E-07吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(648)1-{5-(2-氟苯基)-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯    5.30E-08n.d.基]-1H-吡唑-4-基甲基}-4-甲基哌嗪
(649)5-{4-[5-(2-氟苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)    5.40E-08n.d.吡唑-1-基]苯基}噻吩-2-甲腈
(650)1-[5-(3-氯苯基)-1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑   5.40E-08n.d.-4-基甲基]-4-乙基哌嗪
(651)1-{1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯    5.50E-08n.d.基]-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-基甲基}-4-甲基哌嗪
(652)1-{1-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)苯    5.50E-08n.d.基]-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌啶-4-基胺
(653)1-{5-(2-氟苯基)-1-[4-(1H-吡咯-2-基)苯         5.80E-08n.d.基]-1H-吡唑-4-基甲基}-4-甲基哌嗪
(654)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-   6.10E-08n.d.基甲基]异丁基胺
(655)[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-   6.70E-08n.d.基甲基]]-(2-吡啶-4-基乙基)胺
(656)[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑   7.10E-08n.d.-4-基甲基]-(1H-吡唑-3-基甲基)胺
(657)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-3-基-1H-吡唑     7.30E-08n.d.-4-基甲基]-4-丙基哌嗪
(658)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-吡咯-1-基-1H-吡唑     7.40E-08n.d.-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(659)N-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑     7.60E-08    8.10E-07-4-基甲基]-N，N′，N′-三甲基丙烷-1，3-二胺
(660)1-[1-(2′，5′-二氟联苯-4-基)-5-(2-甲氧基苯    7.70E-08    6.30E-07基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(661)1-[5-(2-氟苯基)-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1H-吡唑    7.70E-08    1.00E-06-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(662)二乙基-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-3-基-1H-    7.80E-08n.d.吡唑-4-基甲基]胺
(663)1-[5-(2-氟苯基)-1-(4′-甲磺酰基联苯-4-         8.50E-08n.d.基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(664)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-3-基-1H-吡唑     8.50E-08n.d.-4-基甲基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪
(665)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-    9.10E-08n.d.吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇
(666)2-(2-{[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡   9.20E-08n.d.唑-4-基甲基]氨基}乙氧基)乙醇
(667)1-[5-(2-氟苯基)-1-(2′-氟-4′-丙-1-炔基联苯    9.30E-08n.d.-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(668)3-{[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    9.40E-08n.d.-4-基甲基]氨基}丙烷-1-醇
(669)3-{[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    9.50E-08n.d.-4-基甲基]甲氨基}丙腈
(670)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-3-基-1H-吡唑    9.60E-08n.d.-4-基甲基]吡咯烷-3-醇
(671)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-   1.00E-07n.d.吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪
(672)1-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4′-氟联苯   1.00E-07n.d.-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-乙基哌嗪
(673)1-[1-(3′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    1.20E-07n.d.-4-基甲基]哌啶-4-基胺
(674)                       1.30E-07n.d.
(675)二乙基-{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-5-呋喃-2-   1.30E-07n.d.基-1H-吡唑-4-基甲基}胺
(676)二乙基-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(3-甲氧基苯     1.30E-07n.d.基)-1H-吡唑-4-基甲基]胺
(677)丁基-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡   1.30E-07n.d.唑-4-基甲基]胺
(678)1-(2-氟苯基)-5-(2-噻吩基)-4-吡唑乙酸          1.60E-07n.d.
(679)1-苄基-4-[1-联苯-4-基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑    1.70E-07n.d.-4-基甲基]哌嗪
(680)3-{[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑   1.70E-07n.d.-4-基甲基]氨基}丙烷-1，2-二醇
(681)(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-[1-(4′-氟联苯-4-  1.80E-07n.d.基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]胺
(682)[5-(3-氯苯基)-1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑-4-  1.90E-07n.d.基甲基]二乙基胺
(683)1-[5-(3-氯苯基)-1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑   1.90E-07n.d.-4-基甲基]-4-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌嗪
(684)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-   1.90E-07n.d.吡唑-4-基甲基]-4-丙基哌嗪
(685)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-   1.90E-07n.d.吡唑-4-基甲基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪
(686)1-[5-(3-氯苯基)-1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑   2.00E-07n.d.-4-基甲基]-4-环戊基哌嗪
(687)
Figure A20048000860300781
       2.10E-07n.d.
