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CN1728982A - 可增加疏水性药物生物利用度的药物制剂 - Google Patents

可增加疏水性药物生物利用度的药物制剂 Download PDF

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CN1728982A
CN1728982A CNA200380106667XA CN200380106667A CN1728982A CN 1728982 A CN1728982 A CN 1728982A CN A200380106667X A CNA200380106667X A CN A200380106667XA CN 200380106667 A CN200380106667 A CN 200380106667A CN 1728982 A CN1728982 A CN 1728982A
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Abstract

本发明提供了一种含有疏水性药物、油相和表面活性剂的药物制剂和剂型。药物制剂可增加传递到患者的胃肠道中的疏水性药物的生物利用度。本发明药物制剂以自乳化纳米混悬液制备，其在导入到水性环境中能就地形成乳液。本发明剂型可使用各种材料制备，并可通过任何所需装置制备成能将本发明药物制剂传递到患者胃肠道中的形式。本发明控释剂型可设计成在一段时间内以所需的速率传递本发明药物制剂的类型。如果设计成控释剂型，本发明剂型可以是渗透剂型。

Description

可增加疏水性药物生物利用度的药物制剂
背景技术
发明领域：本发明涉及疏水性药物控释给药的制剂和剂型。更明确的，本发明提供了可促进疏水性药物生物利用度的自乳化制剂以及控释剂型。
现有技术：为了方便给药并且增加病人的顺应性，人们通常使用口服剂型来给予所需药物而不是使用非肠给药法。然而，口服给予疏水性药物是有困难的。更明确的，口服给予疏水性药物的生物利用度很差或者难以预料。如此文所述的，术语“生物利用度”指的是药物从剂型中释放进入全身血循环的量。通常，胃肠道内的药物吸收受药物进入胃肠道粘膜所产生的浓度梯度的影响。药物吸收增加则药物浓度梯度也增加。由于疏水性药物在水性胃肠道环境中不易溶解，由其产生的浓度梯度传递到胃肠道粘膜很小，即使是最好的情况，进入粘膜的药物吸收也很有限。考虑到现今市场上约有10％的药物水溶性都很差的情况，疏水性药物的口服给药的生物利用度就是一个特别突出的问题。更为麻烦的是约有40％的新发现的具有疗效的化合物因为其不佳的水溶性问题而不能成为药物。因此，在本领域需要提供可以增加疏水性药物生物利用度的制剂和剂型。
自乳化制剂用于增加疏水性药物的生物利用度。自乳化制剂通常包括油相、表面活性剂和药物。当其暴露在水性环境中时，油相和表面活性剂相互作用以形成乳液，从而使疏水性药物的溶解度提高。因此，自乳化制剂可增加疏水性药物在水性环境中的溶解度，由此，可增加给予患者胃肠道的疏水性药物的生物利用度。美国专利6,436,430、6284,268、6,221,391、6,174,547、6,057,289、5,965,160和5,578,642讨论了开发的各种自乳化制剂以促进疏水性药物的口服给药。人们需要提供适于疏水性药物口服给药的自乳化制剂，用以增加疏水性药物在水性环境中的溶解度，由此，可以使用少量的剂型或使用易于接受的大小的剂型的疏水性药物的口服给药的治疗剂量。理想的，所述制剂可以提供所需的药物载入性质，可以与各种不同的剂型相容，可以减少制剂在给予水性环境之前的疏水性药物的聚集，还可以提供一种在将制剂给予水性环境之后可以长时间增溶疏水性药物的乳液。
发明概述
本发明提供了可增加投入到患者胃肠道中的疏水性药物的生物利用度的药物制剂。本发明药物制剂制成自乳化形式的纳米混悬液，其在导入到水性环境中即可在原位形成乳液。如此文中所述，术语“患者”指的是给予药物的动物，包括人类，术语“水性环境”表示含水(或含流体的水)的环境，包括动物体内的体内介质，诸如动物胃肠道中的水性流体，术语“水性介质”指的是水或含有流体的水，包括动物体内的水性介质，诸如动物胃肠道中存在的水性流体。
本发明的自乳化纳米混悬液包括：饱和脂肪酸、一种或多种表面活性剂、分散在脂肪酸和一种或多种表面活性剂中的疏水性药物纳米颗粒。本发明自乳化纳米混悬液促进疏水性药物载入到给定体积的制剂中，在长时间内是稳定的，大大的促进疏水性药物在水性环境中的溶解度，令人意想不到的增加疏水性药物的口服生物利用度。此外，本发明自乳化纳米混悬液在给予到水性环境中之后，可以形成乳液从而长时间内增溶疏水性药物。如此文中所述，术语“增溶”指的是使得药物在水性环境中变得可溶或更为可溶。术语“溶液“指的是化学上和物理上的两种或多种物质的均匀混合物，术语“溶解度”指的是溶于特定溶剂中的特定物质的量。
本发明还包括设计成本发明自乳化纳米混悬液的药物给药剂型。可以通过使用各种不同的物料形成本发明剂型，并且可以通过使用任何所需的装置将本发明药物制剂投入到患者的胃肠道中。例如，本发明剂型可以设计成在给药后一段时间内延缓药物制剂释放的情况，或者，剂型可以设计成仅在暴露于选定环境状况时，能释放出药物制剂的类型。此外，本发明剂型可设计成在一段时间内或在选定环境条件下能提供药物制剂控释释放的类型。本发明控释剂型可以设计成在所需时间段内以所需速率给予本发明药物制剂的类型。如果将本发明剂型涉及成控释剂型，本发明剂型可以是渗透性剂型。一方面，本发明包括一种设计成在剂型穿过患者胃肠道上端之后保持缓释释放(这样基本上所有的剂型可以控释速率进入胃肠道下端)的渗透性的控释剂型。
附图简要说明
图1-8提供了各种示例性的本发明控释软囊剂型的图示说明。
图9A至9D提供了一系列包括在本发明剂型中出口孔处将渗透组合物的暴露部分隔离的塞子的形成方法图示说明。
图12至图14提供了描述在本发明剂型中出口孔的内表面形成隔离方法的图示说明。
图15提供了示例性的本发明硬-囊控释剂型的图示说明。
图16提供了评价原料醋酸甲地孕酮和纳米颗粒醋酸甲地孕酮在本发明自乳化纳米混悬液中使用的各种浓度的自乳化载体的AIF中的溶解度的研究结果的图示说明。
图17提供了评价由溶解在本发明自乳化混悬液中使用的自乳化载体形成的乳液中的醋酸甲地孕酮的稳定性的结果的图示说明。
图18提供了本发明剂型的醋酸甲地孕酮的释放曲线。
图19提供了本发明第二种剂型中醋酸甲地孕酮的释放曲线。
图20提供了评价各种剂型的醋酸甲地孕酮的生物利用度的PK研究的结果的图表，所述剂型包括本发明两种不同的剂型.
