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CN1720042A - DPP－IV抑制剂与PPAR－α化合物的组合 - Google Patents

DPP－IV抑制剂与PPAR－α化合物的组合 Download PDF

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CN1720042A CNA2003801052605A CN200380105260A CN1720042A CN 1720042 A CN1720042 A CN 1720042A CN A2003801052605 A CNA2003801052605 A CN A2003801052605A CN 200380105260 A CN200380105260 A CN 200380105260A CN 1720042 A CN1720042 A CN 1720042A
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Abstract

本发明涉及包含DPP－IV抑制剂和至少一种PPARα化合物的组合，其中PPARα化合物优选选自非诺贝特、微粉化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和环丙贝特；用于同时，分别或依次使用来预防病症、延缓发展或治疗由DPP－IV或PPARα介导的病症、特别是糖尿病、更特别是2型糖尿病、IGT病症、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、血脂异常症和骨质疏松症。

Description

DPP-IV抑制剂与PPAR-α化合物的组合
本发明涉及组合，例如分别是组合制剂或药物组合物，其包含二肽基肽酶-IV(dipeptidylpeptidase-IV)(DPP-IV)抑制剂和过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)，用于同时、分别或依次使用，尤其是用于预防、延缓发展或治疗由DPP-IV介导的病症、特别是糖尿病、更特别是2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)病症、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、血脂异常症和骨质疏松症；该组合在制备用于预防、延缓发展或治疗所述病症的药物制剂中的用途；该组合在美容性处理哺乳动物以产生起美容作用的有益的体重减轻中的用途；预防、延缓发展或治疗由DPP-IV介导的病症的方法；改善温血动物身体外观的方法。
DPP-IV是造成GLP-1失活的原因。更具体而言，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂，并由此减少对GLP-1的生理响应。GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激因子，对葡萄糖的处置具有直接的有益影响。
非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)以外周胰岛素抵抗增强和胰岛素分泌异常为特征。至少公认有三种胰岛素分泌异常：在第一阶段，胰岛素分泌丢失，在第二阶段，胰岛素在循环葡萄糖水平升高的情况下出现延迟和分泌不足。已知有若干种代谢物、激素和药理物质可刺激胰岛素的分泌，包括葡萄糖、氨基酸和胃肠肽。糖尿病控制与并发症试验(DCCT)已证实血糖水平的降低与糖尿病性微血管并发症的发生和进展的降低相关(参见Diabetes Control and Complications Trial Research Group，N.Engl.J.Med.，第329卷，第977-986页(1993))。IGT是与2型糖尿病密切相关的葡萄糖体内平衡的受损。上述两种病症使大血管疾病发生的危险性增加。因此，一个治疗目标在于：在患有2型糖尿病、空腹血糖受损病症或IGT的患者中最优化血糖控制以及尽可能使之正常化。因此需要改善现有药物符合这一治疗目标。
本发明涉及组合，该组合包含游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和PPARα或其可药用盐，以及任选包含至少一种可药用载体；用于同时、分别或依次使用，尤其是用于预防、延缓发展或治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症、特别是IGT病症、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症和骨质疏松症，且优选是糖尿病、特别是2型糖尿病和血脂异常症。该组合优选是组合制剂或药物组合物。
PPARα化合物优选是选自非诺贝特、微粉化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和环丙贝特或这些化合物的可药用盐的贝特类药物。
DPP-IV抑制剂可以是肽类或非肽类物质。优选DPP-IV抑制剂是非肽类物质。
