CN1761486A - 用于治疗乳腺炎及耳部疾病的可分散药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗含流体的器官的感染性疾病的方法，该器官具有一个天然的外口，如产奶动物的乳房或耳。所述的方法包括经过外口将抗菌药物给药于器官以及给药与上述抗菌药物联合治疗的第二种药物，该第二种药物为抗炎药物、止痛剂和/或退热剂。抗菌药物，以及任选地，第二种药物，以药物组合物给药，该组合物进一步包括赋形剂，所述的赋形剂包括可分散于水且不溶于乙醇的两性油、微晶蜡及可药用的非水性载体。本发明还提供了一种包括抗菌药物及第二种药物的组合物。该组合物可迅速分散于含流体的器官的流体中。

Description

用于治疗乳腺炎及耳部疾病的可分散药物组合物

发明领域

本发明涉及一种治疗含流体的器官的感染性疾病的方法，该器官具有天然的外口(exterior orifice)，如产奶动物的乳房或耳。本发明还涉及一种适合根据本发明方法输注入所述器官的可分散药物组合物，及其制备方法。

发明背景

乳腺炎是产奶动物如奶牛乳腺的炎症，最常由细菌感染引起。细菌进入动物乳头管引起急性临床或亚临床乳腺炎。已有超过135种生物被证明为牛乳腺炎的病原。三类主要病原为革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性杆菌。卫生学、环境因子和由于高产奶量引起的代谢紊乱共同为乳腺炎的发生创造了有利条件。乳腺炎有关的体细胞数目增加与感染呈正相关，与产奶量呈负相关。通常地，已感染的奶牛必须从牛群中隔离而不能再产奶。乳腺炎常常会感染牛的一生，除非该疾病被彻底地治愈。牛群的平均感染率通常为10％～30％，每头牛每年的损失为185～250美元。牛乳腺炎是造成乳业最大经济损失的疾病，仅美国每年的损失估计即达20亿美元。这些损失的大部分源于奶产量的减少。

众所周知，通过乳房给药包括抗生素的组合物用于治疗产奶动物乳腺炎。适合使用的几种组合物制备成油剂。

授权给Parizeau的美国专利号3,636,194公开了一种通过乳房内输注治疗乳腺炎的组合物，该组合物包括抗生素、植物油、天然卵磷脂物质的醇溶成分，该成分促进油在乳汁中的分散，及选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺及其混合物的磷脂，磷脂在该油剂中的量至少为0.25％。据信该组合物可迅速分散于乳汁中，减少断奶时间。

英国专利申请号1,181,527公开了一种治疗乳腺炎的组合物，包括活性物质和可药用的油基，该组合物包含磷脂材料，该磷脂基本上完全由促进组合物在乳汁中分散的醇溶性材料组成。

欧洲专利申请号0,222,712公开了一种组合物，其包含一种或多种分散于油中的抗菌药物，该油由棕榈酸及硬脂酸的甘油三酯、聚氧乙烯化十六醇以及硬脂醇的混合物组成，并贮存于矿物油、植物油、合成油或提取的混合油中。据悉，该组合物可加速抗菌药物在乳房中的释放，增强其生物潜能，减少断奶时间。

授权给Isakson&Talley的美国专利号5,756,529公开了一种方法，使用吡唑基苯磺酰胺化合物治疗伴随动物的炎症。据悉该化合物可用于治疗疼痛、发烧、关节病、外伤、关节炎、肌炎、腱炎、马科动物疝气、乳腺炎、腹膜炎、皮肤病、灼伤、齿龈炎、过敏、结膜炎、眼炎、肿胀和心肌局部缺血。

国际专利公开号WO 02/22107公开了一种组合物，包括一种或多种使用液体载体的生物活性药物，该载体已被修饰使其氧化产物增加，其中生物活性药物包括抗感染药、抗肿瘤药、免疫调节剂、退热剂、止痛剂和抗炎药物(例如，环氧化酶-2(COX-2)抑制剂)。该类组合物可通过肠胃外(如皮下注射、乳房内注射、静脉注射、腹膜注射或肌内注射)、局部、阴道、口腔或直肠途径给药。

国际专利公开号WO02/06865公开了一种组合物，包括使用非水性载体的一种或多种生物活性物质，其中该组合物在水中的活性被调节至约0.2～0.5。提及肠胃外、局部、口腔、阴道、直肠和乳房内途径给药。列出的生物活性药物中有感染药、抗肿瘤药、免疫调节剂、退热剂、止痛剂和抗炎药物(如COX-2抑制剂)。

国际专利公开号WO 99/20259公开了甲砜氯霉素与双氯芬酸的组合在兽医学中用于治疗与炎性疾病相关的感染。

国际专利公开号WO 01/60409公开了一种糊状(paste)组合物，包括治疗药物、烟雾硅胶(fumed silica)、粘度调节剂和亲水载体；其中治疗药物选自杀虫剂、杀螨剂、驱虫剂、抗生素、生长促进剂、油溶性NSAID、阿凡曼菌素、米尔倍霉素、nordulisporic acid、雌激素、孕酮、苯基吡唑、取代的吡啶甲基衍生物和COX-2抑制剂。提及了该糊状组合物的口腔、局部、真皮和真皮下给药途径。该组合物据悉在兽医学实践中用于治疗诸如肺炎、乳腺炎、子宫炎、鼻炎和支气管炎。

美国专利公开号2002/0032228公开了使用一种含杂环的化合物如二苯基杂环衍生物来治疗腹泻疾病、百日咳、炭疽热、平滑肌痉挛及乳腺炎。塞来考昔及罗非考昔被列为优选的二苯基杂环衍生物。

Gattefossé公司的Labrafil产品手册(Notice OL 0050/5th edition)包含了Valette(1957)的论文节选，论述了Labrafil^TM M-1944CS在耳道中的特征。同一论文还描述了将Labrafil^TM M-1944CS与结晶紫混合注入奶牛乳头的实验。结果显示Labrafil^TM使乳房软组织部分的全部表面润湿，直达乳房后神经节。

Gao等(1995)在Phannaceutical Research 12(6)，857-868发表的两篇文章，″Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectablegel formulations：in vitro evaluation″及″Controlled release of a contraceptivesteroid from biodegradable and injectable gel formulations：in vivo evaluation″描述了包含左旋-18-甲基炔诺孕酮、Labrafil^TM M-1944CS和glycerylpalmitostearate的凝胶的制备。

在美国，耳部疾病是儿童常发病中的第二常见疾病，仅次于普通感冒。绝大部分耳部疾病由耳部感染、过敏反应或损伤引起的疼痛性炎症导致。耳部感染可由细菌、真菌或病毒引起，由于致病生物通常难于分离和培养，因而不能进行确切的病因学判定。外耳炎(外耳感染)、中耳炎(中耳感染)及耳液溢(耳鼓膜破裂导致液溢的中耳炎)为最普遍的耳部疾病。

累及外耳耳道部分的外耳炎是一种常见的耳科疑难疾病，主要在湿热的天气发生，且游泳者的发病率比非游泳者高5倍。在发病初期，其症状包括耳道发痒和疼痛，当在外耳道周围施压、拉耳垂或移动颌骨时有压痛。在后期，发生耳道化脓，听力可能下降。90％以上的外耳炎是由于细菌和真菌感染。

病理条件可产生并可导致组织表面尤其是上皮表面组织的气/液界面的表面张力的改变。外耳道布满上皮细胞。正常分泌在外耳道上皮组织上的耳垢流出物将在其那里产生一种特别强的表面张力。炎症副产物可进一步增加此表面张力。表面张力的增加是耳炎诊断和治疗的一个重要因素。此外，即使耳道没有闭合，外耳道上皮表面张力的增加也容易抑制治疗药物的均一和/或有效使用。

先前，外耳炎利用局部使用具有抗微生物活性及消炎作用的治疗药物进行治疗。局部使用有效的广谱抗生素耳用悬液已被用于消灭致病菌，该悬液包含抗菌药物，例如硫酸新霉素、硫酸粘菌素、多粘菌素B或其组合，以及所有有效的广谱抗生素。局部有效的抗真菌药物，例如制霉菌素和克霉唑已被使用来治疗潜在的真菌疾病。此外，抗病毒药物阿昔洛韦已用于治疗包括带状疱疹在内的病毒性外耳炎。

抗炎药物包括，例如氢化可的松、醋酸氢化可的松及地塞米松磷酸钠，通常包含在上述局部生效的悬液中，已用于控制外耳炎的炎症进程。抗菌和抗炎药物最常联合使用用于治疗原发性疾病如细菌感染以及炎症。这些药物也最常制成悬液以滴液形式局部施用于患耳。为了提高以及使该药物更均一地传送到外耳道上皮，使用吸收性材料如棉花制成的棉芯，汲取悬液送入耳道。然而，由于外耳炎脓状流出液及几乎所有炎性疾病产生的耳垢的存在，高表面张力会阻碍该药物在外耳道的均匀分布。

在美国，最普遍的耳部疾病中耳炎，是听力受损的主要原因及影响儿童学习的重要障碍。见Estrada(1997)，Infect.Med.14(3)，239-244。每年看儿科医生的所有儿童中35％以上患中耳炎，每年占用美国超过35亿美元的卫生支出。

中耳炎发病期间，耳道上皮气/液界面相对高的表面张力增加了打开此通道所需的压力。

耳部感染疾病如中耳炎通常使用抗生素疗程治疗。见The Merck Manual，17th edition(1999)，Section 7，Chapter 84。抗生素的全身使用通常需要高起始剂量及一段明显的滞后时间在耳部达到治疗水平。通过肠胃外或口腔途径全身用药，虽然最终到达了耳咽管和中耳，但可能产生不良的全身性效果，更重要的是，在直接运送一定浓度剂量的药物到真正所需之处即靶组织方面不是特别有效。同时，中耳内闭合的腔室解剖学结构使药物难于直接使用。

在可药用赋形剂中制成的抗菌药物和抗炎药物的组合，在包括下述单独引用的各专利和出版物在内中已提及，施用于耳局部使用。

授权于Cagle等的美国专利号6,395,746。

授权于Cagle等的美国专利号6,440,964。

授权于Cagle等的美国专利号6,509,327。

授权于Bergamini等的美国专利号5,679,665。

授权于Purwar及Goldman的美国专利号5,965,549。

美国专利申请公开号2001/0049366。

美国专利申请公开号2002/0142999。

美国专利申请公开号2002/0044920公开了通过使用TNF拮抗剂以及嘧啶合成抑制剂与甾体的、抗炎化合物(例如NSAID或COX-2抑制剂)、细胞毒性化合物、抗肿瘤代谢物或第二代抗风湿病药物治疗免疫调节性耳部疾病。

美国专利申请公开号2002/0076383公开了将一种组合物作为气溶胶使用于外耳道，该组合物包括有效量的脂质表面活性剂、扩散剂和抛射剂，该表面活性剂可有效降低上皮组织气/液界面的表面张力，其中该扩散剂选自脂质、固醇、脂肪酸、胆固醇酯、磷脂、糖类和蛋白质，所有成分均以粉末形式存在。该组合物据信可增加外耳道的开放性，同时还提供保护以避免外耳炎的发生。