表1提供了C6-C18饱和脂肪酸的物理性质。
表2描述了实施例5所描述的PK研究中使用的不同剂型所传递的制剂。
表3阐述了用于评估醋酸甲地孕酮的血浆浓度的液相色谱/质谱的条件，其为实施例5的PK研究的一部分。
发明详述
本发明包括一种自乳化纳米混悬液。如此文中所述，术语“纳米混悬液”指的是其中含有一定量分散的纳米颗粒的可流动的制剂。本发明自乳化纳米混悬液含有一种油相、一种或多种表面活性剂以及所需疏水性药物的纳米颗粒。本发明自乳化纳米混悬液在暴露在水性介质中时会就地形成乳液，促进疏水性药物在水性环境中的溶解度。更明确的，本发明自乳化纳米混悬液促进传递到患者胃肠道的疏水性药物的溶解度。本发明自乳化纳米混悬液还令人惊讶的提供口服给药的疏水性药物的生物利用度，并且使制备能够向患者提供治疗剂量的疏水性药物的可接受大小的口服剂型更容易。
本发明自乳化纳米混悬液使用饱和脂肪酸作为油相。饱和脂肪酸用于本发明自乳化纳米混悬液的油相的原因是它能提供相对稳定的油相并且能促使自乳化纳米混悬液中的疏水性药物较为完全的传递。饱和脂肪酸是疏水性组分且不需要酯酶消化。当药物制剂含有脂质作为油相时，溶解在脂质中的药物可被固定于其中，如果脂质不被酶活性降解，可以使其不被传递。这个想法非常特别，当制剂从控释剂型中释放出来时，其可将大量的药物制剂释放到胃肠道低端中，此时脂质将不存在，或者以很小的量存在。通过使用饱和脂肪酸作为油相，本发明自乳化纳米混悬液减少了机会，减少了其载入到自乳化纳米混悬液中的疏水性药物陷入未消化的油相且变得无法传递的危险。进而，由于使用在自乳化纳米混悬液中的脂肪酸是饱和脂肪酸，本发明自乳化纳米混悬液减少了与含不饱和疏水物料(诸如不饱和脂质或脂肪酸)的药物制剂相关的稳定性问题。不饱和疏水性物料中的一个或多个碳-碳双键的稳定性显著的低于碳碳单键，在一段时间内，所述不稳定性将会使药物制剂降解并且掺入不饱和的疏水性物料。
为了获得在生理温度下可流动的自乳化纳米混悬液，必需仔细的选择用于本发明自乳化纳米混悬液油相的饱和脂肪酸。人们发现，小于C8的饱和脂肪酸没有足够的疏水性从而无法在暴露于水性介质时持续的产生多相乳化-位点。因此，本发明自乳化纳米混悬液适于使用C8或大于C8的饱和脂肪酸。然而，在C12以上，饱和脂肪酸的熔点随着链长度的增加而发生不希望的增加。即使与一种或多种辅料混合之后，C12以上的饱和脂肪酸的熔点仍然太高而难以提供在生理温度下可流动的药物制剂。因此，本发明自乳化纳米混悬液的油相优选的使用C8-C12脂肪酸。表1提供了饱和C6-C18脂肪酸的物理性质。
虽然本发明自乳化纳米混悬液的油相可在每个实施方案中包括单种饱和脂肪酸或不同饱和脂肪酸的混合物，本发明自乳化纳米混悬液的油相可含有一定量的C8、C10或C12脂肪酸。在一个优选的实施方案中，癸酸，一种饱和C10脂肪酸，用作本发明自乳化制剂的油相。根据表1所示，可以理解，癸酸的熔点为31℃，且在水中的溶解度较低。本发明自乳化纳米混悬液含有在约10wt％至约80wt％的饱和脂肪酸，其中饱和脂肪酸优选的占自乳化纳米混悬液的约35wt％至约45wt％。
本发明自乳化纳米混悬液可使用各种不同的表面活性剂。本发明自乳化纳米混悬液中所含的一种或多种表面活性剂可减少纳米混悬液中疏水性组分和环境(纳米混悬液进入的环境)中的任何水性介质之间的界面张力。由此，在将本发明自乳化纳米混悬液运送到水性环境中时，制剂中的一种或多种表面活性剂可就地自动的产生稳定的乳液。本发明制剂中的一种或多种表面活性剂优选的是一种或多种非-离子型表面活性剂。例如，本发明自乳化制剂中所使用的表面活性剂可包括氢化植物油聚氧乙烯产物、聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等等。本发明自乳化纳米混悬液中所含有的一种或多种表面活性剂可包括选自含9摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含15摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含25摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含35摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含40摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含52摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含20摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨醇单棕榈酸酯、含20摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨醇单硬脂酸酯、含4摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨醇单硬脂酸酯、含20摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨醇三硬脂酸酯、含20摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨醇单硬脂酸酯、含20摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨醇三油酸酯、含8摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、聚氧乙烯月桂基醚、含40摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、含50摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、含2摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂醇和含2摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化油醇。所述表面活性剂可从Atlas Chemical Industries，(Wihnington，Delaware)；Drew ChemicalCorp.，(Boonton，New Jersey)和GAF Corp.，(New York，New York)得到。本发明自乳化纳米混悬液中使用的商业可得的表面活性剂的进一步的例子包括：5NIKKOL HCO-50、NIKKOL HCO-35、NIKKOLHCO-40、NIKKOL HCO-60(来源于Nikko Chemicals Co.Ltd)；CREMAPHORE、CREMAPHORE  RH40、CREMAPHORERH60、CREMAPHORE RH410、CREMAPHORE RH455和CREMAPHOREEL(来自BASF)；以及吐温，诸如TWEEN20、TWEEN21、TWEEN40、TWEEN60、TWEEN80和TWEEN81(来源于ICI Chemicals)。本发明自乳化纳米混悬液可使用的其它表面活性剂包括Pluronic表面活性剂，诸如Pluronic F68、F108和F127。
本发明自乳化纳米混悬液在中表面活性剂的量受多种因素的影响。所述因素中包括制剂中的脂肪酸和药物的量以及表面活性剂或使用的表面活性剂的类型、以及导入到水性环境中的自乳化制剂的乳液类型。例如，本发明自乳化制剂可含有足够量的表面活性剂以在与水性介质接触时产生稳定的乳液或微乳。如此文所述的，术语“微乳”表示一种具有均匀水包油乳液性质的且平均油滴直径小于1μm的多组份体系，药物可以溶解在其中。典型的，微乳与常规乳液的区别在于通常基本上为透明或乳白色的微乳更为稳定。然而，本发明自乳化制剂可制成能产生较微乳略为粗糙的乳液的制剂。通常，自乳化制剂可包含约5wt％至约90wt％的表面活性剂，本发明自乳化纳米混悬液优选的含有约25wt％至约45wt％的表面活性剂。
本发明自乳化纳米混悬液中的疏水性药物以纳米微粒的形式分散在自乳化纳米混悬液中。术语“疏水性药物”指的是根据生物药剂学分类体系(Biopharmaceutics Classification System)被定义为II等级、剂量/稳定性体积大于250ml的药物。可用于本发明自乳化纳米混悬液的药物包括但不限于以下疏水性药物：抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、制酸剂、抗炎物质、冠脉扩张药、脑血管扩张剂、拟精神药物、抗肿瘤剂、兴奋剂，抗组胺药物，泻药，解充血药，维生素，止泻制剂，抗心绞痛试剂，血管扩张剂，抗心律失常药，抗高血压剂，血管收缩剂，抗偏头痛药、抗肿瘤药、抗凝血剂，抗血栓药，镇痛药，退热剂，神经肌肉剂，作用于中枢神经系统的试剂、促血糖增高剂降血糖剂、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂，抗痉挛剂，子宫松弛药，无机或营养添加剂，抗肥胖剂，同化激素类试剂，抗哮喘剂，祛痰剂，止咳剂，粘液溶解剂和anti-uricemic drugs。本发明自乳化纳米混悬液中疏水性药物也可以使具有药理学活性但溶解度很差的蛋白、多肽、肽、proteomimetic或peptidomimetic material。
本发明自乳化纳米混悬液中的疏水性药物在自乳化纳米混悬液油相中的溶解度要大于在水中的溶解度。优选的，疏水性药物在本发明自乳化纳米混悬液油相中的溶解度至少是其在水中的溶解度的十倍。更为优选的，疏水性药物在本发明自乳化纳米混悬液油相中的溶解度是水中的溶解度的至少100倍，进而更为优选的，疏水性药物在本发明自乳化纳米混悬液油相中的溶解度是水中的至少500倍。
尽管本发明自乳化纳米混悬液中的疏水性药物在自乳化纳米混悬液油相中的溶解度大于其在水中的溶解度，在将自乳化纳米混悬液送入使用环境之前，疏水性药物不需要完全的溶解于自乳化纳米混悬液之中。相反，本发明自乳化纳米混悬液优选的以混悬液的形式制备，该混悬液的饱和脂肪酸中溶解有一定量的疏水性药物和表面活性剂以及一定量的分散于制剂中的未溶疏水性药物。在一个优选的实施方案中，本发明自乳化纳米混悬液是这样制备的：在向使用环境运送之前，分散于自乳化纳米混悬液中的未溶疏水性药物的量大于溶解在自乳化纳米混悬液中的疏水性药物的量。一旦向患者的胃肠道环境运送，本发明自乳化纳米混悬液可促使溶解在形成油相的脂肪酸中的疏水性药物的吸收。进而，由于溶解在本发明自乳化纳米混悬液形成的乳液油相中的疏水性药物被吸收或者从油相脱离，本发明自乳化纳米混悬液形成的乳液可连续的将预先分散在制剂中的不溶疏水性药物进行溶解。
