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CN1224614C - 吲哚满－2－酮衍生物、其制备方法及其作为催产素受体配体的应用 - Google Patents

吲哚满－2－酮衍生物、其制备方法及其作为催产素受体配体的应用 Download PDF

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CN1224614C CNB018090303A CN01809030A CN1224614C CN 1224614 C CN1224614 C CN 1224614C CN B018090303 A CNB018090303 A CN B018090303A CN 01809030 A CN01809030 A CN 01809030A CN 1224614 C CN1224614 C CN 1224614C
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Abstract

本发明涉及通式(I)的吲哚满-2-酮的新型衍生物、制备方法和含有它们的药物组合物。这些化合物具有催产素受体的新合性。

Description

吲哚满-2-酮衍生物、其制备方法 及其作为催产素受体配体的应用
本发明的目的是吲哚满-2-酮的新型衍生物、其制备方法和含有它们的药物衍生物。这些新型衍生物是催产素受体的高效选择性配体，因此可在药物组合物中，特别是在妇产科领域的药物组合物中用做活性成分。
催产素(OT)是一种神经垂体激素，是一种和加压素精氨酸(AVP)接近的环状九肽结构。催产素受体主要存在于子宫的平滑肌和乳腺的肌上皮细胞中。因此，催产素在分娩的过程中起着重要的作用，因为它涉及到子宫肌肉的收缩和分泌乳汁。另外，催产素受体也存在于其他外周组织和中枢神经系统中；因此催产素在心血管、肾、内分泌或行为学的领域中可能具有效果。
在某些专利申请中把吲哚满-2-酮衍生物叙述为加压素受体配体，或详叙述为催产素受体的配体，可以引用的专利申请有WO93/15,051、EP 636,608、EP 636,609、WO 95/18,105、WO 97/15,556和WO 98/25,901。迄今为止，还没有任何一种吲哚满-2-酮衍生物被叙述作为催产素受体的高效选择性配体。
现在已经发现，某些吲哚满-2-酮就是催产素受体的高效选择性配体。
因此，按照本发明的一个方面，本发明涉及呈如下通式的纯对映体或对映体混合物的吲哚满-2-酮类新型衍生物，以及其可药用的盐、溶剂化物和水合物：
Figure C0180903000161
其中：
-R0表示选自下面的基团：
其中：
-Z1表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或三氟甲基；
-Z2表示氢原子、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子、C1～C4烷基、C3～C5环烷基、C1～C4烷氧基、C3～C5环烷氧基或C1～C4多氟烷基；
-R5表示T1W，其中T1表示-(CH2)m-，m可以是0或1，W表示氢原子、羟基羰基(即羧基)、C1～C4烷氧羰基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二(噁)烷-2-基，
或者W表示基团-NR6R7，其中R6和R7彼此独立地表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷基磺酰基或苯基磺酰基，其中苯基可以被Z5单取代、二取代或三取代；或者R6和R7可与它们相连的氮原子形成吗啉基，此吗啉基任选地被C1～C4烷基或氧代基团取代；或者R6和R7可与它们相连的氮原子形成哌嗪基，在其4位上任选被取代基Z3取代；或者R6和R7可与它们相连的氮原子形成吡咯烷基或哌啶烷基，所述吡咯烷基和哌啶烷基任选被Z4取代；
或者W表示-NR8COR9，其中R8表示氢原子或C1～C4烷基，而R9表示氢原子、C1～C4烷基、苄基、吡啶基、苯基，所述苯基可以被Z5单取代、二取代或三取代；或者R9表示基团-NR10R11，其中R10和R11彼此独立地表示氢原子或C1～C4烷基，或者R10和R11可与它们相连的氮原子形成任选被C1～C4烷基取代的吡咯烷基、哌啶烷基或吗啉基，或者R9表示吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，所述的吡咯烷基和哌啶烷基任选被Z7取代；或者R9表示基团-T2-R12或-T2-COR12，其中T2表示-(CH2)n-，n可以是1、2、3和4，R12表示C1～C4烷氧基或-NR10R11，R10和R11都如前面所定义；
或者W表示基团-CONR13R14，其中R13表示氢原子、C1～C4烷基、C3～C7环烷基、单氟或多氟C1～C4烷基，而R14表示氢原子、C1～C4烷基、任选被Z5取代的苯基、基团-T4-R15，其中T4表示-(CH2)q-，这里q是1、2、3和4，R15表示羟基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4烷氧羰基氨基、任选被Z5单取代、二取代的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、基团-NR16R17，其中R16和R17彼此独立地表示氢原子、C1～C4烷基，或者R16和R17和与它们相连的氮原子形成任选被C1～C4烷基单取代或二取代的吗啉基，或者R16和R17和与它们相连的氮原子形成在4位上被取代基Z3任选取代的哌嗪基，或者R16和R17和与它们相连的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基，所述吡咯烷基和哌啶基任选被Z5取代，条件是当q＝1时，R15不是羟基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧羰基氨基、-NR16R17；或者R13和R14和与它们相连的氮原子形成任选被C1～C4烷基单取代或二取代的吗啉基、任选在4位上被取代基Z3取代的哌嗪基；或者R13和R14和与它们相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基、六氢氮杂环庚三烯基，所述吡咯烷基、哌啶基和六氢氮杂环庚三烯基任选被Z8单取代或二取代；
或者W表示基团OR18，其中R18表示氢原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基C1～C4烷基，或者是-T3-R19，其中T3表示-(CH2)p-，p可以等于2、3，而R19选自羟基、三苯基甲氧基、-NR20R21，其中R20表示氢原子或C1～C4烷基，R21表示氢原子、C1～C4烷基、四氢呋喃基甲基或四氢吡喃基甲基；或者R20和R21和与它们相连的氮原子形成任选被C1～C4烷基单取代或二取代的吗啉基、在4位任选被取代基Z3取代的哌嗪基；或者R20和R21和与它们相连的氮原子形成吡咯烷基或哌啶烷基，所述吡咯基和哌啶基任选被Z5取代；
-Z3表示C1～C4烷基、吡啶基或苯基、C1～C4烷基羰基、C1～C4烷氧羰基；
-Z4表示氧代基、氟原子、羟基、C1～C4烷基、苄基、氨基、C1～C4烷基氨基、二C1～C4烷基氨基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4烷氧羰基氨基；
-Z5表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子、羟基、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
-Z7表示氟原子、羟基、羟基C1～C4烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基羰基；
-Z8表示氟原子、羟基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、苄基、氨基、C1～C4烷基氨基、二C1～C4烷基氨基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4烷氧羰基氨基、C3～C6环烷氧基、羟基羰基、羟基C1～C4烷基或C1～C4烷氧基C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CONR23R24，其中R23和R24彼此独立地表示氢原子、C1～C4烷基、单氟或多氟C1～C4烷基，或者R23和R24和与它们相连的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基，所述吡咯烷基或哌啶基任选被Z3取代、二氟亚甲基；
Figure C0180903000181
-Z6表示氯原子或C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
-R1表示任选含有一个双键或三键的C1～C4烷基、C1～C4烷氧羰基、苯氧羰基或基团T1-R22，其中T1如上面所定义，R22表示羟基或C1～C4烷氧基；
-R2和R4彼此独立地表示氢原子、氯原子和氟原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
-R3表示氯原子或氟原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基、C1～C4氨基甲酰基、C1～C4烷基羰基氨基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、C3～C6环烷基氨基、C1～C4烷基氨基、二C1～C4烷基氨基、三C1～C4烷基铵、A-，A-是阴离子、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基或六氢氮杂环庚三烯-1-基；
-X和Y彼此独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子或C1～C4烷氧基或三氟甲氧基。
所谓“烷基”，指的是线形或分支的饱和一价烃基。
所谓“C1～C4烷基”，指的是含有1～4个碳原子的烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
所谓“亚烷基”，指的是线形或分支的饱和二价烃基。
所谓“烷氧基”，指的是烷基-O。
所谓“阴离子A-”，指的是比如Cl-、Br-、I-或CH3SO4 -。
所谓“二C1～C4烷基氨基”，指的是被两个烷基取代的氨基，这两个烷基可以相同或者不同。同样，对于“三C1～C4烷基铵”，这些烷基可以是相同或不同的。
按照本技术专业人员熟知的技术可制造本发明化合物的盐。按照本发明的通式(I)化合物的盐包括和无机酸形成的盐或和有机酸形成的盐，它们都能够适当地分离或结晶出通式(I)化合物以及可药用盐。作为适用的酸，可以举出：苦味酸、草酸或光学活性的酸，比如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸，形成可药用盐的盐是比如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫氢酸盐、磷酸二氢盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐。
当本发明的化合物具有一个或几个非对称碳时，这种化合物的光学异构体构成本发明的组成部分。当本发明的化合物具有立体异构体，比如轴-赤道型，即Z-E型的时候，本发明包括了这些化合物的全部立体异构体。
本发明包括了纯异构体形式的通式(I)化合物，也包括以任意比例混合的异构体混合物的形式。
用传统的分离技术以纯异构体的形式分离出化合物(I)：比如可以使用将与光学活性酸或碱形成的消旋盐进行分级重结晶的方法，这些酸或碱的主要成分都是熟知的，或者用手性相或非手性相色谱的传统技术。
上述通式(I)的化合物还包括其中一个或几个氢原子、碳原子或卤素原子，特别是碘、氯或氟被其放射性同位素比如氚或碳-14所代替的化合物。这样的标记化合物被用于在生化试验中作为受体的配体，进行代谢或药物动力学研究工作。
在通式(I)化合物的分子中和在反应中间体中任选存在的官能团可以以永久的形式，或者以暂时的形式被保护基团保护起来，这样就可保证单一合成目标化合物。保护反应和去保护反应都是按照该技术专业人员熟知的技术进行的。所谓胺或醇的暂时性保护基团，指的是如在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)(Greene T.W.和Wuts P.G.M.著，Wiley Interscience出版社出版，1999)和在《保护基团》(Protecting Groups)(KocienskiP.J.著，Georg.Thieme Verlag出版)中叙述的保护基团。
可以列举出例如胺的暂时性保护基团：苄基、氨基甲酸基(如在酸介质中离解的叔丁氧羰基、通过氢解可离解的苄氧羰基)、羧酸的暂时保护基团：烷基酯(比如在碱性或酸性介质中可以水解的甲酯或乙酯)和可氢解的苄酯；醇或酚的暂时保护基团，比如四氢吡喃基醚、甲氧基甲基醚或甲基乙氧基甲基醚、叔丁基醚和苄基醚；羰基衍生物，比如线形或环状的缩醛，比如像1，3-二(噁)烷-2-基或1，3-二氧戊环-2-基；并参考在上面所引用的《保护基团》中描述公知的一般方法。
本技术的专业人员同样能够选择适当的保护基团。通式(I)化合物可含有在以后的一步或几步中产生的其他官能的前身基团。
本发明的一类化合物由呈纯对映体形式或对映体混合物形成的如下面通式所表示的吲哚满-2-酮衍生物及其可药用盐、溶剂化物和水合物组成：
Figure C0180903000201
其中：
R0表示
Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、Y、X都如(I)所定义。
按照本发明的另一方面，本发明涉及呈纯对映体形式或对映体混合物形式的如下通式的化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure C0180903000212
其中R1表示甲基或羟基，R0、R2、R3、R4、X和Y都如(I)所定义。
呈纯对映体形式或对映体混合物形式的本发明化合物的一个亚类由如下通式的化合物以及其可药用盐、溶剂化物和水合物组成：
其中，R1表示甲基或羟基，R0、R3、R4和X都如(I)所定义。
呈纯对映体形式或对映体混合物形式的本发明化合物的另一个亚类由如下通式的化合物以及其可药用盐、溶剂化物和水合物组成：
Figure C0180903000221
其中，R1表示甲基或羟基，R0和R3都如(I)所定义。
呈纯对映体形式或对映体混合物形式的本发明化合物的另一个亚类由如下通式的化合物以及其可药用盐、溶剂化物和水合物组成：
其中，R1表示甲基或羟基，R0如(I)所定义。
在通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的这些化合物中，
其中R0表示如下基团的化合物构成本发明的另一个方面：
特别是基团：
Figure C0180903000232
其中，R5如(I)所定义。
在后面这些化合物中，其中R1表示甲基的化合物构成本发明的另一方面。
按照本发明各个方面的另一方面，本发明涉及呈纯对映体形式或对映体混合物形式的选自下面的化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮(实施例1)；
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-(异丙基氨基)-2-甲氧基苄基]-3-甲基吲哚满-2-酮(实施例56)
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-乙酰胺(实施例70)；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-3-甲基丁酰胺(实施例73)；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}苯酰胺(实施例74)；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}烟酰胺(实施例76)；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-2-甲氧基乙酰胺(实施例77)；
3-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯胺基}-3-氧代丙酸甲酯(实施例78)；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-3-甲氧基丙酰胺(实施例81)；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-N-甲基乙酰胺(实施例87)；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺(实施例97)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N，N-二乙基苯酰胺(实施例102)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N，N-二甲基苯酰胺(实施例109)；
5-氯-3-[2-氯-5-(1-哌啶基羰基)-苯基]-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮(实施例112)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基苯酰胺(实施例114)；
5-氯-3-(2-氯-5-{[2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]羰基}苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮(实施例119)；
5-氯-3-{2-氯-5-[(2-甲基-1-哌啶烷基)羰基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮(实施例122)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-甲基苯酰胺(实施例124)；
1-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基}-2-哌啶羧酸甲酯(实施例131)；