美国专利申请公开号2002/0064503公开了一种气溶胶组合物，通过外部气道使用，其中该组合物包括有效量的脂质表面活性剂及扩散剂，该表面活性剂可有效降低上皮组织气/液界面的表面张力，该扩散剂选自固醇、脂质、脂肪酸、胆固醇酯、磷脂、糖类及蛋白质，所有成分均以粉末形式存在。该组合物据信可增加耳咽管内腔的开放性及压力均等性。

耳滴剂已作为选择性COX-2抑制剂的一种剂型，例如下述单独引用的各专利和出版物中。

授权于Black等的美国专利号6,307,047。

授权于Adams等的美国专利号6,329,526。

美国专利申请号2001/0041726。

美国专利申请号2001/0053764。

美国专利申请号2002/0010146。

美国专利申请号2002/0013318。

上述所有被引用的专利和出版物在此引入，作为参考。

尽管对耳部疾病起因的认识已取得了新的进展，该疾病仍然在很大程度上还无法预防并且难于有效治疗。因此，提供有效的方法和组合物预防及治疗耳部疾病及其相关并发症是大有裨益的。

除了抗菌活性以外，极少抗菌药物具有消炎、退热或止痛特性。因此，单独使用抗菌药物治疗感染性疾病通常不能减轻炎症、疼痛、肿胀、发烧和该感染性疾病的其它并发症。通常直到抗菌药物将该感染性疾病的致病生物体完全消除或将其数量减少到发病以下水平，这些问题才能完全解决。

单独使用抗炎药物治疗具有炎症成分的感染性疾病能减轻炎症、肿胀、疼痛、发烧和其它并发症，但不能治疗潜在的感染性疾病。

用于乳房内给药以治疗或预防产奶动物乳腺炎的组合物及耳内给药用于治疗耳部疾病的组合物最常使用的包装容器和运输设备是由具有氧通透性的塑料制成，例如聚乙烯、聚丙烯等及其混合物。当组合物包括一种容易氧化降解的组分，例如活性药物或辅料时，包装治疗乳腺炎的组合物及治疗或预防耳部疾病的组合物的氧通透性容器和运输设备的使用，对其中包含的组合物的长期化学和/或物理稳定性产生严重问题。

尽管上述引用的文献公开了许多用于治疗乳腺炎或治疗耳部疾病的组合物，但均未解决使用氧通透性容器包装组合物引起的长期化学和/或物理稳定性问题，其中该组合物包括容易氧化降解的具有药学活性药物和/或赋形剂。尽管有上述教导，仍有必要在本领域寻找较现有技术组合物具有以下一个或多个优点的药物组合物，用于治疗乳腺炎或耳部疾病：(a)即使使用氧通透性容器和运输设备包装时，组合物仍具有长期的化学和/或物理稳定性，特别是当该组合物包括容易氧化降解的具有药学活性药物或赋形剂时，(b)具有对抗各种感染性生物体的功效，(c)能够有效治疗乳腺炎或耳部疾病的炎症和感染，(d)能够有效治疗乳腺炎或耳部疾病的疼痛、炎症、发烧及感染，(e)使用该组合物后的刺激性将最小化到无刺激的程度，(f)靶向运输活性药物到感染部位，(g)治疗乳腺炎的组合物在乳汁和乳房流体中可迅速分散，在感染部位很快达到有效药物水平，(h)治疗正在产奶奶牛乳腺炎，缩短断奶时间，(i)治疗乳腺炎后停止用药0天即可宰杀，(j)治疗不产奶奶牛的乳腺炎后，缩短产犊后不产奶的时间，(k)用于耳的组合物在光滑的潮湿的耳环境中可迅速分散，在感染部位很快达到有效药物水平，(l)降低上皮组织气/液界面的表面张力，增加外耳道的开放性，(m)在耳部发炎粘膜上产生一保护层，(n)改善活性药物的治疗指数，同时降低其常规毒性，最小化其全身作用的风险，(o)减少炎性感染性疾病减轻所需的时间，(p)减少副作用，(q)具有降低剂量使用活性药物时仍保证功效的潜力，(r)具有在较高剂量使用抗菌药物时不增加副作用的潜能。

发明概述

具有一些或所有上述优点的新颖治疗方法和药物组合物现已被开发出来。具体地，本发明提供了一种治疗和/或预防含流体的器官感染性和/或炎性疾病的新方法，该器官具有一个天然的外口(exterior orfice)，如产奶动物的乳房或人或动物的耳。该方法包括通过外口对器官给药抗菌药物或抗炎药物。该方法也包括给药抗菌药物与第二种药物的联合治疗，第二种药物为抗炎药物、止痛剂和/或退热剂。抗菌药物以一种药物组合物给药，该组合物包括除抗菌和/或抗炎药物以外的赋形剂(vehicle)，该赋形剂包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的两性油，(b)微晶蜡以及(c)可药用的非水性载体。

当与水性介质接触时，该组合物具有低界面张力。据信，不为理论所限，该低界面张力会导致该组合物立即分散于乳房流体如乳汁和耳部更光滑潮湿的环境中。因此，在本发明的一个优选方法中，一旦对含流体的器官给药该组合物时，该组合物分散于流体中。

该方法，例如，包括乳房内输注该组合物用于治疗产奶动物乳腺炎或其它乳房疾病，或耳部输注该组合物用于治疗和/或预防耳部疾病，并且该方法对各种感染性疾病有效，包括各种感染性生物引起的疾病。术语″输注″此处包括使其中液体组合物通过外口进入含流体的器官的任何操作，例如，乳房内输注情况下的乳头管或耳部输注情况下的外耳道，不考虑所花费的时间。在本文中，″输注″和″注射”基本上同义。例如，该组合物可经乳房内给药，通过将治疗乳腺炎的注射器的插管插入乳头管外口，然后通过插管将该组合物注射入乳房。

第二种药物可通过一种不同于抗菌药物给药途径的途径使用。或者，两种药物均可通过同一途径给药，即通过器官的外口，例如乳房的乳头管或耳的外耳道。通过同一途径使用时，优选方法为，抗炎药物和抗菌药物以包括上述赋形剂的液体组合物形式通过乳房或耳部输注使用。特别优选的方法为抗菌药物和抗炎药物以一种同时包括该两种药物的单一组合物形式使用。

因此，本发明进一步提供了一种包括赋形剂的药物组合物，该赋形剂包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的两性油，(b)微晶蜡以及(c)可药用的非水性载体。该赋形剂稳定地将抗菌有效量的抗菌药物和治疗有效量的抗炎药物、止痛剂和/或退热剂分散于其中。

在一个实施方案中，抗菌药物、抗炎药物和/或该组合物中的辅料容易氧化降解，并且当该组合物包装于具有氧通透性材料制成的容器或运输设备时，表现出长期的化学和/或物理稳定性。

该新组合物在水性流体中具有低界面张力，因此，与传统的油剂相比，增加了该组合物在乳汁和乳房流体中的可分散性。这就使该组合物在整个乳房中迅速分布，从而使抗菌药物和/或第二种药物迅速到达感染组织，在感染部位达到有效药物水平。组合物在水性流体中的界面张力决定该组合物在流体中分散和扩散所需的能量，以及该组合物中悬浮颗粒穿过油/乳汁或油/乳房流体界面所需的能量。

与传统的组合物相比，该组合物的低界面张力还增加了该组合物在耳的蜡质潮湿环境中的可分散性。由此产生的该组合物在耳道整个粘膜和含蜡脂质中的迅速分布使抗菌药物和/或第二种药物迅速到达感染组织，在感染部位达到有效药物水平。该组合物还能在耳的发炎粘膜上产生一保护层。

本发明的联合治疗为感染性疾病的感染和发炎同时提供了有效的治疗，并可减少消除感染性疾病及相关炎症必需的时间。优选地，该方法或组合物能有效治疗和/或预防疼痛、炎症、发烧、肿胀、发红、发热、粘液或粘液/粘膜分泌物增加、食欲减退、感觉迟钝、器官或系统机能受损，以及与乳腺炎或耳部感染相关的感染性成分。

与感染性疾病相关的炎症可抑制抗菌药物有效地到达感染部位。在与抗菌药物联合治疗中使用选择性COX-2抑制剂减轻了与感染性疾病相关的炎症，并能够增强抗菌药物有效到达感染部位的能力。

一些抗菌药物，尽管对感染性细菌非常有效，却存在不良副作用诸如短暂发红、肿胀和发炎的风险。一些抗菌药物的合适剂量受到最小化这些副作用风险的使用限制。本发明的联合治疗方法最小化了这些风险，因此改善了乳腺炎和耳部疾病的治疗。

据信，不为理论所限，一些抗菌药物使用于一些对象时，可促进内毒素的释放，从而引发TNFα(肿瘤坏死因子α)介导的反应，据信该反应可被选择性COX-2抑制剂阻断或减弱。

本发明的联合治疗使治疗药物较低剂量给药时仍然有效。此外，本发明中抗菌药物以及任选地第二种药物的局部给药，可靶向运送到感染和/或炎症部位。

本发明的联合治疗可通过降低活性药物的总体毒性和最小化其全身副作用的风险性改善其治疗指数。治疗指数为药物的治疗有效剂量与中毒剂量之间的限度的测量值，通常表示为LD₅₀(50％致死剂量)与ED₅₀(50％有效治疗剂量)之比。

当乳房内输注给药，例如在治疗乳腺炎时，优选的方法及组合物具有其它优点。例如，优选的方法可适当缩短断奶时间(short milkout time)。对于正在产奶奶牛而言，断奶时间为从治疗乳腺炎到恢复生产可销售奶的时间。实施该给药后，在奶被确信适合人们消费之前，活性药物在乳汁中的浓度必须降到对身体的调节作用可接受的水平。适当缩短的断奶时间减少了奶农因其奶牛发生乳腺炎造成的经济损失。

或者或此外，优选的方法可使不产奶奶牛乳腺炎治愈使产犊后不能泌乳的时间缩短，其后代无活性药物残留。

或者或此外，优选的方法可使乳腺炎治疗停止用药后0天宰杀。这一点尤其重要，由于其可容许农场主在任何时间处理掉被治愈的奶牛，而不需要在治疗后保持喂养一段时间，这对其经济有利。

术语″治疗″在此包括对非正在产奶的动物如不产奶奶牛使用治疗药物，该奶牛还未表现出乳腺炎的临床症状，但有发展为乳腺炎的风险。因此，本发明提供了一种降低将要产奶的动物发展为乳腺炎的风险的方法，该方法包括对这些动物乳房内给药抗菌药物及与其联合治疗的所述第二种药物，每种均使用治疗有效量。

然而，在一个优选的实施方案中，本发明的联合治疗用于具有乳腺炎症状的产奶动物中。因此本发明提供了一种治疗产奶动物乳腺炎的方法，该方法包括对该动物乳房内给药抗菌药物及与其联合治疗的所述抗炎药物，每种均使用治疗有效量。

通过耳部输注给药，例如在治疗耳感染性疾病时，优选的方法和组合物具有其它优点。例如，优选的方法增加了外耳道的开放性从而减少了传导声音的阻力，改善了听力的清晰度和灵敏度。

或者或此外，优选的方法在耳上皮提供了一保护层，以使其免受水、水中的毒素、刺激物、抗原物质的有害作用，并有助于预防耳部疾病。

本发明方法和组合物的另一优点在于，不管是使用于乳房内还是耳部，其允许至少抗菌药物向感染和/或发炎部位的靶向运输。当使用包括这里定义的抗菌药物和所述第二种药物的本发明的组合物时，两种药物均可靶向运输到感染和/或发炎部位。