为了产生本发明自乳化纳米混悬液，自乳化纳米混悬液中所使用的疏水性药物被制成纳米颗粒。如此文中所述，术语“纳米颗粒”指的是所有平均颗粒直径小于1μm颗粒。优选的，本发明自乳化纳米混悬液中的疏水性药物的颗粒的平均粒径小于约0.5μm(所有维面)，且最优选的，本发明自乳化纳米混悬液的疏水性药物的粒径的平均粒径小于0.2μm(所有维面)。尽管通过使用真空混合器，诸如Ross混合器(将疏水性药物纳米颗粒分散在本发明自乳化纳米混悬液中的代表性的优选混合器)，疏水性药物的纳米颗粒可以使用任一适宜的方法分散在制剂中，从而得到本发明定义的纳米混悬液。然而，所需疏水性药物的纳米颗粒可以通过任一的将颗粒控制在所需粒径的方法，制成分散在本发明自乳化纳米混悬液中的制剂。例如，药物可以通过湿法-研磨或超临界液体操作(supercritical fluid process)进行处理，诸如RESS或GAS操作。此外，用于制备纳米颗粒的操作公开于美国专利6,267,989、5,510,118、5,494,683和5,145,684之中，其中的内容在此引入作为参考。
为了获得纳米颗粒物质，通常需要使用一种试剂对物料进行操作，该试剂可在颗粒进行操作时对颗粒进行包衣。如果物料没有在包衣剂存在的情况进行操作，物料处理后得到的颗粒将会快速聚集或凝聚从而无法得到纳米颗粒。因此，本发明自乳化纳米混悬液还包括一定量的用于预防疏水性药物纳米颗粒聚集或凝聚包衣剂。包衣剂的例子包括脂质、疏水性聚合物，诸如羟丙甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)聚合物，以及固体或液体表面活性剂。纳米颗粒成形操作中使用的包衣剂也可包括试剂的混合物，诸如两种不同表面活性剂的混合物。当用作包衣剂时，疏水性聚合可同时用于促进纳米颗粒成形以及稳定所得纳米颗粒，防止在长期储存时的重结晶。本发明自乳化纳米混悬液中的纳米颗粒成形过程中作为包衣剂使用的表面活性剂包括非离子型表面活性剂，诸如Pluronic F68、F108或F127。此文中已经提及的非-离子型表面活性剂可用于纳米颗粒成形操作中的包衣剂。
本发明自乳化纳米混悬液中的包衣剂的含量取决于分散在混悬液中的疏水性药物的量。然而，纳米颗粒中所含的包衣剂和本发明自乳化纳米混悬液中疏水性药物的量优选的为：约10wt％至约70wt％，同时疏水性药物占纳米颗粒的30wt％至约90wt％。优选的，本发明自乳化纳米混悬液所含的纳米颗粒和疏水性药物包括约为25％至约35％的包衣剂和约65％至约75％的疏水性药物，其中包衣剂和药物的总wt％相当于100wt％。
制备含有疏水性药物纳米颗粒的本发明自乳化纳米混悬液可以增加药物的载入量。制备作为纳米颗粒的疏水性药物可促进自乳化纳米混悬液药物的载入而不需要牺牲生物利用度。人们发现，与粗糙物料相比，纳米微粒化的药物可以在自乳化制剂中分散而不会导致药物的分离而不利的影响自乳化混悬液的稳定性。进而，使用纳米颗粒化的疏水性药物可形成基本上均匀的在粘度较低的自-乳化载体中的药物混悬液，因为疏水性药物纳米颗粒不会在其分散于低粘度液体中沉降。相反，较大颗粒，即使是微米颗粒分散形成混悬液的时候，仍然需要粘度促进剂以维持均匀的混悬液且预防沉降，并且所述高粘度的制剂并不适于从控释传递装置中运送。本发明自乳化纳米混悬液使得药物载入量增加，从而允许相对多的疏水性药物从给定体积的药物制剂中运送出来，同时又能减少用于给药的给定剂量所需疏水性药物的剂型的尺寸。
本发明自乳化纳米混悬液所含的药物的量根据使用的药物和需要运送的剂量进行变化。通常，本发明自乳化制剂可含有足量的疏水性药物用以从可接受尺寸的剂型中传送出约10mg至约250mg的疏水性药物。在一项优选的技术方案中，本发明自乳化纳米混悬液含有足量的疏水性药物用以从可接受尺寸的剂型中传送出约40mg至约150mg的疏水性药物。另外的，本发明自乳化纳米混悬液优选的含有约2wt％至约50wt％的疏水性药物，并且在一项特别优选的实施方案中，本发明自乳化纳米混悬液含有约10wt％至约30wt％疏水性药物。
除了其药物载入特性，本发明自乳化纳米混悬液可促进疏水性药物在水性环境中的溶解度，并且通过本发明自乳化纳米混悬液形成的乳液可预防溶解在乳液中的疏水性药物部分发生沉淀。由本发明自乳化纳米混悬液中的饱和脂肪酸和表面活性剂形成的乳液证实能维持疏水性药物在导入到水性流体，诸如人工肠液(AIF)之后数小时之内的溶解度。
本发明自乳化纳米混悬液可与多种剂型相容，从而使得本发明自乳化纳米混悬液可易于口服给药。由于本发明自乳化纳米混悬液增加了溶解度，自乳化纳米混悬液促使在患者胃肠道中产生相对高浓度的已溶解的疏水性药物。进而，由于自乳化纳米混悬液产生的乳液能增溶疏水性药物使溶解的药物吸收，本发明自乳化纳米混悬液保持高浓度已溶解的疏水性药物的时间要长于简单的使制剂中含有一定量的已溶解的疏水性药物的情况(如果可能的话)。因此，由于使用了口服剂型将药物传送到患者的胃肠道，本发明自乳化纳米混悬液在胃肠道内既能产生又能维持已溶解的疏水性药物的高浓度，由于产生并且维持疏水性药物在胃肠道中的较高浓度我们相信，本发明自乳化纳米混悬液可以增加疏水性药物穿过粘膜的转运，由此可增加使用口服剂型给药的疏水性药物的生物利用度。
本发明自乳化纳米混悬液可使用任一能包含本发明自乳化纳米混悬液、能与自乳化纳米混悬液相容、能将自乳化纳米混悬液运送到患者的胃肠道中的任何口服剂型给药。然而，我们发现，本发明自乳化纳米混悬液通过控释剂型运送到患者胃肠道中时能令人惊讶的增加生物利用度。
当使用控释剂型传送本发明自乳化纳米混悬液的时候，我们认为结合至少两种因素能导致获得相对较高的生物利用度。首先，疏水性药物在水性环境中的溶解度随着水性环境中自乳化纳米混悬液浓度的增加而增加。更明确的，人们发现，即使自乳化纳米混悬液在水性环境中的浓度仅仅增加一点就能使得疏水性药物的溶解度大大增加。第二，控释剂型可向患者的胃肠道低端传送一定量的药物制剂(包含在剂型中)，而胃肠道低端所含的水性介质要少于胃肠道上端。因此，控释制剂可向含有水性介质相对较少的环境中传送一定量的本发明自乳化纳米混悬液，其被认为能在传递位置提供浓度相对较高的自乳化纳米混悬液，同时其又被认为能增加疏水性药物在胃肠道中的溶解度并由此促进疏水性药物的口服生物利用度。
本发明包含了控释剂型。本发明控释剂型包括能包含本发明自乳化纳米混悬液的任何控释剂型，其能与本发明自乳化纳米混悬液相容，并能在患者胃肠道所停留的时间内以控释速率传递本发明自乳化纳米混悬液。本发明控释剂型可设计成能在所需的一段时间内以所需的速率传送本发明自乳化纳米混悬液的形式。典型的，本发明控释剂型可设计成在约1至24小时的时间段之内以所需的释放速率传送本发明自乳化纳米混悬液。在一项优选的技术方案中，本发明控释剂型被设计成只有在剂型进入患者胃肠道低端之后才传送自乳化纳米混悬液。如此文中所述，术语“胃肠道低端”指的是远端小肠和结肠。
尽管控释剂型可以通过任何释放或传送装置(可提供自乳化纳米混悬液在所需时间内以所需速率释放的装置)设计成控制释放本发明自乳化纳米混悬液的形式，本发明控释剂型优选的是一种渗透剂型。渗透性剂型，诸如描述于授予ALZA公司的美国专利6,419,952、6，342,249、6,183,466、6,174,547、105,614,578、5,413,572、5,324,280和4,627,850之中的剂型(上述专利在此引入作为参考)是本发明所需的，因为包含在这些剂型中的可扩张的渗透材料可促使可流动的药物制剂以控释的速率在水性介质相对较少的环境(诸如胃肠道低端)中释放。
当本发明控释剂型是渗透性剂型时，剂型可以使用公开于美国专利6,419,952、5,614,578、5,413,572和5,324,280以及美国专利申请60/343,001和60/343,005中的软胶囊或硬质胶囊制备，这些文献在此引入作为参考。图1至14阐述了使用软质明胶胶囊制备的本发明控释剂型的优选的具体实施方案。
当使用软质明胶胶囊，或者“软囊”来形成本发明控释剂型10时，所述剂型10包括了含有自乳化纳米混悬液14的软囊32。在软囊32周围形成一层阻挡层34，在阻挡层34周围形成一层扩张性渗透材料层36或“渗透层”。本发明软囊控释剂型10伴随有一层半透膜22，半透膜22在渗透层36之上。出口孔24优选的通过半透膜22、渗透层36以及阻挡层34形成，用以促进自乳化纳米混悬液14从软囊控释剂型10中传送出来。
用以制备本发明控释剂型10的软囊32可以是常规的明胶胶囊，并且在最终制备中可以制成两段式的或者单个式的。优选的，由于存在着阻挡层34，除了溶解在暴露于出口孔24的区域的部分，软囊32的壁33保持着完整性和胶-样性质。通常，保持软囊32的壁33的完整性能促进制剂14很好的进行控释传送。然而，某些在制剂14给药期间从出口孔24延伸的软囊32的溶解部分可以进行调节而不会严重地影响制剂14的释放速率或释放速率曲线。
任何适宜的软囊都可用于制备本发明控释剂型。软囊32可以根据常规方法以含有标准胶囊外形的单一体单元的形式制备。所述单一体软囊典型的大小为3-22量滴(1量滴相当于0.0616ml)，外形为椭圆、长椭圆或其它。软囊32可以根据常规方法使用例如软质明胶材料或在操作时能软化的硬质明胶材料进行制备。软囊32可以制成标准形状和各种标准尺寸，常规的设计成(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)，数字越大对应的胶囊尺寸越小。然而，当软囊32使用软质明胶胶囊和能在操作中软化的硬质明胶胶囊时，如有需要或者用于特殊的用途，软囊32可以制成非-常规形状和尺寸。
软囊32的壁33至少在操作期间需要进行软化，并可发生形变以获得所需的释放速率或释放曲线。用于制备本发明的控释剂型10的软囊32的壁33的厚度典型的大于用于制备硬囊控释制剂10的硬囊12的壁13的厚度。例如，软囊的厚度约为10-40密耳之间，典型的为20密耳，而硬囊的厚度约为2-6密耳之间，典型的为4密耳。美国专利号5,324,280和6,419,952以及美国专利申请60/343,001和60/343,005记载了各种用于制备本发明控释剂型的软囊，他们的内容已经引入此文中作为参考。
软囊32周围形成的阻挡层34在渗透层36产生的压力下可以发生形变，并且优选对于存在于渗透层36和传送自乳化纳米混悬液14的环境中的流体或物料而言是非渗透性的(或渗透性差的)。阻挡层34优选的对于本发明制剂14而言是非渗透性的(或渗透性差的)。然而，如果不会对自乳化纳米混悬液14的释放速率或释放速率曲线产生不利的影响，阻挡层34允许有一定程度的渗透性。由于在渗透层36施加的压力下会发生形变，在渗透层36发生膨胀时，阻断层34会对软囊32发生压迫。这种压迫，反过来又会迫使自乳化纳米混悬液14从出口孔24出来。优选的，阻挡层34的变形程度为可在渗透层36和半透层22(出口孔24在此形成)之间产生隔离为佳。通过这种方式，当出口孔23形成时，阻挡层34可以发生程度受限的形变并流动，从而隔离渗透层36和半透膜22的最初暴露区域。包括在本发明软囊型控释剂型中的适于形成阻挡层34的材料和方法教导于美国专利申请60/343,001,10和60/343,005之中。
