CN1754505A - 血糖值测定装置及血糖值测定方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及基于温度测定以无侵袭方式进行血糖值测定的血糖值测定方法及装置。其主要采用如下方案：通过用血液中氧饱和度和血流量修正以温度测定方式得到的无侵袭式血糖值测定值谋求测定数据的稳定化；在测定部中设有盖，不使用装置时闭合盖而保护测定部；设有控制盖开闭而防止错误测定的、修正光学系统的检测信号强度的电路。

Description

血糖值测定装置及血糖值测定方法

技术领域

本发明涉及无需采血即可测定生体中葡萄糖浓度的无侵袭式血糖值测定方法及装置。

背景技术

Hilson等人报道了向糖尿病患者静脉注射葡萄糖后，脸和舌头下面的温度变化(非专利文献1)。Scott等人对糖尿病患者和体温调节的问题进行了论述(非专利文献2)。根据这些研究结果，Cho等人提出了不用采血，通过测定温度求出血液中葡萄糖浓度的方法及装置(专利文献1，2)。

另外，对于不用采血算出葡萄糖浓度正在进一步进行各种尝试。例如，提出如下方法，用3个波长的近红外光照射测定部位，检测出透过光强度，同时检测出体温，求出吸光率的2次微分值的代表值，对应基于预先设定的基准温度产生的体温偏移修正上述代表值，求出与被修正的代表值相当的血糖浓度(专利文献3)。还提供了在测定部位检测体温的同时进行加热或冷却，基于温度变化瞬间的光照射测定减光度，而后测定形成减光度温度依赖性原因的葡萄糖浓度装置(专利文献4)。另外报道了取参照光和照射试样后透过光的输出比，从输出比的对数和体温的1次式计算出葡萄糖浓度的装置(专利文献5)。

[非专利文献1]Diabete&Metabolisme，“Facial and sublingual temperaturechanges following intravenous glucose injection in diabetics”by R.M.Hilson andT.D.R.Hockaday，1982，8，15-19

[非专利文献2]Can.J.Physiol.Pharmacol.，“Diabetes mellitus andthermoregulation”，by A.R.Scott，T.Bennett，I.A.MacDonald，1987，65，1365-1376

[专利文献1]美国专利第5,924,996号公报

[专利文献2]美国专利第5,795,305号公报

[专利文献3]特开平2000-258343号公报

[专利文献4]特开平10-33512号公报

[专利文献5]特开平10-108857号公报

发明内容

血液中的葡萄糖(血糖)在细胞内发生葡萄糖氧化反应，产生维持生物体必需的能量。特别是在基础代谢的状态，由于产生的能量大部分作为维持体温用的热能，故可以预想到血液中的葡萄糖浓度和体温之间存在某种关系。但是，考虑到生病发烧，很明显体温也会由于血液中葡萄糖浓度以外的主要因素产生变动。以往，提出了不用采血通过测定温度求出血液中葡萄糖浓度的方法，但很难说具有足够的精度。

本发明目的是提供根据被检测者的温度数据、不进行采血地高精度地求出血液葡萄糖浓度的方法及装置。

血糖通过血管系统特别是毛细血管提供给全身的细胞。在人体内存在复杂的代谢路径，葡萄糖氧化实质上是血糖和氧反应，生成水、二氧化碳和能量的反应。这里所说的氧是由血液供给细胞的氧，氧供给量由血液中的血红蛋白浓度、血红蛋白氧饱和度和血流量决定。另一方面，由于葡萄糖氧化在体内产生的热量通过对流、热辐射、传导等方式被从身体夺走。我们认为体温是由在体内的葡萄糖燃烧的能量生成量即生热和散热的平衡决定的，构思了如下模型：

(1)生热量和散热量视为相等。

(2)生热量是血液中葡萄糖浓度和氧供给量的函数。

(3)氧供给量是由血液中血红蛋白浓度、血液中血红蛋白氧饱和度和毛细血管中的血流量决定的。

(4)散热量主要是由热对流和热辐射决定的。

依据该模型，发现对体表进行热测定，同时测定和血液中氧浓度有关的参数及和血流量有关的参数，采用这些测定结果可以高精度地求出血糖值，从而完成了本发明。作为实例之一，可以把人体的一部分例如指尖作为测定对象进行为求出上述参数的测定。与对流和辐射有关的参数可以通过对指尖进行热测定求得。与血液中血红蛋白浓度及血液中血红蛋白氧饱和度有关的参数，可以依分光学方式测定血液中的血红蛋白，通过结合氧的血红蛋白和不结合氧的血红蛋白比率求出。与血流量有关的参数可以通过测定来自皮肤的热移动量求出。测定部上设有盖，装置不使用时将盖闭合以保护测定部。

另外，测定过程中使用者开闭测定部的盖时、或者从开始测定部的盖就未正确地打开时，不能得到高精度的测定数据，也不能求出高精度的血液中葡萄糖浓度。进而，光学系统检测信号强度会由于因环境温度变化引起的光源的光量变化、光电二极管的灵敏度变化而发生变动。该变动会影响光学数据的测定并成为血糖值计算精度变差的主要原因，因此需要进行修正。通过控制盖的开闭来防止错误测定、修正光学系统检测信号强度，根据被检测者的热测定和光学测定数据可以无需采血、高精度地求得血液中葡萄糖浓度。

作为本发明的血糖值测定装置的一例，其具有：测定来自体表的多个温度、得到用于计算出与来自上述体表的散热有关的对流传热量和辐射传热量的信息的热量测定部；得到与血液中氧量有关的信息的氧量测定部，其具有得到与血流量有关的信息的血流量测定部和得到血液中的血红蛋白浓度、血红蛋白氧饱和度的光学测定部；可以覆盖上述光学测定部的自由开闭的盖；检测盖的开闭的盖开闭检测部；存储与多个温度及血液中氧量各自对应的参数和血糖值的关系的存储部；将由热量测定部及氧量测定部输入的多个测定值各自转换成上述参数、并将上述参数适用于存储在存储部的关系中计算血糖值的计算部；显示由计算部计算出的结果的显示部；修正光学测定部输出的光传感器修正部。血流量测定部具有体表接触部、邻接体表接触部而设置的第1温度检测器、测定离开体表接触部的位置的温度的第2温度检测器以及连接体表接触部和第2温度检测器的热传导部件；光传感器修正部具有由光学测定部的输出计算出修正值的光学修正检查部和利用光学修正检查部计算出的修正值修正光学测定部的输出的光学修正部。