在本文中，“DPP-IV抑制剂”还意欲包括其活性代谢物和前药，例如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前药。“代谢物”是当DPP-IV抑制剂被代谢时产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。“前药”是指可代谢为DPP-IV抑制剂或可代谢为与DPP-IV抑制剂相同的代谢物的化合物。
DPP-IV抑制剂是本领域已知的。在下文中，给出代表性DPP-IV抑制剂的参考：
除非另有说明，在本文公开的内容中，指定为“低级”的有机基团含有不多于7个、优选不多于4个碳原子，下列表达具有以下给出的含义：
卤素优选表示氟、氯或溴。
低级烷基，如果没有其它说明，优选是乙基，或者更优选是甲基。(C1-8)烷基是支链或优选是直链烷基，优选是低级烷基，例如甲基或乙基。
低级亚烷基优选是亚甲基、亚乙基或亚丙基。其可以是未取代的或者是取代的，例如被羟基取代。
低级烷氧基优选是甲氧基或乙氧基。(C2-4)烷氧基例如是乙氧基或丙氧基。
环烷基例如是(C3-12)环烷基，优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环癸基；或者是二环烷基，例如二环庚基。环烯基优选是1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环戊烯基或1-环戊烯基。
(C1-3)羟烷基例如是3-羟丙基、1-羟乙基或羟甲基。
(C4-6)亚烷基亚氨基是未取代的或者被一或两个低级烷基取代，其例如是吡咯烷基，甲基吡咯烷基，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、2-甲基-1-哌啶基或六亚甲基亚氨基。(C4-6)亚烷基亚氨基优选是1-哌啶基。
如上定义的未取代或取代的[3.1.1]二环碳环部分优选是任选在6位被甲基二取代的二环[3.1.1]庚-2-基，或者是任选在2位被一个甲基且在6位被两个甲基三取代的二环[3.1.1]-庚-3-基。如上定义的未取代或取代的[2.2.1]二环碳环部分优选是二环[2.2.1]庚-2-基。
芳基优选包含6-12个碳原子，其例如是苯基、甲苯基或萘基，其中每个均可被取代，例如被低级烷基或卤素所取代。
术语“杂芳基”指例如选自下述的芳香杂环基：吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、4-哌啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢苯并异噻唑基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基和四氢喹唑啉基。
优选的DPP-IV抑制剂是以式(I)表示的N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷，
其中R为：
a)R1R1aN(CH2)m-，
其中，
R1为吡啶基或嘧啶基部分，为未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基、
卤素、三氟甲基、氰基或硝基单取代或独立地二取代；或者为苯基，
为未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或独立地二取代；
R1a为氢或(C1-8)烷基；且
m为2或3；
b)(C3-12)环烷基，为未取代的或者在1位被(C1-3)羟烷基单取代；
c)R2(CH2)n-，
其中，
R2为苯基，为未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或任选在苯环上被羟甲基单取代的苯硫基单取代、独立地二取代或独立地三取代；或者为(C1-8)烷基；未取代或者被(C1-8)烷基单-或多-取代的[3.1.1]二环碳环部分；吡啶基或萘基部分，为未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或独立地二取代；环己基；或者金刚烷基；
且
n为1-3；或者
R2为未取代或被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或独立地二取代的苯氧基；
n为2或3；
d)(R3)2CH(CH2)2-，其中每个R3独立地为未取代或者被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或独立地二取代的苯基；
e)R4(CH2)p-，
其中，R4为2-氧代吡咯烷基或(C2-4)烷氧基；且
p为2-4；
f)未取代或者在1位被(C1-3)羟烷基单取代的异丙基；
g)R5，其中R5为2，3-二氢化茚基，未取代或被苄基取代的吡咯烷基或哌啶基部分，未取代或被(C1-8)烷基单-或多-取代的[2.2.1]-或[3.1.1]二环碳环部分，金刚烷基，或者是未取代或被羟基、羟甲基或苯基单取代或独立地多取代的(C1-8)烷基，其中所述苯基为未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或独立地二取代；
h)取代的金刚烷基，
为游离形式或酸加成盐的形式。
在本发明的优选实施方案中，N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷以式(I)表示，
其中，
R为R1R1aN(CH2)m-，其中