本发明软囊型控释剂型10中所包括的渗透层36含有在水(诸如胃肠道中存在的物质)中可膨胀的水-活化组合物。渗透层36可使用描述于美国专利5,324,280和6,419,952以及美国专利申请序列号60/392,775中的物质和方法进行制备，每一文献的内容在此引入作为参考。当渗透层36浸透和/或吸收了外部流体后，渗透层36膨胀并对阻挡层34和凝集套32的壁33产生压力，由此迫使自乳化纳米混悬液14从出口孔24流出。
如图1、图5-图8和图10-图11所示，软囊型本发明控释剂型10中的渗透层36可配制成所需的类型以获得所需的释放速率或释放曲线和所需的传送效果。例如，渗透层36可以是非对称的水-活化层(图5和图6所示)，较厚的部分与出口孔24距离较远。当渗透层36的较厚部分溶胀并向出口孔24移动时，非对称渗透层36的存在可确保从制剂10中传送出制剂14的最大剂量。通过图表可以容易的理解，渗透层36可形成一个或多个不连续的部分38，它们不能完全的包裹软囊32周围的阻挡层34(图5-图8所示)。如图5和图6中所示，渗透层36可以是单个部件40，用于贴合软囊32的接触区的形状。另外的，渗透层36可包括两个或多个用于贴合与软囊32的接触区的不连续的部分38(如图7和图8所示)。
渗透层36可以使用公知材料和制备工艺制备成片剂材料。例如，渗透层可常规的通过压片形成所需形状和尺寸的渗透层36。例如，渗透层36可以压制成与软囊32上的阻挡层34的外表面贴合的凹状表面。常规压片机中的适合的工具诸如凸面冲头可以提供渗透层所需的凹面。当通过压片成形时，渗透层36被成粒和压片，而不是作为包衣成形。通过压片而形成渗透层的方法描述于例如，美国专利号4,915,949、5,126,142、5,660,861、5,633,011、5,190,765、5,252,338、5,620,705、4,931,285、5,006,346、5,024,842和5,160,743，它们的内容在此引入作为参考。
环绕渗透层36的半透膜22是无毒的且能在制备软囊控释剂型10期间维持其物理和化学完整性。半透膜22可以通过水，但是基本上不能通过自乳化纳米混悬液14中所含的活性试剂。半透膜22对目标患者而言是无毒的，并且能在制备剂型10期间保持其物理和化学完整性。进而，对半透膜22厚度和化学构造的调节可以控制制剂10中可膨胀的渗透组合物36的膨胀速率。因此，本发明包衣剂型10的半透膜22可用于控制由制剂10获得的释放速率或释放曲线。
本发明控释剂型中的半透膜22可以通过使用任何可通过水、基本上不能透过活性物质、药理学可接受的、与剂型内其它组分可相容的物质制备。通常，半透膜22可使用包括半透性聚合物、半透性均聚物、半透性共聚物、和半透性三元共聚物的物质形成。半透性聚合物是本领域公知的，其例子可见于美国专利号4,077,407，其在此引入作为参考，这些例子可以通过描述于Encyclopediaof Polymer Sciecceand Technology第3卷，第325至354页，1964(IntersciencePublishers，Inc.，出版，New York)中的操作步骤制备。本发明剂型10中的半透膜22还包括流动调节试剂，诸如流动促进剂或流动减少剂，用以辅助调节流体渗透性或流过半透膜22。适宜制备本发明剂型10中的半透膜22的其它的参考描述性材料和方法包括美国专利6,174,547、6,245,357和6,419,952，以及美国专利申请号08/075,084、09/733,847、60/343,001、60/343,005和60/392,774之中，它们的内容在此引入作为参考。
优选的，本发明软囊控释剂型10包括隔离任何暴露于出口孔24的渗透层36的部分的装置。所述隔离装置可阻止渗透层36在传递制剂14期间系统发生泄漏。在一项具体实施方式中，在钻出出口孔24的时候，需要将渗透层36的暴露部分用阻挡层34隔离，由于其橡胶、弹性性质，阻挡层34，可以在出口孔24形成之时和/或之后通过出口孔24的内表面附近流出。通过此种方式，阻挡层34可有效的隔离渗透层36和半透层22之间的区域。这可在图4中清楚看到。为了保持流动和隔离，阻挡层34需在操作进行的温度下具有流动性和橡胶样粘度。优选诸如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物，特别是EudragitNE 30D(RohmPharma，Dannstaat，Germany提供)。具有所述隔离装置的软囊型控释剂型10可以通过先后用阻挡层34、渗透层36和半透层22包衣软囊32，然后钻出出口孔24以完成剂型10。
另外的，可使用塞子44以制备所需的用于渗透层36暴露区域的隔离装置。如图9A至图9D所示，塞子44可以通过在半透膜和阻挡层(如单个混合膜48所示)上钻个孔46，然后用例如能用热、辐射等等固化的液体聚合物填充该孔46而形成塞子44(示于图9C)。适宜的聚合物包括聚碳酸酯键合粘合剂等等，诸如，例如Loctite3201、Loctite3211、Loctite3321和Loctite3301，由LoctiteCorporation(Hartford，Connecticut)出售。在塞子上钻出口孔24，用于使软囊32的部分暴露。具有塞子-型密封装置的最终的剂型示于俯视图10和横切面图11。
制备在出口孔内表面层具有隔离的剂型的另一种方式参见图12-图14。在图12中，软囊32(只显示了一部分)用阻挡层34和渗透层36包衣。在包衣半透膜22之前，渗透层36的一部分被延伸，但是并没有通过，而阻挡层34则被沿A-A线移动。然后，半透膜22包衣到剂型10上以产生图13中所示的剂型的先导物。正如图13中所示的，凝胶-套32的部分(其中形成出口孔24)被半透膜22和阻挡层34包裹，但没有被渗透层36包裹。然后，当制剂10的此位置形成出口孔24后，正如图14所示，阻挡层34在半透膜22和膨胀层20的接合点形成隔离，这样流体就可只通过半透膜22流经渗透层36。相应的，在操作期间，渗透层36不会发生渗漏出制剂10，本发明软囊控释剂型的隔离操作使得流体到达渗透层36流动的速率能通过控制半透膜22的流体流动性质来精确地进行控制。
如图5和6所示的实施方案，首先将阻挡层34包衣在凝胶12上，然后进行压片，渗透层36与阻挡层-包衣的软囊通过生物可相容的粘合剂相连。适宜的粘合剂包括，例如，淀粉糊、水性凝胶溶液、水性凝胶/甘油溶液、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯为基础的粘合剂诸如Duro-Tak粘合剂(National Starch and Chemical Company)、水溶性亲水性聚合物的水性溶液诸如羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素等等。然后将此中间剂型用半透膜包衣。在渗透层36相对的软囊32的边缘或末端钻出出口孔24。渗透层36吸收液体能发生溶胀。由于被半透膜22所约束，当渗透层36膨胀时，渗透层36压迫软囊32，由此使得制剂14从软囊32的内部流到使用环境中。
如已经提及的，本发明软囊控制释放剂型10可含有由不连续区域组成的渗透层。任何所需数量的不连续区域都可以使用，但是典型的不连续区域的数量在2至6之间。例如，可以在阻挡-包衣软囊32的末端装配两个区域38，如图12和图13所示。图12是软囊控释剂型10的图示说明，其中虚线所指的是剂型的各个组分，实线所指的是软囊32。图13是完整的软囊控释剂型10的横截面图，具有两个不连续的膨胀部分38。每一膨胀部分38都可常规的通过压制从颗粒获得，并可粘附到阻挡-包衣如软囊32上，优选粘附到软囊32的末端。然后，将半透膜22包衣到中间结构上，然后在剂型的一侧，在两个膨胀部分38之间钻出出口孔24。当膨胀部分38膨胀时，制剂14可从软囊32的内部以受控制的方式挤压出来，以提供自乳化纳米混悬液14的控释给药。
本发明控释剂型也可使用硬囊，诸如由硬脂明胶或聚合物材料熔制的胶囊。美国专利6,174,547、5,413,572和5,614,578以及美国专利申请60/392,774，其早被引入作为参考，教导了示例性的可用于传递本发明自乳化纳米混悬液并能用于本发明控释剂型的控释剂型。本发明优选的硬囊控释剂型示于图15中。
如图15所示，优选的控释硬囊剂型100含有填充了自乳化纳米混悬液140的囊体20。水不透型亚包衣层160可以包在囊体120的外层，可膨胀的渗透组合物180置于囊体120的第一末端20内。如有需要，阻挡层220可以置于渗透性的渗透组合物180和自乳化纳米混悬液140之间。当含有此组分时，阻挡层220可防止自乳化纳米混悬液140与可膨胀的渗透组合物180相混合，并且当渗透组合物180在操作期间发生膨胀时，可保证更为完全的从剂型100中传送自乳化纳米混悬液140。如图15所示，半透膜240可在水不可透亚包衣膜16以及任何囊体120的暴露部分以及膨胀性渗透组合物180外形成包衣。为了促进自乳化纳米混悬液140排出，本发明剂型100还可包括一个出口孔260，其优选的位于接近囊体120的第二末端280的区域。如图15所示，出口孔260可通常位于对着膨胀性渗透组合物180的位置形成。
本发明优选的硬囊控释剂型100中的囊体120含有所需量的自乳化纳米混悬液140，并含有第一末端200和第二末端280。囊体120的第一末端200是开放的，并被加工成大小和形状能适应可膨胀的渗透组合物180的形式。正如图15所示，剂型100的囊体120不含有套，且没有包封可膨胀的渗透组合物180。通过这种方式，在制备剂型100之前，囊体120和可膨胀渗透组合物180之间的接触就要比以前的剂型设计要相对少一些。所述设计可减少由于水从胶囊材料迁移到渗透组合物而导致的胶囊破裂情况的发生，由此减少了剂型100运作之时或之后膨胀渗透组合物180和囊体120之间发生相互作用(可影响囊体120的结构稳定性)的机会。尽管图15中所示的囊体120通常是长椭圆形的，本发明硬囊剂型100的囊体的控制释放不会受到限制，并且该囊体也可以加工成所需的大小和尺寸用于容纳所需量的液体活性试剂制剂，或者适应特定的药物给药用途。