作为本发明的血糖值测定装置的另一例，其具有：测定环境温度的环境温度测定器；接触体表的体表接触部；邻接体表接触部而设置的邻接温度检测器；测定来自体表的辐射热的辐射热检测器；连接体表接触部而设置的热传导部件；邻接热传导部件并且设置在离开体表接触部的位置、检测离开体表接触部的位置的温度的间接温度检测器；具有向体表接触部照射至少2个不同波长的光的光源和光检测器的光学测定部；可以覆盖光学测定部的自由开闭的盖；检测盖的开闭的盖开闭检测部；具有将邻接温度检测器、间接温度检测器、环境温度测定器、辐射热检测器及光检测器各自的输出分别转换成参数的转换部和预先存储上述参数和血糖值的关系、并将上述参数适用于上述关系计算出血糖值的处理部的计算部；修正光检测器的输出的光传感器修正部；显示由计算部输出的血糖值结果的显示部。光传感器修正部具有由光检测器的输出计算出修正值的光学修正检查部和利用光学修正检查部计算出的修正值修正光检测器的输出的光学修正部。

根据本发明，可以提供能够以和以往的侵袭法同样的精度求出血糖值的、可进行无侵袭式测定的血糖值测定装置。

附图说明

图1是说明从体表向模块的热移动的模式图；

图2是表示温度T₁和温度T₂的测定值的时间变化的图；

图3是温度T₃的时间变化的测定例；

图4是图示各种传感器的测定值和由其导出的参数的关系的说明图；

图5是本发明的无侵袭式血糖值测定装置的俯视图；

图6是测定部的详细图；

图7是表示装置的功能块的图；

图8是表示装置操作顺序的图；

图9是表示光学修正检查处理的图；

图10是设在盖上的光学部件的详细图；

图11是本发明的无侵袭式血糖值测定装置的侧视图；

图12是表示光学特性系数的例子的图；

图13是表示光学特性系数的初始值的例子的图；

图14是表示扩散反射率、光学系统强度、截距和斜率的各种关系的例子的图；

图15是表示光学系统强度的变动量的阈值和有无修正的例子的图；

图16是表示装置内的数据处理流程的概念图；

图17是本发明的葡萄糖浓度计算值和酶电极法的葡萄糖浓度测定值的绘制图。

符号说明

11…操作部；12…测定部；13…显示部；15…手指放置部；16…辐射温度传感器部的开口端；17…接触温度传感器部；18…光学传感器部；19…光学部件；20…开盖检测用硬开关；21…金属板；22…热传导部件；23…热敏电阻；24…热敏电阻；25…红外线透镜；26…红外线透过窗；27…热电检测器；28…热敏电阻；31，32…光纤维；33，34…光源；35…光电二极管；70…合盖检测用硬开关。

具体实施方式

下面，参照附图对本发明的实施方式进行说明。

首先，对具体的前述模型进行说明。考虑散热量问题时，作为其主要因素的对流传热与环境温度(室温)和体表温度之间的温度差有关，依斯蒂芬-玻耳兹曼定律，作为另一主要因素的辐射的散热量，同体表温度的4次方成比例。因而，知道来自人体的散热量与室温和体表温度有关。另一方面，作为与生热量有关的一个主要因素的氧供给量可表示为血红蛋白浓度、血红蛋白氧饱和度和血流量的乘积。

这里，血红蛋白浓度可以通过携氧血红蛋白和脱氧血红蛋白的摩尔吸光系数相等的波长(等吸光波长)的吸光率来测定。血红蛋白氧饱和度可通过测定上述等吸光波长的吸光率、以及携氧血红蛋白与脱氧血红蛋白的摩尔吸光系数的比率是已知的至少另外一种波长的吸光率后，通过求解联立方程来测定。即，血红蛋白浓度和血红蛋白氧饱和度可以通过测定最少2个波长的吸光率得到。

剩下的是血流量。血流量可以通过各种方法测定，下面对其测定方法的一个例子进行说明。

图1是说明在具有某程度热容量的固体模块接触体表一定时间后离开时，从体表到模块的热移动的模型图。模块材质可以用塑料等树脂，例如氯乙烯。这里，着眼于模块和体表接触部分的温度T₁的时间变化，及在模块上部离开体表的位置的温度T₂的时间变化。血流量可以主要通过追踪温度T₂(在模块上的离开体表一定空间的点的温度)的时间变化来推定。下面详细地说明。

模块和体表接触前，模块的2个点的温度T₁、T₂和室温T_r相等。当体表温度T_s比室温T_r高时，如果模块和体表接触，温度T₁由于从皮肤的热移动迅速上升，并接近体表温度T_s。另一方面，由于传导到模块内的热量从固体模块表面放热，温度T₂比T₁减弱，并且稳定上升。温度T₁、T₂的时间变化依赖于从体表到模块的热移动量。从体表到模块的热移动量取决于流在皮肤下的毛细血管中的血流量。要是把毛细血管看作热交换器，从毛细血管到周围的细胞组织的传热系数可以作为血流量的函数被给出。因而，通过追踪温度T₁、T₂的时间变化，如果测定了从体表到模块的热移动量，就可以推定从毛细血管到细胞组织的热传递量，并可以由此推定血流量。因此，通过时间方式追踪T₁、T₂的温度变化，如果测定了从体表到模块的热移动量，就可以推定从毛细血管到细胞组织的热传递量，并由此可以推定血流量。