5-氯3-{2-氯-5-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满2-酮(实施例134)；
5-氯-3-{2-氯-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满2-酮(实施例142)；
5-氯-3-[2-氯-5-(4-吗啉基甲基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满2-酮(实施例148)；
5-氯-3-(2-氯-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]甲基}苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满2-酮(实施例152)；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-3-羟基哌啶(实施例194)；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-3-羟基哌啶(实施例195)；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-4-甲氧基哌啶(实施例166)；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-4-乙氧基哌啶(实施例167)；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R，S)-2，6-二甲基哌啶(实施例189)；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-乙氧基羰基哌啶(实施例175)；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-N，N-二甲基氨基羰基哌啶(实施例169)；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-(N-甲基-N-2，2，2-三氟乙基氨基羰基)哌啶(实施例170)；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-吡咯烷基羰基哌啶(实施例168)；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(S)-2-甲基哌啶(实施例174)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-苯基乙基)苯酰胺(实施例185)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)苯酰胺，盐酸盐(实施例188)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(3-吡啶基甲基)苯酰胺(实施例201)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)苯酰胺(实施例200)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)苯酰胺(实施例184)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-二甲基氨基乙基)苯酰胺盐酸盐(实施例177)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-吗啉基乙基)苯酰胺(实施例178)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-吡咯烷基乙基)苯酰胺，盐酸盐(实施例182)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-哌啶烷基乙基)苯酰胺盐酸盐(实施例183)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)苯酰胺(实施例198)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]苯酰胺盐酸盐(实施例179)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺(实施例180)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺(实施例171)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-异丙基苯酰胺(实施例187)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺盐酸盐(实施例202)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-环己基苯酰胺(实施例192)；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-[3-(吡啶-4-基)丙基]苯酰胺(实施例204)。
通式(I)的化合物可按照下面的示意式1制备：
                       示意式1
在此示意式中，R0、R1、R2、R3、R4、X和Y都如(I)所定义，而对于(Ip)，R’0、R’1、R’2、R’3、R’4、X’和Y’分别表示如(I)所定义的R0、R1、R2、R3、R4、X和Y，或者是R0、R1、R2、R3、R4、X和Y的前身基团，条件是R’1不是氢。
本发明的另一个目的是通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
a)在碱存在下，让如下通式(II)的化合物与下通式(1)的卤化物反应：
Figure C0180903000281
其中，X、Y、R0和R1如(I)所定义，
Figure C0180903000282
其中Hal表示卤素原子，R2、R3和R4都如(I)所定义；
b)或者当R1表示亲电子基团时，在碱存在下，通过衍生物R1-Z的作用(其中Z表示离去基团)将通式(III)的化合物进行转化。
Figure C0180903000283
其中，R0、R2、R3、R4、X和Y都如(I)所定义，
c)或者，当R1＝OH时，如通式(IV)的靛红衍生物与金属有机化合物R0-M或R0MgHal反应，这里R0如(I)所定义，M是金属原子，Hal是溴原子或碘原子：
其中，R2、R3、R4、X和Y都如(I)所定义；
d)或者按照现有技术专业人员熟知的反应，将如下通式(Ip)的化合物进行随后的处理，把R’0、R’1、R’2、R’3、R’4、X’和Y’中任何一个基团分别转化为如(I)所定义的R0、R1、R2、R3、R4、X和Y基团：
Figure C0180903000292
其中R’0、R’1、R’2、R’3、R’4、X’和Y’分别表示式(I)所定义的R0、R1、R2、R3、R4、X和Y，或者表示R0、R1、R2、R3、R4、X和Y的前体基团。
优选使用金属氢化物，比如氢化钠，或者碱金属醇化物，比如叔丁醇钾作为碱，在无水溶剂中，比如在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用分子中Hal＝Cl或Br的化合物(I)实施在a)中叙述的反应。
在b)中叙述的反应里，所谓“离去基团”，指的是比如卤素原子，像氯、溴或碘，或者酯磺酸基团，像对甲苯磺酸根。优选在碱存在下，使化合物(III)与卤化物R1-Hal反应，R1如(I)所定义，而Hal是卤素原子，优选的是碘；在碱，比如碱金属醇化物，像叔丁醇钾存在下，在如四氢呋喃的醚类溶剂中操作，或者在碳酸盐，比如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锶存在下，在如二甲基甲酰胺或乙腈的溶剂中进行。
在c)中所述的反应里，让通式(IV)的化合物与镁试剂R0Mg-Hal反应是有利的，这里R0如(I)或(Ip)所定义，Hal是溴原子，或优选是碘原子，或者让化合物(IV)与衍生物R0M反应，其中M优选是锂原子。此衍生物R0Li是按照《杂环》(Heterocycles)1993，35(1)，151～169中所述，通过与丁基锂或二异丙基氨基锂的作用直接锂化而得到，或者是按照《有机锂方法》(Organolithium Methods)，PergamonPress，New York，1988或《美国化学协会志》(J.Am.Chem.Soc.)1956，2217，由卤-锂交换反应而得到。这些反应优选在无水溶剂中，比如在乙醚或四氢呋喃中进行。
在d)中叙述的化合物(Ip)，即化合物(I)前体的转化是按照传统技术进行的。
另外，化合物(I)可以由其他的化合物(I)通过取代基R0、R1、R2、R3、R4、X或Y中的一个取代基的转化，特别是R0、R1或R3的转化得到，比如：
-比如在如乙醇的醇类中，在锡存在下，通过盐酸的反应，通过分子中R3＝-NO2的相应化合物(I)还原就能够得到分子中R3＝-NH2的化合物(I)；
-通过分子中R3＝-NH2的相应化合物(I)的还原胺化反应，就能够得到分子中R3表示C1～C4烷基氨基或二C1～C4烷基氨基的化合物(I)。可以参考《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1996，61，3849～3862，在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，通过C1～C4烷基醛的作用进行操作，或者参考《美国化学协会志》(J.Am.Chem.Soc.)，1974，96(25)，7812，在硼氢化钠存在下，通过C1～C4烷基酸的作用进行操作。还可以利用N-烷基化的传统反应，比如在二甲基甲酰胺和碳酸钾存在下，使氨基和C1～C4烷基卤化物反应；
-通过O-烷基化的传统反应，由分子中R3’＝OH的相应化合物(Ip)能够得到分子中R3表示C1～C4烷氧基的化合物(I)，比如通过在二甲基甲酰胺和碳酸锶或碳酸钾存在下C1～C4烷基卤化物的作用；
-在如二氯甲烷的溶剂中，在比如三乙胺的碱存在下，通过如C1～C4烷基酰氯的作用的传统酰化反应，由分子中R3＝-NH2的相应化合物能够得到分子中R3表示C1～C4烷基羰基氨基的化合物(I)；
-按照在《四面体》(Tetrahedron)，1989，45(3)，629～636中所述的方法，由分子中R3＝-NH2的相应化合物(I)能够得到分子中R3表示环状胺或吗啉-4-基的化合物(I)。
-按照传统的反应，比如按照该技术的专业人员熟知的烷基化、酰基化、氧化、还原、胺化等反应，通过基团R5的转化，能够从相应的通式(I)化合物得到分子中R0表示如下基团的通式(I)化合物：
Figure C0180903000311
用类似于N.Newcom等人在《美国化学协会志》，1990，5186～5193中所述的方法，通过比如位阻二烷基胺化锂，如二异丙基胺化锂(LDA)的作用，由如下通式(I’)化合物的脱卤素可制备化合物(III)：
其中，R0、R2、R3、R4、X和Y都如(I)所定义，而Hal表示氯原子、溴原子或碘原子。
化合物(I’)可通过比如酰卤型的卤化衍生物的作用，由分子中R1＝OH的相应化合物(I)转化而得到。将举出SOCl2作为氯化衍生物。
一般在如前面所述由化合物(II)制备化合物(I)的相同条件下，通过将化合物(I)与如下通式(2)的靛红衍生物相作用而得到化合物(IV)：
Figure C0180903000321
其中的X和Y如(I)所定义。靛红衍生物(2)是一种商品，或者按照在《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)1998，39，7679～7682、《四面体通讯》1994，35，7303～7306、《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1977，42，1344～1348和在《杂环化学进展》(Advancesin Heterocyclic Chemistry)(A.R.Katrizky和A.J.Boulton著，Academic Press出版，New York，1975，18，2～58)中叙述的方法制备的。
按照特别在专利申请EP 526,348和WO 95/18,105中叙述的不同方法，可以合成化合物(II)。
示意式2说明获得化合物(II)的某些途径：
                       示意式2
Figure C0180903000331
所谓“R1亲核”，指的是C1～C4烷氧基。
在与前面所述由化合物(III)得到化合物(I)相同的条件下，通过分子中Z表示离去基团的衍生物R1-Z的作用，由通式(V)的化合物可以制备分子中R1表示亲电子基团，比如C1～C4烷基的化合物(II)：
其中，R0、X和Y都如(I)所定义。
化合物(V)一般由如下途径合成：
-按照在《四面体》1996，52(20)，7003～7012中所述的方法，在酸性介质中通过氯化锡的作用；或者按照《生物体和医学通讯》(Bioorganic and Medicinal Letters)1997，7(10)，1255～1260通过三乙基硅烷的作用，由分子中R1＝OH的相应的化合物(II)脱羟基而得到；
-在强酸性介质比如硫酸中，通过如下通式(VII)化合物的环化反应而得到：
Figure C0180903000341
其中，R0、X和Y都如(I)所定义；此化合物(VII)本身是通过通式(VIII)的α-羟基乙酸衍生物和通式(3)的氨基苯之间的缩合反应而得到的：
R0如(I)所定义，
其中，X和Y如(I)所定义。
化合物(3)是商品，或者由传统方法合成的。
通式(VIII)化合物是商品，或者按照本技术专业人员熟知的方法合成。可特别参考《医用化学杂志》(J.Med.Chem.)1987，30(8)，1447。
其他的反应也可以得到化合物(V)。可以举出：
-在《四面体》1986，42(15)，4267～4272中叙述的Brunner反应：
Figure C0180903000351
-在《J.Chem.Soc.Perkin Trans》1986，1，349～360中叙述的在甲酸存在下的环化反应：
-如下的环化反应：
Figure C0180903000353
按照《美国化学协会志》1985，107(2)，435～443；
Figure C0180903000354
按照《四面体》1996，52(20)，7003～7012。
通过相应的醇R1H的作用，由通式(VI)化合物得到分子中R1表示C1～C4烷氧基的化合物(II)：
其中，R0、X和Y如(I)所定义，Hal表示卤素原子，比如氯。
在二氯甲烷中，在吡啶存在下，通过亚硫酰氯的作用，可由分子中R1＝OH的化合物(II)制得化合物(VI)。
一般按照前面叙述的用于由化合物(IV)制备分子中R1＝OH的化合物(I)的方法，由如通式(2)的相应靛红制备分子中R1＝OH的化合物(II)：
其中X和Y如对(I)所定义。
当R1不表示羟基时，还可以按照下面的示意式3制备化合物(II)：
                     示意式3(R1≠OH)
Figure C0180903000371
在示意式3中，R0、R1、X和Y都如(I)所定义，R1不表示羟基，M表示比如锂原子或MgHal，Hal是卤素原子。
特别按照在《化学协会志》1957，1928中叙述的方法实施由化合物(X)经化合物(IX)制备化合物(II)的反应。
苄基卤化物(1)是已知的，或者是按照已知的方法制备的。可以举出比如J.V.Rajanbabu在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1986，51，1704～1712和在EP 636609中引用的出版物。
一般说来，卤甲基苯衍生物(1)可以通过N-卤代琥珀酰胺与相应的甲基苯衍生物作用和按照EP 229,566制备。该反应是在过氧二苯甲酰存在下，在如四氯化碳的溶剂中进行的。还可以在乙醚中通过三溴化磷的作用，或者通过亚硫酰氯的作用，由相应的羟甲基苯衍生物制备卤甲基苯衍生物。
在此方法的各个步骤中，中间会形成(IIp)、(IIIp)、(IVp)型的中间化合物，其中至少一个取代基被其中一个前身基团所替代。这些化合物(IIp)、(IIIp)、(IVp)将通过传统的反应而分别转化为(II)、(III)和(IV)。该技术的专业人员都能够把上述反应应用于化合物(IIp)、(IIIp)和(IVp)。
本发明化合物的目标是进行生化和药物的研究。使用J.Elands等人在《欧洲药物学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)，1987，147，197～207中叙述的方法，在活体外的结合试验中确定了本发明化合物对催产素受体的亲和性。此方法包括在活体外研究在制备人子宫催产素受体膜当中，催产素的放射性碘类似物向催产素受体的移动。其CI50值(对催产素放射性碘类似物与其受体结合的抑制率为50％时的浓度)很小，在后一个试验中为10-10～10-6M。
本发明化合物对加压素人类V1a受体的亲和力(由M.Thibonnier等人在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，1994，269，3304～3310中叙述的方法)、对人类V1b受体的亲和力(由T.Sugimoto等人在《生物化学杂志》，1994，269，27088～27092中叙述的方法)以及对V2的亲和力(由M.Birbaumer等人在《自然》(Nature)伦敦版，1992，357，333～335中叙述的方法)也进行了研究。被研究的化合物对V1a、V1b和V2受体只有很小的亲和力或者没有亲和力。作为一种标志，实施例1的化合物具有低于50nM的CI50，对V1a、V1b和V2受体的CI50大于1μM。
按照在《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.268(Heart Circ.Physiol.37)，1995，H404～H410)中叙述的一般方法，对表达人类催产素受体的细胞在细胞内钙测量的试验中活体外测定了该化合物的兴奋或拮抗特性。
当含有本发明化合物作为拮抗剂时，其CI50有利地为0.5μM～0.5nM。作为例子，实施例1的右旋对映体是CI50为3.2±1.9nM的拮抗剂。
本发明化合物是催产素受体的高效选择性配体，这些化合物在预防和/或治疗催产素依赖性疾病时是特别有意义的。本发明的化合物可以模拟或者抑制催产素的作用。