为了进一步的减少与水合敏感度相关的问题，本发明控释的硬囊剂型的优选的实施方案可包括由水溶性聚合物材料形成的囊体120。相对于明胶材料，水溶性的聚合物材料不容易失水，并且，与典型的用于胶囊配制的明胶材料相比，对于水含量的变化较为不明显。可用于形成囊体120的聚合物材料包括，例如，多糖，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)和其它的适于制备囊体的浸涂包衣或挤压操作的水溶性聚合物。尽管在优选的硬囊控释剂型100中的囊体120可以使用单一的聚合物材料制备，囊体120也可以使用超过一种聚合物材料的混合物制备。现在，HPMC胶囊是优选用于制备硬囊胶囊体120的，因为它们是商业可得的，并且可提供所需的性质。然而，本发明硬囊控释制剂中的囊体120也可使用各种物料和方法制备，示例性的物料和方法参见例如，美国专利6,174,547、5,413,572和5,614,578以及美国专利申请60/392,774，此文在此引入作为参考。
如果存在于制剂中，任选的水不可透亚包衣膜160在本发明硬囊控释剂型100的囊体120之外形成，用于减少或阻止水从外部环境迁通过囊体120移入自乳化纳米混悬液140。为了更为有效，水不可透亚包衣膜160优选的不能透水。如此文所述的，术语“不透水”指的是亚包衣膜的水流量低于约10-4(mil cm/atm hr)。任何提供具有足够不透水性质的、药学可接受的、并与制剂中其它组分可相容的亚包衣膜材料都可用于制备水不可透亚包衣膜160。然而，乳胶材料诸如Surelease(从Colorcon，Inc.，得到的乳胶材料)、KollicoatSR(从BASF得到的乳胶材料)、EudragitSR和其它的聚甲基丙烯酸酯乳胶材料都是优选的可用于制备水不可透亚包衣膜160。
可使用适宜的包衣技术在囊体120上包裹水不可透亚包衣膜160。例如，囊体120可以使用公知的浸涂包衣技术包衣水不可透亚包衣膜160。水不可透亚包衣膜160可使用喷涂包衣技术包衣囊体120。当使用喷涂包衣技术时，囊体120优选的在喷雾包衣实施之前包在可除去的囊套上。在喷涂包衣操作之前将囊体120包在可除去的囊套上可防止囊体120的内表面被形成水不可透亚包衣膜160的材料包衣。一旦喷涂包衣操作完成，必需立即除去囊套，以进行进一步的对包衣囊体120的操作。适于将本发明控释剂型的硬囊剂型中的囊体120用水不可透亚包衣膜包衣的示例性的喷涂包衣操作记载于美国专利申请60/392,774中，该文的内容在此引入作为参考。
本发明剂型100中的可膨胀渗透组合物180需制备成如下形式：当可膨胀渗透组合物180从运作环境中吸收了水分后能发生膨胀，并能对自乳化纳米混悬液140产生压力，导致自乳化纳米混悬液140从出口孔26中排出。任何具有所述性质的、药学可接受的、可与其它本发明剂型的组分相容的的组合物都可用于制备可膨胀渗透组合物180。用于形成本发明硬囊剂型100的可渗透膨胀组合物180的示例性的材料和方法详细记载于美国专利6,174,547、6,245,357和6,419,952，以及美国专利申请号09/733,847、60/343,001和60/343,005和1060/392,774之中，这些文献的内容在此引入作为参考。
同样如图15所示，本发明的控释硬囊100的可膨胀渗透组合物180优选的压制成双层片30，其中含有阻挡层220。阻挡层220可减少或预防自乳化纳米混悬液140与可膨胀渗透组合物180在剂型100运作之前或期间发生混合。通过减少或预防自乳化纳米混悬液140与可膨胀渗透组合物180的混合，阻挡层220可减少剂型100中残存活性试剂(在可膨胀渗透组合物180停止膨胀，或者填充到剂型100内部之后剂型中剩余的活性试剂)的量。阻挡层220还能增加均匀性，由此驱使可膨胀渗透组合物180的粉末转移到本发明制剂100的自乳化纳米混悬液140中。优选的硬囊控释剂型100中所含的阻挡层220可使用美国专利6,419申请号08/075,084，60/343,001，60/343,005，和60/392,774中的物料和方法制备。
本发明控释硬囊剂型100中的半透膜240可透水，但是基本上不能透过自乳化纳米混悬液140所含的活性物质。半透膜240对于目标患者是无毒的，并且能在剂型100运作时保持其物理和化学完整性。进而，对半透膜240的厚度或化学组成的调节可控制本发明剂型100中的可膨胀渗透组合物180的膨胀速度。因此，半透膜240包衣的本发明剂型100可控制优选的控释硬囊剂型100的释放速率或释放曲线。本发明硬囊控释剂型中的半透膜240可使用图1至14的优选的软囊控释剂型相关的物料和方法进行制备。
本申请控释剂型100中的出口孔260可使用一种或多种不同的适于自乳化纳米混悬液140释放的结构进行实施。如图15所示，通常在或接近囊体120的第二末端280形成出口孔26，并在半透膜240和水不可透亚包衣膜160之间有一间隙270。图15所示的出口孔260的间隙270将囊体120的一部分暴露，但是优选的不会穿透囊体120。在向运作环境用剂型100给药时，运作环境中的水可削弱并溶解囊体120由间隙270暴露的部分，从而使得包含在囊体120中的自乳化纳米混悬液140排出。尽管图15所示的出口孔260只是各种不同的可用于本发明控释剂型的硬囊的出口孔中的一种，图15中所示的出口孔260是有利的，并且不要求在剂型100给药之前穿刺囊体120。所述设计可有效预防剂型100给药之前，自乳化纳米混悬液140从剂型100中渗漏。进而，图15所示的间隙270可简单的使用公知的机械方法或激光钻孔技术成形。尽管如此，本发明控释硬囊剂型100并不限于图15所示的出口孔260。各种可用于本发明硬囊控释剂型的出口孔的具体实施方案公开于例如本申请中所引入作为参考的专利文献以及美国专利号3,845,770、3,916,899和4,200,098之中，它们的内容引入作为参考。
本发明的硬囊和软囊控释剂型可制成所需剂型用于提供本发明制剂在所需的时间段内以所需的速率或所需的速率曲线提供控制的释放。优选的，本发明控释剂型设计成能在延长的时间段内提供制剂的控制释放的类型。如此文所述，术语“延长的时间段”指的是2或超过2小时。对于人类和兽药应用来说，典型的，所需的延长的时间段可以是2-24小时，通常为4-12小时，或者6-10小时。对于很多应用而言，优选的，所提供的剂型一天仅需给药一次。
在一个优选的实施方案中，本发明控释剂型被设计成只有在剂型进入患者的胃肠道低端之后才会释放所含的自乳化纳米混悬液的类型。在此类具体实施方案中，本发明控释剂型是肠溶包衣的，其能防止剂型运作，直至剂型进入患者的胃肠道低端才起作用。肠溶包衣是本领域公知的，并被设计成在暴露于预定的pH的水性环境之前能保持稳定的形式。因此，根据本发明，控释剂型可以进行肠溶包衣，从而能保持在患者的胃肠道上端保持不变，而由于剂型从胃肠道上端转移到胃肠道低端，随着pH的改变，其能在胃肠道低端溶解。示例性的肠溶包衣记载于，例如Rerningtora′s Pharmaceutical Sciences，(1965)，第13版，第604-605页，(Mack Publishing Co.，Easton，PA.)；Polymers for Controlled Drug Delivery，第3章，CRC Press，1991；EudragitCoatings Rohm Pharma，(1985)和美国专利号4,627,851之中。如有需要，本发明制剂外的肠溶包衣的厚度和化学组成可以进行选择用于获得制剂在胃肠道低端特定区域的目标释放。
当然，本发明控释剂型被设计成在穿过胃肠道上端之后才释放自乳化纳米混悬液，该剂型并不限于具有肠溶包衣的控释剂型。例如，半透膜、渗透组合物和自乳化纳米混悬液可以制备和设计成这样的类型：在制剂穿过患者的胃肠道上端到达胃肠道低端的足够的时间内，控释剂型在该段时间内不传递自乳化纳米混悬液的类型。另外的，本发明控释剂型可以设计成在患者胃肠道低端传送本发明自乳化纳米混悬液的类型，控释剂型的外层包衣层在给药后所需的一段时间内发生溶蚀，包衣的溶蚀基本上与环境pH无关。
实施例1
醋酸甲地孕酮是一种用于治疗各种癌症，诸如乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌的合成孕激素。醋酸甲地孕酮的水中溶解度约为37℃下2μg/ml。由于其溶解度醋酸甲地孕酮水溶性差，其口服生物利用度也很差。
制备本发明第一个含有醋酸甲地孕酮的自乳化纳米混悬液。此实施例和其它所有实施例中使用的醋酸甲地孕酮由荷兰DiosynthCorporation提供。通过将醋酸甲地孕酮纳米颗粒分散在癸酸和Cremophor EL中制备第一种纳米混悬液。纳米颗粒通过湿法研磨(使用Dyno研磨设备)之后冷冻干燥制备。Pluronic F108在湿法研磨操作中用作包衣试剂。纳米颗粒的平均粒径为0.3μm，如Horiba LA-910激光散射颗粒粒径分析仪所测的。使用超声仪将醋酸甲地孕酮分散在癸酸和Cremophor EL中，所得自乳化纳米混悬液含有3.8wt％醋酸甲地孕酮纳米颗粒、1.4wt％ PluronicF108、47.4wt％癸酸和47.4wt％Cremophor EL。
然后，本发明首批硬囊控释剂型使用第一自乳化制剂进行制备。使用透明、0号硬囊制备第一种剂型。掺入到双层渗透组合物中的第一种剂型使用速率控制半透膜包衣。使用机械钻在第一剂型中钻出口孔，需控制钻孔深度。
为了制备用于剂型中的双层渗透组合物，使用Glatt流化床制粒机(FBG)制备渗透性颗粒。渗透颗粒含有NaCl、NaCMC、HPMC、HPC、硬脂酸Mg和红色三氧化二铁。使用21目Quardo磨对NaCl整型/过筛，速度调至最大。整粒后的NaCl、NaCMC、HPMC和红色三氧化二铁在制粒碗中混合，其中的流动重量百分比为：58.75％NaCMC、30％整粒/过筛NaCl、5.0％HPMCE-5和1.0％红色三氧化二铁。在一个独立的容器中，通过将5.0wt％HPC EF溶解在纯净水中而制备颗粒溶液。通过将颗粒溶液喷涂在流化粉末上然后制备渗透颗粒直至所有的溶液使用完毕且粉末变成颗粒为止。通过将0.25wt％硬脂酸Mg与制备好的颗粒相混合而制备得到最终的渗透颗粒。
第一硬囊控释剂型中的双层渗透组合物的阻挡层可以通过使用Kollidon SR制备。最终渗透颗粒用于制备双层渗透组合物：通过将一定量的最终渗透颗粒和一定量Kollidone SR使用Carver压片机压制成双层片。向0.70cm冲孔(下冲孔：修饰的球，上冲孔：修饰的)中加入270mg的最终渗透颗粒并夯实。然后向冲中加入80mg的Kollidone SR，然后在1公吨的压力下压制渗透颗粒和Kollidone SR，形成片剂的双层渗透组合物。
为了将自乳化纳米混悬液载入到用于制备第一硬囊的胶囊中，胶囊需分成两部分(囊体和盖套)。然后，使用标准填充技术将自乳化纳米混悬液载入到每个胶囊的囊体部分。每个胶囊中含有526mg自乳化纳米混悬液。因此，所得硬囊控释剂型中的醋酸甲地孕酮的剂量约为20mg。囊体填充完之后，通过将双层渗透组合物置于每一填充胶囊体内而形成预-包衣装配物。