R1为吡啶基或嘧啶基部分，为未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基单取代或独立地二取代；或者为苯基，为未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或独立地二取代；
R1a为氢或(C1-8)烷基；且
m为2或3；
为游离形式或酸加成盐的形式。
N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷更优选以式(I)表示，
其中
R为R1R1aN(CH2)m-，其中
R1为未取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基单取代或独立地二取代的吡啶基部分；
R1a为氢或(C1-8)烷基；且
m为2或3；
为游离形式或酸加成盐的形式。
式(I)的N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷最优选是(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基吡咯烷(DPP728)或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基吡咯烷(LAF237)，如WO 01/52825中所述。
在另一优选实施方案中，DPP-IV抑制剂选自式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物：
A-B(II)，G1和G2组；
Figure A20038010526000111
(III)，G3组；
(IV)，G3组；和
Figure A20038010526000113
(V)，G3组，
其中
B为
f为1或2；
g为0、1或2；
X为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NRα1，其中Rα1为(C1-6)低级4烷基；
-Y为-N、-CH或-C＝(当A的-CO基团被-CH＝或-CF＝替换时)；
Rα为H、CN、CHO、B(OH)2、PO3H或其酯、CC-Rα7或CH＝N-Rα8，
其中，
Rα7为H、F、(C1-6)低级烷基、CN、NO2、ORα9、CO2Rα9或CORα9；
Rα9为(C1-6)低级烷基；
Rα8为Ph、OH、ORα9、OCORα9或OBn；且
A与Y连接；
且其中对于G1组化合物，
(a)当Rα为H时，A为衍生自带有环状脂肪族侧链的α-氨基酸的α-氨基-酰基，或者是具有下述通式的β-氨基-酰基；
Figure A20038010526000115
其中h为1-6，环在每种情形下任选是不饱和的和/或有杂原子取代；
(b)当Rα为CN、CC-Rα7或CH＝N-Rα8时，A如(a)中定义，并且可另外衍生自任何带有亲脂侧链的L-α-氨基酸；以及
(c)当Rα为CHO或B(OH)2时，A为如(a)中定义的β-氨基-酰基；对于G2组化合物，Rα为H、CN、C＝C-Rα7或-CH＝N-Rα8，且A为
或
其中
a为1-5；
D1为-G-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3，其中
G为O、NH或NMe；
b为0-12；
q为0-5；
D2为D1且其中G≠O；
Rα4为Z-NH-(CH2)c-或NH-Z-(CH2)c-，其中，
c为1-12；且
Z为CO、CH2或SO2；
Rα3为CO2H或其酯、CONH2、CONHNH2、CONRα5Rα6、CONHNRα5Rα6、PO3H或其酯、SO3H、SO2NH2、SO2NRα5Rα6、OH、ORα5、取代或未取代的芳基或杂芳基、NH2、NRα5Rα6、NHCO2Rα5、NHSO2NRα5Rα6、NHCORα5、NH-SO2Rα5、NH-CH(：NRα5)NRα5Rα6、NHCONHRα5Rα6、糖、CO-氨基糖、NHCO-氨基糖或-NHCS-氨基糖，
其中，
Rα5和Rα6独立地选自H、低级烷基、含至多8个原子的氟代烷基和环烷基，以及含至多11个原子的芳基、杂芳基和烷基杂芳基，或者Rα5和Rα6一起组成(C3-8)链；或者是
或
Figure A20038010526000132
其中，
Rα10为H或Me，环中可含有多个杂原子；
E为J-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3，
其中，J＝CO、CH2或SO2；且
a、b、q、Rα3和Rα4如(i)中定义；或者是
或
其中，
Rα2为H或Me，环中可含有一个或多个杂原子；且
L为(CH2)d-(CO)r-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3或(CH2)e-NRα10-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3，
其中，r为0或1；
d为0-4；
e为2-4；且
b、q、Rα3和Rα4如(i)中所定义；
对于G3组化合物，每个B可如上定义，每个A可选自其中A残基的末端基团Rα3被共用基团-ε-ω-ε-或-ε-ε-或-ω-替换的G2组的结构(i)、(ii)或(iii)，其中ε和ω独立地选自CH2、O、NH、CO、S、SO2、Ph和NHMe；