这些化合物在愈合、止痛和抗焦虑(预防痛苦和焦虑)、抑郁症、精神分裂、孤独、强制性强迫综合症、在母性(容易认识和母-婴接受)和社会行为中、记忆、调节膳食和饮料、药物依赖性、断奶和性唤起方面都是特别有意义的。它们可以有利地用于泌尿生殖范围，特别是在妇产科领域，特别是作为保胎药或子宫松弛药，或者在足月妊娠前用来调节子宫的收缩，以控制分娩的进程，或者进行剖腹产的准备工作，为了解决不育、多产的问题、调节分娩(特别是兽用)、调节发情、停止哺乳、断奶、转移胚胎和植入胚胎、治疗子宫内膜异位、痛经以及用力尿失禁或尿急、前列腺良性肥大和勃起障碍、高血压、低钠血症、心功能不全、动脉硬化、血管发生和调节由脂细胞造成的脂肪储存。
另外根据催产素具有调节黄体激素的作用(J.J.Evans，《内分泌杂志》(J.Endocrin.)，1996，151，169～174)，本发明化合物可用于诱发怀孕。
再有，本发明的化合物，由于起抗肿瘤的作用，可用于分泌催产素的肿瘤，特别是乳腺癌和前列腺癌。
使用本发明的化合物可用于预防和/或治疗上述疾病，以及用于制造用于治疗这些疾病的药物，这构成本发明的组成部分。
因此，本发明的另一个目的是含有本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物以及适当赋形剂的药物组合物。
根据药物的形式及其希望的给药方式可以选择所述赋形剂，给药方式是比如口服、舌下、皮下、肌肉、静脉、局部、气管内、鼻内、透皮、直肠或眼内给药。药物组合物是按照先有技术专业人员公知的技术制造的。
为了得到希望的预防或治疗效果，每个单剂可含有0.5～1,000毫克，优选1～500毫克的活性成分，同时含有药物载体。这些单剂可每日服用1～5次，使日服用剂量达到0.5～5,000毫克，优选达到1～2,500毫克。
本发明的化合物还可以用来制造用于调节生育的兽用组合物。
本发明的化合物也可以用来制造化妆组合物。这些配方可以为局部使用的乳脂形式，可用于调节脂肪分解。
本发明的组合物除了上述通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物以外，还可以含有比如可用来治疗上述病症或疾病的活性成分。因此，本发明的另一个目的是与本发明化合物中的一种同时还含有多种活性成分的药物组合物。本发明特别涉及含有本发明化合物，即催产素受体拮抗剂以及拮抗剂V1a化合物的组合物。此类组合物特别可用于治疗痛经、子宫内膜异位、控制早产和用于控制剖腹产的准备工作。
本发明还有一个目的是含有如上所定义的催产素受体拮抗剂和加压素V1a受体拮抗剂的药物，用于在治疗痛经、子宫内膜异位、控制早产和用于控制剖腹产准备工作时同时、分别和分期的使用。
下面的制备例和实施例说明本发明，并且不限制其发明。
除非另有说明，核磁共振谱是在氘化的氯仿中，在200MHz下进行的，化学位移以ppm表示。后面使用的缩写词如下：
s＝单峰；m＝多重峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝五重峰。
所有本发明的化合物都是进行有机元素分析的客体，分析在氧存在下，在1000℃的燃烧下进行。使用Supermicro S4 Sartorius型天平和EA 1108型元素分析仪。得到的碳、氢、氮和硫元素百分含量分析与希望的理论结果是一致。
制备例
制备例1
N-(4-氯苯基)-2-氧代丙酰胺，化合物XI.1
在-60℃下，在溶解于350毫升二氯甲烷中的22克2-氧代丙酰氯(按照《合成》(Synthesis)，1975，163～164由2-氧代丙酸和1，1-二氯二甲基醚制备)里加入26.3克溶解于150毫升二氯甲烷和35毫升三乙胺中的4-氯苯基胺。在-60℃下搅拌反应混合物2小时，然后在-30℃下添加200毫升0.15N的盐酸水溶液和500毫升二氯甲烷。萃取有机相，用0.25N盐酸水溶液进行洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，在二氯甲烷中将得到的残渣进行结晶；熔点＝151℃。
制备例2
2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-氯苯基)-2-羟基丙酰胺，化合物IX.1
回流搅拌0.18克镁和2.57克2-氯-4-氟-1-碘代苯在30毫升乙醚中的溶液。在-60℃下将如此得到的混合物添加到0.99克化合物XI.1在9毫升四氢呋喃中的溶液里。在20℃下搅拌反应混合物2小时，然后添加饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂。得到的残渣用硅凝胶柱上进行色谱纯化，用环己烷/二氯甲烷混合物(1/1，体积/体积)，然后用二氯甲烷/甲醇(99/1，体积/体积)洗脱。在二异丙醚中结晶如此分离的固体；熔点＝167℃。
用同样的方法制备如下化合物：
N-(4-氯苯基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)-2-羟基丙酰胺，化合物IX.2；熔点＝145℃；
N-(4-氯苯基)-2-(2-氯-4-甲基苯基)-2-羟基丙酰胺，化合物IX.3；熔点＝116℃；
N-(4-氯苯基)-2-(2-氯-5-甲基苯基)-2-羟基丙酰胺，化合物IX.4；熔点＝147℃；
N-(4-氯苯基)-2-(2-氯-5-氟苯基)-2-羟基丙酰胺，化合物IX.5；熔点＝171℃；
制备例3
(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-羟基乙酰胺，化合物VII.1
将60克(2-氯苯基)羟基乙酸和41克4-氯苯胺在300毫升1，2-二氯化苯中的混合物加热到200℃。装置中包括一个Dean-Start，在反应过程中形成的水被除去。蒸去大约150毫升溶剂，在20℃下结晶得到的化合物。用异丙醚漂洗得到的固体；熔点＝120℃。
用同样的方法由4-甲氧基苯胺制备(2-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-羟基乙酰胺，化合物VII.2；熔点＝130℃。
用同样的方法由(2-氯-4-氟苯基)-羟基乙酸(按照《医用化学杂志》(J.Med.Chem.)，1987，30(8)，1447的方法由2-氯-4-氟苯甲醛和溴仿合成)制备(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-氯苯基)羟基乙酰胺，化合物VII.3；熔点＝136℃。
制备例4
5-氯-3-(2-氯苯基)-吲哚满-2-酮，化合物V.1
在10℃下制备263毫升95％硫酸和100毫升20％发烟硫酸溶液。在40℃下将该溶液与74克化合物VII.1搅拌2小时。再冷冻反应混合物，然后倒入冰水中。过滤得到的沉淀，然后用1,000毫升水洗涤。将固体溶解于二氯甲烷中，相继用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤如此得到的溶液，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，然后用乙醚洗涤得到的固体；熔点＝201℃。
用同样的方法制备如下化合物V.2：
5-氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-吲哚满-2-酮，化合物V.2
Figure C0180903000422
熔点＝221℃。
制备例5
5-甲氧基-3-(2-氯苯基)-吲哚满-2-酮，化合物V.3
在50℃的温度下，在由65毫升85％的磷酸和130克磷酸酐得到的多磷酸混合物中，加入20.1克2-(2-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰胺，化合物VII.2，然后在此温度下保持反应混合物6小时。冷却后用碳酸氢钠水溶液处理，直至pH值达到5。用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发部分溶剂，过滤目标产物；熔点＝179℃。
制备例6
5-氯-3-(2-氯苯基)-3-甲基吲哚满-2-酮，化合物II.1
在-40℃下，往15克化合物V.1在240毫升四氢呋喃中的溶液里加入18.2克叔丁醇钾。在0℃下搅拌反应混合物5分，然后在-60℃下加入3.7毫升甲基碘溶解于80毫升四氢呋喃中的溶液。一旦反应混合物的温度恢复到0℃，就添加100毫升氯化铵饱和水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。得到的固体进行用硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯/环己烷混合物(1/9体积/体积)洗脱。在正庚烷中结晶得到的固体；熔点＝185℃。
用同样的方法制备如下的化合物II.2～II.6。
                        表1
Figure C0180903000441
按照同样的操作模式，由5-甲氧基-3-(2-氯苯基)吲哚满-2-酮制备5-甲氧基-3-(2-氯苯基)-3-甲基吲哚满-2-酮；熔点＝176℃。
制备例7
5-氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基吲哚满-2-酮，化合物II.6
如下还制备上述化合物II.6：
在150℃下将0.3克化合物IX.1和预先制备的5.3克磷酸酐在3毫升85％磷酸水溶液中的溶液加热5小时。将反应混合物倒入冰中，加入碳酸钾饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥如此得到的有机相。减压蒸发溶剂。在正庚烷中结晶得到固体；熔点＝189℃。
用同样的方法制备化合物5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-甲基吲哚满-2-酮，化合物II.8
熔点＝163℃。
制备例8
5-氯-3-[2-氯-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基吲哚满-2-酮，化合物II.9
在120℃下将0.5克化合物II.6、2.5毫升二甲基亚砜、3.6毫升N-甲基哌嗪、1克碳酸钠和0.1克碘化铜的混合物加热24小时。恢复到环境温度后，在滑石粉上过滤出盐，用二甲基亚砜漂洗沉淀，然后用60毫升乙酸乙酯进行漂洗。过滤液用40毫升水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱，用二氯甲烷洗脱提纯残渣。在用异丙醚溶解残留固体。然后过滤后，分离出目标产物；熔点＝155℃。
制备例9
5-氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基吲哚满-2-酮，化合物II.10
在-40℃下，在经冷却的2克5-氯吲哚满-2，3-二酮在60毫升四氢呋喃中的悬浮液里加入0.44克60％氢化钠油分散液，在0℃下搅拌反应混合物15分。将0.45克镁和4.23克2-氯-4-氟-1-碘化苯在18毫升乙醚中回流搅拌3小时。在-60℃下将如此得到的溶液缓慢地加入到反应混合物中。在20℃下搅拌反应混合物30分，并加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5体积/体积)洗脱，提纯将得到的残渣。在正庚烷中结晶得到的固体；熔点＝239℃。
用同样的方法由1-溴-2，5二甲氧基苯制备5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-羟基吲哚满-2-酮，化合物II.11
熔点＝221℃。
制备例10
3，5-二氯-3-(2，5-二甲氧基苯)吲哚满-2-酮，化合物VI.1
Figure C0180903000462
在低于20℃的温度下，在1.2毫升吡啶在50毫升二氯甲烷中的溶液存在下，在3克化合物II.11中加入0.8毫升亚硫酰氯，然后搅拌反应混合物1小时。反应混合物用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，然后用硅胶柱色谱，用二氯甲烷洗脱，提纯残渣。熔点＝157℃。
用同样的方法制备如下化合物：
3，5-二氯-3-(2-氯苯基)-吲哚满-2-酮，化合物VI.2
Figure C0180903000471
熔点＝190℃
3，5-二氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-吲哚满-2-酮，化合物VI.3
熔点＝87℃
制备例11
5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-甲氧基吲哚满-2-酮，化合物II.11
Figure C0180903000473
在25毫升甲醇在50毫升四氢呋喃中的溶液存在下，保持0.4克化合物VI.1回流3小时。减压蒸发溶剂。Mp＝180℃。
用同样的方法制备如下化合物：
5-氯-3-(2-氯苯基)-3-甲氧基吲哚满-2-酮，化合物II.12
熔点＝179℃。
5-氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲氧基吲哚满-2-酮，化合物II.13
Figure C0180903000481
熔点＝82℃。
制备例12
5-氯-1-(2，4二甲氧基苄基)吲哚满-2，3-二酮，化合物IV.1
(IV.1)：R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H
a)在-50℃下，在1.45克2，4-二甲氧基苯基甲醇在25毫升乙醚的悬浮液里加入0.25毫升三溴化磷。让如此得到的溶液恢复到0℃的温度。
b)在-60℃下，在1.3克5-氯吲哚满-2，3-二酮在50毫升四氢呋喃的悬浮液中加入2克叔丁醇钾。在0℃下搅拌反应混合物5分，然后在-60℃下加入在a)中制备的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物16小时，然后减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱，用环己烷/二氯甲烷混合物(8/2～2/8，体积/体积)洗脱，提纯得到的残渣。在甲苯中结晶得到的固体；熔点＝175℃。
用同样的方法制备如下化合物：
5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苄基)吲哚满-2，3-二酮，化合物IV.2
熔点＝136℃。
5，7-二氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)吲哚满-2，3-二酮，化合物IV.3
熔点＝171℃。
5-氟-1-(2，4-二甲氧基苄基)-吲哚满-2，3-二酮，化合物IV.4
熔点＝163℃。
1-(2，4-二甲氧基苄基)-吲哚满-2，3-二酮，化合物IV.5
熔点＝142℃。
实施例1
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
a)在-50℃下，往2.6克2，4二甲氧基苯甲醇在45毫升乙醚的悬浮液中加入0.48毫升三溴化磷。让如此得到的溶液使其恢复到0℃的温度。
b)在-40℃下，往3克化合物II.1在90毫升四氢呋喃的溶液中加入1.2克叔丁醇钾，然后搅拌此反应混合物，直至温度恢复到0℃。然后将反应混合物冷却到-60℃，并加入在a)中制备的溶液。该反应混合物在20℃下搅拌2小时，加入50毫升水，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂。在异丙醚中结晶得到的固体；熔点＝179℃。
这时用Da cel公司的ChiralpakAD柱，用2-甲基戊烷/乙醇混合物(98/2，体积/体积)洗脱色谱分离呈消旋形式的此化合物。
如此分离出右旋对映体：熔点＝92℃；[α]D 23.5＝+39°(c＝1，CH3OH)与其对映体。
实施例2
5-甲氧基-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000493
按照同样的操作模式，由5-甲氧基-3-(2-氯苯基)-吲哚满-2-酮，化合物II.7(熔点＝133℃)制备实施例2的化合物。
实施例3
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-(1，1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基苄基]-3-甲基吲哚满-2-酮
a)制备[4-(1，1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基]苯基甲醇
-按照《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1986，51，111～113制备[4-(1，1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基]苯甲酸甲酯。
在-70℃下，往6.2克4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(按照《医用化学杂志》(J.Med.Chem.)1985，28，717～727的方法，由商品2，4-二羟基苯甲酸甲酯制备)在60毫升二氯甲烷的溶液中，加入0.25毫升三氟甲磺酸，然后借助于液下管加入25毫升预先在-20℃冷凝并通过自然恢复温度而脱气的2-甲基丙烯。在-30～-70℃的温度下搅拌24小时后，往反应混合物中加入0.5毫升三乙胺。减压蒸发溶剂，用乙酸乙酯再次溶解残渣，用碳酸氢钠稀溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥分离的有机相并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱，用环己烷洗脱提纯分离目标产物。
1H NMR：7.75(d，1H)；6.62～6.53(m，2H)；3.85(s，3H)；3.84(s，3H)；1.40(s，9H)
-按照《J.Chem.Soc.Perkin Trans》1991，3291～3294
往2.5克前面在a)中得到的化合物在25毫升甲苯中的溶液里加入15.90毫升2M LiBH4在四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在100℃下加热45分。到20℃时，将反应混合物倒入水/冰混合物，用乙酸乙酯萃取有机相。在倾析后用乙酸乙酯萃取水相。收集有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂。
1H NMR：7.10(d，1H)；6.59～6.50(m，2H)；4.61(d，2H)；3.81(s，3H)；2.20(t，1H)；1.34(s，9H).