图2是表示在模块中和体表接触部分的温度T₁及离开体表接触位置的模块上的位置的温度T₂的测定值的时间变化的图。模块和体表接触时T₁测定值迅速上升，分离时缓慢下降。

图3表示通过辐射温度检测器测定的温度T₃的测定值时间变化。由于作为温度T₃测定来自体表的辐射的温度，因此要比其他传感器对温度变化反应敏感。由于辐射热以电磁波传播，可以在瞬间传达温度变化。因此，例如，如下面图6所示，如果将辐射温度检测器放置在靠近应检测来自体表的辐射热的模块与体表接触的位置的话，就能够从温度T₃的变化可以检测出模块和体表的接触开始时刻t_start及接触结束时刻t_end。例如，如图3所示设定温度阈值，将超过阈值时设定为接触开始时刻t_start，将从阈值开始下降时设定为接触结束时刻t_end。温度阈值例如设定为32℃等。

接着，通过S型曲线例如逻辑曲线使时刻t_start和时刻t_end之间的T₁测定值近似。逻辑曲线采用温度为T、时刻为t的下式表示。

[数1]

$T=\frac{b}{1+c\×\exp (-a\×t)}+d$

可以通过采用非线性最小二乘法求得系数a，b，c，d使测定值近似。对求得的近似式，把T从时刻t_start到时刻t_end积分的值作为S₁。

同样，由T₂测定值算出积分值S₂。这时，(S₁-S₂)越小，意味着从手指表面到T₂位置的热移动量越大。另外，手指接触时间t_CONT(＝t_end-t_start)越长，(S₁-S₂)越大。由此，把a₅作为比例系数，把a₅/(t_CONT×(S₁-S₂))作为表示血流量的参数X₅。

基于以上说明，为通过前述模型求出血液中葡萄糖浓度，需要知道室温(环境温度)、体表温度、和体表接触的模块的温度变化、来自体表的辐射的温度及最少2个波长的吸光率等必要的测定量。

图4是图示各种传感器的测定值和由此导出的参数的关系的说明图。准备和体表接触的模块，通过在其2处设置有2个温度传感器测定2种温度T₁和T₂的时间变化。另外，测定体表的辐射温度T₃和室温T₄。以与血红蛋白的吸收有关的至少两种波长测定吸光率A₁、A₂。由温度T₁、T₂、T₃、T₄得到与血流量有关的参数。由温度T₃得到与辐射传热量有关的参数，由T₃和T₄得到与对流传热量有关的参数。另外，由吸光率A₁得到与血红蛋白浓度有关的参数，由吸光率A₁和A₂得到与血红蛋白氧饱和度有关的参数。

接着，依据本发明的原理对实现无侵袭式血糖值的具体装置结构进行说明。

图5是本发明的无侵袭式血糖值测定装置的俯视图。该装置中作为体表使用指尖肚的皮肤，也可以使用其它体表。

在装置上面，设有操作部11，放置作为测定对象的手指的测定部12，显示测定结果、装置状态和测定值等的显示部13。在操作部11中，配置有进行装置操作用的4个按钮11a～11d。在测定部12中，设有盖14，打开盖14(图表示开盖的状态)，存在具有椭圆形圆周的手指放置部15。在手指放置部15中，有辐射温度传感器的开口端16、接触温度传感器部17和光学传感器部18。

图6是表示测定部的详细情况的图，(a)是俯视图，(b)是其XX截面图，(c)是其YY截面图。

首先，对本发明的无侵袭式血糖值测定装置的温度测定进行说明。在被检测部(指尖肚)接触的部分设置有热传导率高的材料例如用金做的薄金属板21，以传热方式连接到该金属板21上的比金属板21热传导率低的材料，例如由聚氯乙烯形成的棒状的热传导部件22伸到装置内部。作为温度传感器，设有作为测定金属板21的温度并且构成同被检测部邻接的温度检测器的热敏电阻23，及作为测定仅仅距离金属板21一定距离的热传导部件部分的温度并且构成间接检测同被检测部的温度检测器的热敏电阻24。在可以看透放置在手指放置部15的被检测部(指尖肚)的装置内部位置设置有红外线透镜25，在红外线透镜25的下方通过红外线透过窗26设置有热电检测器27。另外，靠近热电检测器27设置有另一热敏电阻28。

这样测定部的温度传感器部具有4个温度传感器，测定下面的4种温度。

(1)手指表面的温度(热敏电阻23)：T₁

(2)热传导部件的温度(热敏电阻24)：T₂

(3)手指的辐射温度(热电检测器27)：T₃

(4)室温(热敏电阻28)：T₄

接着，对光学传感器部18进行说明。光学传感器部是为了求出氧供给量而测定必要的血红蛋白浓度和血红蛋白氧饱和度。要测定血红蛋白浓度和血红蛋白氧饱和度，需要测定最少2个波长下的吸光率，图6(c)表示通过2个光源33，34和1个检测器35进行2个波长测定的结构例子。

2个光纤维31，32的端部位于光学传感器部18中。光纤维31是光照射用的光纤维，光纤维32是接受光用的光纤维。如图6(c)所示，光纤维31和形成支线的纤维31a，31b连接，在其末端设置有2个波长的发光二极管33，34。在接受光用的光纤维32的末端设置有光电二极管35。发光二极管33发射出波长810nm的光，发光二极管34发射出波长950nm的光。波长810nm是携氧血红蛋白和脱氧血红蛋白的摩尔吸光系数相等时的等吸光波长，波长950nm是携氧血红蛋白和脱氧血红蛋白的摩尔吸光系数的差值大时的波长。

图7表示装置的功能块图。该装置由电池41驱动。作为微处理器55的外围电路，具有模数转换器AD1～AD5、液晶显示器13、RAM42、IC卡43、实时时钟45，它们各自通过总线44被微处理器55所访问。另外，按钮11a～11d各自和微处理器55连接。