并且在G2和G3组中，链中至少一个CH2基团可被其生物电子等排体替换，或者任何酰胺基团可被酰胺生物电子等排体替换，其中所述酰胺基团在G1、G2或G3组化合物中连接A和B或者在G2或G3组化合物中位于A的侧链；
为游离形式或酸加成盐的形式。
例如在WO 98/19998、DE 19616 486 A1、WO 00/34241、WO 95/15309、WO 01/72290、WO 01/52825、WO 03/002553、WO 9310127、WO 99/61431、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中，概括地和具体地公开了DPP-IV抑制剂。特别是在其各自的化合物权利要求和实施例的终产物中，这些文献的终产物、药物制剂和权利要求的主题在此处引入本申请作为公开内容的参考。
WO 9819998公开了N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷，尤其是1-[2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基[-乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷。
WO 03/002553中所描述的优选化合物在第9-11页列出，其引入本申请作为参考。
DE 19616486 A1公开了缬氨酰-吡啶、缬氨酰-噻唑烷(thiazolidide)、异亮氨酰-噻唑烷和异亮氨酰-吡咯烷(pyrrolidide)，以及异亮氨酰-噻唑烷和异亮氨酰-吡咯烷的富马酸盐。
WO 0034241和US 6110949分别公开了N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和W(取代的氨基乙酰基)-4-氰基吡咯烷。令人感兴趣的DDP-IV抑制剂特别是权利要求1-4中所记载的那些。
WO 9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺，WO 9529691公开了α-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，尤其是具有脯氨酸或相关结构的那些。令人感兴趣的DPP-IV抑制剂特别是表1-8中所记载的那些。
在WO 01/72290中，令人感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是实施例1和权利要求1、4及6中所记载的那些。
WO 01/52825具体公开了(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
WO9310127公开了用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯(boronic ester)类。令人感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是实施例1至19中所记载的那些。
公开的专利申请WO 9925719公开了sulphostin，其为通过培养链霉菌属微生物而制得的DPP-IV抑制剂。
WO 9938501公开了N-取代的4-至8-元杂环。其中令人感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是权利要求15至20中所记载的那些。
WO 9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的膦酸化合物。其中令人感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是权利要求1至23中所记载的那些。
其它优选的DPP-IV抑制剂是专利申请WO 03/057200，第14-27页中所公开的式I、II或III化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是在第28和29页所具体描述的化合物。
公开的专利申请WO 9967278和WO 9967279公开了A-B-C形式的DPP-IV的前药和抑制剂，其中C是稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。
N-肽基-O-芳酰基羟胺优选是式VII化合物或其可药用盐，
其中，
j为0、1或2；
Rε1表示天然氨基酸的侧链；且
Rε2表示低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。
在本发明的非常优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺是式VIIa化合物或其可药用盐，
N-肽基-O-芳酰基羟胺，例如式VII或式VIIa的那些，以及它们的制备由H.U.Demuth等人在J.Enzyme Inhibition 1988，第2卷，第129-142页、尤其在第130-132页公开。
优选的DPP-IV抑制剂是由Mona Patel和col.(Expert OpinionInvestig Drugs.2003年4月；12(4)：623-33)在第5段中公开的那些，尤其是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728及其它化合物，该文献公开的内容在此引入作为参考，尤其是其中所描述的DPP-IV抑制剂。