然后，预包衣装配物使用半透膜包衣。在预包衣装配物外的半透膜包括以重量计的70％的醋酸纤维素398-10和30％Pluronic F-68。为了形成半透膜，先通过将适宜量的醋酸纤维素398-10和PluronicF-68溶于丙酮中形成包衣溶液(其中的固体含量为4％，以重量计)来形成包衣组合物。然后使用包衣溶液，在12″Freud Hi-coater中喷涂预包衣装配物，直至半透膜的重量约为131mg。
在薄膜包衣之后，通过干燥包衣后的亚-装配物而完全得到第一硬囊控释剂型，每个干燥和包衣的亚-装配物都有出口孔。包衣的亚-装配物在Blue炉中于300℃下干燥过夜，然后，每个干燥的亚-装配物钻一个约0.5mm直径的出口孔。在每个剂型中通过使用带钻孔深度控制的机械钻在药物层一侧钻孔而制备出口孔。
第一硬囊控释剂型的释放曲线使用USP II桨法在以重量计2％，Pluronic F108(pH6.8)的水性溶液中测定。如图18所示，制剂中所含的90％的醋酸甲地孕酮在7小时内基本上以恒定速率释放。
实施例2
使用实施例1中所描述的物料制备本发明的第二种自乳化纳米混悬液。然而，第二种自乳化纳米混悬液中含有相对较多的醋酸甲地孕酮纳米颗粒。使用实施例1中的方法，制备的第二种自乳化纳米混悬液中含有16wt％醋酸甲地孕酮纳米颗粒、4.2wt％Pluronic F108、39.9wt％的癸酸和39.9wt％Cremophor 20EL。
使用第二种自乳化纳米混悬液制备第二批本发明的硬囊控释剂型。用于制备第二种硬囊控释剂型的胶囊是2号硬囊套。第二硬囊控释制剂的渗透组合物使用与实施例1中相同的渗透颗粒和阻挡层物料制备，只是双层渗透组合物中的物料的重量与实施例1中的不同。为了制备第二种控释剂型中的双层渗透组合物，将180mg的渗透颗粒和70mg的阻挡层物料(Kollidon SR)使用227’凹面扁平工具压制成双层片剂。当180mg的渗透颗粒和70mg的Kollidon SR压制成双层渗透组合物之后，通过使用相同的工具在已存在的压制阻挡材料上压制130mg Kollidon SR，用以向阻挡层加入附加量的Kollidon SR。附加量的Kollidon SR用于填充2号囊体的多余空间。
将用于形成第二种硬囊控释剂型的胶囊的囊体进行分离，向每一囊体中载入125mg的第二种自乳化纳米混悬液。由于载入到第二种硬囊控释剂型中的自乳化纳米混悬液含有以重量计16％醋酸甲地孕酮，每一完整的第二种硬囊控释剂型含有约20mg剂量的醋酸甲地孕酮。一旦囊体用所需量的自乳化纳米混悬液填充后，双层渗透组合物被放入囊体中以形成预-包衣装配物。
第二种硬囊控释剂型中预包衣装配物的速率-控制膜由90％醋酸纤维素398-10和10％Pluronic F-68组成。用于制备第二种硬囊控释剂型的半透膜的包衣溶液通过以下方法制备：将适宜量的醋酸纤维素398-10和Pluronic F-68溶于丙酮以提供含有4％以重量计固体的包衣溶液。然后，第二硬囊控释剂型的每一包衣亚-装配物在12″Freud Hi-coater内包衣，直至每个亚-装配物都具有约47mg重量的半透膜为止。为了完成制备第二种硬囊控释剂型，将包衣的亚-装配物进行干燥然后如实施例1所描述的制备出口孔。
然后根据实施例1中所述的操作评估第二种硬囊控释剂型的释放速率曲线。如图19所示，剂型中所含的90％的醋酸甲地孕酮基本上在7小时内以恒定的速率释放。
实施例3
评估在各种浓度的示例性自乳化载体存在下的原料醋酸甲地孕酮和纳米颗粒化的醋酸甲地孕酮在AIF中的溶解度。示例性的自乳化载体包括饱和脂肪酸和表面活性剂(癸酸/Cremphor EL：50/50，以重量计)的混合物，在37℃下测定醋酸甲地孕酮的溶解度。使用各种浓度的自乳化载体(0.0、0.1、0.2、0.5、1.0％，w/w)制备AIF的不同样本。在每一AIF样本中加入过量醋酸甲地孕酮。在37℃下摇震过夜。摇震之后，离心每一AIF样本，使用UV分光计在290nm处测定每一AIF的上清液。
评估结果示于图16。如图16所示，纳米颗粒化醋酸甲地孕酮的溶解度要远大于原料醋酸甲地孕酮，并且随着自乳化载体浓度的增加，醋酸甲地孕酮的溶解度也相应增加。
实施例4
评估示例性的自乳化载体形成的乳液中溶解的醋酸甲地孕酮的溶解度。所述自乳化载体包括50wt％癸酸和50wt％CremophorEL50/50。制备醋酸甲地孕酮在自乳化载体和在乙醇中的溶液，每一溶液中的醋酸甲地孕酮的浓度都为20mg/g。溶液制备后，0.2g每种溶液都加入到10ml的AIF中之中。在37℃的水浴中震摇混合物，混合物样本的震摇间隔为15mins、60mins和4hrs。这些样本用于测定醋酸甲地孕酮在滤过0.2μm滤器之后的浓度。
图17阐述了评估结果。如图17所示，在含有溶解于自乳化载体的醋酸甲地孕酮的AIF中没有观察到沉淀产生。相反，乙醇溶液中所含的醋酸甲地孕酮在向AIF中导入乙醇溶液之后第一个15分钟内发生了沉淀。
实施例5
实施五-臂PK研究用以评估各种不同剂型的醋酸甲地孕酮的生物利用度。研究包括将各种剂型对三只禁食混血狗给药。研究中给药的剂型包括根据实施例1制备的控释剂型(″4％纳米混悬液硬囊″)和实施例2(″16％纳米混悬液hard-cap″)、商业可得的20mg Megace片剂、含醋酸甲地孕酮自乳化溶液的硬囊控释剂型(″控释SES剂型″)、以及含醋酸甲地孕酮自乳化溶液的速释硬囊(″IR SES剂型″)。由各种剂型传送的制剂描述于表2中。
控释SES剂型使用实施例1中的方法制备，除了控释SES剂型中所含的药物制剂是自乳化溶液而不是混悬液。载入控释SES剂型中的自乳化溶液包括，以重量计的，溶于48.7％Cremophor EL和48.7％癸酸中的1.77％醋酸甲地孕酮和0.83％Pluronic F108。自乳化溶液中所含的化合物使用机械搅拌机混合。每一控释SES剂型填充了565mg的自乳化溶液，每一控释SES剂型可提供10mg剂量的醋酸甲地孕酮。如图2所示，控释SES剂型可在给药后约7天传递90％的醋酸甲地孕酮。
IR SES剂型通过简单的将控释SES剂型中所使用的相同自乳化溶液填充到0号硬囊中制备。每一IR SES剂型载入565mg的自乳化溶液，因此，可提供10mg剂量的醋酸甲地孕酮。
将剂型通过口饲管法给予禁食状态的狗。每组3只狗用于研究，3只狗中的每一只用各种剂型中的每一种给药。在每个研究臂中，狗将给予20mg剂量的醋酸甲地孕酮。为了获得20mg的剂量，每只狗给予两份控释SES剂型和两份IR SES剂型，因为每一剂型只提供10mg的醋酸甲地孕酮。在给予每一剂型之后在0、0.5、1、2、4、6、8和10小时之后每时间段取出每只狗的血样，另外在给药三种控释剂型之后12小时和24小时的点再取血样。醋酸甲地孕酮在每一样本中的血浆浓度使用LC/MS方法测定，其最大检测限为1ng/ml。LC/MS条件示于表3。
AUCinf通过将AUCt和AUCt-inf加和而获得，其中，AUCt通过梯形积分至最后的取样点(t)而评估得到，AUCt-inf则通过从t积分到无穷大而评估得到。
AUCt-inf＝Ct/k
Ct、K和t分别的为血浆在最后取样点t的浓度、表观消除速率常数和最后取样时间。K通过最终相对时间的血浆浓度对数的线性回归来评估。平均相对BA％按照如下方法计算。
BA % = 100 × [ Σ i = 1 3 ( AUE inf SEF AUC inf iablet ) i ] / 3
其中的AUCinf SEF和AUCinf 片分别是SEF剂型的AUC和Megace片剂的AUC。
PK研究的结果示于图20中。如此图所示，4％纳米混悬液硬囊和16％纳米混悬液硬囊与Megacel 20mg片剂相比，都能提供超过4倍的醋酸甲地孕酮的生物利用度。进而，当药物载入显著增加时，4％纳米混悬液硬囊和16％纳米混悬液硬囊与控释SES剂型相比，其可提供与之相当的醋酸甲地孕酮生物利用度。

Claims (40)

1.一种药物制剂，含有：
纳米颗粒形式的疏水性药物；
含有饱和脂肪酸的油相；以及
表面活性剂，其中的表面活性剂和饱和脂肪酸需进行选择和结合，使得药物制剂能自动的在导入水性介质中时形成稳定的乳液。
2.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物包括根据生物药学分类系统分类为II级的药物。
3.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物的剂量/溶解度体积超过250ml。
4.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物含有疏水性药物的颗粒，它们各个方向的粒径都小于约1μm。
5.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物含有疏水性药物的颗粒，它们各个方向的粒径都小于0.5μm。
6.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物含有疏水性药物的颗粒，它们各个方向的粒径都小于0.2μm。
7.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物含有选自以下的药物：抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、制酸剂、抗炎物质、冠脉扩张药、脑血管扩张剂、拟精神药物、抗肿瘤剂、兴奋剂、抗组胺药物、泻药、解充血药、维生素、止泻制剂、抗心绞痛药、血管扩张剂、抗心律失常药、抗高血压剂、血管收缩剂、抗偏头痛药、抗肿瘤药、抗凝血剂、抗血栓药、镇痛药、退热剂、神经肌肉剂、作用于中枢神经系统的试剂、促血糖增高剂、降血糖剂、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂、抗痉挛剂、子宫松弛药、无机或营养添加剂，抗肥胖剂、同化激素试剂、抗哮喘药、祛痰剂、镇咳药、粘液溶解剂和抗-uricemic药物。
8.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物包括选自水溶性差的蛋白、多肽、肽、proteomimetic和peptidomimetic药物。
9.权利要求1的药物制剂，其中的脂肪酸包括C8到C12脂肪酸。
10.权利要求1的药物制剂，其中的脂肪酸包括C10脂肪酸。
11.权利要求1的药物制剂，其中的脂肪酸包括癸酸。
12.权利要求1的药物制剂，其中的脂肪酸包括C8至C12饱和脂肪酸的混合物。
13.权利要求1的药物制剂，其中的脂肪酸占药物制剂的10wt％至80wt％。
14.权利要求1的药物制剂，其中的脂肪酸占药物制剂的35wt％至45wt％。