优选组合物的另一优点在于，不管是使用于乳房内还是耳部，使用后其引起的刺激性最小化到无刺激的程度。

本发明的组合物的还有一个优点在于，与常使用的油和水性的组合物相比，改善了物理稳定性，例如可使组合物具有改善的可重新悬浮的特性。本发明的组合物显示出可引起一些药物的絮凝作用，从而改善了可重新悬浮的特性，消除了悬液结块及可能存在的剂量不足或剂量无效的输送问题。

本发明提供了一种制备药物组合物的方法。所述的方法包括，以任何适当的顺序混合可分散于水且不溶于乙醇的两性油、微晶蜡、可药用的非水性载体、抗菌药物和上述第二种药物，从而制得该组合物，该组合物优选地具有上述长期的化学和/或物理稳定性。

因此，本发明提供了本领域长期存在的数个难题的解决方法，较之本领域现有的方法和组合物具有一个或多个优点。通过以下描述，本发明的其它特征、优点和益处将变得明显。

发明详述

本发明提供了一种治疗含流体的器官的感染性疾病的方法，该器官具有一个天然外口，所述的方法包括通过外口对器官给药抗菌药物以及给药联合治疗的第二种药物；其中抗菌药物以药物组合物给药，所述的组合物包括该抗菌药物和赋形剂，该赋形剂包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的两性油，(b)微晶蜡以及(c)可药用的非水性载体。

应当理解为，此处提及的涉及″抗菌药物″的方法和包括″抗菌药物″的组合物包括了其中使用多于一种抗菌药物的方法和组合物。此外，多于一种抗炎药物、退热剂和/或止痛剂可任选地构成此处的″第二种药物″。

此处的″感染性疾病″包括任何疾病、紊乱或状态，其由致病细菌介导或对抗菌药物如抗生素药物治疗敏感，可伴有或不伴有疼痛、发烧、肿胀或炎症。然而，本发明尤其针对具有疼痛、发烧、肿胀或炎症成分的这类疾病。

此处所述的含流体的器官包括乳房，例如产奶动物诸如奶牛、山羊或绵羊的乳房。″产奶动物″可为任何哺乳动物种类的雌性个体，但优选为以产奶为饲养目的的动物，如奶牛、山羊或绵羊，也包括在患感染性疾病或在治疗时正在产奶或不产奶的这些动物。乳房的天然外口为乳头管口(orifice ofthe teat canal)。含流体的器官还包括人或动物对象的耳。耳的天然外口为外耳道。

此处所使用的术语″抗菌有效量″指使用本发明方法时，抗菌药物的量足以减少、减轻、预防或延迟被治疗感染性疾病的一个或多个症状的发生或减少致病生物的数量和/或活性。

此处的术语″联合治疗″是指一种治疗方案，其中抗菌药物与第二种药物单独使用或同时使用使这些治疗药物协同作用产生有益效果。这些有益效果可包括但不局限于这些治疗药物的药代动力学或药效学的协同作用。例如，联合治疗能够以一种或两种药物的剂量低于单一治疗时通常给药使用的剂量进行用药，从而降低了较高剂量引起不良效果的风险或几率。或者，联合治疗可使以单一治疗时各种药物正常剂量的治疗效果增强。此处″联合治疗″不包括使用两种或多种治疗药物作为分开的单一治疗方案的一部分，这些方案偶然地且任意地产生相继的或同时的治疗。

抗菌药物和第二种药物的给药通常是在一确定的时间段内完成(通常为数分钟、数小时、数天或数周，视选择的组合物而定)。这些治疗药物可以相继的方式即在不同的时间，通常间隔不超过约24小时使用，或以基本上同时的方式使用。

当同时使用时，抗菌药物和第二种药物可以分开的剂型或以合剂形式，即一种单一剂型使用。当这两种药物被相继或以不同的剂型使用时，第二种药物可通过任何适当途径以任何可药用的剂型给药，例如通过一种不同于抗菌药物使用的途径和/或剂型。或者，与抗菌药物相同，第二种药物可被分散于赋形剂中，该赋形剂包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的两性油，(b)微晶蜡以及(c)可药用的非水性载体，并通过含流体的器官的天然外口使用。在一个优选的实施方案中，两种药物可同时分散于同一赋形剂中同时使用。

此处所使用的术语″治疗有效量″是指以本发明方法使用时，活性药物的量足以减少、减轻、预防或延迟被治疗疾病的一种或多种症状的发生或减少致病生物体的数量和/或活性。短语″以每种药物的治疗有效量″指当按照本发明方法联合治疗使用时，抗菌药物和第二种药物的量足以同时提供抗菌效果及抗炎、止痛或退热效果。这些量可等同、大于或小于抗菌药物或第二种药物在单一治疗时有效的治疗量。

此处的″第二种药物″为一种具有具有止痛、退热和/或抗炎特性药学活性的药物。优选地，当按照本发明使用时，该药物至少显示出抗炎效果。

包括抗菌药物和一些实施方案中的第二种药物的药物组合物为一种可注射或可输注的液体组合物，例如一种适合乳房内或耳部输注的组合物，该组合物具有分散于上述赋形剂中的药物。本文中术语″分散″指溶解(即在分子水平上分散)或呈胶体状分散，例如乳剂或悬液。通常，至少有一种治疗药物以固体颗粒形式悬浮于赋形剂中。

赋形剂包括3种必需成分，任选包括其它成分。

第一种必需成分为可分散于水且不溶于乙醇的两性油。″两性油″被定义为一种具有明显极性区域和明显非极性区域的分子结构的物质。在结构上，该两性油的这两个区域相隔足够远，两者独特的特性截然不同。术语″不溶于乙醇″指该两性油在20℃时基本不溶于乙醇。

赋形剂的第二种必需成分为微晶蜡。

赋形剂的第三种必需成分为一种可药用的非水性载体。该载体通常为一种油，详见下述。

当组合物施用于含流体的器官时，赋形剂成分的选择对于提供一种分散于该流体中的组合物而言至关重要。据信，不为理论所限，任选地，在器官流体中的分散导致了抗菌药物和第二种药物向该器官感染部位的靶向运输。

当本发明方法包括通过乳头管向乳房注射或输注组合物时，此处所述的″乳房内输注″方法不考虑所花费的时间，可为乳腺炎、其它乳房疾病和/或与乳房疾病相关的疾病提供有效的治疗。

当本发明方法包括通过外耳道向耳内注射或输注该组合物时，此处所述的″耳部输注″方法不考虑所花费的时间，可为耳部疾病和/或与其相关的并发症提供有效的治疗和/或预防。患此耳部疾病或与其相关的并发症的对象可为人、伴随动物、马、家畜等。

该类耳部疾病的实例包括但不局限于外耳炎(外耳感染)、中耳炎(中耳感染)，包括急性、分泌性、浆液状、慢性中耳炎、耳液溢(耳膜破裂导致液溢的中耳炎)、急性乳突炎、耳科手术引起的感染(如鼓室造口术等)、耳硬化症、耳痛、耳部疼痛、耳部炎症、耳出血、莱尔马耶(氏)综合征、梅尼尔(氏)病、前庭神经炎、良性阵发性位置性眩晕、耳带状疱疹、拉姆齐·亨特(氏)综合征、病毒性神经炎、神经节炎、膝状疱疹、迷路炎，包括脓性迷路炎和病毒内淋巴囊迷路炎、外淋巴瘘、老年性耳聋、药物诱导的耳毒性、听神经瘤、气压损伤性中耳炎、感染性鼓膜炎、大疱性鼓膜炎、耳瘤、扁平细胞癌、基底细胞癌、其它耳部癌症、癌前耳部疾病、非嗜铬性副神经节瘤、化学受体瘤、颈静脉球体瘤、鼓室球瘤、软骨膜炎、听觉湿疹性皮炎、恶性外耳炎、软骨膜下血肿、耵聍腺瘤、耵聆、皮脂囊肿、骨瘤、瘢痕瘤、耳鸣、眩晕、鼓膜感染、中耳炎、耳疖、岩锥炎、传导性感觉神经性听力受损、硬膜外脓肿、侧窦血栓症(lateral sinus thrombosis)、硬膜下脓胸、耳炎性脑积水、丹迪(氏)综合征、大疱性鼓膜炎、弥漫性外耳炎、异物、角化封闭症、耳霉菌病、外伤、急性气压性中耳炎、急性耳咽管堵塞及与上述任何感染相关的并发症(如听力受损、脑脓肿、发烧、胆脂瘤、中耳和内耳钙化、耳鼓膜破裂、脑膜炎、面瘫等)、术后耳痛等。

本发明的方法尤其适合治疗外耳炎、中耳炎、耳液溢(otorrhea)及与耳部手术相关的炎症成分引起的感染。

在一个实施方案中，耳部疾病为肿瘤。肿瘤的实例包括但不局限于耳肿瘤、扁平细胞癌、基细胞癌、恶性外耳炎、恶性非嗜铬性副神经节瘤、恶性颈静脉球体瘤、恶性鼓室球瘤、癌前耳部疾病等。

与单独使用抗菌药物或第二种药物相比，两者的联合治疗提供了更强的治疗选择。如上所述，抗菌药物被分散于赋形剂中，该赋形剂包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的两性油，(b)微晶蜡以及(c)可药用的非水性载体，该抗菌药物例如通过乳房内或耳部输注使用，而第二种药物则制成任何可接受的速释或缓释的剂型。第二种药物适当的剂型包括但不局限于悬液、溶液、乳剂、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒、酏剂、酊剂、糖浆剂、锭剂、糖衣片、凝胶、软膏、可扩散的糊剂、浆状物、喷雾剂、滴耳液、滴鼻液、滴眼液、栓剂、埋植剂(implant)等，其可通过任何途径给药，包括但不局限于口服，包括经口服的及口内的，如舌下、口腔等；肠胃外途径，如肌肉内、皮下、静脉内、腹膜内、关节内、真皮内、脊柱内、胸骨内、髓质内、滑膜内、鞘内、心内、心室内、囊内、颅内等；以及乳房、局部、透皮、鼻内、耳部、粘膜、直肠、阴道内、肺部等途径。

优选地，第二种药物与可药用的赋形剂制成制剂，抗菌药物与第二种药物均使用于同一含流体的器官中，例如通过乳房内或耳部输注。当被作为组合物的一种成分以需要量使用时，可药用的载体或赋形剂对动物无损伤或毒害作用。该载体或赋形剂的任何辅料成分均不会与另一成分或与组合物中的治疗药物发生有害的反应。

任选地，上述治疗药物可与其它具有生物活性的药物和非药物治疗联合应使用。例如，在治疗癌性或癌前耳部疾病(如耳肿瘤、扁平细胞癌、基底细胞癌、恶性外耳炎、恶性非嗜铬性副神经节瘤、恶性颈静脉瘤、恶性鼓室球瘤、癌前耳部疾病等)时，抗肿瘤药物可加入到本发明的联合治疗中。该抗肿瘤药物包括但不局限于阿那曲唑、碳酸钙、卡培他滨、卡铂、顺铂、多西紫杉醇、依氟鸟氨酸、依托泊苷、依西美坦、fluoxymestrine、吉西他滨、戈舍瑞林、伊立替康、酮康唑、来曲唑、亚叶酸钙、左旋咪唑、megsetrol、紫杉醇、雷洛昔芬、视黄酸、硒(甲硒丁氨酸)、sulindac sulfone，他莫昔芬、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、长春碱、新长春碱、长春瑞滨等，及其组合物。