FE-999011在专利申请WO 95/15309的第14页有描述，为化合物18。
也称为3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷的P32/98(CAS登记号：251572-86-8)为游离或酸加成盐形式的式(VI)化合物，
Figure A20038010526000161
优选P32/98作为3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸盐的(2∶1)混合物使用，如下所示，
其在专利申请WO 99/61431中有描述。
在WO 98/19998、DE 19616486A1、WO 00/34241和WO 95/15309中，特别是在其各自的化合物权利要求和实施例的终产物中，概括地和具体地公开了DPP-IV抑制剂，这些文献的终产物、药物制剂和权利要求的主题在此处引入本申请作为公开内容的参考。DPP728和LAF237分别在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中具体公开。式(VI)的DPP-IV抑制剂(参见上文)在Diabetes，第47卷，第1253-1258页(1998)中有具体描述。DPP728可按照WO 98/19998的第20页的描述制备。
在其它优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂是N-肽基-O-芳酰基羟胺或其可药用盐。芳酰基例如是萘基羰基；或者是未取代或例如被低级烷氧基、低级烷基、卤素或优选硝基单-或二-取代的苯甲酰基。肽基部分优选包含两个α-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，在上述两个氨基酸中直接与羟胺的氮原子连接的氨基酸优选是脯氨酸。N-肽基-O-芳酰基羟胺优选是式(VII)化合物或其可药用盐，
Figure A20038010526000171
其中
j为0、1或2；
Rε1表示天然氨基酸的侧链；且
Rε2表示低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。
优选的DPP-IV抑制剂是N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代的氨基乙酰基)-4-氰基吡咯烷、N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷基、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏异亮氨酰吡咯烷及L-别异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)吡咯烷及其药用盐。
尤其优选的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙酰基-2-(S)-氰基吡咯烷(DPP728)：
尤其是其二盐酸盐；
下式的1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-(S)吡咯烷(LAF237)：
和L-苏异亮氨酰噻唑烷(化合物代码为P32/98-参见上文)，以及它们的药用盐。
在本发明的非常优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺为式(VIIa)化合物或其可药用盐，
Figure A20038010526000181
例如式(VII)或式(VIIa)的N-肽基-O-芳酰基羟胺以及它们的制备由Demuth等人在J.Enzyme Inhibition，第2卷，第129-142页(1988)中公开，尤其在130-132页公开。
在上述专利文献中所公开的任何物质均被认为可能用作DPP-IV抑制剂而用于实施本发明，所述物质在此引入作为参考。
根据本发明单独使用的DPP-IV抑制剂可与载体组合使用。
同样包括相应的立体异构体以及相应的多晶型物如晶体变体，其在引用的专利文献中有公开。
在本发明的非常优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂选自(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷，其它抗糖尿病化合物选自那格列奈、瑞格列奈、二甲双胍、罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、格列派特、优降糖、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲(chloropropamide)、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特或这些化合物的可药用盐。
术语“治疗”应当理解为处理及照顾患者以对抗疾病、病症或紊乱。
术语“预防”指对健康对象预防性地施用该组合以防止发生本文所提及的病症。此外，术语“预防”指对处于所欲治疗的病症、尤其是糖尿病的前期的患者预防性地施用该组合。
本文所用的术语“延缓发展”指对处于所欲治疗的病症、尤其是糖尿病的前期的患者预防性地施用该组合，例如组合制剂或药物组合物，其中在所述患者中诊断有相应病症的预形成。