由温度传感器和光学传感器构成的传感器部40测得的信号进入对应各信号而设置的模数转换器AD1～AD5，被转换成数字信号。微处理器55内部装有存储软件的ROM56、盖开闭检测部57、光学修正检查部58和光学修正部59。光学修正检查部58和光学修正部59构成光学传感器修正部60。盖开闭检测部57检测盖的开闭状态，必要时在液晶显示器13上显示信息。光学修正检查部58如后所述，使用传感器部40测定光学系统强度，计算出光学特性系数。然后由上述光学特性系数和从IC卡43读取的初始值的光学特性系数求出变动量。进行变动量的阈值判定，需要修正时，计算出修正值并存储在RAM42中。当上述光学修正检查部58得到的修正值存储在RAM42时，光学修正部59从RAM42读取修正值，并针对测定的测定值计算出修正后的测定值。

图8表示装置的操作顺序。如果按下操作部的按钮接通装置的电源，则启动检测程序自动地检测电子电路，随后在液晶显示器上显示产品名称、等待按键输入。首先在测定前按下按钮11d，进行光学修正检查。图9表示光学修正检查的流程。先是通过盖开闭检查处理，即在闭合盖14的状态向设置在盖14内侧的例如由硅橡胶构成的反射率为70％的光学部件19照射光，通过将光检测器受光的测定值与预先存储在存储器例如IC卡43中的基准值相比较，以确定盖的闭合状态。

如图10所示，在作为盖14和光学部件19的接触部的光学部件19的背面涂布例如黑体涂料那样的涂料71。通过涂布涂料71，可以吸收透过光学部件19内部的光、抑制盖14内部的反射，从而将光学部件19表面的反射率保持一定。通过使用上述光学部件19，可以正确地测定光学系统强度。

另外，在闭合盖14的状态，不向设置在盖14内侧的光学部件19照射光，通过将光检测器受光的测定值(基数值)与预先存储在存储器例如IC卡43中的基数的基准值相比较，会确定为盖的打开状态。此时，例如使用以下的条件判断盖的开闭状态。但是，不开室内的灯、在很暗的室内进行测定时，也可以用以下的条件(3)代替以下的条件(2)。另外，也可以用以下的条件(4)代替以下的条件(1)。

(1)基准值×0.9≤测定值≤基准值×1.1时，判断为盖闭合；

(2)不满足(1)的条件、并且(基数的基准值)×1.1＜测定值(基数值)时，判断为盖打开；

(3)如图11所示，设置有检测盖打开的硬开关20(如果盖14打开，盖14旋转形成按压开关20的结构)，检测到硬开关20压下时，判断为盖打开；

(4)如图11所示，设置有检测盖闭合的硬开关70(如果盖14闭合，则会形成开关70被按压的结构)，检测到开关70压下时，判断为盖闭合；

(5)不符合上述(1)到(4)的任何条件时，发生错误。

盖闭合时，通过下面的光学系统强度测定处理，进行各波长的强度测定。但是，当盖未闭合时，在液晶显示部显示“请闭合盖”，向操作者提示闭合盖。操作者闭合盖，在液晶显示部显示“请闭合盖”时如果按下按钮11d，则进行光学系统强度测定处理。

在光学系统强度测定处理中，进行光源33、34发光时的强度测定(通常测定)和光源33、34不发光时的强度测定(偏移测定)。由光学系统强度测定处理的结果计算出测定值的平均值和偏移值。

接着，用光学系统强度变动计算处理算出光学系统强度的变动量。在光学系统强度变动计算处理中，由通过光学系统强度测定处理计算出的测定值的平均值和偏移值计算出如图12例所示的光学特性系数。该光学特性系数是将光学部件19的扩散反射率标准化为1、由测定数据计算出的斜率(b)和截距(a)。另外，如图13例所示，用光学部件19预先测定并计算出的光学特性系数的初始值的斜率(b0)和截距(a0)存储在存储器例如IC卡43中。图14表示扩散反射率、光学系统强度、截距和斜率的各种关系。光学系统强度与扩散反射率、截距、斜率存在一次式的关系。由上述的初始值和测定值的光学特性系数，计算出变动量。按下式计算出该变动量。

变动量(i)＝测定值(a(i)+b(i))/初始值(a0(i)+b0(i))

      i＝1～2

在图12和图13的例子中，各波长的变动量被计算如下。

810nm的变动量(1)＝0.9940970

950nm的变动量(2)＝0.9792784

接着，用修正检查处理进行上述各个计算出的变动量的阈值判定，选择是否需要修正及处理内容。图15表示阈值范围和处理内容的例子。光学系统强度的变动量符合0.99≤变动量(i)≤1.01时，由于不进行修正，可以不进行修正值设定处理。光学系统强度的变动量符合1.01＜变动量(i)≤1.5、或者0.7≤变动量(i)＜0.99时，由于需要进行修正，因此进行修正值设定处理。光学系统强度的变动量符合1.5＜变动量(i)时、或者变动量(i)＜0.7时，由于超出了修正范围，不进行下面的修正值设定处理，在液晶显示部显示错误而终止测定。

在图12和图13的例子中，由于810nm的变动量(1)符合0.99≤变动量(1)≤1.01，因此不进行修正值设定处理。由于950nm的变动量(2)符合0.7≤变动量(2)＜0.99，因此需要进行修正值设定处理。

在修正值设定处理中，将修正光学系统强度用的修正值的计算和其修正值存储在存储器例如RAM42中。修正值的计算按下式进行。

修正值G：G(i)＝b0(i)/b(i)

修正值O：O(i)＝a0(i)-b0(i)×a(i)/b(i)