在本发明的所有实施方案中，至少抗菌药物被局部使用。成功治疗局部感染性疾病如乳腺炎的一个必要条件为，抗菌药物必须以接近或高于最小抑菌浓度到达感染部位，并且该浓度必须要维持一最短的时间。不同的抗菌药物在到达例如乳房的感染部位的能力方面具有显著差异，这些差异比其固有抗菌活性差异更大。本发明局部用药的一个优点为，抗菌药物，并且优选地，与第二种药物优先直接到达其作用部位，从而使其与其它使用途径如肌肉、皮下和口腔途径相比，发挥治疗作用更迅速，更能充分地输送到感染部位。对于既定治疗效果，局部使用可减少总的治疗剂量，并可避免肝脏首过效应。此外，局部使用减少或消除了在感染部位以外的部位产生的尤其是与一种或两种活性药物有关的副作用。活性药物的局部使用还可减少其总体毒性和将不良全身效果的风险最小化从而改善其治疗指数。

在进一步的实施方案中，本发明提供了一种适合乳房内输注的包括赋形剂的药物组合物，该赋形剂包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的两性油，(b)微晶蜡以及(c)可药用的非水性载体；该赋形剂稳定地将抗菌有效量的抗菌药物和治疗有效量的上述第二种药物分散。该组合物适于单独给药，提供与本发明方法一致的联合治疗。

优选地，该组合物降低了与耳部疾病相关的上皮组织的气/液界面的高表面张力，从而增加了外耳道的开放性。减小位于上皮的气/液界面的表面张力，可使流体聚集最小化，并且在一些情况下可排除因其中的高表面张力而滞留在耳道里的流体，和/或使外耳道邻近及相对的上皮壁分开(由于组织的高表面张力，经常使上皮壁靠得更近)，从而改善声音的传导。此处所使用的术语″增加开放性″指打开外耳道、以及减少或消除外耳道的闭合以形成一个开放的通道。声音传导受阻源于容积减小、外耳道局部堵塞或完全闭合，这些状况是由炎症引起的上皮壁肿胀、分泌大量耳垢产生的堆积、和/或其中流体的聚集引起，流体包括免疫应答的废产物或外源性水。

在本发明的一个具体的实施方案中，该组合物的成分(抗菌药物和/或第二种药物和/或辅料成分)容易氧化降解。即使包装于氧通透性的容器或运输设备时，该组合物也表现出长期的化学和/或物理稳定性。此处的术语″长期的化学和/或物理稳定性″指在相同浓度下，本发明实施方案中的组合物比包括相同药物的对照组合物具有更大的化学和/或物理稳定性。本文中″对照组合物″指一种缺乏两性油和微晶蜡之一或两者均缺乏的但却与本发明组合物相似的组合物。

氧通透性容器或运输设备可使用任何适合的热塑性材料制成。该材料的实例包括，但不局限于聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚氯乙烯及特别是聚烯烃的聚合物和共聚物。聚烯烃包括，例如，聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异戊二烯、聚戊烯及其共聚物和混合物。

乳房内给药的组合物通常包装于注射器中，注射器具有插入乳头的插管，可使组合物通过乳头管直接注入乳腺中。乳房内给药的悬浮制剂通常在粘稠赋形剂中制备以阻止药物颗粒在管中沉淀，该沉淀可引起管口堵塞从而导致组合物不能被完全注入。

头孢菌素是一类抗菌物质，其中许多具有广谱的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的活性。

本发明申请者早期努力开发一种乳房内使用的头孢菌素头孢噻夫(Ceftiofur)悬液时，将12.5mg/ml盐酸头孢噻夫悬浮在粘稠赋形剂中，该粘稠赋形剂包括20mg/ml甘油单硬脂酸酯的花生油混合物。当包装于聚乙烯注射器室温下贮存不足18个月时，虽然该组合物在临床上有效，但其效力降低至小于标定效力的90％。盐酸头孢噻夫的氧化降解为效力降低的主要原因。乳房内给药的悬液的其中至少保持90％标定效力的理想室温货架寿命最少为24个月。

因而许多盐酸头孢噻夫悬液组合物以各种粘稠赋形剂制备，并包装于氧通透性的聚乙烯注射器中。已生产浓度为12.5mg/ml的盐酸头孢噻夫制剂。所有赋形剂皆以棉籽油为基质，具有下列其它组分：

1)50mg/ml微晶蜡。

2)70mg/ml微晶蜡+1.0mg/ml没食子酸丙酯。

3)100mg/ml微晶蜡+50mg/ml Labrafil^TM M-1944CS。

4)40mg/ml Gelucire^TM 62/05+10mg/ml Gelucire^TM 33/01。

5)70mg/ml Lexemul^TM AR。

6)2.5mg/ml Coagulan^TM GP-1。

7)10mg/ml微晶蜡+5mg/ml Hydrofol Glycerides^TM T57L。

8)30mg/ml Drewpol^TM 10-10-S。

9)15mg/ml蜂蜡混合物。

10)60mg/ml Drewpol^TM 10-10-S。

11)10mg/ml蜂蜡混合物+50mg/ml Labrafil^TM M-1944CS。

12)100mg/ml微晶蜡+1.0mg/ml没食子酸丙酯。

13)70mg/ml微晶蜡+100mg/ml Labrafil^TM M-1944CS。

14)70mg/ml微晶蜡+100mg/ml Labrafil^TM M-1944CS+0.2mg/ml丁基化的羟基甲苯。

15)70mg/ml微晶蜡+50mg/ml Labrafil^TM M-1944CS+1.0mg/ml没食子酸丙酯。

16)70mg/ml微晶蜡+50mg/ml Labrafil^TM M-1944CS+0.2mg/ml丁基化的羟基甲苯。

17)50mg/ml微晶蜡+1.0mg/ml没食子酸丙酯。

18)100mg/ml微晶蜡+100mg/ml Labrafil^TM M-1944CS+1.0mg/ml没食子酸丙酯。

19)100mg/ml微晶蜡+100mg/ml Labrafil^TM M-1944CS+0.2mg/ml丁基化的羟基甲苯。

20)100mg/ml微晶蜡+50mg/ml Labrafil^TM M-1944CS+1.0mg/ml没食子酸丙酯。

21)100mg/ml微晶蜡+50mg/ml Labrafil^TM M-1944CS+0.2mg/ml丁基化的羟基甲苯。

22)50mg/ml微晶蜡十100mg/ml Labrafil^TM M-1944CS+0.2mg/ml丁基化的羟基甲苯。

Labrafil^TM M-1944CS为一种可分散于水、在20℃时基本不溶于乙醇的两性油。Gelucire^TM 62/05和Gelucire^TM 33/01为基本惰性的辅料，其来源于天然的氢化食品级脂肪和油。Lexemul^TM AR为一种对酸稳定阳离子型的自乳化的甘油单硬脂酸酯。″蜂蜡混合物″是指一种包含白色蜂蜡、巴西棕榈蜡和小烛树蜡(candelilla wax)的混合物。Coagulan^TM GP-1为N-酰基谷氨酸二酰胺，油的一种氨基酸胶凝剂。Drewpol^TM为一种修饰的甘油酯。

最令人惊奇的是，发现在氧通透性聚乙烯注射器中室温下贮存24个月后，只有同时包括Labrafil^TM M-1944CS和微晶蜡的那些盐酸头孢噻夫组合物才能使制剂保持至少90％的标定效力。同时在棉籽油中包括Labrafil^TMM-1944CS和微晶蜡的盐酸头孢噻夫制剂估计室温货架寿命是不含Labrafil^TM M-1944CS的对照制剂的估计室温货架寿命的2.4至3.7倍。此外，尽管在棉籽油中包括Labrafil^TM M-1944CS和蜂蜡的盐酸头孢噻夫组合物贮存于室温下，在氧通透性的聚乙烯注射器中室温下贮存24个月后具有低于90％的效力，而在棉籽油中包括Labrafil^TM M-1944CS和微晶蜡的具有同等粘度的盐酸头孢噻夫制剂在同样条件下贮存24个月后显示出高于90％的标定效力。

包括头孢菌素、可分散于水且不溶于乙醇的两性油、微晶蜡及非水性载体的组合物，除了提供长期的化学和/或物理稳定性外，还能提供抗各种感染性生物的功效，使组合物在乳汁和乳房流体中迅速分散从而在感染部位很快达到有效药物水平，缩短产奶奶牛的断奶时间，可在停药后零天宰杀，缩短不产奶奶牛产犊后的无奶时间，并使用药后的刺激性最小化至无刺激的程度。

适使用于本发明的抗菌药物包括可有效治疗和/或预防乳房疾病和/或耳部疾病和/或其并发症的任何这类药物。合适的抗菌药物包括，但不局限于β-内酰胺抗菌药物如天然的和合成的青霉素类药物，包括penam青霉素类(如苄青霉素、苯氧甲青霉素、coxacillin、萘夫西林、甲氧西林、苯唑西林、阿莫西林、替莫西林、替卡西林等)、青霉素酶-稳定的青霉素、酰氨基以及羧基青霉素(如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羧苄西林、替莫西林、替卡西林等)以及广谱青霉素(如链霉素、新霉素、沙发霉素、庆大霉素、安普霉素、阿米卡星、大观霉素、阿莫西林、氨苄西林等)，头孢菌素类、大环内酯类(如泰乐菌素、替米考星、aivlosin、红霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素等)、林可酰胺类抗生素(如林可霉素、氯林肯霉素、吡利霉素等)、截短侧耳素(如硫姆林、伐奈莫林等)、多肽类、糖肽类(如万古霉素等)、多粘菌素(如多粘菌素B、多粘菌素E等)、磺胺类(如磺胺甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺曲沙唑、磺胺甲氧嗪、氨苯磺胺、磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑、磺胺甲二唑、甲磺灭脓等、单独或与甲氧苄啶联合)、氯霉素、硫霉素、氟苯尼考、四环素类药物(如四环素、氯四环素、土霉素、domeclocycline、多西环素、米诺环素等)、喹诺酮类以及氟喹诺酮类(如环丙沙星、依诺沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星、cinocacin、萘啶酸等)、硫姆林、粘菌素、美罗培南、舒巴坦、三唑巴坦、美他环素、乙胺嘧啶、磺胺醋酰、噁唑烷酮类，如依哌唑胺、利奈唑胺、N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧基-1-哌嗪基)苯基-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-乙醇酰基哌嗪基-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(4吡啶基)吡啶-2-基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺盐酸盐等，氨基糖苷(卡那霉素、妥布拉霉素、奈替米星等)、氨基环多醇、amphenicol、安沙霉素、carbaphenem、头霉素、利福平、单酰胺菌素、氧(碳)头孢烯、链阳性菌素(如奎奴普丁、达福普汀等)、环丝氨酸、莫匹罗星、脲氧肟酸类、叶酸类似物(如甲氧苄啶等)、抗生素类抗肿瘤药物(如阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、aeroplysinin衍生物、Nippon Soda茴香霉素类、蒽环类抗生素、阿齐诺霉素A、busucaberin、硫酸博来霉素、苔藓抑素-1、calichemycin、色霉素、更生霉素、柔红霉素、蒽环霉素B、多柔比星、多柔比星-血纤蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、癌基因抑活药、依索比星、esperamicin-Alb、福司曲星、滑行菌素、gregatin-A、grincamycin、除莠霉素、去甲氧正定霉素、隐杯伞素、kazusamycin、kesarirhodins、美诺立尔、丝裂霉素、盐酸米托蒽醌、丝裂霉素、霉酚酸酯、neoenactin、噁溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindamycin A、雷怕霉素、根霉素、罗多比星、西班米星、siwenmycin、sorangicin-A、司帕霉素、司替霉素B、他利霉素、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、佐柔比星、系统抗菌药物(如2，4-二氨基嘧啶)、硝基呋喃砜、marbfloxacin等，及其组合。