用代码编号、通用名或商标名表示的活性药物的结构可从标准纲要“默克索引”的现行版本或者从数据库如Patents International、如IMS WorldPublications中获得。其相关内容在此引入作为参考。本领域的任何技术人员完全能够鉴别出活性药物，并且根据这些文献，同样能制备这些活性药物并于体外和体内标准实验模型中检验它们的药学适应症和性质。
用于组合的化合物可以作为可药用盐存在。如果这些化合物例如具有至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。如果需要的话，还可形成具有其它碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物也可以与碱形成盐。例如，用于组合的化合物可以以钠盐、马来酸盐或二盐酸盐的形式存在。活性成分或其可药用盐还可以以水合物的形式使用，或者包括用于结晶的其它溶剂。
PPARα化合物的实例包括但不限于非诺贝特、微粉化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和环丙贝特，或者所述化合物的可药用盐，其在下文中称作本发明的组合组分。这些PPARα化合物在“默克索引”，第13版，(2001)中有公开，其内容在此整体引入本文作为参考。
因此在第一方面，本发明涉及组合，例如分别是如组合制剂或固定组合，该组合包含二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂和至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)。
本发明优选涉及用于同时、分别或依次使用的组合。
该组合优选是药物组合，该组合包含游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种PPARα化合物或其可药用盐，以及任选包含至少一种可药用载体；用于同时、分别或依次使用。
DPP-IV抑制剂优选选自游离或可药用盐形式的
(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷；和
(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷，PPARα化合物选自非诺贝特、微粉化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和环丙贝特，或这些化合物的可药用盐。药物组合优选是组合制剂或固定组合。药物组合优选是用于同时、分别或依次使用的组合制剂。
用于同时、分别或依次使用的包含游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种其它本发明的组合组分以及任选包含至少一种(即一种或多种，例如两种)可药用载体的组合制剂尤其是具有如下含义的“成套药盒”：游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种其它本发明的组合组分可分别给药，或者采用具有不同组分含量的不同固定组合给药，即在不同时间点或同时给药。因此，成套药盒的各部分可例如同时施用或者或按时间顺序交叉施用，所述按时间顺序交叉施用即成套药盒的任一部分在不同时间点以相同或不同的时间间隔施用。优选选择在各部分组合应用中对所治疗疾病或病症的作用大于仅使用组分中任一种所获得的效果的时间间隔。
因此，本发明还涉及包含下述的成套药盒：
(a)在第一单位剂型中的一定量的DPP-IV抑制剂或其可药用盐；
(b)一定量的至少一种PPARα化合物或其可药用盐，
为组分(a)和(b)的两个或三个或多个分开的单位的形式。
DPP-IV抑制剂优选选自
(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷；和
(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷，且PPARα化合物选自非诺贝特、微粉化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和环丙贝特。
此外，本发明还涉及商业包装，该包装包含本发明的组合以及用于同时、分别或依次使用的说明。
优选至少有一种有益效果，例如，游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂与至少一种其它本发明的组合组分的作用相互增强，额外的有益作用，副作用减少，在游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂与至少一种其它本发明的组合组分之间组分之一或每种组分的非有效剂量产生的组合治疗效果，尤其是协同效果，例如，不仅是累加效果。
由DPP-IV介导的病症且尤其是糖尿病、空腹血糖受损病症以及IGT的性质是多因素的。在某些情形下，可将具有不同作用机理的药物进行组合。但是，仅就具有不同作用模式然而在类似领域起作用的药物的任意组合而言，并不一定能得到具有有益效果的组合。
更令人惊奇的是，实验发现：组合施用DPP-IV抑制剂和至少一种其它本发明的组合组分不仅得到有益的且尤其是协同的治疗效果，而且得到由组合治疗产生的额外益处，例如效力出人意料地延长、治疗处理更多种以及对与糖尿病相关的疾病和病症有出人意料的作用，例如体重减轻或心血管副作用减少。