在图12和图13的例子中，对应950nm的修正值G和O，计算如下。

修正值G(2)＝1.0208667723

修正值O(2)＝0.1391778795

回到图8，在光学修正检查处理后，接着为了进行正确的测定，需要测定部的盖14处于打开的状态，因此要进行盖开闭检查处理。盖闭合时，在液晶显示部显示“请打开盖”，提示操作者打开盖。要是可以确认盖已打开，接着在预测定处理中以间隔0.1秒进行某特定时间的测定，取得数据。而且，在各0.1秒间取得数据的同时也进行盖开闭检查处理。可以确认盖闭合时，中止测定，在液晶显示部显示错误。如果盖14没有闭合，某特定时间的预测定处理结束后，接着在液晶显示部显示“请放置手指”。如果将手指放置在手指放置部15，一边在液晶显示部会显示倒计时，一边进行本测定处理。经过某特定时间，倒计时结束，本测定处理也终止，接着在液晶显示部会显示“请移开手指”。如果从手指放置部15移开手指，接着在后测定处理中，以间隔0.1秒进行某特定时间的测定，取得数据。另外，在各0.1秒间，取得数据的同时也进行盖开闭检查处理。测定过程中盖闭合时，测定会中止，并显示错误。如果盖14没有闭合，某特定时间的后测定处理结束后，接着进行光学修正处理。

当在光学修正检查处理的修正值设定处理中设定了修正值时，可以进行光学修正处理。从RAM42读取在上述修正值设定处理中计算而求出的修正值G和O，使用下式对测定的测定值求出修正后的测定值。

修正后测定值(i)＝O(i)+G(i)×测定值(i)

在图12和图13的例子中，测定值(2)为例如474.574648mV时，修正后的测定值计算如下。

修正后测定值(2)＝484.616667mV

光学修正处理终止后，在液晶显示部显示“数据处理中”，使用修正后测定值的数值进行数据处理。当在光学修正检查处理的修正值设定处理中没有设定修正值时，则不进行光学修正处理，在液晶显示部显示“数据处理中”，直接使用没有进行修正的测定值进行数据处理。

数据处理终止后，在液晶显示部显示血糖值。此时显示的血糖值和日期、时间一起存储在IC卡中。读取显示的血糖值后，按下操作部的按钮11d，装置在约一分钟后开始下面的测定的光学修正检查处理。

这样通过进行盖开闭检查处理可以防止错误测定，取得高精度的温度和光的测定数据。进而，通过进行光学修正检查处理和光学修正处理，可以测定稳定的光学系统强度，即使多次测定也可以得到稳定的数据，从而可以计算出更高精度的血糖值。

回到图6，对测定时的测定部的运作进行说明。2个发光二极管33，34分时地发光，由发光二极管33，34发出的光通过光照射用光纤维31照射到被检测者的手指上。照射到手指的光在手指的皮肤反射，射入接受光用光纤维32中通过光电二极管35被检测出。照射到手指的光在手指的皮肤反射时，一部分光通过皮肤侵入组织内部，由毛细血管中流着的血液中的血红蛋白所吸收。光电二极管35的测定数据为反射率R，吸光率用log(1/R)来近似地计算。通过波长810nm和波长950nm的光各自进行照射，各自测定R值，并且求出log(1/R)，来测定波长810nm的吸光率A₁和波长950nm的吸光率A₂。

假设脱氧血红蛋白浓度为[Hb]，携氧血红蛋白浓度为[HbO₂]，用下式表示吸光率A₁和吸光率A₂。

[数2]

$A_1=a\×\left(\right[\mathrm{Hb}]\×A_{\mathrm{Hb}}\left(810\mathrm{nm}\right)+[{\mathrm{HbO}}_2]\×A_{{\mathrm{HbO}}_2}\left(810\mathrm{nm}\right))$

$=a\×\left(\right[\mathrm{Hb}]+[{\mathrm{HbO}}_2\left]\right)\×A_{{\mathrm{HbO}}_2}\left(810\mathrm{nm}\right)$

$A_2=a\×\left(\right[\mathrm{Hb}]\×A_{\mathrm{Hb}}\left(950\mathrm{nm}\right)+[{\mathrm{HbO}}_2]\×A_{{\mathrm{HbO}}_2}\left(950\mathrm{nm}\right))$

$=a\×\left(\right[\mathrm{Hb}]+[{\mathrm{HbO}}_2\left]\right)\×((1-\frac{\left[{\mathrm{HbO}}_2\right]}{\left[\mathrm{Hb}\right]+\left[{\mathrm{HbO}}_2\right]})\×A_{\mathrm{Hb}}\left(950\mathrm{nm}\right)+\frac{\left[{\mathrm{HbO}}_2\right]}{\left[\mathrm{Hb}\right]+\left[{\mathrm{HbO}}_2\right]}\×A_{{\mathrm{HbO}}_2}\left(950\mathrm{nm}\right))$

A_Hb(810nm)和A_Hb(950nm)、A_HbO2(810nm)和A_HbO2(950nm)分别为脱氧血红蛋白、携氧血红蛋白的摩尔吸光系数，在各波长下为已知。a为比例系数。可以从上式求出血红蛋白浓度([Hb]+[HbO₂])、血红蛋白氧饱和度{[HbO₂]/[Hb]+[HbO₂]}如下。

[数3]

$\left[\mathrm{Hb}\right]+\left[{\mathrm{HbO}}_2\right]=\frac{A_1}{a\×A_{{\mathrm{HbO}}_2}\left(810\mathrm{nm}\right)}$

$\frac{\left[{\mathrm{HbO}}_2\right]}{\left[\mathrm{Hb}\right]+\left[{\mathrm{HbO}}_2\right]}=\frac{A_2\×A_{{\mathrm{HbO}}_2}\left(810\mathrm{nm}\right)-A_1\×A_{\mathrm{Hb}}\left(950\mathrm{nm}\right))}{A_1\×(A_{{\mathrm{HbO}}_2}\left(950\mathrm{nm}\right)-A_{\mathrm{Hb}}\left(950\mathrm{nm}\right))}$

另外，这里对通过2个波长的吸光率测定对测定血红蛋白浓度和血红蛋白氧饱和度的例子进行了说明，但也可通过用3个以上波长测定吸光率，来降低阻碍成分的影响，提高测定精度。

图16是表示装置中的数据处理的流程的概念图。在该例子的装置中，存在由热敏电阻23、热敏电阻24、热电检测器27、热敏电阻28和光电二极管35组成的5个传感器。由于以光电二极管35测定波长810nm的吸光率和波长950nm的吸光率，故在装置中输入6种测定值。