应当理解为，此处提及的具体药物化合物包括互变异构体、立体异构体、对映异构体、盐、水合物及其前药，除上下文另有所指，不特指药物的任何一种固态形式。

优选的抗菌药物为头孢菌素，包括但不局限于盐酸头孢噻夫、头孢噻夫游离酸、例如头孢噻夫结晶游离酸、头孢噻夫钠、其它头孢噻夫盐、头孢氨苄、头孢霉定、头孢喹肟、头孢乙腈、cefovecin、cefpodxime、头孢烟酰、头孢烟酰、头孢呋新、头孢西酮、头孢哌酮、头孢羧酸钠(sodiumcephemethcarboxylate)、头孢烯七水合物(cephem heptahydrate)、头孢菌素二-或三水合物、头孢羟氨苄一水合物、头孢唑啉钠一水合物、头孢克肟、ceftaxime、头孢唑肟、头孢三嗪、o-甲酰基头孢孟多、3-乙酰氧甲基-7-(亚氨基乙酰胺基(iminocetamido))-头孢菌素酸衍生物的盐、7-(D-α-氨基-α-(对羟苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯(cephem)-1-羧酸一水合物、顺-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基)氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐、头孢烯酸加成盐(cephem)、7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(新戊酰氧基)甲基酯、头孢氨苄、头孢氨苄一水合物、7-(D-2-萘基甘氨酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸四水合物等。使用于本发明的最优选的头孢菌素为头孢噻夫及其可药用的盐。特别优选头孢噻夫游离酸，最特别优选其晶体形式，以及盐酸头孢噻夫。

当抗菌物质为头孢噻夫或其盐时，本发明组合物的优选浓度范围为约1～1000mg/ml，更优选约5～750mg/ml，再优选约10～100mg/ml。对于头孢噻夫以外的抗菌物质而言，相当抗菌活性的合适浓度范围可由本领域技术人员基于公开数据确定。

第二种药物可有消炎、止痛和退热特性中的一种或多种。实例包括，但不局限于醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、乙酰氨基苯、乙酰氨基水杨酸苯酯、乙酰苯胺、乙酰水杨酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氟芬酸、阿氯米松、阿芬太尼、阿尔孕酮、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、双(乙酰水杨酸)铝、安西奈德、氨基苯酰基苯乙酸氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羟基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水杨酸铵、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、安拉非宁、阿扎丙宗、倍氯米松、苄达酸、扑炎痛、苯噁丙酸、氰苯咪哌啶、苄哌吡酮、苄达明、苄吗啡、柏莫洛芬、倍他米松、贝齐米特、α-甜没药萜醇、溴芬酸、对溴乙酰苯胺、5-溴水杨酸乙酸酯、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙二苯肼、丁丙诺啡叔丁啡、丁醋苯胺、布替布芬、布托啡诺、卡巴米嗪、卡必芬、卡洛芬、卡沙兰、塞来考昔、氯丁醇、氯泼尼松、氯乙苯噁嗪酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、辛可芬、吲哚拉新、cinnoxicam、西拉马朵、环氯茚酸，氯倍他索、氯可托龙、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、氯泼尼醇、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、考的松、可的伐唑、克罗丙胺、克罗乙胺、环佐辛、地夫可特、dehydritestosterone、地拉考昔、地索吗啡、地奈德、去羟米松、地塞米松、右奥沙屈、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、海洛因、地恩丙胺、双氯芬酸、二苯米唑、联苯吡胺、二氟拉松、二氟可龙、二氟尼柳、二氟泼尼酯、二氢可待因、醋氢可待酮、磷酸二氢可待因、双氢吗啡、乙酰水杨酸二羟基铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、盐酸苯海拉明、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、dl-马来酸氯苯那敏、屈噁昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、甘草次酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、依托度酸、乙氧二氨偶氮苯、ethopheptazine、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、艾托考昔、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、fenchlofenac、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁，氟扎可特、氟二氯松、氟芬那酸、二氟美松、氟尼缩松、氟尼辛、氟诺洛芬、氟轻松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟苯乙砜、氟米龙、氟培龙、氟吡汀、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟洛芬、氟丙喹宗、氟羟可舒松、丙酮缩氟氢羟龙、氟比洛芬、氟替卡松、氟甲酰龙、磷柳酸、呋罗芬酸、龙胆酸、格拉非宁，葡美辛、水杨酸羟乙酯、愈创蓝油烃、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、海洛英，氢可酮、氢可他酯、氢化可的松、氢吗啡酮、羟哌替啶、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、艾咪达特、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、醋酸异氟泼尼龙、双甲氧苄醇胺、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、对乳酰乙氧苯胺、来苯胺、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸、氯化溶菌酶制剂、马泼尼酮、甲氯芬那酸、甲羟松、甲芬那酸、美洛昔康、哌替啶、甲泼尼松、美普他酚、美沙拉秦、美他佐辛、美沙酮、左美丙嗪、盐酸甲麻黄碱、甲基泼尼松龙、水杨酸盐甲酯、甲嗪酸、美托复林、美托酮、咪洛芬、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米松、吗拉宗、吗啡、吗啡盐酸盐、硫酸吗啡、水杨吗啉、麦罗啡、萘丁美酮、纳布啡、纳洛芬、1-萘基水杨酸酯、萘普生、罂粟碱、奈福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺、羟啡烷、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、诺斯卡品、奥沙拉秦、阿片、奥沙西罗、吲肟酸、奥沙普秦、oxipinac、羟考酮、羟吗啡酮、羟布宗、阿片全碱、帕拉米松、瑞尼托林、帕瑞考昔、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、非那吡啶盐酸盐、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、苯基乙酰水杨酸酯、保泰松、盐酸苯丙醇胺、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、piprofen、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、普拉洛芬、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、吡咯洛、pivoxicam、丙谷美辛、普罗庚嗪、三甲利定、丙帕他莫、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、普罗沙唑、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利马唑、罗非考昔、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰胺-o-乙酸、水杨酸、水杨酰硫酸酯、双水杨酯、沙维林、沙氏菌蛋白酶、西美曲特、舒多昔康、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、奥古蛋白、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达普、替诺昔康、特罗芬那酯、粉防己碱、thiazolinobutazone、噻洛芬酸、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、硫平酸、硫噁洛芬、替可的松、托芬那酸、托美丁、曲马多、曲安西龙、托匹星、伐地考昔、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、齐多美辛、佐美酸等，及其组合。

在一个实施分方案中，抗炎药物为甾体抗炎药物。合适的甾体抗炎药物包括，但不局限于阿氯米松、安西奈德、倍他米松、倍他米松17-戊酸酯、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯可托龙、考的松、去氢睾甾酮、去氧皮甾酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松21-异烟酸酯、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟米龙、氟羟可舒松、氟替卡松、哈西奈德、卤倍他索、氢化可的松、醋酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松半琥酯、氢化可的松21-赖氨酸酯、氢化可的松琥珀酸钠、异氟泼尼龙、醋酸异氟泼尼龙、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、甲基泼尼松龙suleptnate、莫米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙半琥珀酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙戊酸-乙酸酯、泼尼松、曲安西龙、曲安萘德等，及其组合。

在另一个实施方案中，第二种药物为止痛剂，例如选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定，苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡叔丁啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、海洛因、二氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛英，氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、纳洛芬、罂粟碱、尼可吗啡、羟啡烷、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多等，及其组合。

在另一个实施方案中，第二种药物为一种NSAID，例如选自水杨酸衍生物(如水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、奥沙拉秦、双水杨酯、柳氮磺吡啶等)、吲哚以及茚乙酸(如吲哚美辛、依托度酸、舒林酸等)、fenamates(如etofenamic、甲氯灭酸、甲灭酸、氟灭酸、尼氟酸和托芬那酸等)、杂芳基乙酸类(如阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、fenchlofenac、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、酮咯酸、oxipinae、硫平酸、托美丁、齐多美辛、佐美酸等)、芳基乙酸及丙酸衍生物(如阿明洛芬、苯噁丙酸、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦、吡咯洛、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸、硫噁洛芬等)、烯醇酸(如theoxicam衍生物安吡昔康、cinnoxicam、屈噁昔康、lomoxicam、美洛昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康以及吡唑酮衍生物氨基比林、安替比林、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、保泰松等)、对氨基苯酚衍生物(如乙酰氨基苯等)、烷酮(如萘丁美酮等)、尼美舒利、普罗喹宗等，及其组合。

在一个优选的实施方案中，抗炎药物为一种选择性COX-2抑制剂。选择性COX-2抑制剂为选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)活性的化合物。术语″选择性COX-2抑制剂″和″选择性环氧化酶-2抑制剂″可互换地指一种选择性抑制环氧化酶COX-2同工型的治疗化合物，其对环氧化酶-1(COX-1)的抑制不显著。此处所使用的术语″选择性COX-2抑制剂″也指在体内转变为一种相对于COX-1而言对COX-2显示出选择性抑制的化合物的前药或盐。优选的选择性COX-2抑制剂显示出的选择因子至少为约10，更优选至少约50，再优选至少约100，其中″选择因子″定义为IC₅₀(COX-1)/IC₅₀(COX-2)，IC₅₀为化合物在体外或体内实验中对酶活性产生50％抑制作用时的浓度。

适用于本发明的选择性COX-2抑制剂包括，但不局限于下述化合物，还包括其互变异构体、立体异构体、对映异构体、盐、水合物、前药及其组合。可使用本流域已知的任何一种选择性COX-2抑制剂或前药。

此处可使用的一种优选的选择性COX-2抑制剂为通式(I)的化合物或其前药或可药用盐，其中：

A为取代基，选自部分不饱和或不饱和的杂环及部分不饱和或不饱和的碳环，优选选自吡唑基、呋喃酮基(furanonyl)、异噁唑基、吡啶基、环戊烯酮基(pentenonyl)和哒嗪酮基(pyridazinonyl)的杂环基团；

X为O、S或CH2；

n为0或1；

R¹为至少一个选自杂环基、环烷基、环烯基及芳基的取代基，并且任选被烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基及烷硫基的一种或多种基团在可取代的位置任选取代；

R²为甲基、氨基或氨基羰基烷基；

R³为一或多个选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧烷基、芳硫基烷基、芳氧烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基及N-烷基-N-芳基氨基磺酰基，R³任选被烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基及烷硫基的一种或多种基团在可取代的位置任选取代；以及

R⁴为氢或卤素。

特别优选的一组选择性COX-2抑制剂具有通式(II)的化合物：

其中R⁵为甲基或氨基，R⁶为H或C1-4烷基或烷氧基，X′为N或CR⁷，其中R⁷为H或卤素，Y和Z独立为碳原子或氮原子，其确定五元至六元环的邻近原子，该环在一个或多个位置可被氧代、卤素、甲基或卤代甲基任意取代，或其异构体、互变异构体、可药用盐或前药。优选的五元至六元环为在不多于一个位置被取代的环戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、异戊唑及嘧啶环。