b)按照与实施例1相同的操作模式制备实施例3的化合物；熔点＝131℃
实施例4
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-(1-甲基乙氧基)-2-甲氧基苄基]-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000511
a)制备[4-(1-甲基乙氧基)-2-甲氧基]苯基甲醇
-按照《合成》(Synthesis)，1988，712制备[4-(1-甲基乙氧基)-2-甲氧基]-苯甲酸甲酯
在0℃下，往0.8克4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液里加入2.86克碳酸铈，然后加入1.28毫升2-碘丙烷。在20℃下搅拌反应混合物2小时，然后加入50毫升水，用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。
1H NMR：7.81(d，1H)；6.47～6.42(m，2H)；4.69～4.51(m，1H)；3.85(s，3H)；3.83(s，3H)；1.33(d，6H)；
-按照在前面实施例3中叙述的用于将[4-(1，1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基]苯甲酸甲酯制造[4-(1，1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基]苯基甲醇的方法，制备[4-(1-甲基乙氧基)-2-甲氧基苯基]甲醇。
b)按照对于实施例1所述的操作模式制备实施例4的化合物；熔点＝158℃。
按照实施例1所述的操作模式制备如下实施例5～17的化合物。
实施例5
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2-甲氧基-4-硝基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
熔点＝179℃。
实施例6
5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000522
熔点＝140(0.3H2O)
                   表2
  实施例   R1   熔点(℃)；盐、水合物
  7   -CH2-C≡CH   135
  8   -CH2-CH＝CH2   117
  9   -CH2CH3   102
  10   -CH2CH2CH3   119
                    表3
                 表4
实施例18
5-氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-羟基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000561
按照与实施例1相同的操作模式或者按照如下的方法，由化合物II.10制备此化合物：
将0.87毫升2-氯-4-氟-1-碘代苯和0.09克镁在15毫升乙醚中回流搅拌1小时。在-40℃下添加0.75克化合物IV.1在15毫升四氢呋喃中形成的部分溶液。在20℃下搅拌反应混合物2小时，然后添加氯化铵饱和水溶液。用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，然后减压蒸发溶剂。用硅胶柱子色谱，用环己烷/二氯甲烷混合物(1/1体积/体积)洗脱提纯得到的残渣进行。在环己烷中结晶得到的固体；熔点＝177。
用Da
Figure C0180903000562
cel公司的ChiralpakAD柱，用2-甲基戊烷/乙醇混合物(9/1，体积/体积)洗脱进行色谱分离分离出呈消旋形式的此化合物。
如此分离出右旋对映体：[α]D 20.5＝+63°(c＝1，CH3OH)
及其对映体
实施例19
5-氯-3-(2-氯-5-甲氧基甲氧基甲基苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-羟基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000563
a)按照《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1991，56，5964～5965由相应的商品苯甲酸制备2-氯-1-碘-5-羟基甲基苯
在0℃下，往25克溶解于200毫升四氢呋喃中的4-氯-3-碘苯甲酸中分批加入5.02克硼氢化钠，然后很慢地加入溶解于50毫升四氢呋喃中的14.6克碘的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后在35℃下搅拌30分。在10℃下用0.5N的盐酸溶液水解，用乙酸乙酯萃取。倾析分离有机相，然后用亚硫酸氢钠水溶液处理，再用水进行处理。用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂。蒸馏得到目标化合物；在3Pa下的bp＝109℃。
b)按照《合成》(Synthesis)，1985，74制备2-氯-1-碘-5-甲氧基亚甲基氧甲基苯
往溶解于100毫升二甲氧基甲烷中的24.45克前面的化合物中加入1.5毫升对甲苯磺酸一水合物和1.4克溴化锂。在35℃下搅拌反应混合物4小时，然后在回流下搅拌2小时。在环境温度下用碳酸氢钠稀水溶液进行水解，用乙醚进行萃取。用水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。由蒸馏得到目标化合物，在1.9Pa下的bp＝108℃。
c)按照如实施例18的操作模式制备实施例19的化合物；熔点＝142℃。
实施例20
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-羟基-2-氧代-吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯
往冷却到-100℃的200毫升四氢呋喃中的10.72克4-氯-3-碘苯甲酸甲酯(由相应的商品酸经酯化制备)中，缓慢加入45.2毫升稀释在200毫升四氢呋喃中的1.6M正丁基锂己烷溶液并冷却到-90℃。在-95℃下搅拌反应混合物20分，然后加入10克冷却到-70℃的化合物IV.1在600毫升四氢呋喃中的溶液。在恢复到环境温度后，用200毫升氯化铵饱和水溶液进行水解，减压蒸发部分溶剂，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，然后减压蒸发溶剂。得到的残渣用二乙醚洗涤，过滤，然后在减压下在50℃下干燥；熔点＝236℃。
实施例21
3-(5-氨基-2-氯苯基)-5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-羟基吲哚满-2-酮
a)制备4-氯-3-溴-N，N-(四甲基亚乙基)二甲硅烷基苯胺
在氩气流下于140℃加热3.3克3-溴-4-氯苯胺、3.72克按照《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)1984，25(12)，1253～1254得到的二(二甲基氨基二甲基甲硅烷基)亚乙基和0.03克碘化锌组成的混合物。蒸馏目标产物；37Pa下的bp＝105℃。
b)按照如在实施例20中相同的操作模式制备实施例21的化合物，同时用硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇混合物(99/1，体积/体积)洗脱进行提纯；熔点＝133℃。
用与实施例18同样的方法制备如下实施例22～31的化合物：
                   表5
Figure C0180903000591
                  表5(续)
实施例32
5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-[5-(1，3二氧杂戊环-2-基)-2-甲氧基苯基]-3-羟基吲哚满-2-酮
a)按照《医用化学杂志》(J.Med.Chem.)1990，33(3)，972制备2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1，3-二氧杂戊环
在一个装有Dean-Stark设备的反应器中，将由5克3-溴-对-茴香醛、5毫升乙二醇、0.088克对甲苯磺酸和125毫升甲苯组成的混合物回流加热1小时30分。在环境温度下，将此反应混合物倒入50毫升水中，用乙醚萃取并用无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱用环己烷/乙酸乙酯混合物(8/2，体积/体积)洗脱提纯得到的油状物。减压蒸馏后得到目标产物；在5Pa下的bp＝128℃。
b)按照实施例18中所述的操作模式，由前面的化合物制备实施例32的化合物；熔点＝140℃。
实施例33
5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-3-羟基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000611
a)按照《化学协会志》(J.Chem.Soc.Chem.Commun)，1987，1351，在酸性介质中，通过实施例32的化合物的去保护作用得到3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-羟基-2-氧代-吲哚满-3-基]-4-甲氧基苯甲醛。
在30℃下，将由0.55克实施例32的化合物、5毫升丙酮、2.5毫升水和0.22毫升的1N盐酸组成的混合物搅拌2小时。在环境温度下，用碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，再用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，过滤溶解于乙醚中的蒸发残渣，得到目标化合物；熔点＝189℃。
b)按照《有机化学杂志》(I.Org.Chem.)，1996，61(11)，3849～3862的还原性胺化作用
往0.113克在前面a)中得到的化合物在3毫升1，2-二氯乙烷中的悬浮液里，加入0.015克溶解于1毫升1，2-二氯乙烷中的二甲胺溶液，然后加入0.072克三乙酰氧基硼氢化钠。在环境温度下搅拌15小时以后，用10毫升水进行水解，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5，体积/体积)洗脱提纯得到的残渣。在异丙醚中结晶后得到目标化合物；熔点＝162℃(0.4H2O)。
实施例34
5-氯-3-(3-氯吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-羟基吲哚满-2-酮
往用7毫升四氢呋喃稀释并冷却到-75℃的2.88毫升1.5M二异丙基氨化锂的环己烷溶液中，滴加0.414毫升3-氯吡啶在5毫升四氢呋喃中的溶液。在滴加以后，在-75℃下搅拌反应混合物20分，然后加入1.2克化合物IV.1在15毫升四氢呋喃中的溶液。让反应混合物的温度缓慢恢复到0℃，然后用30毫升氯化铵水溶液进行水解。用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯混合物(75/25，体积/体积)洗脱提纯得到的残渣。然后在乙酸乙酯中结晶得到固体；熔点＝215℃。
用同样的方法制备如下的实施例35和36的化合物：
                       表6
Figure C0180903000631
制备例13
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)吲哚满-2-酮，化合物III.1
a)3，5-二氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)吲哚满-2-酮，化合物I’.1
在-20℃下，往2克实施例30的化合物和1.4毫升吡啶在24毫升二氯甲烷中的溶液里加入0.98毫升亚磺酰氯。在环境温度下搅拌反应混合物1小时30分，将其冷却到0℃，然后加入50毫升水和50毫升二氯甲烷。倾析，用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。在减压下干燥得到的残渣干燥2小时，分离出树脂状的化合物I’.1，将其直接用于下一步。
b)化合物III.1
在-68℃下，往前面得到的化合物I’.1在24毫升四氢呋喃中的溶液里加入6.53毫升用15毫升四氢呋喃稀释的1.5M二异丙基氨化锂的环己烷溶液。在-68℃下搅拌反应混合物45分，然后缓慢地加入5毫升甲醇。达到0℃时，加入水，用乙酸乙酯萃取。用氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯混合物(85/15，体积/体积)洗脱，提纯得到的残渣。在异丙醚中结晶后分离出目标化合物；熔点＝151℃(0.2H2O)。
用同样的方法制备如下化合物III.2～III.8：
                         表7
Figure C0180903000651
                       表7(续)
实施例37
5-氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
在-40℃下，往1.14克化合物III.4在20毫升四氢呋喃中的溶液里加入0.34克叔丁醇钾。在0℃下搅拌反应混合物5分，然后在-40℃下加入0.32毫升甲基碘。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后加入10毫升氯化铵饱和水溶液，再用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，然后减压蒸发溶剂。在异丙醚中结晶得到的残渣；熔点＝166℃。
用同样的方法，任选用硅胶色谱提纯，制备如下的实施例38～44的化合物：
                         表8
Figure C0180903000671
                      表8(续)
在实施例1的条件下，用2-甲基戊烷/2-丙醇混合物(90/10，体积/体积)洗脱用手性柱色谱分离实施例41的消旋化合物进行色谱提纯。得到右旋对映体：熔点＝120℃。
[α]20 D＝+112°(c＝1，乙酸乙酯)及其对映体。
实施例45
[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-吲哚满-3-基]羧酸乙酯
往冷却到-40℃的0.26克化合物III.1在7毫升四氢呋喃中的溶液里加入0.082克叔丁醇钾。在0℃下搅拌反应混合物15分，然后在-65℃下缓慢地加入0.086毫升氯甲酸乙酯。在20℃下搅拌30分后，用20毫升5％氯化铵水溶液水解反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相，然后减压蒸发溶剂。在异丙醇中结晶后分离出目标化合物；熔点＝112℃(0.3H2O)。
实施例46
[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代吲哚满-3-基]羧酸苯酯
按照与实施例45相同的操作模式，用氯甲酸苯酯得到实施例46的化合物。
实施例47
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-羟基甲基吲哚满-2-酮
在-40℃下，往0.3克化合物III.1在5毫升四氢呋喃中的溶液里加入0.13克叔丁醇钾。在0℃下，在反应混合物中将0.3克多聚甲醛进行鼓泡，通过加热使其慢慢降解。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，然后用5％氯化铵水溶液进行水解。用乙酸乙酯萃取，并用硫酸钠干燥有机相。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱法，用环己烷/乙酸乙酯混合物(90/10，体积/体积)洗脱提纯残渣。在正庚烷/乙酸乙酯混合物中结晶后分离出目标化合物；熔点＝165℃。
实施例48
1-(4-氨基-2-甲氧基苄基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3-甲基吲哚满-2-酮
往5.19克实施例5的化合物在64毫升甲醇中的溶液里加入2.83克锡粉，然后加入5.6毫升浓盐酸。在50℃下加热反应混合物3小时。在环境温度下，在硅藻土上过滤反应混合物，减压蒸发部分溶剂，再溶解于乙酸乙酯中，然后用碳酸氢钠水溶液进行处理。用无水硫酸钠干燥有机相，然后减压蒸发溶剂。将得到的残渣再次溶解于异丙醚，过滤并在减压下干燥；熔点＝232℃。
实施例49
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2-甲氧基-4-吡咯烷-1-基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
往0.5克实施例48的化合物在50毫升六甲基磷酰胺中加入0.4克粉末碳酸氢钠和0.14毫升1，4-二溴丁烷。在115℃下加热反应混合物10小时。在环境温度下水解反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相几次，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱法，用环己烷/乙酸乙酯混合物(95/5，体积/体积)洗脱提纯残渣。在乙醚中用盐酸处理得到的油状物；熔点＝198℃(HCl，0.4H2O)。
同样地，制备如下实施例50～52的化合物：
                     表9
实施例53
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-二甲基氨基-2-甲氧基苄基]-3-甲基吲哚满-2-酮
往238克实施例48的化合物在4毫升甲醇和1毫升二甲基甲酰胺中的溶液和100毫升碳酸钾组成混合物里加入150毫升碘甲烷，然后在45℃下加热反应混合物24小时。在环境温度下，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相两次，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱法，用环己烷/乙酸乙酯混合物(90/10，体积/体积)洗脱提纯残渣。在正庚烷中结晶得到的残渣，过滤并在减压下干燥4小时；熔点＝135℃。
实施例54