5种模拟信号各自经过A1～A5的放大器，通过AD1～AD5的模数转换器进行数字转换。由进行数字转换后的值计算参数x_i(i＝1，2，3，4，5)。具体地x_i表示如下(a₁～a₅是比例系数)。

[数4]

和热辐射成比例的参数

x₁＝a₁×(T₃)⁴

和热对流成比例的参数

x₂＝a₂×(T₄-T₃)

和血红蛋白浓度成比例的参数

$x_3=a_3\×\left(\frac{A_1}{a\×A_{{\mathrm{HbO}}_2}\left(810\mathrm{nm}\right)}\right)$

和血红蛋白氧饱和度成比例的参数

$x_4=a_4\×\left(\frac{A_2\×A_{{\mathrm{HbO}}_2}\left(810\mathrm{nm}\right)-A_1\×A_{\mathrm{Hb}}\left(950\mathrm{nm}\right))}{A_1\×(A_{{\mathrm{HbO}}_2}\left(950\mathrm{nm}\right)-A_{\mathrm{Hb}}\left(950\mathrm{nm}\right))}\right)$

和血流量成比例的参数

$x_5=a_5\×\left(\frac{1}{t_{\mathrm{CONT}}\×(S_1-S_2)}\right)$

接着，根据由实际的多数健康者及糖尿病患者的数据得到的参数x_i的平均值和标准偏差计算出标准化参数。通过下面的公式由各参数x_i计算标准化参数X_i(i＝1，2，3，4，5)。

[数5]

$X_i=\frac{x_i-{\stackrel{\‾}{x}}_i}{\mathrm{SD}\left(x_i\right)}$

x₁：参数

x_i：参数的平均值

SD(x_i)：参数的标准偏差

取前述的5个标准化参数，进行为进行最终显示的葡萄糖浓度的变换计算。在处理计算中必要的程序储存在ROM中，该ROM安装于装在装置里的微处理器中。另外，在处理计算中必要的储存区同样地由安装在装置中的RAM(随机存取储存器)来保证。计算处理的结果显示在液晶显示器上。

在ROM中存储了作为处理计算时必要的程序组成要素，特别是为求出葡萄糖浓度C的函数。该函数定义如下。首先，C用下面的式(1)表示。a_i(i＝0，1，2，3，4，5)预先由多个测定数据决定。求a_i的步骤如下。

(1)形成表示标准化参数和葡萄糖浓度C的关系的多重回归式。

(2)由通过最小二乘法得到的式子求出和标准化参数有关的标准方程式(联立方程式)。

(3)由标准方程式求出系数a_i(i＝0，1，2，3，4，5)的值，代入多重回归式中。

首先，做出表示葡萄糖浓度C和标准化参数X₁，X₂，X₃，X₄，X₅关系的下面的回归式(1)。

[数6]

C＝∫(X₁，X₂，X₃，X₄，X₅)

 ＝a₀+a₁X₁+a₂X₂+a₃X₃+a₄X₄+a₅X₅……(1)

接着，为了求出和酶电极法的葡萄糖浓度值C_i的误差最小的多重回归式，采用最小二乘法。假设残差的平方和为D，D用下式(2)表示。

[数7]

$D=\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{d}_i^2$

$=\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(C_i-f(X_{i1},X_{i2},X_{i3},X_{i4},X_{i5}))}^2$

$=\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{\{C_i-(a_0+a_1{X}_{i1}+a_2{X}_{i2}+a_3{X}_{i3}+a_4{X}_{i4}+a_5{X}_{i5})\}}^2...\left(2\right)$

由于在以a₀，a₁，…，a₅对式(2)偏微分等于零时，残差的平方和D最小，从而得到下式。

[数8]

$\frac{\∂D}{\∂a_0}=-2\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}\{C_i-(a_0+a_1{X}_{i1}+a_2{X}_{i2}+a_3{X}_{i3}+a_4{X}_{i4}+a_5{X}_{i5})\}=0$

$\frac{\∂D}{\∂a_1}=-2\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{X}_{i1}\{C_i-(a_0+a_1{X}_{i1}+a_2{X}_{i2}+a_3{X}_{i3}+a_4{X}_{i4}+a_5{X}_{i5})\}=0$

$\frac{\∂D}{\∂a_2}=-2\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{X}_{i2}\{C_i-(a_0+a_1{X}_{i1}+a_2{X}_{i2}+a_3{X}_{i3}+a_4{X}_{i4}+a_5{X}_{i5})\}=0$

$\frac{\∂D}{\∂a_3}=-2\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{X}_{i3}\{C_i-(a_0+a_1{X}_{i1}+a_2{X}_{i2}+a_3{X}_{i3}+a_4{X}_{i4}+a_5{X}_{i5})\}=0$

$\frac{\∂D}{\∂a_4}=-2\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{X}_{i4}\{C_i-(a_0+a_1{X}_{i1}+a_2{X}_{i2}+a_3{X}_{i3}+a_4{X}_{i4}+a_5{X}_{i5})\}=0$

$\frac{\∂D}{\∂a_5}=-2\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{X}_{i5}\{C_i-(a_0+a_1{X}_{i1}+a_2{X}_{i2}+a_3{X}_{i3}+a_4{X}_{i4}+a_5{X}_{i5})\}=0...\left(3\right)$

假设C，X₁～X₅的平均值各自为C_mean，X_1mean～X_5mean，由于X_imean＝0(i＝1～5)，由式(1)得到式(4)。

[数9]

a₀＝C_mean-a₁X_1mean-a₂X_2mean-a₃X_3mean-a₄X_4mean-a₅X_5mean

  ＝C_mean                                              .....(4)

另外，标准化参数之间的变动·共变用式(5)表示，标准化参数X_i(i＝1～5)和C的共变用式(6)表示。

[数10]

$S_{\mathrm{ij}}=\underset{k=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}(X_{\mathrm{ki}}-X_{\mathrm{imean}})(X_{\mathrm{kj}}-X_{\mathrm{jmean}})=\underset{k=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{X}_{\mathrm{ki}}{X}_{\mathrm{kj}}(i,j=1,2,..5)---\left(5\right)$