另一组特别优选的选择性COX-2抑制剂为具有通式(III)的化合物：

其中X″为O、S或N-低级烷基；R⁸为低级卤代烷基；R⁹为H或卤素；R¹⁰为H、卤素、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基或五元或六元含氮的杂环磺酰基；R¹¹和R¹²独立为H、卤素、低级烷基、低级烷氧基或芳基；及其可药用的盐。

一个特别有用的通式(III)的化合物为(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。

另一组特别优选的选择性COX-2抑制剂为5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物。特别有用的这类化合物为lumiracoxib及其可药用的盐。

例如，塞来考昔、地拉考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、罗非考昔、艾托考昔、lumiracoxib、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基苯基)-2-环戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-1-基]苯磺酰胺及其盐，更特别是塞来考昔、地拉考昔、伐地考昔、帕瑞考昔及其盐，罗非考昔、艾托考昔、lumiracoxib、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺及4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺可用于本发明方法及组合物。

本发明组合物中使用的伐地考昔可使用任何已知的方法制备，例如Talley等的美国专利号5,633,272中公开的方法。本发明组合物中使用的怕瑞考昔及其盐可使用任何已知的方法制备，例如Talley等的美国专利号5,932,598中公开的方法。本发明组合物中使用的罗非考昔可使用任何已知的方法制备，例如Ducharme等的美国专利号5,474,995中公开的方法。本发明组合物中使用的艾托考昔可使用任何已知的方法制备，例如国际专利公开号WO98/03484中公开的方法。本发明组合物中使用的2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮可使用任何已知的方法制备，例如欧洲专利号0863134中公开的方法。本发明组合物中使用的地拉考昔可使用任何已知的方法制备，例如Talley等的美国专利号5,466,823中公开的方法。本发明组合物中使用的2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮可使用任何已知的方法制备，例如国际专利公开号WO00/24719中公开的方法。其它选择性COX-2抑制剂可使用任何已知的方法制备，包括公开了所述药物的专利中公开的方法；例如上述引用的美国专利号5,466,823或授权给Zhi等的美国专利号5,892,053中的塞来考昔的实例。上述引用的所有专利和出版物在此引入作为参考。

当第二种药物为选择性COX-2抑制剂时，本发明组合物中优选的浓度范围为约0.01～1000mg/ml，更优选约0.1～750mg/ml，再优选约5～250mg/ml。对于选择性COX-2抑制剂以外的第二种药物而言，合适的浓度范围可通过本领域技术人员基于已公开数据确定。

适用于本发明的两性油包括所有可分散于水且不溶于乙醇的两性油。

优选的两性油为通过天然的甘油三酯与聚乙二醇发生醇解反应制备的聚乙二醇化的甘油酯，实例包括，但不局限于下列Gattfossé油或另一生产商生产的基本相同的油：Labrafil^TM M-1944CS、Labrafil^TMM-1966CS、Labrafil^TM M-1969CS、Labrafil^TM M-1980CS、Labrafil^TM M-2125CS、Labrafil^TMWL-2609BS、Labrafil^TM ISO及其组合。

更优选的两性油为如上制备的聚乙二醇化的甘油酯，包括以油酸或亚油酸为主要脂肪酸成分，实例包括但不局限于下列Gattfossé油或另一生产商生产的基本相同的油：Labrafil^TM M-1944CS、Labrafil^TM M-1966CS、Labrafil^TM M-1969CS、Labrafil^TM M-1980CS、Labrafil^TM M-2125CS、Labrafil^TM WL-2609BS及其组合。

更优选的两性油为如上制备的聚乙二醇化的甘油酯，包括以油酸为主要脂肪酸成分，实例包括但不局限于下列Gattfossé油或另一生产商生产的基本相同的油：Labrafil^TM M-1944CS、Labrafil^TM M-1966CS、Labrafil^TMM-1980CS及其组合。

最优选的两性油为pegicol5-oleate，例如Gattfossé公司生产的Labrafil^TMM-1944CS。

本发明组合物中两性油的优选浓度范围为约0.01％～99％重量/体积，更优选约1％～80％重量/体积，再优选约3％～25％重量/体积。

微晶蜡如Handbook of Pharmaceutical Excipienlcs，3rd ed.或NationalFormulary，19th ed.(NF 19)所述，可从包括Witco公司的许多生产商处获得。

本发明组合物中微晶蜡的优选浓度范围为约0.001％～50％重量/体积，更优选约0.1％～40％重量/体积，再优选约1％～15％重量/体积。

本发明的可药用的非水性载体可以是完全饱和、部分或完全不饱和。非水性载体的实例包括，但不局限于植物油、矿物油、合成油及其组合。完全饱和的非水性载体的实例包括，但不局限于中等至长链脂肪酸酯(如具有约6～24个碳原子链长的脂肪酸甘油三酯)。脂肪酸混合物从天然油(例如椰子油、棕榈核油、巴西棕榈油等)中分离并被精制。在一些实施方案中，使用中等链长的(约含8～12个碳原子)甘油三酯。一种说明性的饱和非水性载体包括癸酸(约20％～45％)和辛酸(约45％～80％)。其它完全饱和的非水性载体包括，但不局限于饱和的椰子油(通常包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、癸酸及己酸的一种混合物)，其包括Huls的标有Miglyol^TM商标的椰子油，其商品代号为810、812、829和840)。还值得一提的是Drew Chemicals的NeoBee^TM产品。肉豆蔻酸异丙酯是使用于本发明组合物的另一种非水性载体实例。合成油的实例包括饱和或不饱和含6～24个碳原子的脂肪酸甘油三酯及丙二醇二酯，该脂肪酸例如己酸、辛酸(caprylic)、壬酸(pelargonic)、癸酸(capric)、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十五烷酸、十六烷酸(棕榈酸)、十七烷酸、十八烷酸(硬脂酸)、十九烷酸、十七烷酸、二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸及二十四烷酸等。不饱和羧酸的实例包括油酸、亚油酸及亚麻酸等。应当理解，该非水性载体可包括脂肪酸的甘油单酯、二酯和三酯或混合的甘油酯和/或丙二醇二酯，其中至少一分子甘油被具有不同碳数的脂肪酸酯化。本发明组合物中用作载体的“非油”的一个非限制性实例为聚乙二醇。

优选的非水性载体为植物油如棉籽油、玉米油、芝麻油、大豆油、橄榄油、分馏的椰子油、花生油、向日葵油、红花油、杏仁油、鳄梨油、棕榈油、棕榈核油、巴西棕榈油、山毛榉坚果油、亚麻籽油、菜籽油等。最优选的非水性载体为棉籽油。列举性的棉籽油Sigma Chemical Co.制备的70％不饱和脂肪酸的制剂。

本发明组合物中非水性载体的优选浓度范围为约0.5％～99％重量/体积，更优选约10％～95％重量/体积，再优选约40％～90％重量/体积。

任选地，本发明的组合物可进一步包括与组合物的基本成分不发生不良反应的任何常规的药学辅料。此类辅料包括，但不局限于抗氧化剂、防腐剂、悬浮剂、稳定剂、增溶剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、影响渗透压的盐、着色剂、醇、等渗剂、缓冲剂及其组合。

包括抗菌药物及任选地第二种药物的组合物可通过将治疗乳腺炎的注射器的插管管口插入产奶动物乳房的乳头管外口，并将组合物输注入乳房用于治疗或预防乳腺炎。

包括抗菌药物和任选地第二种药物的组合物可通过将耳注射器的管口、滴耳液分散器或其它适合的耳部输送设备插入治疗对象外耳道并将组合物输注入耳用于治疗或预防耳部疾病。

应当意识到，组合物在具体情况下使用的优选量视使用的具体组合物、使用方式、治疗的具体部位、生物体及其它因素而定。使用于某一特定目的的剂量可以常规方法确定，例如，通过常规比较研究组合物与已知药物的不同活性，例如采用一种适当的常规药学方法。

本发明的阐释性悬液组合物包括抗菌药物如盐酸头孢噻夫及第二种药物如选择性COX-2抑制剂地拉考昔，该组合物具有以下组成：

抗菌药物                                     1-150mg/ml

第二种药物                                   1-350mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS                         1-75％

微晶蜡                                       0.1-25％

棉籽油                                       足量至100％

(所有百分比为重量/体积)。

实施例

下述实施例阐述了本发明但不能将其视为对本发明的限制。

实施例1

制备通过乳房内输注给药的悬液，具有下列组成：

盐酸头孢噻夫(微粉化的                        12.5mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS                         50mg/ml

微晶蜡NF                                     70mg/ml

棉籽油NF                                     足量

将微晶蜡及棉籽油总量的约27％置于釜中搅拌下加热至85-98℃。将剩余棉籽油在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将釜中的微晶蜡/棉籽油混合物转移至含棉籽油的制备容器中并充分混匀。产生的混合物冷却至38-45℃后，向制备容器中搅拌下加入Labrafil^TM M-1944CS，得赋形剂。然后加盐酸头孢噻夫至赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将悬液过筛并包装入12ml治疗乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后将包装好的产品以25-40kGy剂量的γ射线灭菌。

上述悬液的界面张力给利用39℃去离子水的滴定技术与对照悬液相比较确定，对照悬液使用在棉籽油中用70mg/ml微晶蜡但不加LabrafilTMM-1944CS制备。

棉籽油悬液中同时含Labrafil^TM M-1944CS及微晶蜡的界面张力为6.5dyne/cm，比对照悬液界面张力(22.5dyne/cm)低约3.4倍。

以125mg/乳头/天的剂量(共2～8天)，将上述悬液经乳房内输注施用于正在产奶奶牛，联合肠胃外注射4mg/公斤体重/天剂量的100mg/ml帕瑞考昔钠的磷酸盐缓冲液。联合治疗可有效治疗正在产奶奶牛乳腺炎。

实施例2

制备通过乳房内输注给药的悬液，具有下列组成：

盐酸头孢噻夫(微粉化的)                         12.5mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS                           50mg/ml

微晶蜡NF                                       100mg/ml

棉籽油NF                                       足量

将微晶蜡及棉籽油在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将混合物冷却至38-45℃，然后搅拌下加入Labrafil^TM M-1944CS到制备容器中，得赋形剂。将盐酸头孢噻夫加到产生的赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将该悬液过筛并包装入12ml治疗乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后将包装好的产品以25-40kGy剂量的γ射线灭菌。

上述悬液的界面张力利用39℃去离子水滴定技术，通过与对照悬液相比较确定，对照悬液利用100mg/ml微晶蜡的棉籽油加不加Labrafil^TMM-1944CS制备。

棉籽油中同时含Labrafil^TM M-1944CS及微晶蜡的悬液界面张力为7.1dyne/cm，比对照悬液的界面张力(28.1dyne/cm)低约4.0倍。

以125mg/乳头/天的剂量(共2～8天)，将上述悬液经乳房内输注治疗正在产奶奶牛，联合肠胃外注射4mg/公斤体重/天剂量的200mg/ml帕瑞考昔钠的磷酸盐缓冲液。联合治疗可有效治疗正在产奶奶牛的乳腺炎。

实施例3

制备通过乳房内输注给药的悬液，具有下列组成：

盐酸头孢噻夫(微粉化的)                         12.5mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS                           200mg/ml