15.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物包括在油相中的溶解度比水中溶解度至少大于10倍的药物。
16.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物包括在油相中的溶解度比水中溶解度至少大于100倍的药物。
17.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物包括在油相中的溶解度比水中溶解度至少大于500倍的药物。
18.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物占药物制剂的2wt％至50wt％。
19.权利要求1的药物制剂，其中的药物制剂含有第一种量的溶解在油相中的疏水性药物和第二种量的作为纳米颗粒混悬的疏水性药物，第一种量的疏水性药物和第二种量的疏水性药物占药物制剂的2wt％至50wt％。
20.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物占药物制剂的10wt％至约30wt％。
21.权利要求1的药物制剂，其中的药物制剂包括溶解在油相中的第一种量的疏水性药物和以纳米颗粒混悬的第二种量的疏水性药物，第一种量的疏水性药物和第二种量的疏水性药物占药物制剂的10wt％至30wt％。
22.权利要求1的药物制剂，其中的表面活性剂包括非-离子型表面活性剂。
23.权利要求1的药物制剂，其中的表面活性剂包括非-离子型表面活性剂且占药物制剂的5wt％至90wt％。
24.权利要求1的药物制剂，其中的表面活性剂包括非-离子型表面活性剂且占药物制剂的25wt％至45wt％。
25.权利要求1的药物制剂，其中的表面活性剂选自氢化植物油的聚氧乙烯产品、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氢化蓖麻油、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和pluronic表面活性剂。
26.权利要求1的药物制剂，其中的表面活性剂选自含9摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含15摩尔的氧化乙烯聚氧乙烯化蓖麻油、含25摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含35摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含40摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含52摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含20摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨醇单棕榈酸酯、含20摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨醇单硬脂酸酯、含4摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨醇单硬脂酸酯、含20摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨醇三硬脂酸酯、含20摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨醇单硬脂酸酯、含20摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨醇三油酸酯、含8摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、聚氧乙烯月桂基醚、含40摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、含50摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、含2摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂醇和含2摩尔的氧化乙烯的聚氧乙烯化油醇。
27.权利要求1的药物制剂，其中的表面活性剂选自NIKKOLHCO-50、NIKKOL HCO-35、NIKKOL HCO-40、NIKKOLHCO-60、CREMAPHORE、CREMAPHORERH40、CREMAPHORERH60、CREMAPHORERH410、CREMAPHORERH455、和CREMAPHORE EL、TWEEN20、TWEEN21、TWEEN40、TWEEN60、TWEEN80、TWEEN81、Pluronic F68、Pluronic F108和Pluronic F127。
28.权利要求1的药物制剂，其中药物制剂中所含的表面活性剂的含量足以使药物制剂在导入到水性介质中时自动的形成稳定的微乳。
29.一种由疏水性药物的纳米混悬液制得的药物制剂，该药物制剂含有：
纳米颗粒形式的疏水性药物；
含有饱和C8-C12脂肪酸的油相，
其中的疏水性药物在油相中的溶解度至少大于其在水中溶解度的10倍；以及
非-离子型表面活性剂，其中的非-离子型表面活性剂和油相进行选择和结合，能使药物在导入到水性介质中之后自动的形成稳定乳液。
30.权利要求29的药物制剂，其中的疏水性药物包括在生物药学分类系统中分类为II级别的药物，且药物的剂量/稳定性体积大于250ml。
31.权利要求30的药物制剂，其中的疏水性药物选自平均粒径在各个方向都小于约1μm、约0.5μm和约0.2μm的疏水性药物。
32.权利要求1的药物制剂，其中的脂肪酸占药物制剂的35wt％至45wt％，非-离子型表面活性剂占药物制剂的25wt％至45wt％。
33.权利要求32的药物制剂，其中的药物制剂含有第一种量的溶于油相的疏水性药物和第二种量的以纳米颗粒形式混悬的疏水性药物，第一种量和第二种量的疏水性药物占药物制剂的10wt％至40wt％。
34.权利要求29的药物制剂，其中的药物制剂含有足够量的表面活性剂，从而使得药物制剂在导入水性介质中后能自动的形成稳定的微乳。
35.由疏水性药物纳米混悬液形成的药物制剂，该药物制剂含有：
纳米颗粒形式的疏水性药物，其中的疏水性药物包括剂量/溶解度体积大于250ml且选自平均粒径在所有方向都小于1μm、0.5μm和0.2μm的疏水性药物；
含有饱和C8至C12脂肪酸的油相，其中的疏水性药物在油相中的溶解度大于其在水中的溶解度至少100倍；以及
非-离子型表面活性剂，其中的非-离子型表面活性剂和油相进行选择且结合，可以使药物制剂在导入水性介质中后自动的形成稳定的微乳。
36.权利要求35的药物制剂，其中的脂肪酸占药物制剂的35wt％至45wt％，且非-离子型表面活性剂占药物制剂的25wt％至45wt％。
37.权利要求36的药物制剂，其中的药物制剂含有第一种量的溶解于油相的疏水性药物和第二种量的作为纳米颗粒混悬的疏水性药物，第一种量和第二种量的疏水性药物占药物制剂的10wt％至40wt％。
38.权利要求1的药物制剂，其中的疏水性药物、油相和表面活性剂进行选择且结合，可以使该药物制剂与片剂、药物的速释剂型相比，当从控释剂型中传递时，疏水性药物的生物利用度提高至少4倍。
39.权利要求29的药物制剂，其中的疏水性药物、油相和表面活性剂进行选择且结合，可以使该药物制剂与片剂、药物的速释剂型相比，当从控释剂型中传递时疏水性药物的生物利用度提高至少4倍。
40.权利要求35的药物制剂，其中的疏水性药物、油相和表面活性剂进行选择且结合，可以使该药物制剂与片剂、药物的速释剂型相比，当从控释剂型中传递时疏水性药物的生物利用度提高至少4倍。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107205928A (zh) * 2014-11-04 2017-09-26 因华生技制药股份有限公司 不稳定或难溶药物的口服投予

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
DK1494649T3 (da) * 2002-04-12 2012-04-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Nanopartikel-megestrolformuleringer
US20060047025A1 (en) * 2004-06-29 2006-03-02 Matthew Piazza Viscous materials and method for producing
CA2577583A1 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 Alza Corporation Controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
US8685455B2 (en) * 2005-03-31 2014-04-01 Suntory Holdings Limited Oil-in-water emulsions containing lignan-class compounds and compositions containing the same
KR100682531B1 (ko) 2005-04-06 2007-02-15 유효경 양쪽성 계면활성제와 폴리올을 함유하는 가용화용나노조성물
EP1933811A2 (en) * 2005-09-30 2008-06-25 Alza Corporation Banded controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
AU2007265452A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active agent formulations, methods of making, and methods of use
AU2007305614B2 (en) * 2006-10-04 2012-08-23 Suntory Holdings Limited O/W/O emulsion containing lignan compounds and composition containing the same