术语“协同”应当指药物一起服用时所产生的总联合作用高于每种药物单独服用时所产生的作用的总和。
与糖尿病、尤其是2型糖尿病相关的疾病、紊乱或病症包括但不限于糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、黄斑变性、冠心病、心肌梗塞、糖尿病性心肌病、心肌细胞死亡、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、四肢缺血、血管再狭窄、足部溃疡、内皮功能障碍和/或动脉粥样硬化。
其它益处是可使用根据本发明而组合使用的单个药物的较低剂量以减少剂量，例如剂量需求不仅通常是更低，而且应用频率更少，或者可使用该较低剂量来减少副作用的发生。这与所治疗患者的期望和要求是一致的。
通过已建立的实验模型，尤其是本文所描述的那些实验模型，可以证明：DPP-IV抑制剂、尤其是(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷(DPP728)或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)与至少一种其它本发明的组合组分的组合可更有效地预防或优选治疗由DPP-IV介导的病症、特别是糖尿病、尤其是2型糖尿病、空腹血糖受损病症和IGT病症。
本领域技术人员完全能够选择相关的动物实验模型来验证上下文中所述的治疗适应症和有益效果。药理活性可例如基本按照小鼠体内实验方法或在下文所述的临床研究中加以证实。
血糖控制的大鼠体内实验
将饲以标准啮齿动物饲料的雄性Zucker fa/fa大鼠(Charles River，PA)于逆向光照循环室(下午8:00-上午8:00)中单独圈养。在开始给药前5-7天，将9-11周龄的大鼠于右侧颈静脉插管。将载体溶液(0.5％甲基纤维素；n＝6)、仅测试化合物[NVP-LAF237(10umole/kg；n＝7)或微粉化非诺贝特(100mg/kg；n＝8)]或者组合(NVP-LAF237及微粉化非诺贝特)每天一次口服给予动物，共计21天。在第21天，进行口服葡萄糖耐量实验。实验前大鼠禁食18小时。在葡萄糖负荷前15分钟取基线样品后立即给予测试化合物。以1mg/kg将葡萄糖口服给予动物，在给药后于0、5、10、15、20、30、45、60和90分钟时取血样。将血样立即转移至冷却试管(含有EDTA和特斯乐溶液)中并离心。分离血浆样品并于-20℃储存以备用于将来测定葡萄糖、胰岛素、DPP-IV、脂肪酸和甘油三酯的浓度。数据以每组平均值±SEM表示。进行双因素ANOVA分析。 我们的结果清楚地表明：
·在每天一次口服给予载体溶液(0.5％甲基纤维素；n＝6)、仅测试化合物[NVP-LAF237(10umole/kg；n＝7)或微粉化非诺贝特(100mg/kg；n＝8)]或组合(NVP-LAF237及微粉化非诺贝特)共计21天的动物中，OGTT葡萄糖偏移得到改善。在仅给予LAF237后血糖AUC(曲线下面积)减少18％，在仅给予微粉化非诺贝特后减少7％，在给予LAF237与微粉化非诺贝特的组合后减少33％。
·在每天一次口服给予载体溶液(0.5％甲基纤维素；n＝6)、仅测试化合物[NVP-LAF237(10umole/kg；n＝7)或微粉化非诺贝特(100mg/kg；n＝8)]或组合(NVP-LAF237及微粉化非诺贝特)共计21天的动物中，OGTT胰岛素敏感度得到改善(通过降低胰岛素抵抗)。
·在每天一次口服给予载体溶液(0.5％甲基纤维素；n＝6)、仅测试化合物[NVP-LAF237(10umole/kg；n＝7)或微粉化非诺贝特(100mg/kg；n＝8)]或组合(NVP-LAF237及微粉化非诺贝特)共计21天的动物中，体重减轻。
与载体或单一测试化合物相比，NVP-LAF237与微粉化非诺贝特的组合治疗可显著改善OGTT葡萄糖，改善胰岛素敏感度和体重减轻。
在仅不适当地控制饮食的2型糖尿病患者中的临床双盲、随机、平行组研究
本研究分别具体证明所要求保护的组合制剂或药物组合物的益处。对由DPP-IV介导的病症、特别是2型糖尿病的有益效果可直接通过本研究的结果或通过改变本领域技术人员已知的研究设计加以证实。
本研究特别适用于比较采用本发明的组合组分的单独疗法和DPP-IV抑制剂加上这些化合物之一的组合对血糖控制的效果。
选择经诊断患有2型糖尿病且仅通过控制饮食不能达到近似正常血糖量(HbA1c＜6.8％)的患者进行本试验。在24周后以安慰剂处理组作为对照，在本研究中测定DPP-IV单独疗法、用一种本发明的组合组分进行的单独疗法以及DPP-IV抑制剂加上一种本发明的组合组分的组合疗法对血糖控制的作用，在治疗前所有受试者继续相同饮食。测定血糖控制是糖尿病治疗的已确认的代用终点。HbA1c是评价血糖控制的单个最可靠的度量(参见Goldstein等人，“糖尿病中糖血的试验”(Tests of Glycemia in Diabetes)，Diabetes Care，第18卷，第6期，第896-909页(1995))，并且是本研究主要的响应变量。由于血红蛋白的糖基化作用由在每个红细胞生成时的葡萄糖浓度所确定，因此HbA1c可提供对前三个月的平均血糖水平的估计。
然后将受试者分成四个治疗组，进行如表1-3中所述的24周双盲研究(II期)，其中选择LAF237作为DPP-IV抑制剂，选择微粉化非诺贝特、苯扎贝特或吉非贝齐之一作为组合组分。