$S_{\mathrm{iC}}=\underset{k=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}(X_{\mathrm{ki}}-X_{\mathrm{imean}})(C_k-C_{\mathrm{mean}})=\underset{k=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{X}_{\mathrm{ki}}(C_k-C_{\mathrm{mean}})(i=\mathrm{1,2},..5)---\left(6\right)$

把式(4)(5)(6)代入式(3)进行整理，得到联立方程式(标准方程式)(7)，通过解该方程求出a₁～a₅。

[数11]

a₁S₁₁+a₂S₁₂+a₃S₁₃+a₄S₁₄+a₅S₁₅＝S_1C

a₁S₂₁+a₂S₂₂+a₃S₂₃+a₄S₂₄+a₅S₂₅＝S_2C

a₁S₃₁+a₂S₃₂+a₃S₃₃+a₄S₃₄+a₅S₃₅＝S_3C

a₁S₄₁+a₂S₄₂+a₃S₄₃+a₄S₄₄+a₄S₄₅＝S_4C

a₁S₅₁+a₂S₅₂+a₃S₅₃+a₄S₅₄+a₅S₅₅＝S_5C  ......(7)

用式(4)求出常数项a₀。以上求得的a_i(i＝0，1，2，3，4，5)在装置制造时被储存在ROM中。在利用装置作实际测定中，通过把由测定值求出的标准化参数X₁～X₅代入回归式(1)中，计算出葡萄糖浓度C。

下面给出葡萄糖浓度计算过程的具体例子。预先由对健康者及糖尿病患者测定的多个数据确定回归式(1)的系数，把下面的葡萄糖浓度的计算式储存在微处理器的ROM中。

[数12]

C＝99.4+18.3×X₁-20.2×X₂-23.7×X₃-22.0×X₄-25.9×X₅

X₁～X₅是对参数x₁～x₅标准化后的参数。假定参数的分布是标准分布，标准化参数的95％取从-2到2之间的值。

以健康者的测定值作为一个例子，把标准化参数X₁＝-0.06、X₂＝+0.04、X₃＝+0.05、X₄＝-0.12、X₅＝+0.10代入上述的式子中，得到C＝96mg/dl。另外，以糖尿病患者的测定值作为一个例子，把标准化参数X₁＝+1.15、X₂＝-1.02、X₃＝-0.83、X₄＝-0.91、X₅＝-1.24代入上述的式子中，得到C＝213mg/dl。

以往的测定方法即酶电极法中，使通过采血得到的血液和试剂反应，由该反应测定产生的电子量，测定血糖值。下面对酶电极法的测定结果和本发明的一个实施例的测定结果进行陈述。以健康者的测定值为一个例子，在酶电极法的葡萄糖浓度为89mg/dl时，把同时刻通过本发明方法测定得到的标准化参数X₁＝-0.06、X₂＝+0.04、X₃＝+0.05、X₄＝-0.12、X₅＝+0.10代入上述的式子中，得到C＝96mg/dl。另外，以糖尿病患者的测定值作为一个例子，在酶电极法的葡萄糖浓度为238mg/dl时，把同时刻通过本发明方法测定得到的标准化参数X₁＝+1.15、X₂＝-1.02、X₃＝-0.83、X₄＝-0.91、X₅＝-1.24代入上述的式子中，得到C＝213mg/dl。由上述的结果，通过本发明方法可以高精度地求出葡萄糖浓度得到证实。

图17是以纵轴为本发明方法的葡萄糖浓度的计算值，横轴为酶电极法的葡萄糖浓度的测定值，针对多个患者绘制各自的测定值的图。通过按照本发明方法测定氧供给量·血流量可以得到良好的相关(相关系数＝0.9324)。

Claims (22)

1.一种血糖值测定装置，其特征在于，其具有：测定来自体表的多个温度、得到用于计算出与来自所述体表的散热有关的对流传热量和辐射传热量的信息的热量测定部；得到与血液中氧量有关的信息的氧量测定部，其具有得到与血流量有关的信息的血流量测定部和得到血液中的血红蛋白浓度、血红蛋白氧饱和度的光学测定部；可以覆盖所述光学测定部的自由开闭的盖；检测所述盖的开闭的盖开闭检测部；存储与所述多个温度及所述血液中氧量各自对应的参数和血糖值的关系的存储部；将由所述热量测定部及所述氧量测定部输入的多个测定值各自转换成所述参数、并将所述参数适用于存储在所述存储部的所述关系中计算血糖值的计算部；显示由所述计算部计算出的结果的显示部；修正所述光学测定部输出的光传感器修正部；

所述血流量测定部具有体表接触部、邻接所述体表接触部而设置的第1温度检测器、测定离开所述体表接触部的位置的温度的第2温度检测器以及连接所述体表接触部和所述第2温度检测器的热传导部件；

所述光传感器修正部具有由所述光学测定部的输出计算出修正值的光学修正检查部和利用所述光学修正检查部计算出的修正值修正所述光学测定部的输出的光学修正部。

2.根据权利要求1所述的血糖值测定装置，其特征在于，所述光学修正检查部通过将由所述光学测定部中光源不发光时的输出和光源发光时的输出求出的特性系数与预先测定并存储的初始值进行比较，计算出所述修正值。