(688)[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑  2.20E-07n.d.-4-基甲基]噻唑-2-基甲基胺
(689)4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(3-甲基-2-呋喃       2.20E-07n.d.基)-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
(690)1-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4′-氟联苯   2.40E-07n.d.-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇
(691)1-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4′-氟联苯   2.50E-07n.d.-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(692)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-3-基-1H-吡唑    2.60E-07n.d.-4-基甲基]-4-吡咯烷-1-基哌啶
(693)4-[1-(4-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基苯基)-5-   2.80E-07n.d.呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪-2-酮
(694)3-{[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑   2.90E-07n.d.-4-基甲基]氨基}氮杂环庚烷-2-酮
(695)[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑  3.00E-07n.d.-4-基甲基]-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)胺
(696)1-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4′-氟联苯   3.20E-07n.d.-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]]-4-甲基哌嗪
(697)2-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    3.50E-07n.d.-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
(698)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-   4.20E-07n.d.吡唑-4-基甲基]-4-吡咯烷-1-基哌啶
(699)N-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑    4.30E-07n.d.-4-基甲基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)乙酰胺
(700)[5-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑  4.50E-07n.d.-4-基甲基]-双(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)胺
(701)(2-{4-[5-(3-氯苯基)-1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-   4.70E-07n.d.吡唑-4-基甲基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺
(702)1-[5-(3-氯苯基)-1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑   4.70E-07n.d.-4-基甲基]-4-(2-哌啶-1-基乙基)哌嗪
(703)1-[5-(3-氯苯基)-1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑   4.80E-07n.d.-4-基甲基]-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪
下列实施例涉及药物组合物：
实施例A：注射小瓶剂
将100g式I活性成分与5g磷酸二氢钠的3L重蒸馏水溶液用2N盐酸调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液
制备1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加至1L，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。
实施例D：软膏剂
将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片
类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg式I活性成分按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I活性成分的60L重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g式I活性成分溶于10L等渗NaCl溶液，将溶液转移至商业上可得到的带有泵机构的喷雾剂容器。溶液可以被喷到口腔或鼻腔中。每喷射量(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。

Claims (17)

1、式I化合物
其中
R1表示H、A、Hal、(CH2)nHet、(CH2)nAr、具有3至7个C原子的环烷基、CF3、NO2、CN、C(NH)NOH或OCF3，
R2表示(CH2)nHet、(CH2)nAr、具有3至7个C原子的环烷基或CF3，
R3，R4表示H，(CH2)nCO2R5，(CH2)nCOHet，CHO，(CH2)nOR5，(CH2)nHet，(CH2)nN(R5)2，CH＝N-OA，CH2CH＝N-OA，(CH2)nNHOA，(CH2)nN(R5)Het，(CH2)nCH＝N-Het，(CH2)nOCOR5，(CH2)nN(R5)CH2CH2OR5，(CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3，(CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5，(CH2)nN(R5)CH2COHet，(CH2)nN(R5)CH2Het，(CH2)nN(R5)CH2CH2Het，(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5，(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2，CH＝CHCOOR5，CH＝CHCH2NR5Het，CH＝CHCH2N(R5)2，CH＝CHCH2OR5或(CH2)nN(R5)Ar，
其中在每种情况下基团R3或R4之一表示H，
R5表示H或A，
A表示具有1至10个C原子的直链或支链烷基或烷氧基、具有2至10个C原子的烯基或烷氧基烷基，
Het表示含有一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族单环或二环杂环基团，或者直链或支链有机基团，它是未取代的或者被A和/或Hal单或多取代，
Ar表示苯基基团，它是未取代的或者被A和/或Hal单或多取代，OR5、OOCR5、COOR5、CON(R5)2、CN、NO2、NH2、NHCOR5、CF3或SO2CH3，
n表示0、1、2、3、4或5，
Hal表示F、Cl、Br或I，以及
X表示N，或者在R1表示
Figure A2004800086030003C2
或
Figure A2004800086030003C3
其中R表示H或具有1至6个C原子的烷基，
和/或R2具有下列含义之一：
Figure A2004800086030003C4
Figure A2004800086030003C5
或
Figure A2004800086030003C6
其中R表示H或具有1至6个C原子的烷基，
的情况下，可选地表示CH，
及其盐和溶剂化物、对映体和外消旋物，和其他对映体混合物，特别是其生理学上所耐受的盐和溶剂化物。
2、根据权利要求1的式I化合物，其中R1表示苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-甲基-，乙基-，正丙基-或正丁基-苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，3，5-或3，6-二氟-，二氯-或二氰基-苯基、3，4，5-三氟苯基、3，4，5-三甲氧基-或三乙氧基-苯基、噻吩-2-基或者噻吩-3-基。
3、根据在先权利要求一项或多项的式I化合物，其中R3表示H。
4、根据在先权利要求一项或多项的式I化合物，其中R4表示H。
5、根据在先权利要求一项或多项的式I化合物，其中R2表示苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-甲基-，乙基-，正丙基-或正丁基-苯基、2，3-，2，4-，2，5-或2，6-二氟-或二氰基-苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2-或4-哒嗪基、2-，4-或5-嘧啶基或者2-或3-吡嗪基。
6、根据在先权利要求一项或多项的式I化合物，其中X表示N。
7、式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物：
Figure A2004800086030005C1
其中
R1、R2和X具有权利要求1所示含义。
8、制备式IA化合物及其盐和溶剂化物的方法，
其中R1、R2、R3、R4、X和A具有权利要求1所示含义，
其特征在于使式II化合物或其酸加成盐
Figure A2004800086030006C1
其中R1和X具有权利要求1所示含义，
与式III化合物反应，
Figure A2004800086030006C2
其中A和R2具有权利要求1所示含义，
和/或特征在于借助酸处理将式IA碱性化合物转化为它的盐之一。
9、制备式IB化合物及其盐和溶剂化物的方法，
其中R1、R2、R3、R4、X和A具有权利要求1所示含义，
其特征在于使式II化合物或其酸加成盐
Figure A2004800086030006C4
其中R1和X具有权利要求1所示含义，
与式IV化合物反应，
其中A和R2具有权利要求1所示含义，
和/或特征在于借助酸处理将式IB碱性化合物转化为它的盐之一。
10、作为药物的根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
11、根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物及其盐和溶剂化物制备药物的用途，该药物用于治疗和预防能够受到式I化合物与5-HT受体结合影响的疾病。
12、根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物制备药物的用途，该药物具有5-HT受体拮抗作用。
13、根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物制备药物的用途，该药物具有5-HT2A受体拮抗作用。
14、药物组合物，特征在于含有至少一种根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐之一和/或其溶剂化物之一。
15、制备药物组合物的方法，其特征在于将根据权利要求1的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐之一和/或其溶剂化物之一与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂一起转化为适合的剂型。
16、根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐或溶剂化物制备药物的用途，该药物用于预防和/或治疗精神病、神经病学障碍、肌萎缩性侧索硬化、进食障碍(例如食欲过盛、神经性食欲缺乏)、经前期综合征和/或积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)。
17、式I化合物，其中Het表示下列基团之一：
Figure A2004800086030008C1
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