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2-甲氧基-4-甲基氨基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
按照如实施例53所述的操作模式制备实施例54的化合物。
实施例55
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(4-二异丁基氨基-2-甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000722
根据《有机化学杂志》，1996，61(11)，3849-3862，用还原性二胺化作用得到。
在20℃下，往0.25克实施例48的化合物在6毫升1，2-二氯乙烷、167微升醋酸和106微升异丁醛中的溶液里，加入347毫克三乙酰氧基硼氢化钠。在环境温度下搅拌1小时以后，用20毫升水水解反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，然后减压蒸发溶剂。用硅胶柱，用环己烷/乙酸乙酯混合物(97/3，体积/体积)洗脱，将残渣进行色谱提纯。用盐酸在二乙醚中的溶液溶解得到的油状物，过滤并在减压下蒸发溶剂。在45℃下减压干燥得到的固体达5小时；熔点＝153℃(HCl，0.5H2O)。
实施例56
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(4-异丙基氨基-2-甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000731
按照《有机化学杂志》1996，61(11)，3849～3862所述的方法通过还原性胺化作用得到。
在环境温度下，往40克实施例48的化合物在10毫升1，2-二氯乙烷中的溶液里，加入0.26毫升醋酸、0.14毫升丙酮，然后加入0.56克三乙酰氧基硼氢化钠。在环境温度下搅拌2小时以后，用碳酸氢钠水溶液水解反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。将蒸发的残渣溶解于正庚烷进行结晶，通过过滤得到目标化合物；熔点＝154℃。
在与实施例1相同的条件下，在手性柱上进行色谱分离，分离消旋形式的此化合物，如此得到右旋的对映体；熔点＝137℃；[α]20 D＝+34.6°(c＝1，CH3OH)及其对映体。
实施例57
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[-4-(异丙基甲基氨基)-2-甲氧基苄基]-3-甲基吲哚满-2-酮
用甲醛水溶液和硼氢化钠处理实施例56的化合物。在乙醚中用盐酸溶液盐化得到的化合物。在过滤和在45℃下减压干燥后分离出盐酸盐；熔点＝156℃(HCl；1.5H2O)。
实施例58
{4-[5-氯-3-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧代-吲哚满-1-基甲基]-3-甲氧基苯基}-异丙基二甲基碘化铵
Figure C0180903000741
往0.4克实施例56的化合物在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液里加入0.56克碳酸铈，然后加入0.27毫升碘甲烷。在40℃下搅拌加热反应混合物48小时。在环境温度下，用40毫升水处理反应混合物，用乙醚萃取两次，然后用二氯甲烷萃取3次。用无水硫酸钠干燥含氯溶剂的有机相，并减压蒸发溶剂。将得到的残渣溶解于乙醚，过滤并在50℃下减压干燥；熔点＝146℃。
实施例59
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-(环丙基氨基)-2-甲氧基苄基]-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000742
按照T.L.，1995，36(41)7399～7402从实施例48的化合物得到。
往0.4克实施例48的化合物在10毫升甲醇中的溶液，加入0.54毫升醋酸、0.4克3分子筛、0.207毫升(1-乙氧基环丙基)氧三甲基硅烷。在环境温度下搅拌30分后，加入0.265克氰基硼化钠，然后回流加热10小时。在冷却后，用20毫升2N碳酸钠水解，在硅藻土上过滤并用乙酸乙酯漂洗硅藻土。用10％氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱，用环己烷/二氯甲烷混合物(50/50，体积/体积)，然后用纯二氯甲烷洗脱，将残渣进行色谱提纯。在正庚烷中结晶后分离出目标产物；熔点＝185(0.5H2O)。
实施例60
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-二乙基氨基-2-甲氧基苄基]-3-甲基吲哚满-2-酮
按照Gordon W.Gribble等人的《美国化学协会志》1974，96(25)，7812。
往0.5克实施例48的化合物在7毫升醋酸中的溶液里加入0.45克硼氢化钠。在60℃搅拌下加热反应混合物4小时，蒸发部分溶剂，用碳酸氢钠水溶液水解反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，在减压下浓缩。在乙醚中用盐酸溶液处理得到的油状物；熔点＝198℃(HCl)。
实施例61
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-乙基氨基-2-甲氧基苄基]-3-甲基吲哚满-2-酮
按照与实施例60相同的操作模式制备实施例61的化合物；熔点＝167℃。
实施例62
N-{4-[5-氯-3-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-1-基]-3-甲氧基苯基}乙酰胺
在0℃下，往0.5克实施例48的化合物在10毫升二氯甲烷和0.5毫升三乙胺中的溶液里缓慢加入0.10毫升乙酰氯。在环境温度下水解反应混合物，加入20毫升二氯甲烷，用硫酸钠干燥有机相，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱，用环己烷/乙酸乙酯混合物(50/50，体积/体积)洗脱将得到的残渣进行色谱提纯；熔点＝83℃。
实施例63
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(4-乙氧基-2-甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
a)5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(4-羟基-2-甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮。
在0℃下，往1.14克实施例3的化合物在20毫升二氯甲烷和1毫升甲基苯基硫醚的溶液里加入3毫升三氟乙酸。在环境温度下搅拌2小时后，水解反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂。用硅胶柱，用环己烷/乙酸乙酯混合物(80/20，体积/体积)洗脱将得到的残渣进行色谱提纯；熔点＝200℃。
b)往0.2克在a)中得到的化合物在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液里加入0.23克碳酸铈，然后在0℃下加入0.112毫升碘乙烷。在28下搅拌1小时后，水解反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂。用正庚烷溶解得到的油状物，过滤和在50℃下减压干燥得到的沉淀5小时；熔点＝124℃。
实施例64
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲氧基甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000771
在-20℃下，往70毫克在实施例47中得到的化合物在1毫升二氯甲烷中的溶液里加入0.1毫升三氟甲磺酸甲酯，然后加入0.07毫升2，6-二叔丁基吡啶，在+5℃下保持反应混合物的温度一周。减压蒸发溶剂，加入5毫升0.1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相并减压蒸发溶剂。用硅胶柱，用环己烷/乙酸乙酯混合物(95/5，体积/体积)洗脱将得到的残渣进行色谱提纯。将得到的残渣再溶解于正庚烷。
过滤并在50℃下干燥得到的固体5小时；熔点＝125℃(0.4H2O)。
实施例65
5-氯-3-(2-氯-5-羟基甲基苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-羟基吲哚满-2-酮
在50℃下加热0.307克实施例19的化合物、15毫升甲醇和1毫升10N盐酸的混合物2小时。减压蒸发溶剂，将得到的残渣再次溶解于二氯甲烷和水中。用水洗涤有机相两次，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。在环己烷中凝固，过滤和在30℃下减压干燥6小时后分离出目标化合物；熔点＝107℃。
实施例66
5-氯-3-[2-氯-5-(二甲基氨基)苯基]-1-(2，4二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2酮
按照实施例53所叙述的操作模式，由实施例43的化合物制备。在异丙醚中结晶后分离出目标产物；熔点＝149℃(0.7H2O)。
实施例67
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基甲酰胺
按照T.L.1982，23(33)，3315。
Figure C0180903000782
往冷却到0℃的0.44毫升醋酸酐中加入0.216毫升甲酸，然后在58℃下加热反应混合物1小时30分。在冷却到10℃以后，加入0.8毫升四氢呋喃，然后加入0.80克实施例43的化合物在4毫升四氢呋喃中的溶液。在20℃下搅拌2小时后，减压蒸发溶剂。将得到的残渣再用正庚烷处理，过滤出产物；熔点＝190℃。
实施例68
5-氯-3-[2-氯-5-(甲基氨基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000791
按照T.L.1982，23(33)，3315制备。
往冷却到0℃的0.4克实施例67的化合物在1毫升四氢呋喃中的溶液里加入0.56毫升2M二甲基硫化硼烷的四氢呋喃溶液。在58℃1小时后，然后冷却到0℃，往反应混合物加入0.2毫升10N盐酸和1毫升甲醇。在60℃下加热1小时，冷却并减压蒸发溶剂。用1毫升碳酸钾饱和溶液处理固体残渣，用乙酸乙酯萃取几次。用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯混合物(85/15，体积/体积)洗脱提纯。用含有氯化氢的乙醚处理得到的残渣，然后过滤，就分离出呈盐酸盐形式的目标产物；熔点＝121℃(0.5H2O，1HCl)。
实施例69
5-氯-3-{2-氯-5-[乙基-(甲基)氨基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000792
按照与实施例60同样的操作模式，由实施例68的化合物制备；
熔点＝145℃。
实施例70
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}乙酰胺
Figure C0180903000801
按照与实施例62同样的操作模式，由实施例43的化合物得到；
熔点＝117℃。
用同样的方法得到如下实施例71～80的化合物：
Figure C0180903000802
                    表10
Figure C0180903000811
                       表10(续)
Figure C0180903000821
实施例81
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-3-甲氧基丙酰胺
Figure C0180903000831
往0.3克实施例43的化合物在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液里加入0.068毫升3-甲氧基丙酸、320毫克六氟磷酸苯并三唑基-N-氧三(二甲基氨基)鏻。在冷却到0℃以后，加入0.23毫升三乙胺。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。加入40毫升水并用30毫升乙酸乙酯萃取。用20毫升碳酸氢钠水溶液处理有机相，经倾析分离这种有机相，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱，用二氯甲烷洗脱提纯残渣。在正庚烷中结晶后得到目标产物；熔点＝168℃(0.3H2O)。
用同样的方法得到如下实施例82～86的化合物：
Figure C0180903000832
                        表11
Figure C0180903000841
                    表11(续)
实施例87
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-苯基}-N-甲基乙酰胺
(I)：R0＝[见原文第68页的结构式]；R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H
按照与实施例62相同的操作模式由实施例68的化合物得到；熔点＝84℃。
用同样的方法得到如下实施例88～90的化合物：
                         表12
实施例91
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺
按照《合成》(Synthesis)，1980，547的操作模式。
在0℃下，往0.32克实施例68的化合物在5毫升二氯甲烷中的溶液里加入0.14克N，N-二甲基甘氨酸、0.40毫升三乙胺和0.34克N，N-二[2-氧代-3-oxozalidinyl]磷二酰胺氯化物。在环境温度下将此反应混合物搅拌24小时，加入20毫升碳酸氢钠水溶液，用30毫升乙酸乙酯萃取。重新用20毫升碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3，体积/体积)洗脱提纯。在正庚烷中结晶分离目标产物；熔点＝104℃。
实施例92
1-乙酰基-N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-N-甲基-2-吡咯烷碳酰胺
Figure C0180903000872
按照如实施例91的操作模式制备。熔点＝74℃(2H2O)
实施例93
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚 满-3-基]苯基}脲
Figure C0180903000881
a)生成4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基氨基甲酸苯酯
往0.4克实施例43的化合物在20毫升四氢呋喃中的溶液里加入0.30毫升30％碳酸钠。在冷却到-5℃以后，往反应混合物中加入0.33毫升氯代碳酸苯酯。在环境温度下搅拌4小时以后，加入30毫升水并用50毫升乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂。将得到的油状物用于下一步。
b)得到实施例93的化合物
在1毫升液氨存在下，将在a)得到的化合物溶解于30毫升二氯甲烷中。在环境温度下搅拌48小时后，蒸发部分溶剂，将得到的残渣再次用乙醚处理。过滤和用乙醚洗涤；熔点＝254℃(1.5H2O)。
实施例94
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲
按照与实施例93同样的操作模式得到；熔点＝182℃(0.4H2O)。
实施例95
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}甲烷磺酰胺
Figure C0180903000891
往0.3克实施例43的化合物在10毫升二氯甲烷中的溶液里加入0.23毫升三乙胺，然后在冷却到-10℃以后，加入56微升甲磺酰氯。在环境温度下搅拌24小时后，加入10毫升碳酸氢钠水溶液和30毫升乙酸乙酯。分离有机相，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱用二氯甲烷洗脱提纯得到的残渣。在正庚烷中结晶后得到目标产物；熔点＝210℃(0.25H2O)。
实施例96
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-N-甲磺酰基)甲烷磺酰胺
按照实施例95的方法，使用两种相应的甲磺酰氯得到；熔点＝159℃。
实施例97
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-N-甲基甲烷磺酰胺
按照实施例95的操作模式由实施例68的化合物得到；熔点＝76℃(0.8H2O)
实施例98
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-N-甲基苯基磺酰胺
Figure C0180903000901
按照与实施例97相同的操作模式得到；熔点＝73℃(0.8H2O)。
实施例99
5-氯-3-[2-氯-5-(4-吗啉基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
按照与实施例52相同的操作模式由实施例43的化合物得到；熔点＝168℃。
实施例100
3-氯-3-[2-氯-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
按照与实施例1相同的操作模式由化合物II.9得到；熔点＝140℃(2HCl，0.3H2O)。
实施例101
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸
Figure C0180903000912
往3.46克实施例41的消旋化合物在300毫升含有甲醇/二(噁)烷的溶液中，加入11毫升2N碳酸钠水溶液，在65℃搅拌反应混合物5小时。在冷却到环境温度后，减压蒸发部分溶剂并用乙酸乙酯萃取。在10℃下用1N的盐酸溶液酸化水相，用二氯甲烷萃取酸。在无水硫酸钠中干燥此后一种有机相，减压蒸发溶剂。在异丙醚中使油状物结晶得到目标产物；熔点＝186℃。