3.根据权利要求1所述的血糖值测定装置，其特征在于，所述盖开闭检测部通过将所述光学测定部中光源发光时的输出与预先设定的基准值进行比较，检测所述盖的开闭。

4.根据权利要求1所述的血糖值测定装置，其特征在于，所述盖开闭检测部具有在所述盖闭合时被该盖按压的第1开关、以及在所述盖打开时被该盖按压的第2开关。

5.根据权利要求1所述的血糖值测定装置，其特征在于，所述光学修正检查部由所述盖闭合时的所述光检测器的输出计算出修正值。

6.根据权利要求1所述的血糖值测定装置，其特征在于，所述盖在背面具有反射体。

7.一种血糖值测定装置，其特征在于，其具有：测定环境温度的环境温度测定器；接触体表的体表接触部；邻接所述体表接触部而设置的邻接温度检测器；测定来自所述体表的辐射热的辐射热检测器；连接所述体表接触部而设置的热传导部件；邻接所述热传导部件并且设置在离开所述体表接触部的位置、检测离开所述体表接触部的位置的温度的间接温度检测器；具有向所述体表接触部照射至少2个不同波长的光的光源和光检测器的光学测定部；可以覆盖所述光学测定部的自由开闭的盖；检测所述盖的开闭的盖开闭检测部；具有将所述邻接温度检测器、所述间接温度检测器、所述环境温度测定器、所述辐射热检测器及所述光检测器各自的输出分别转换成参数的转换部和预先存储所述参数和血糖值的关系、并将所述参数适用于所述关系计算出血糖值的处理部的计算部；修正所述光检测器的输出的光传感器修正部；显示由所述计算部输出的结果的显示部；

所述光传感器修正部具有由所述光检测器的输出计算出修正值的光学修正检查部和利用所述光学修正检查部计算出的修正值修正所述光检测器的输出的光学修正部。

8.根据权利要求7所述的血糖值测定装置，其特征在于，所述光学修正检查部通过将由所述光源不发光时的所述光检测器的输出和所述光源发光时的所述光检测器的输出而求出的特性系数与预先测定并存储的初始值进行比较，计算出所述修正值。

9.根据权利要求7所述的血糖值测定装置，其特征在于，所述盖开闭检测部通过将所述光源发光时的所述光检测器的输出与预先设定的基准值进行比较，检测所述盖的开闭。

10.根据权利要求7所述的血糖值测定装置，其特征在于，所述盖开闭检测部具有在所述盖闭合时被该盖按压的第1开关、以及在所述盖打开时被该盖按压的第2开关。

11.根据权利要求7所述的血糖值测定装置，其特征在于，所述光学修正检查部由所述盖闭合时的所述光检测器的输出计算出修正值。

12.根据权利要求7所述的血糖值测定装置，其特征在于，所述盖在背面具有反射体。

13.一种血糖值测定装置，其特征在于，其具有：测定环境温度的环境温度测定器；接触体表的体表接触部；邻接所述体表接触部而设置的邻接温度检测器；测定来自所述体表的辐射热的辐射热检测器；连接所述体表接触部而设置的热传导部件；邻接所述热传导部件并且设置在离开所述体表接触部的位置、检测离开所述体表接触部的位置的温度的间接温度检测器；具有向所述体表接触部照射至少2个不同波长的光的光源和光检测器的光学测定部；在其背面具有用于所述光学测定部的校正的反射体、可以覆盖所述光学测定部的开闭自由的盖；检测所述盖的开闭的盖开闭检测部；具有将所述邻接温度检测器、所述间接温度检测器、所述环境温度测定器、所述辐射热检测器及所述光检测器各自的输出分别转换成参数的转换部和预先存储所述参数和血糖值的关系、并将所述参数适用于所述关系计算出血糖值的处理部的计算部；显示由所述计算部输出的结果的显示部。

14.根据权利要求13所述的血糖值测定装置，其特征在于，所述盖开闭检测部通过将所述光源发光时的所述光检测器的输出与预先设定的基准值进行比较，检测所述盖的开闭。

15.根据权利要求13所述的血糖值测定装置，其特征在于，所述盖开闭检测部具有在所述盖闭合时被该盖按压的第1开关、以及在所述盖打开时被该盖按压的第2开关。

16.一种血糖值测定方法，其特征在于，其包括如下步骤：

确认具有产生多个波长的光的光源和光检测器的光学测定部的测定用开口部被表面设有反射体的盖闭合的步骤；

所述光源不发光而检测所述光检测器的输出，并将其作为第1测定值的步骤；

依次发出所述多个波长的光而检测所述光检测器的输出，并将其作为第2测定值的步骤；

由所述第1测定值和第2测定值计算出各个波长的特性系数的步骤；

分别将所述多个波长的各波长的所述特性系数与预先测定并存储的初始值进行比较，当所述特性系数对所述初始值的变动量比预先设定的阈值大时，求出修正值并存储的步骤；

对位于所述测定用开口部的被检测体由所述光源照射所述多个波长的光，分别对各波长测定所述检测器的输出，并将其作为第3测定值的步骤；

当存储修正值时，通过所述修正值对与各波长对应的所述第3测定值进行修正的步骤；

使用根据所述修正值进行了修正的第3测定值求出与血红蛋白浓度有关的信息和与血红蛋白氧饱和度有关的信息的步骤。

17.根据权利要求16所述的血糖值测定方法，其特征在于，在求出所述修正值并存储的步骤后，还具有检查所述盖是否打开，若闭合则发出促使打开的指示的步骤。

18.根据权利要求16所述的血糖值测定方法，其特征在于，所述多个波长的光为波长810nm的光和波长950nm的光。

19.根据权利要求16所述的血糖值测定方法，其特征在于，所述特性系数是在以横轴为扩散反射率、以纵轴为光检测器的输出的坐标系中，使所述反射体的扩散反射率为1而绘制的连结所述第1测定值和第2测定值的直线的截距和斜率。

20.根据权利要求19所述的血糖值测定方法，其特征在于，对于波长i的光假设所述计算出的截距为a、斜率为b、其初始值为a0、b0时，通过式(a(i)+b(i))/(a0(i)+b0(i))评价所述变动量。

21.根据权利要求20所述的血糖值测定方法，其特征在于，所述修正值由下式求出。

修正值G：G(i)＝b0(i)/b(i)

修正值O：O(i)＝a0(i)-b0(i)×a(i)/b(i)

22.根据权利要求21所述的血糖值测定方法，其特征在于，由对应波长i的所述第3测定值M(i)根据下式求出修正后的测定值MM(i)。

MM(i)＝O(i)+G(i)×M(i)

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