微晶蜡NF                                       100mg/ml

棉籽油NF                                       足量

将微晶蜡及棉籽油在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，混合物冷却至38-45℃，然后搅拌下加Labrafil^TM M-1944CS到制备容器中，得赋形剂。然后加盐酸头孢噻夫到产生的赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将该悬液过筛并包装入12ml治疗乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后将包装好的产品以25-40kGy剂量的γ射线灭菌。

上述悬液的界面张力利用39℃去离子水滴定技术，通过与对照悬液相比较确定，对照悬液利用100mg/ml微晶蜡的棉籽油但不加Labrafil^TMM-1944CS制备。

棉籽油中同时含Labrafil^TM M-1944CS及微晶蜡的悬液界面张力＜1dyne/cm，比对照悬液的界面张力(28.1dyne/cm)低28倍以上。

125mg/乳头/天的剂量(共2～8天)，将上述悬液乳房内输注治疗正在产奶奶牛，联合肠胃外注射4mg/公斤体重/天剂量的100mg/ml帕瑞考昔钠的磷酸盐缓冲液，帕瑞考昔钠制备在15％聚乙二醇的磷酸盐缓冲赋形剂中。联合治疗可有效治疗正在产奶奶牛的乳腺炎。

实施例4

制备通过乳房内输注给药的悬液，具有下列组成：

头孢噻夫结晶游离酸(微粉化的)                    25mg/ml

地拉考昔                                        170mg/ml

Labrafil^TM M-1966CS                            100mg/ml

微晶蜡NF                                        50mg/ml

玉米油NF                                        足量

将微晶蜡及玉米油在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，混合物冷却至30-45℃，然后搅拌下加Labrafil^TM M-1966CS到制备容器中，得赋形剂。将头孢噻夫结晶游离酸及地拉考昔加至赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将该悬液过筛并包装入12ml治疗乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后将包装好的产品以25-40kGy剂量的γ射线灭菌。

将上述悬液通过乳房内输注施用于不产奶奶牛的所有4个乳头，剂量为500mg头孢噻夫结晶游离酸/乳头及3,400mg地拉考昔/乳头。该悬液可有效治疗不产奶奶牛的乳腺炎。

实施例5

制备通过耳输注给药的悬液，具有下列组成：

盐酸头孢噻夫(微粉化的)                           25mg/ml

罗非考昔                                         25mg/ml

Labrafil^TM M-1980CS                             500mg/ml

微晶蜡NF                                         0.10mg/ml

没食子酸丙酯                                     1.0mg/ml

矿物油                                           足量

将微晶蜡及矿物油总量的约27％置于釜中搅拌下加热至85-98℃。剩余矿物油在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将釜中的微晶蜡/矿物油混合物转移至含矿物油的制备容器中并充分混匀。产生的混合物冷却至38-45℃，向制备容器中搅拌下加入Labrafil^TM M-1980CS。搅拌下加没食子酸丙酯到制备容器中，得赋形剂。将盐酸头孢噻夫及罗非考昔加到产生的赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将悬液过筛并包装入20ml聚丙烯容器中。

以2.5mg盐酸头孢噻夫/公斤体重及2.5mg罗非考昔/公斤体重的剂量将上述悬液输注入狗耳。该悬液可有效治疗犬科动物外耳炎。

实施例6

制备通过乳房内输注给药的悬液，具有下列组成：

盐酸头孢噻夫(微粉化的)                            50mg/ml

地拉考昔                                          300mg/ml

Labrafil^TM M-1944C                                50mg/ml

微晶蜡NF                                           70mg/ml

棉籽油NF                                           足量

将微晶蜡及矿物油总量的约27％置于釜中搅拌下加热至85-98℃。剩余棉籽油在制备容器中搅拌加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将釜中的微晶蜡/棉籽油混合物转移至含棉籽油的制备容器中充分混匀。所得混合物冷却至38-45℃后，向制备容器中加入Labrafil^TM M-1944CS，搅拌得赋形剂。将盐酸头孢噻夫及地拉考昔加到所得赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将悬液过筛并包装入12ml乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后将包装好的产品以25-40kGy剂量的γ射线灭菌。

以500mg盐酸头孢噻夫/乳头及12,000mg地拉考昔/乳头的剂量将上述悬液乳房内输注治疗不产奶的奶牛的所有4个乳头。该悬浮物可有效治疗不产奶奶牛的乳腺炎。

实施例7

制备通过乳房内输注给药的悬液，具有下列组成：

头孢噻夫钠(微粉化的)                              25mg/ml

伐地考昔                                          1.5mg/ml

Labrafil^TM WL-2609BS                             75mg/ml

微晶蜡NF                                          100mg/ml

Miglyol^TM 812                                    足量

将微晶蜡及Miglyol^TM 812总量的约30％置于釜中搅拌下加热至85-98℃。剩余Miglyol^TM 812在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将釜中的微晶蜡/Miglyol^TM 812混合物转移至含Miglyol^TM 812的制备容器中并充分混匀。所得混合物冷却至38-45℃后，向制备容器中加入Labrafil^TM WL-2609BS，搅拌得赋形剂。将头孢噻夫钠及伐地考昔加到所得赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将悬液过筛并包装入12ml治疗乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后将包装好的产品以25-40kGy的剂量γ射线灭菌。

以500mg头孢噻夫钠/乳头及30mg伐地考昔/乳头的剂量将上述悬液乳房内输注于不产奶奶牛的所有4个乳头。该悬浮物可有效治疗不产奶奶牛的乳腺炎。

实施例8

制备通过耳输注给药的悬液，具有下列组成：

盐酸头孢噻夫(微粉化的)                          100mg/ml

地拉考昔                                        100mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS                            700mg/ml

微晶蜡NF                                        0.05mg/ml

矿物油                                          足量

将微晶蜡及约总量27％的矿物油置于釜中搅拌下加热至85-98℃。剩余矿物油在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将釜中的微晶蜡/矿物油混合物转移至含矿物油的制备容器中并充分混匀。所得混合物冷却至38-45℃后，向制备容器中加入Labrafil^TM M-1944CS，搅拌得赋形剂。将盐酸头孢噻夫及地拉考昔加到所得赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将悬液过筛并包装50ml聚丙烯容器中。

以4mg盐酸头孢噻夫/kg体重及4mg地拉考昔/kg体重的剂量，将上述悬液输注入治疗对象的耳。该悬液可有效治疗及/或预防中耳炎。

实施例9

制备通过耳输注给药的悬液，具有下列组成：

盐酸头孢噻夫(微粉化的)                          100mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS                            700mg/ml

微晶蜡NF                                        0.1mg/ml

棉籽油NF                                        足量

将微晶蜡及棉籽油在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将混合物冷却至38-45℃，向制备容器中加入Labrafil^TM M-1944CS，搅拌得赋形剂。将盐酸头孢噻夫加到所得赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将悬液过筛并包装入60ml聚丙烯容器中。

以4mg盐酸头孢噻夫/kg体重的剂量将上述悬液输注入治疗对象的耳，与每日口服2次、每次一粒200mg Celebrex(塞来考昔)胶囊联合治疗。联合治疗可有效治疗及/或预防外耳炎。

实施例10

制备通过耳输注给药的悬液，具有下列组成：

盐酸头孢噻夫(微粉化的)                             75mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS                               750mg/ml

微晶蜡NF                                           0.05mg/ml

矿物油                                             足量

将微晶蜡及矿物油在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将混合物冷却至38-45℃，向制备容器中加入Labrafil^TM M-1944CS，搅拌得赋形剂。将盐酸头孢噻夫加至所得赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将悬液过筛并包装入20ml聚丙烯运输设备中。

以2mg盐酸头孢噻夫/kg体重的剂量将上述悬液输注入治疗对象的耳，与每日口服1次、每次一片10mg Bextra(伐地考昔)的片剂联合治疗。联合治疗可有效治疗感染性鼓膜炎。

实施例11

制备通过耳输注给药的悬液，具有下列组成：

盐酸头孢噻夫(微粉化的)                             100mg/ml

帕瑞考昔游离酸                                     100mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS                               700mg/ml

微晶蜡NF                                           0.1mg/ml

棉籽油NF                                           足量

将微晶蜡及棉籽油在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将混合物冷却至38-45℃，向制备容器中加入Labrafil^TM M-1944CS，搅拌得赋形剂。将盐酸头孢噻夫及帕瑞考昔加至所得赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将悬液过筛并包装60ml聚丙烯容器中。

以4mg盐酸头孢噻夫/kg体重及4mg帕瑞考昔/公斤体重的剂量将上述悬液输注入治疗对象的耳。联合治疗对治疗及/或预防外耳炎有效。

实施例12

制备通过乳房内输注给药的悬液，具有下列组成：

帕瑞考昔游离酸                                 100mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS                           50mg/ml

微晶蜡NF                                       70mg/ml

棉籽油NF                                       足量

将微晶蜡及约总量27％的棉籽油置于釜中搅拌下加热至85-98℃。剩余棉籽油在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将釜中的微晶蜡/棉籽油混合物转移至含棉籽油的制备容器中并充分混匀。所得混合物冷却至38-45℃，搅拌下向制备容器中加入Labrafil^TM M-1944CS，得赋形剂。然后将帕瑞考昔加至所得赋形剂中，搅拌所得组合物得均匀悬液。将悬液过筛并包装入12ml治疗乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后将包装好的产品给药25-40kGy的剂量γ射线灭菌。

以1,200mg帕瑞考昔/乳头/天的剂量将上述悬液乳房内输注入正在产奶奶牛乳房的各感染乳头。该悬浮物可有效治疗正在产奶奶牛的乳腺炎。

实施例13

制备通过乳房内输注给药的悬液，具有下列组成：

地拉考昔                                       170mg/ml

Labrafil^TM M-1966CS                           100mg/ml

微晶蜡NF                                       50mg/ml

玉米油NF                                       足量

将微晶蜡及玉米油置于制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将混合物被冷却至30-45℃，搅拌下将Labrafil^TM M-1966CS加至制备容器中，得赋形剂。将地拉考昔加至赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将该悬液过筛并包装12ml治疗乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后将包装好的产品给药25-40kGy剂量的γ射线灭菌。

以3,400mg地拉考昔/乳头的剂量将上述悬液乳房内输注于不产奶奶牛的所有4个乳头。该悬液可有效治疗不产奶奶牛的乳腺炎。

实施例14

制备通过耳输注给药的悬液，具有下列组成：

罗非考昔                                        25mg/ml

Labrafil^TM M-1980CS                            500mg/ml

微晶蜡NF                                        0.10mg/ml

没食子酸丙酯                                    1.0mg/ml

矿物油                                          足量

将微晶蜡及约27％总量的矿物油置于釜中搅拌下加热至85-98℃。剩余矿物油在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将釜中的微晶蜡/矿物油混合物转移至含矿物油的制备容器中并充分混匀。所得混合物冷却至38-45℃后，搅拌下向制备容器中加入Labrafil^TM M-1980CS。搅拌下，将没食子酸丙酯加至制备容器中，得赋形剂。将罗非考昔加至所得赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将悬液过筛并包装入20ml聚丙烯容器中。