在实施例1的条件下进行手性色谱分离，用2-甲基戊烷/2-丙醇混合物(90/10)和0.1％三氟乙酸洗脱，分离出右旋对映体[α]20 D＝+101.8°(c＝1，CH3OH)，熔点＝114℃，及其对映体。
实施例102
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N，N-二乙基苯酰胺
在0℃下，往0.48克实施例101的化合物在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液里，加入0.46克六氟磷酸苯并三唑-N-氧三(二甲基)氨基鏻、0.20毫升二乙胺和0.28毫升三乙胺。在20℃下搅拌15小时后，用70毫升0.1N盐酸水解反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用70毫升碳酸氢钠水溶液处理有机相，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。在正庚烷中结晶得到目标产物；熔点＝88℃。
然后用Daicel公司的Chiralpack柱色谱，用2-甲基戊烷/2-丙醇混合物(90/10，体积/体积)洗脱，将呈消旋形式的实施例102的化合物进行纯化。如此分离出右旋对映体；熔点＝86℃；[α]20 D＝+100.3°(c＝1，CH3CO2C2H5)，及其对映体。
以与消旋混合物同样的方式得到表13的酰胺：
                      表13
Figure C0180903000931
                      表13(续)
                     表13(续)
                       表13(续)
在实施例102的条件下，用手性柱色谱分离实施例119的消旋化合物。得到右旋对映体及其对映体。熔点＝86℃；[α]20 D＝+129°(c＝1，乙酸乙酯)。
-如上所述由实施例134的化合物得到右旋对映体及其对映体；熔点＝174℃(H2O)；[α]20 D＝+107°(c＝1，乙酸乙酯)。
-如上所述由实施例131的化合物得到右旋对映体及其对映体；熔点＝91℃；[α]20 D＝+129°(c＝1，乙酸乙酯)。
-如上所述由实施例112的化合物得到右旋对映体及其对映体；熔点＝273℃；[α]20 D＝+88.3°(c＝1，乙酸乙酯)。
实施例140
5-氯-3-[2-氯-5-(羟基甲基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
在68℃下，往3.3克实施例41的化合物在130毫升二氯甲烷中的溶液里，加入16.5毫升二异丁基氢化铝(DIBAL)溶液。在30℃下，用10毫升甲醇处理反应混合物，然后用氯化铵水溶液处理反应混合物，再用二氯甲烷萃取。在硅藻土上过滤，用水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。在环己烷/庚烷混合物中结晶以后得到目标产物；熔点＝97℃。
可以在实施例65的条件下，在酸性介质中使实施例40的化合物去保护也得到此产物。
实施例141
5-氯-3-[2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000972
往0.2克实施例140的化合物在2毫升四氢呋喃中的溶液里加入0.08毫升碘甲烷，然后在0℃下，加入0.02克60％氢化钠在油中的悬浮液。在环境温度下搅拌16小时后，用5％氯化铵水溶液水解反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。在正庚烷中结晶后得到产物；熔点＝122℃。
以同样的方式得到如下实施例142～144的化合物：
                        表14
Figure C0180903000982
实施例145
5-氯-3-{2-氯-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903000991
a)制备4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲醛
往0.69克氯甲酸吡啶盐在10毫升二氯甲烷中的溶液里加入1克实施例140的化合物。在10℃下搅拌1小时以后，在硅藻土上过滤，减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯(90/10，体积/体积)洗脱提纯残渣。在戊烷中结晶目标产物；熔点＝134℃。
b)按照实施例33的操作模式，对在a)中得到的化合物进行还原胺化可得到实施例145的化合物；熔点＝125℃(0.6H2O)。
以同样的方式得到下面实施例146～149的化合物：
                   表15
在类似于实施例102的条件下，用手性柱将实施例148的消旋化合物进行色谱分离。在乙醚中用盐酸得到盐化的右旋对映体及其对映体；熔点＝139℃。
实施例150
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基]-2-氧代吲哚满-3-基}苄基}-N-甲基乙酰胺
Figure C0180903001002
按照与实施例62同样的操作模式，由实施例146的化合物得到；熔点＝81℃(0.6H2O)
实施例151
5-氯-3-{2-氯-5-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903001011
a)制备5-氯-3-[2-氯-5-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
往2.044克在实施例145a)中制备的化合物在22毫升甲苯中的溶液里，加入1毫升乙二醇和16毫升对甲苯磺酸。在装有Dean-Stark系统的反应器中回流加热反应混合物16小时，以除去来自该反应的水。在冷却到环境温度以后，加入30毫升水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相并减压蒸发溶剂，得到目标产物直接用于下一步。
b)在6℃下，往2.20克在a)制备的化合物在14毫升二氯甲烷中的溶液里，加入0.29M硼氢化锌乙醚溶液(按照在《化学制药简报》(Chem.Pharm.Bull.)1984，32(4)，1411～1415中叙述的方法制备)，然后加入1.2毫升三甲基氯硅烷。在环境温度下搅拌2小时30分以后，用30毫升1N盐酸溶液水解反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇混合物(99/1，体积/体积)洗脱提纯得到的残渣。在正庚烷中结晶后得到最终产物；熔点＝53℃。
还可以按照T.L.1977，3473或在T.W.Green等人的《有机合成中的保护基团》(Wiley-Interscience，1999年第三版)叙述的各种其他方法，在酸性介质中，使实施例143化合物去保护可得到此产物。
实施例152
5-氯-3-(2-氯-5-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]甲基}苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
a)制备5-氯-3-(2-氯-5-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]乙氧基}甲基)苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮衍生物
在0℃下，往0.48克实施例151的化合物在1.5毫升四氢呋喃中的溶液里加入0.39毫升三乙胺，然后加入0.27克对甲苯磺酰氯。在环境温度下搅拌16小时以后，用10毫升水水解反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，然后用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相并减压蒸发溶剂，得到膏状的目标产物，用于下一步。
b)往0.75克在a)中得到的化合物在2毫升乙腈中的溶液里加入0.12克碳酸钠，然后加入0.20毫升吗啉。在75℃下2小时以后，将反应混合物冷却到环境温度，用20毫升水进行水解并用乙酸乙酯萃取。再用水洗涤有机相一次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯混合物(20/80，体积/体积)洗脱提纯残渣。在乙醚中用盐酸溶液进行盐酸化、蒸发和在正庚烷中使残渣结晶以后，得到目标产物；熔点＝81℃(0.7H2O，1HCl)。
以与实施例102同样的方式，得到实施例152的对映体，在丙酮中用富马酸将其盐化。在蒸发掉丙酮和在乙醚中结晶以后分离出富马酸盐：
右旋对映体：熔点＝+112℃；[α]20 D＝+76.7°(c＝1，CH3OH)及其对映体。
以同样的方式得到如下实施例153～157的化合物：
                       表16
按照如实施例18所述的操作模式，制备如下实施例158～162的化合物：
                     表17
实施例164
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(4-羟基-2-甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
在实施例63的a)中已经叙述了此化合物；熔点＝200℃。
实施例165
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-羟基-2-氧代吲哚满-3-基]-N，N-二乙基苯酰胺
Figure C0180903001052
a)4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-羟基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸
在实施例101中所述的条件下，由实施例20的化合物分离出固体，它用于下一步；熔点＝200℃。
b)在实施例102的条件下处理前面的酸，得到目标化合物；熔点＝244℃。
实施例166
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-4-甲氧基哌啶
a)4-甲氧基哌啶
在冷却到-20℃的11克按照《医用化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，25，4983～4994中叙述方法制备的1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶稀释在400毫升二氯甲烷和22.2毫升2，6-二叔丁基吡啶中的溶液，缓慢地加入21.8毫升三氟甲烷磺酸甲酯。在20℃下16小时以后，用0.5N盐酸水解并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠分离有机相，减压蒸发溶剂，用硅胶柱提纯残渣，用二氯甲烷/环己烷混合物(60/40，体积/体积)洗脱。在50毫升2M氯化氢乙酸乙酯溶液存在下，将得到的油状物用于下面的去保护步骤。在20℃下2小时以后，减压蒸发溶剂，用乙醚研磨残渣，过滤出白色的固体，在50℃下将其减压干燥3小时。得到目标化合物的盐酸盐；熔点＝135℃。
b)在与实施例102相类似的条件下，用在a)中叙述的胺处理实施例101化合物的右旋对映体，在异丙基醚中分离出结晶的目标产物；熔点＝92℃(1H2O)；[α]20 D＝+93.3°(c＝1，乙酸乙酯)。
实施例167
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-4-乙氧基哌啶
Figure C0180903001061
a)4-乙氧基哌啶：
在实施例166a)的条件下，使用三氟甲烷磺酸乙酯，分离出目标胺的盐酸盐；熔点＝148℃；
b)使用上述胺如实施例166b)得到实施例167的化合物；熔点＝108℃(1H2O)
[α]20 D＝+100.1°(c＝1，乙酸乙酯)。
实施例168
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-吡咯烷基羰基哌啶
Figure C0180903001071
a)(R)-2-(吡咯烷基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-哌啶
在与实施例102相类似的条件下，由1-叔丁氧基羰基-(R)-2-哌啶羧酸和吡咯烷，用硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2，体积/体积)洗脱提纯后，得到目标产物；熔点＝105℃；
b)(R)-2-(吡咯烷基羰基)-哌啶，盐酸盐
在实施例166a)中叙述的条件下，将前面的化合物去保护；熔点＝258℃；
c)如实施例166b)用前面的胺得到实施例168的化合物，在异丙基醚中得到结晶的目标产物；熔点＝114℃(0.5H2O)。
实施例169
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-N，N-二甲基氨基羰基哌啶
Figure C0180903001072
a)N，N-二甲基-1-叔丁氧基羰基-(R)-2-哌啶碳酰胺；
如实施例168a)得到；熔点＝76℃；
b)N，N-二甲基-(R)-2-哌啶碳酰胺/盐酸盐
如实施例168b)得到；熔点＝194.4℃；
c)如实施例166b)，用前面的胺得到实施例169的化合物，得到在异丙醚中结晶的目标产物；熔点＝123℃(1H2O)。
实施例170
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-(N-甲基-N-2，2，2-三氟乙基氨基羰基)哌啶
a)N-甲基-N-2，2，2-三氟乙基-1-叔丁氧基羰基-(R)-2-哌啶碳酰胺：
如实施例169a)用按照J.O.C.，1959，24，1256制备的N-甲基-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(熔点＝185℃)得到；熔点＝93℃；
b)如实施例169b)通过胺的去保护而得到实施例170的化合物，在与实施例102相类似的条件下，用实施例101的右旋对映体产生得到的吸湿性盐酸盐；分离在戊烷中结晶目标产物；熔点＝99℃。
[α]20 D＝+103.6°(c＝1，乙酸乙酯)。
实施例171
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺
Figure C0180903001082
按照实施例166b)用在实施例170a)中引用的N-甲基-2，2，2-三氟乙基胺盐酸盐得到；熔点＝89℃；
[α]20 D＝+83.4°(c＝1，乙酸乙酯)。
实施例172
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-4-二氟亚甲基哌啶
a)4-二氟亚甲基哌啶，盐酸盐：
按照J.O.C.，1984，49，2081～2082中所述的氯甲酸-α-氯乙酯的作用，通过在《四面体》(Tetrahedron)1980，36，3241中叙述的相应N-甲基化合物经脱甲基作用而得到；熔点＝211.5℃；
b)按照实施例166b)使用a)制备的胺制备实施例172的化合物，在戊烷中结晶分离出目标产物；熔点＝119℃。
实施例173
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-乙氧基羰基-(R)-4-甲基哌啶
Figure C0180903001092
按照实施例166的方法，使用在《医用化学杂志》 37，1994，23，3889～3901中叙述的(R)-4-甲基-(R)-2-哌啶羧酸乙酯得到，分离在戊烷中结晶的目标产物；熔点＝106℃。
实施例174
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(S)-2-甲基哌啶
Figure C0180903001101
按照实施例166的方法，使用在《非对称四面体》(TetrahedronAsymetry)， 8，1997，8，1275～1278中叙述的(S)-2-甲基哌啶得到；熔点＝102℃(0.5H2O)。
实施例175
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-乙氧基羰基哌啶
按照实施例166b)的方法，使用在《医用化学杂志》42，1999，22，4584～4603中叙述的(R)-2-哌啶羧酸乙酯得到；熔点＝113℃；
实施例176
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-叔丁氧基羰基哌啶
a)(R)-2-哌啶羧酸叔丁酯：
在一个高压釜中放入0.5克(R)-homoproline、22毫升二(噁)烷、2.2毫升浓硫酸的混合物，然后加入20ml在低温下冷凝的异丁烯。在环境温度下搅拌24小时以后，将冷却的反应介质在-10℃下倒入150ml碳酸钾水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，蒸发至干。减压蒸馏残渣，在30Pa下的bp＝46℃；
b)按照实施例166b)，使用在a)中制备的胺得到实施例176的化合物。将目标产物在戊烷中结晶；熔点＝202.2℃。
实施例177
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-二甲基氨基乙基)-苯酰胺，盐酸盐
按照实施例166b)，使用在《美国化学协会志》(J.A.C.S.)，1963，2256～2266中叙述的N-乙基-2-二甲基氨基乙胺得到。在乙醚中分离出目标化合物的盐酸盐；熔点＝171.5℃(1H2O)；
[α]20 D＝+99°(c＝1，甲醇)。
实施例178
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-吗啉基乙基)-苯酰胺
Figure C0180903001112
按照实施例166b)，使用在《化学制药公报》( 45，1997，6，996～1007中所述的N-乙基-2-吗啉基-乙胺得到；熔点＝143℃(0.5H2O)。
实施例179
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-[2-(吡啶-4-基)-乙基]苯酰胺
Figure C0180903001121
按照实施例166b)使用在《美国化学协会志》1956，78，4441中叙述的N-乙基-2-(吡啶-4-基)-乙胺得到，在乙醚中分离出目标产物的盐酸盐；熔点＝185℃(1.5H2O)。
实施例180
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-苯酰胺