WO2009042114A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 The Johns Hopkins University Phenazine derivatives and uses thereof
IT1393245B1 (it) * 2008-07-24 2012-04-12 Universita' Degli Studi Di Milano Forme farmaceutiche per il rilascio tempo-specifico di farmaci
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
US8993625B2 (en) 2009-03-11 2015-03-31 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US9034389B2 (en) 2009-03-11 2015-05-19 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US20110071090A1 (en) * 2009-03-11 2011-03-24 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3-fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US9431262B2 (en) 2014-03-14 2016-08-30 Fujikoshi Machinery Corp. Method for polishing work and work polishing apparatus
GB2541387A (en) * 2015-08-14 2017-02-22 Res Center Pharmaceutical Eng Gmbh Self-emulsifying Nanosuspensions as Drug Delivery Systems (SENDDS)
PL428779A1 (pl) * 2019-01-31 2020-08-10 Gdański Uniwersytet Medyczny Kompozycja farmaceutyczna w postaci ciekłej zawierająca jako substancję aktywną substancję leczniczą nietrwałą w środowisku wodnym

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US534280A (en) * 1895-02-19 Hose-leak stop or jacket
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4627850A (en) * 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
US4627851A (en) * 1984-10-26 1986-12-09 Alza Corporation Colonic-therapeutic delivery system
US4915949A (en) * 1987-07-13 1990-04-10 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
US4931285A (en) * 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
US5006346A (en) * 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
US5160743A (en) * 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5126142A (en) * 1989-07-18 1992-06-30 Alza Corporation Dispenser comprising ionophore
US5324280A (en) * 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5252338A (en) * 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
US5190765A (en) * 1991-06-27 1993-03-02 Alza Corporation Therapy delayed
ATE191641T1 (de) * 1992-08-28 2000-04-15 Pharmos Corp Emulsionen im submikron-bereich als vehikel zur arzneistoffverabreichung am auge
US6113921A (en) * 1993-03-23 2000-09-05 Pharmos Corp. Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
US5633011A (en) * 1994-08-04 1997-05-27 Alza Corporation Progesterone replacement therapy
US5578642A (en) * 1994-08-17 1996-11-26 Henkel Corporation Self-emulsifying and/or emollient agents
US5614578A (en) * 1994-10-28 1997-03-25 Alza Corporation Injection-molded dosage form
AU692255B2 (en) * 1995-04-24 1998-06-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Self-emulsifiable formulation producing an oil-in-water emulsion
US6245349B1 (en) * 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
EA001905B1 (ru) * 1997-07-01 2001-10-22 Пфайзер Продактс Инк. Лекарственная форма сертралина в виде раствора, заключенного в желатиновые капсулы
US6284268B1 (en) * 1997-12-10 2001-09-04 Cyclosporine Therapeutics Limited Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6183466B1 (en) * 1998-08-21 2001-02-06 Alza Corporation Dosage form comprising a capsule
US6551613B1 (en) * 1998-09-08 2003-04-22 Alza Corporation Dosage form comprising therapeutic formulation
US6174547B1 (en) * 1999-07-14 2001-01-16 Alza Corporation Dosage form comprising liquid formulation
US6221391B1 (en) * 1998-11-23 2001-04-24 Accucaps Industries Limited Self-emulsifying ibuprofen solution and soft gelatin capsule for use therewith
EP1135150B1 (en) * 1998-12-11 2012-10-17 Tris Pharma, Inc. Self-emulsifying compositions for drugs poorly soluble in water
PT1140012E (pt) * 1998-12-17 2004-05-31 Alza Corp Conversao de capsulas de gelatina cheias com liquido em sistemas de libertacao controlada por camadas multiplas
US6342249B1 (en) * 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6057289A (en) * 1999-04-30 2000-05-02 Pharmasolutions, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system
DK1303261T3 (da) * 2000-07-24 2005-05-23 Pharmacia & Upjohn Co Llc Selv-emulgerende lægemiddelafgivelsessystemer til ekstremt vanduoplöselige, lipofile lægemidler
EP1333851B1 (en) * 2000-09-18 2007-08-22 RPG Life Sciences Limited Selfemulsifiable formulation having enhanced bioabsorption and immunosuppression activities
IL162294A0 (en) * 2001-12-19 2005-11-20 Alza Corp Formulation & dosage form for the controlled delivery of therapeutic agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107205928A (zh) * 2014-11-04 2017-09-26 因华生技制药股份有限公司 不稳定或难溶药物的口服投予
CN107205928B (zh) * 2014-11-04 2021-05-11 因华生技制药股份有限公司 不稳定或难溶药物的口服投予

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