以2.5mg罗非考昔/kg体重的剂量将上述悬液输注入狗耳。该悬液可有效治疗犬科动物的外耳炎。

实施例15

制备通过乳房内输注给药的悬液，具有下列组成：

地拉考昔                                        300mg/ml

Labrafil^TM M-1944CS                            50mg/ml

微晶蜡NF                                        70mg/ml

棉籽油NF                                        足量

将微晶蜡及约总量27％的棉籽油置于釜中搅拌下加热至85-98℃。剩余棉籽油在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将釜中的微晶蜡/棉籽油混合物转移至含棉籽油的制备容器中并充分混匀。所得混合物冷却至38-45℃后，搅拌下向制备容器中加入Labrafil^TM M-1944CS，得赋形剂。将地拉考昔加至所得赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将悬液过筛并包装入12ml治疗乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后将包装好的产品以25-40kGy剂量的γ射线灭菌。

以12,000mg地拉考昔/乳头的剂量，将上述悬液乳房内输注于不产奶奶牛的所有4个乳头。该悬浮物可有效治疗不产奶奶牛的乳腺炎。

实施例16

制备通过乳房内输注给药的悬液，具有下列组成：

伐地考昔                                           1.5mg/ml

Labrafil^TM WL-2609BS                              75mg/ml

微晶蜡NF                                           100mg/ml

Miglyol^TM 812                                     足量

将微晶蜡及约总量30％的Miglyol^TM 812置于釜中搅拌下加热至85-98℃。将剩余的Miglyol^TM 812在制备容器中搅拌下加热至85-98℃。微晶蜡完全熔化后，将釜中的微晶蜡/Miglyol^TM 812混合物转移至含Miglyol^TM 812的制备容器中并充分混匀。所得混合物冷却至38-45℃后，搅拌下向制备容器中加入Labrafil^TM WL-2609BS，得赋形剂。将伐地考昔加至所得赋形剂中，搅拌得均匀悬液。将悬液过筛并包装入12ml治疗乳腺炎的高密度聚乙烯注射器中。最后将包装好的产品以25-40kGy剂量的γ射线灭菌。

以30mg伐地考昔/乳头的剂量将上述悬液乳房内输注于不产奶奶牛的所有4个乳头。该悬浮物可有效治疗不产奶奶牛的乳腺炎。

本发明已被详述并参考了其优选的实施方案，很明显，在不脱离后述权利要求的范围下可能对本发明进行修改及变动。这些修改及变动包括将头孢噻夫替代为其它抗生素，如头孢氨苄、头孢霉定、头孢喹肟、头孢乙腈、头孢泊肟、cefovecin、头孢烟酰、头孢呋新、头孢西酮、头孢哌酮、头孢羧酸钠、头孢烯、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、头孢克肟、ceftaxime、头孢唑肟、头孢三嗪及其可药用的盐。

Claims (14)

1.一种治疗及/或预防含流体的器官的感染性疾病的方法，该器官具有天然的外口，所述的方法包括通过外口对器官给药抗菌药物以及给药与上述抗菌药物联合治疗的第二种药物，第二种药物选自抗炎药物、止痛剂及/或退热剂，其中所述的抗菌药物以药物组合物给药，该药物组合物包括上述抗菌药物及赋形剂，该赋形剂包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的两性油，(b)微晶蜡以及(c)可药用的非水性载体。

2.权利要求1的方法，其中感染性疾病为产奶动物的乳房疾病，并且其中包括抗菌药物的组合物通过乳房内输注给药。

3.权利要求1的方法，其中感染性疾病为治疗对象耳部的一种疾病或与其相关的并发症，并且其中包括抗菌药物的组合物通过耳部输注使用。

4.权利要求1的方法，其中第二种药物以一种药物组合物给药，该组合物包括该第二种药物及赋形剂，该赋形剂包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的两性油，(b)微晶蜡以及(c)可药用的非水性载体。

5.权利要求1的方法，其中抗菌药物选自天然及合成的青霉素类抗生素、头孢菌素、大环内酯类、林可酰胺类抗生素、截短侧耳素、多肽类、多粘菌素、磺胺类、氯霉素、硫霉素、氟苯尼考、四环素-类抗生素、喹诺酮类、氟喹诺酮类、硫姆林、环丙沙星、粘菌素、domeclocycline、甲磺灭脓、美他环素、诺氟沙星、氧氟沙星、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺醋酰、磺胺异噁唑、妥布拉霉素、vanemulin、噁唑烷酮类、糖肽类、氨基糖甙类以及氨基环多醇、amphenicol、安沙霉素、carbaphenem、头霉素、万古霉素、单酰胺菌素、氧(碳)头孢烯、全身性抗菌素、抗生素-型抗肿瘤药物、硝基呋喃砜类、marbfloxacin及其互变异构体、立体异构体、对映异构体、盐、水合物及前药。

6.权利要求5的方法，其中头孢菌素选自头孢噻夫、头孢氨苄、头孢霉定、头孢喹肟、头孢乙腈、头孢泊肟、cefovecin、头孢烟酰、头孢呋新、头孢西酮、头孢哌酮、头孢羧酸钠、头孢烯、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、头孢克肟、ceftaxime、头孢唑肟、头孢三嗪、o-甲酰基头孢孟多、3-乙酸基甲基-7-(亚氨基乙酰胺基)-头孢菌素酸衍生物的盐、7-(D-α-氨基-α-(对羟苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-1-羧酸、顺式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧基亚胺基)乙酰基)氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐、头孢烯酸、7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(新戊酰氧基)甲酯、头孢氨苄、7-(D-2-萘基甘氨酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸及其互变异构体、立体异构体、对映异构体、盐、水合物及前药。

7.权利要求1的方法，其中抗菌药物为头孢噻夫或其可药用的盐。

8.权利要求1的方法，其中第二种药物选自醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、乙酰氨基苯、乙酰氨基水杨酸苯酯、乙酰苯胺、乙酰水杨酸、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿氯米松、阿芬太尼、阿尔孕酮、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、双(乙酰水杨酸)铝、安西奈德、氨基苯酰基苯乙酸氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羟基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水杨酸铵、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、安拉非宁、阿扎丙宗、倍氯米松、苄达酸、扑炎痛、苯噁丙酸、苄哌吡酮、苄达明、苄吗啡、柏莫洛芬、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、贝齐米特、α-甜没药萜醇、溴芬酸、对溴乙酰苯胺、5-溴水杨酸乙酸酯、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙二苯肼、丁丙诺啡叔丁啡、丁醋苯胺、布替布芬、布托啡诺、卡巴米嗪、卡必芬、卡洛芬、卡沙兰、塞来考昔、氯丁醇、氯泼尼松、氯乙苯噁嗪酮、水杨酰胆碱、辛可芬、吲哚拉新、西拉马朵、环氯茚酸、氯倍他索、氯可托龙、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、氯泼尼醇、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、考的松、可的伐唑、克罗丙胺、克罗乙胺、环佐辛、地夫可特、去氢睾甾酮、地拉考昔、地索吗啡、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松-21-异烟酸酯、右奥沙屈、右吗拉胺、右丙氧芬、去氧皮甾酮、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、双氯芬酸、二苯米唑、联苯吡胺、二氟拉松、二氟可龙、二氟尼柳、二氟泼尼酯、二氢可待因、醋氢可待酮、双氢吗啡、乙酰水杨酸二羟基铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、屈噁昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、甘草次酸、依他佐辛、依匹唑、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、乙氧二氨偶氮苯、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、艾托考昔、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟扎可特、氟二氯松、氟芬那酸、二氟美松、氟尼缩松、氟尼辛、氟诺洛芬、氟轻松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟苯乙砜、丙酮缩氟氢羟龙、氟米龙、氟培龙、氟吡汀、氟米龙、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟丙喹宗、氟羟可舒松、氟氢缩松、丙酮缩氟氢羟龙、氟比洛芬、氟替卡松、氟甲酰龙、磷柳酸、龙胆酸、格拉非宁、葡美辛、水杨酸羟乙酯、愈创蓝油烃、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、海洛英、氢可酮、氢可他酯、氢化可的松、醋酸氢化可的松、琥珀酸氢化可的松、氢化可的松半琥酯、氢化可的松21-赖氨酸酯、氢化可的松环戊丙酸酯、氢吗啡酮、羟哌替啶、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、异氟泼尼龙、醋酸异氟泼尼龙、双甲氧苄醇胺、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、对乳酰乙氧苯胺、来苯胺、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、lumiracoxab、赖氨酸乙酰水杨酸、马泼尼酮、甲氯芬那酸、甲羟松、甲芬那酸、美洛昔康、哌替啶、甲泼尼松、美普他酚、美沙拉秦、美他佐辛、美沙酮、左美丙嗪、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、甲基泼尼松龙suleptnate、甲嗪酸、美托复林、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米松、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨吗啉、麦罗啡、萘丁美酮、纳布啡、烯丙吗啡、1-萘基水杨酸酯、萘普生、罂粟碱、奈福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺、羟啡烷、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉秦、阿片、奥沙西罗、吲肟酸、奥沙普秦、羟考酮、羟吗啡酮、羟布宗、阿片全碱、帕拉米松、瑞尼托林、帕瑞考昔、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯吗庚酮、非那佐辛、非那吡啶盐酸盐、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、非诺啡烷、苯基乙酰水杨酸、保泰松、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、piprofen、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、普拉洛芬、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、丙谷美辛、普罗庚嗪、三甲利定、丙帕他莫、丙哌利定、普罗庚嗪、丙吡兰、右丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、普罗沙唑、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利马唑、罗非考昔、乙酰水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰胺o-乙酸、水杨酸、水杨酰硫酸酯、双水杨酯、沙维林、西美曲特、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、奥古蛋白、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达普、替诺昔康、特罗芬那酯、粉防己碱、thiazolinobutazone、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、替可的松、托芬那酸、托美丁、曲马多、曲安西龙、曲安萘德、托匹星、伐地考昔、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸。

9.权利要求1的方法，其中第二种药物为非甾体抗炎药。

10.权利要求9的方法，其中非甾体抗炎药选自地拉考昔、帕瑞考昔、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔、艾托考昔、lumiracoxib、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，及其盐及前药。

11.一种包括赋形剂的药物组合物，该赋形剂包括(a)可分散于水且不溶于乙醇的两性油，(b)微晶蜡以及(c)可药用的非水性载体；该赋形剂稳定地将抗菌有效量的抗菌药物及治疗有效量的选自抗炎药物、止痛剂及退热剂的第二种药物分散于其中。

12.权利要求11的组合物，其中两性油为通过天然的甘油三酯与聚乙二醇发生醇解反应制备的聚乙二醇化的甘油酯。

13.权利要求11的组合物，其中抗菌药物选自头孢噻夫、头孢氨苄、头孢霉定、头孢喹肟、头孢乙腈、头孢泊肟、cefovecin、头孢烟酰、头孢呋新、头孢西酮、头孢哌酮、头孢羧酸钠、头孢烯、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、头孢克肟、ceftaxime、头孢唑肟、头孢三嗪、o-甲酰基头孢孟多、3-乙酸基甲基-7-(亚氨基乙酰胺基)-头孢菌素酸衍生物的盐、7-(D-α-氨基-α-(对羟苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-1-羧酸、顺式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧基亚胺基)乙酰基)氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸的盐酸盐、头孢烯酸、7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯、头孢氨苄、7-(D-2-萘基甘氨酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸，及其互变异构体、立体异构体、对映异构体、盐、水合物及前药。

14.权利要求12的组合物，其中第二种药物选自地拉考昔、帕瑞考昔、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔、艾托考昔、lumiracoxib、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，及其盐及前药。