Figure C0180903001122
按照实施例166b)，使用在《美国化学协会志》 113，1991，4，1288～1294中叙述的N-乙基-2，2，2-三氟乙基胺得到；熔点＝80℃(0.5H2O)。
实施例181
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-[2-(吡啶-2-基)-乙基]苯酰胺，盐酸盐
Figure C0180903001131
按照实施例166b)使用在《美国化学协会志》1955，5434中叙述的N-乙基-2-(吡啶-2-基)-乙胺得到。在乙醚中分离出目标产物的盐酸盐；熔点＝202℃(1H2O)。
实施例182
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-吡咯烷基乙基)-苯酰胺，盐酸盐
按照实施例166b)，使用在《医用化学杂志》35，1992，1，38～47中叙述的N-乙基-2-吡咯烷基乙胺得到。分离在乙醚中得到的产物盐酸盐；熔点＝109℃(1.5H2O)。
实施183
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-哌啶乙基)-苯酰胺，盐酸盐
按照实施例166b)，使用在《化学制药公报》 45，1997，6，996～1007中所述的N-乙基-2-哌啶基-乙胺得到。
实施例184～198
在实施例166b)的条件下，使用商品胺，得到如下实施例184～198的化合物：
Figure C0180903001141
                  表18
Figure C0180903001151
                 表18(续)
(其中，实施例188第4列为(c＝1，甲醇)；实施例192第4列为(c＝1，乙酸乙酯))
用盐酸在乙酸乙酯中的溶液处理实施例191的化合物得到实施例199的化合物，在蒸发溶剂和用戊烷再次溶解残渣后分离出盐酸盐。
实施例200
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-吡啶甲基)-苯酰胺
a)N-乙基-2-吡啶基甲基胺
在3.8克乙胺盐酸盐、60毫升甲苯、110毫升乙醇和13.2毫升三乙胺的混合物中加入5克2-吡啶基甲醛。在20℃下搅拌30秒以后，加入25克4分子筛，在20℃下保持搅拌。过滤不溶物，用大量二氯甲烷洗涤，蒸发至干，将残渣用50毫升甲醇溶解。在0℃下往此溶液加入1.8克硼氢化钠。在20℃下16小时以后，减压蒸发溶剂，将残渣再溶解于二氯甲烷。用1N的碳酸钠洗涤有机相，然后用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥，减压蒸发溶剂，然后蒸馏残渣，在180Pa下的bp＝64℃。
b)按照实施例166b)，使用在a)中制备的胺，得到实施例200的化合物；熔点＝89℃(0.5H2O)。
实施例201
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(3-吡啶甲基)-苯酰胺
Figure C0180903001172
a)N-乙基-3-吡啶基甲胺
以与实施例200a)同样的方式，由3-吡啶甲醛得到；在530Pa下bp＝77℃；
b)按照实施例166b)，使用在a)中制备的胺，得到实施例201的化合物；熔点＝95.5℃(0.5H2O)。
实施例202
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-苯酰胺，盐酸盐
a)N-(2-二甲基氨基乙基)三氟乙酰胺：
在0℃、6克2-二甲基氨基乙胺在150毫升二氯甲烷和23.9毫升三乙胺中的溶液里，加入11.5毫升三氟乙酸酐。在20下加入50毫升碳酸氢钠稀溶液，倾析，用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂，在减压下蒸馏残渣。在1975Pa下bp＝94℃；
b)N-2，2，2-三氟乙基-2-二甲基氨基乙胺
在0℃下，往2.78克氢化锂铝在50毫升乙醚的溶液里，加入5克在a)中制备的酰胺在250毫升乙醚中的溶液。在22℃下搅拌过夜后，加入20毫升硫酸钠饱和水溶液，在硅藻土上过滤，用乙醚洗涤硅藻土3次，每次100毫升，部分蒸去合并的滤液，然后用盐酸在乙酸乙酯中的溶液处理。过滤出目标产物盐酸盐；熔点＝232.6℃℃；
c)按照实施例166b)，使用在b)中制备的胺，得到实施例202中的化合物，然后在乙醚中用盐酸溶液盐化；熔点＝201.5℃(2H2O)。
实施例203
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基苯酰胺，盐酸盐
a)N-(3-二甲基氨基丙基)-乙酰胺
以与实施例202a)相同的方式，使用醋酸酐和3-二甲基氨基丙胺得到；在84Pa下的bp＝91℃；
b)N-乙基-3-二甲基氨基丙胺：
在回流的四氢呋喃中，在与实施例202b)相类似的条件下得到，在45Pa下的bp＝75℃；
c)按照实施例166的方法b)使用在b)中制备的胺得到实施例203的化合物。在乙醚中用盐酸处理分离出盐酸盐；熔点＝222℃。
实施例204
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N乙基-N-[3-(吡啶4-基)丙基]苯酰胺，盐酸盐
Figure C0180903001191
a)N-乙基-3-(吡啶-4-基)丙胺
按照与实施例200a)类似的方法，由在《金属有机化学杂志》(J.Organometallic Chem.)599，2，2000，298～303中叙述的3-(吡啶-4-基)丙醛和乙胺盐酸盐，用硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇混合物(90/10)洗脱提纯后，得到油状物，它用用于下一步。
b)按照实施例166b)的方法，使用在a)中制备的胺得到实施例204的化合物。用硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)洗脱提纯和在乙醚中用盐酸溶液盐酸化以后分离出目标产物；熔点＝207℃。
实施例205
5-氯-3-[2-氯-5-(2-氧代吡啶基甲基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903001201
在0℃下，往90毫克5-氨基戊酸甲酯盐酸盐在3毫升甲苯、2毫升乙醇和150毫升三乙胺中的溶液里，加入250毫克在实施例145a)中制备的醛。15分以后加入1.9克4的分子筛。在20℃下3小时以后，过滤不溶物，用大量二氯甲烷将其洗涤，减压蒸发滤液中的溶剂。将得到的油状物溶解于4.1毫升甲醇，在0℃下加入20.1毫克硼氢化钠。在20℃下搅拌16小时以后，减压蒸发溶剂，将残渣溶解于二氯甲烷，用0.5N碳酸钠水溶液洗涤，然后用氯化钠稀水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)洗脱提纯残渣。在戊烷中结晶目标产物；熔点＝72℃。
实施例206
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-苯甲酰基]哌啶
a)4-氯-3-[5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-3-羟基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯
按照在实施例20中描述的操作模式，由化合物IV.2用硅胶柱色谱，用环己烷/二氯甲烷混合物(50/50)洗脱提纯后得到目标产物；熔点＝205℃；
b)4-氯-3-[3，5-二氯-1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯
按照制备例13由在a)中叙述的化合物得到；
c)4-氯-3-{5-氯-1-[4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苄基)]-3-H-2-氧代-吲哚满-3-基}苯甲酸甲酯，化合物III.9：
按照制备例13的b)由在b)中叙述的化合物得到；熔点＝126℃；
d)4-氯-3-[5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯：
按照在实施例37中叙述的操作模式，由化合物III.9得到；熔点＝158℃；
e)4-氯-3-[5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-3-甲基-2-吲哚满-3-基]苯甲酸：
按照在实施例101中叙述的操作混合物，由d)中得到的化合物得到；熔点＝199℃；
f)以与实施例112相同的方式，由在e)中得到的酸得到实施例206的化合物。
实施例207
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-4-羟基哌啶
Figure C0180903001211
以与实施例134相同的方式由在实施例206e)中制备的酸得到；熔点＝129℃(1H2O)。
实施例208
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-甲氧基羰基哌啶
以与实施例131相同的方式，由实施例206e)中制备的酸得到；熔点＝101℃。
实施例209
4-氯-3-[5，7-二氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯
a)4-氯-3-[5，7-二氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-羟基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯：
按照实施例20中叙述的操作模式，由化合物IV.3分离出得到的产物；熔点＝225℃；
b)4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基苄基)-3，5，7-三氯-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯：
按照制备例13的a)由在a)中叙述的产物得到；
c)4-氯-3-[5，7-二氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-H-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯，化合物III.10
按照制备例13的b)由在b)中叙述的产物得到；熔点＝173℃；
d)按照实施例37中所述的操作模式由化合物III.10得到实施例209的化合物；熔点＝166℃。
实施例210
3-(5-氨基-2-氯苯基)-5，7-二氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903001231
a)3-(2-氯-5-氨基苯基)-5，7-二氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-羟基吲哚满-2-酮：
按照在实施例21中叙述的操作模式由化合物IV.3得到；熔点＝124℃；
b)3-(2-氯-5-氨基苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3，5，7-三氯吲哚满-2-酮：
按照制备例13的a)由在a)中叙述的产物得到；
c)3-(2-氯-5-氨基苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2，7-二氯-3-H-吲哚满-2-酮，化合物III.11：
按照在制备例13的b)的方法由在b)中叙述的产物得到；熔点＝118℃；
d)按照在实施例37中叙述的操作模式，由化合物III.11得到实施例210的化合物；熔点＝112℃。
实施例211
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-苯甲酰基-4，4-二氟哌啶
按照实施例166b)使用在《化学药物公报》1993，41，11，1971～1986中叙述的4，4-二氟哌啶得到；熔点＝98.5℃(0.5H2O)。
实施例212
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-(2-丁基氨基)-2-甲氧基苄基]-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903001241
在类似于实施例56的条件下得到；熔点＝158℃。
实施例213
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(4-异丁基氨基-2-甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮
Figure C0180903001242
在类似于实施例55的条件下得到；熔点＝136℃。
实施例214
4-氯-3-[5-氟-1-(2，4二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N，N-二乙基苯酰胺
Figure C0180903001243
a)4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氟-3-羟基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯
按照在实施例20中叙述的操作模式，由化合物IV.4分离出目标产物；熔点＝188℃；
b)4-氯-3-[3-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯
按照制备例13的a)，由在a)中叙述的产物得到；
c)4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氟-3-H-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯，化合物III.12
按照制备例13的b)，由化合物III.12得到；熔点＝138℃；
d)4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-氟-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸
按照实施例37的操作模式，由c)中叙述的产物得到目标化合物的甲酯，在实施例101的条件下将其直接进行皂化反应；熔点＝89℃；
e)在实施例102的条件下，得到实施例214的消旋化合物；熔点＝79℃。
实施例215
4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N，N-二乙基苯酰胺
a)4-氯-3-[1-(2，4二甲氧基苄基)-3-羟基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯
按照在实施例20中叙述的操作模式，由化合物IV.5分离出目标产物；熔点＝172℃；
b)4-氯-3-[3-氯-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯
按照制备例13的a)，由在a)中叙述的产物得到；
c)4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-H-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸甲酯，化合物III.13
按照制备例13的b)，由化合物III.13得到；熔点＝122℃；
d)4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酸
按照实施例37的操作模式，由在c)中叙述的产物得到目标化合物的甲酯，在实施例101的条件下将其直接用于皂化反应；熔点＝103℃；
e)在实施例102的条件下得到实施例215的消旋化合物；熔点＝85℃。

Claims (19)

1.呈纯对映体形式或对映体混合物形式的如下通式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure C018090300002C1
其中：
-R0表示选自下面的基团：
其中：
-Z1表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子、(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基或三氟甲基；
-Z2表示氢原子、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子、(C1～C4)烷基、(C3～C5)环烷基、(C1～C4)烷氧基、(C3～C5)环烷氧基或(C1～C4)多氟烷基；
-R5表示T1W，其中T1表示-(CH2)m-，m是0或1，W表示氢原子、羟基羰基、(C1～C4)烷氧羰基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二噁烷-2-基，
或者W表示基团-NR6R7，其中R6和R7彼此独立地表示氢原子、(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷基磺酰基或苯基磺酰基，其中苯基被Z5单取代、二取代或三取代；或者R6和R7与它们相连的氮原子形成吗啉基，此吗啉基任选地被(C1～C4)烷基或氧代基团取代；或者R6和R7与它们相连的氮原子形成哌嗪基，在其4位上任选被取代基Z3取代；或者R6和R7与它们相连的氮原子形成吡咯烷基或哌啶烷基，所述吡咯烷基和哌啶烷基任选被Z4取代；
或者W表示-NR8COR9，其中R8表示氢原子或(C1～C4)烷基，而R9表示氢原子、(C1～C4)烷基、苄基、吡啶基、苯基，所述苯基被Z5单取代、二取代或三取代；或者R9表示基团-NR10R11，其中R10和R11彼此独立地表示氢原子或(C1～C4)烷基，或者R10和R11和与它们相连的氮原子形成任选被(C1～C4)烷基取代的吡咯烷基、哌啶烷基或吗啉基，或者R9表示吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，所述的吡咯烷基和哌啶烷基任选被Z7取代；或者R9表示基团-T2-R12或-T2-COR12，其中T2表示-(CH2)n-，n是1、2、3或4，R12表示(C1～C4)烷氧基或-NR10R11，R10和R11都如前面所定义；
或者W表示基团-CONR13R14，其中R13表示氢原子、(C1～C4)烷基、(C3～C7)环烷基、单氟或多氟(C1～C4)烷基，而R14表示氢原子、(C1～C4)烷基、任选被Z5取代的苯基、基团-T4-R15，其中T4表示-(CH2)q-，这里q是1、2、3或4，R15表示羟基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷氧羰基、(C1～C4)烷氧羰基氨基、任选被Z5单取代、二取代的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、基团-NR16R17，其中R16和R17彼此独立地表示氢原子、(C1～C4)烷基，或者R16和R17和与它们相连的氮原子形成任选被(C1～C4)烷基单取代或二取代的吗啉基，或者R16和R17和与它们相连的氮原子形成在4位上被取代基Z3任选取代的哌嗪基，或者R16和R17和与它们相连的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基，所述吡咯烷基和哌啶基任选被Z5取代，条件是当q＝1时，R15不是羟基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷氧羰基氨基、-NR16R17；或者R13和R14和与它们相连的氮原子形成任选被(C1～C4)烷基单取代或二取代的吗啉基、任选在4位上被取代基Z3取代的哌嗪基；或者R13和R14和与它们相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基、六氢氮杂环庚三烯基，所述吡咯烷基、哌啶烷和六氢氮杂环庚三烯基任选被Z8单取代或二取代；
或者W表示基团OR18，其中R18表示氢原子、(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基(C1～C4)烷基，或者是-T3-R19，其中T3表示-(CH2)p-，p等于2或3，而R19选自羟基、三苯基甲氧基、-NR20R21，其中R20表示氢原子或(C1～C4)烷基，R21表示氢原子、(C1～C4)烷基、四氢呋喃基甲基或四氢吡喃基甲基；或者R20和R21和与它们相连的氮原子形成任选被(C1～C4)烷基单取代或二取代的吗啉基、在4位任选被取代基Z3取代的哌嗪基；或者R20和R21和与它们相连的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基，所述吡咯烷基和哌啶基任选被Z5取代；
-Z3表示(C1～C4)烷基、吡啶基或苯基、(C1～C4)烷基羰基、(C1～C4)烷氧羰基；
-Z4表示氧代基、氟原子、羟基、(C1～C4)烷基、苄基、氨基、(C1～C4)烷基氨基、二(C1～C4)烷基氨基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷氧羰基、(C1～C4)烷氧羰基氨基；
-Z5表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子、羟基、(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基；
-Z7表示氟原子、羟基、羟基(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷基羰基；
-Z8表示氟原子、羟基、(C1～C4)烷基、(C3～C6)环烷基、苄基、氨基、(C1～C4)烷基氨基、二(C1～C4)烷基氨基、(C1～C4)烷氧羰基、(C1～C4)烷氧羰基氨基、(C3～C6)环烷氧基、羟基羰基、羟基(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基、-CONR23R24，其中R23和R24彼此独立地表示氢原子、(C1～C4)烷基、单氟或多氟(C1～C4)烷基，或者R23和R24和与它们相连的氮原子形成吡咯烷基或哌啶烷基，所述吡咯烷基或哌啶基任选被Z3取代、或二氟亚甲基；
Figure C018090300004C1
-Z6表示氯原子或(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基；
-R1表示任选含有-个双键或三键的(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧羰基、苯氧羰基或基团T1-R22，其中T1如上面所定义，R22表示羟基或(C1～C4)烷氧基；
-R2和R4彼此独立地表示氢原子、氯原子和氟原子、(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基；
-R3表示氯原子或氟原子、(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基、羟基、(C1～C4)氨基甲酰基、(C1～C4)烷基羰基氨基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、(C3～C6)环烷基氨基、(C1～C4)烷基氨基、二(C1～C4)烷基氨基、三(C1～C4)烷基铵A-，A-是阴离子、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基或六氢氮杂环庚三烯-1-基；
-X和Y彼此独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子或(C1～C4)烷氧基或三氟甲氧基。
2.根据权利要求1所述的呈纯对映体形式或对映体混合物形式的通式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure C018090300005C1
其中R0表示(i)
Figure C018090300005C2
Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、Y、X如权利要求1的通式(I)中所定义。
3.根据权利要求2所述的呈纯对映体或对映体混合物形式的通式(Ia)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure C018090300006C1
其中R1表示甲基或羟基，而R0、R2、R3、R4、X和Y如权利要求1的通式(I)中所定义。
4.根据权利要求2所述的呈纯对映体或对映体混合物形式的通式(Ib)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
其中R1表示甲基或羟基，而R0、R3、R4和X如权利要求1的通式(I)中所定义。
5.根据权利要求4所述的呈纯对映体或对映体混合物形式的通式(Ic)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure C018090300007C1
其中R1表示甲基或羟基，而R0和R3如权利要求1的通式(I)中所定义。
6.根据权利要求5所述的呈纯对映体或对映体混合物形式的通式(Id)化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure C018090300007C2
其中R1表示甲基或羟基，而R0如权利要求1的通式(I)中所定义。
7.根据权利要求1或3～6中任一权利要求所述的化合物，其中R0表示：
Z1、Z2和R5如权利要求1的通式(I)中所定义。
8.根据权利要求7的化合物，其中R0表示如下基团：
Figure C018090300008C1
R5如权利要求1的通式(I)中所定义。
9.根据权利要求1～8中任一权利要求所述的化合物，其中R1表示甲基。
10.根据权利要求1所述的呈纯对映体形式或对映体混合物形式的化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物，它们选自如下：
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮；
5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-(异丙基氨基)-2-甲氧基苄基]-3-甲基吲哚满-2-酮；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-乙酰胺；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-3-甲基丁酰胺；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}苯酰胺；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}烟酰胺；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-2-甲氧基乙酰胺；
3-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯胺基}-3-氧代丙酸甲酯；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-3-甲氧基丙酰胺；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-N-甲基乙酰胺；
N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N，N-二乙基苯酰胺；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N，N-二甲基苯酰胺；
5-氯-3-[2-氯-5-(1-哌啶基羰基)-苯基]-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基苯酰胺；
5-氯-3-(2-氯-5-{[2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]羰基}苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮；
5-氯-3-{2-氯-5-[(2-甲基-1-哌啶烷基)羰基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满-2-酮；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-甲基苯酰胺；
1-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基}-2-哌啶羧酸甲酯；
5-氯-3-{2-氯-5-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满2-酮；
5-氯-3-{2-氯-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满2-酮；
5-氯-3-[2-氯-5-(4-吗啉基甲基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满2-酮；
5-氯-3-(2-氯-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]甲基}苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基吲哚满2-酮；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-3-羟基哌啶；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-3-羟基哌啶；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-4-甲氧基哌啶；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-4-乙氧基哌啶；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R，S)-2，6-二甲基哌啶；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-乙氧基羰基哌啶；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-二甲基氨基羰基哌啶；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-(N-甲基-N-2，2，2-三氟乙基氨基羰基)哌啶；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-吡咯烷基羰基哌啶；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]苯甲酰基]-(S)-2-甲基哌啶；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-苯基乙基)苯酰胺；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)苯酰胺，盐酸盐；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(3-吡啶基甲基)苯酰胺；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)苯酰胺；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)苯酰胺；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-二甲基氨基乙基)苯酰胺，盐酸盐；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-吗啉基乙基)苯酰胺；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-吡咯烷基乙基)苯酰胺，盐酸盐；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-哌啶烷基乙基)苯酰胺，盐酸盐；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)苯酰胺；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]苯酰胺，盐酸盐；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-异丙基苯酰胺；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺，盐酸盐；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-环己基苯酰胺；
4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-氧代吲哚满-3-基]-N-乙基-N-[3-(吡啶-4-基)丙基]苯酰胺。
11.根据通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
a)在碱存在下，让如下通式(II)的化合物与通式(1)的卤化物反应：
Figure C018090300011C1
其中，X、Y、R0和R1如权利要求1的通式(I)中所定义，
Figure C018090300011C2
其中Hal表示卤素原子，R2、R3和R4都如权利要求1的通式(I)中所定义；
b)或者当R1表示亲电子基团时，在碱存在下，通过衍生物R1-Z的作用，其中Z表示离去基团，将通式(III)的化合物进行转化，
Figure C018090300012C1
其中，R0、R2、R3、R4、X和Y都如权利要求1的通式(I)中所定义，
c)或者，当R1＝OH时，将如通式(IV)的靛红衍生物与金属有机化合物R0-M或R0MgHal反应，这里R0如权利要求1的(I)所定义，M是金属原子，Hal是溴原子或碘原子：
Figure C018090300012C2
其中，R2、R3、R4、X和Y都如权利要求1的(I)所定义；
d)或者将如下通式(Ip)的化合物进行随后的处理，使得基团R’0、R’1、R’2、R’3、R’4、X’和Y’中任何一个基团分别转化为如权利要求1的通式(I)中所定义的R0、R1、R2、R3、R4、X和Y：
Figure C018090300013C1
其中R’0、R’1、R’2、R’3、R’4、X’和Y’分别表示如权利要求1的通式(I)中定义的R0、R1、R2、R3、R4、X和Y，或者表示R0、R1、R2、R3、R4、X和Y的前体基团。
12.一种药物组合物，其特征在于，它含有根据权利要求1～10中任一权利要求所述的化合物作为活性组分。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于它在含有加压素受体V1a的拮抗剂的同时含有根据权利要求1～10中任一权利要求所述的催产素受体拮抗剂。
14.含有根据权利要求1-10中任一权利要求所述的催产素受体拮抗剂和加压素受体V1a拮抗剂的产品，该产品可同时、分别或先后使用于治疗催产素依赖性疾病。
15.根据权利要求14的产品，该产品用于治疗痛经、子宫内膜异位、控制早产或用于控制剖腹产的准备工作。
16.根据权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物在制造用于治疗催产素依赖性疾病的药物方面的应用。
17.根据权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物在制造保胎或子宫松弛药物方面的应用。
18.根据权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物在制造用于如下应用的药物方面的应用：愈合、治疗痛觉缺失和抗焦虑、抑郁症、精神分裂、孤独、强制性强迫综合症、改善母性和社会行为、使母亲容易为婴儿所认知和接受，治疗记忆疾病、调节膳食和饮料、药物依赖性、断奶和性唤起、在妇产科领域治疗泌尿生殖疾病，在足月妊娠前用来调节子宫的收缩，以控制分娩的进程、进行剖腹产的准备工作、解决不育、多产的问题、调节分娩、调节发情、停止哺乳、断奶、转移胚胎和植入胚胎、治疗子宫内膜异位、用力尿失禁或尿急、前列腺良性肥大、勃起障碍、高血压、低钠血症、心功能不全、动脉硬化、血管发生和调节由脂细胞造成的脂肪储存以及治疗乳腺癌和前列腺癌。
19.一种药物，其特征在于它含有根据权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物。
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