所给予的组合的实例
表1.LAF237加上微粉化非诺贝特
LAF237 10mg*+微粉化非诺贝特安慰剂**
微粉化非诺贝特200mg**+LAF237安慰剂*
LAF237 10mg*+微粉化非诺贝特200mg**
LAF237安慰剂*+微粉化非诺贝特安慰剂**
*早餐、午餐和晚餐前施用
**早餐时每日一次施用
表2.LAF237加上苯扎贝特
LAF23710mg*+苯扎贝特安慰剂**
苯扎贝特400mg**+LAF237安慰剂*
LAF23710mg*+苯扎贝特400mg**
LAF237安慰剂*+苯扎贝特安慰剂**
*早餐、午餐和晚餐前施用
**早餐时每日一次施用
表3.LAF237加上吉非贝齐
LAF23710mg*+吉非贝齐安慰剂**
吉非贝齐600mg**+LAF237安慰剂*
LAF23710mg*+吉非贝齐600mg**
LAF237安慰剂*+吉非贝齐安慰剂**
*早餐、午餐和晚餐前施用
**早餐时每日一次施用
LAF237片剂含有10mg的该化合物或匹配安慰剂。微粉化非诺贝特片剂含有200mg该化合物或匹配安慰剂。微粉化非诺贝特200mg片剂、苯扎贝特400mg片剂和吉非贝齐600mg片剂可自商业购得，并粉碎装入胶囊以与相应的安慰剂胶囊相匹配。在另一非常优选的实施方案中，本发明涉及在含有50mg LAF237的上述片剂中的如上所述的组合。
然后将受试者分成4个治疗组，以进行如表1所示的24周双盲研究(II期)。约170名受试者随机分入每个治疗组。对于每名受试者，包括初试期(run-in period)在内的整个研究持续时间为28周。通过本领域已知的方法进行统计分析。
在预定的研究就诊当天，建议受试者不服用研究药物的晨剂量或不吃早餐。晨剂量在收集所有空腹试验样品和完成所有试验操作后由在场工作人员给予。在I期以2周间隔安排就诊，在II期以4-8周间隔安排就诊。每次就诊时，受试者至少禁食7小时。用于实验室评价的所有血样于早晨7:00至10:00之间收集。所有试验根据药品安全试验规范的原则、按照本领域已知的操作进行。
在Bio-Rad Diamat分析仪上采用离子交换法通过高效液相色谱法(HPLC)测定HbA1c。如果观察到血红蛋白变化或降解峰，则采用替代亲和法。
欲测定的其它参数是空腹血糖(FPG)、空腹脂质(高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的总胆固醇和甘油三酯)和体重。FPG可采用己糖激酶法进行测定，如果甘油三酯＜400mg/dL(4.5mmol/L)，则采用Friedewald公式计算LDL-胆固醇。
可以对上述各研究参数进行调整，例如为了最优化对本文所提及的具体疾病或适应症的剂量，为了克服研究中的耐受性问题，或者为了以较少的付出获得相似或等同的结果。例如，在该临床试验中可包括不同的受试群体，例如仅通过控制饮食达到近似正常血糖量(HbA1c＜6.8％)的经诊断患有2型糖尿病的受试者，患有除糖尿病之外的其它疾病如其它代谢疾病的受试者，或者采用其它标准如年龄或性别所选择的受试者；每个治疗组中受试者的数量可减少至例如70至150，尤其是100或120；可以删除治疗组(示例见表1)，即，例如进行DPP-IV抑制剂与至少一种其它本发明的组合组分的组合对比于单独的DPP-IV抑制剂的比较研究；安慰剂初试期(I期)的周期可以改变，即，可以延长、缩短或取消；就诊时间表可延长例如至每10、12或14周一次；就诊规定可以改变，例如，规定必须在早晨7:00至早晨10:00之间收集用于实验室评价的血样；HbA1c可用其它方法测定；或者可以删除在上述研究中所测定的一个或多个参数如FPG或空腹脂质，或者可以添加其它参数(见下文)的测定。
在研究过程中可例如通过其它试验来测定其它参数。所述其它试验包括对体液进行分析以测定参数的量或数目，例如下文所列的那些，并且可以用于例如测定对所施用活性成分的耐受性：
·血细胞比容和血红蛋白(hemogloblin)、血小板计数、红细胞计数、白细胞如嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、分叶核嗜中性白细胞和总嗜中性白细胞的总计数和分类计数的测定；
·血中的白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶如血清谷氨酸丙酮酸转氨酶、天门冬氨酸氨基转移酶如血清谷草转氨酶、血液尿素氮或尿素、碳酸氢盐、钙、氯化物、总肌酸磷酸激酶(CPK)、肌酸磷酸激酶的肌肉-脑部分同工酶(如果CPK升高)、直接胆红素、肌酸酐、γ-谷氨酰转移酶、乳酸脱氢酶、钾、钠、总胆红素、总蛋白和尿酸的测定；
·试验对象的尿液中胆红素、葡萄糖、酮、pH、蛋白质和比重的测定；
·体重、血压如静坐3分钟后的收缩压和舒张压以及桡动脉搏压(静坐3分钟后)的测定。
研究结果表明：本发明的组合可用于预防且优选用于治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症、特别是2型糖尿病和血脂异常症。本发明的组合还可用于预防且优选用于治疗由DPP-IV或PPARα介导的其它病症。
此外，在本文所公开的大量组合中，当应用该组合时，由组分之一所观察到的副作用出人意料地没有累加。
优选将游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和PPARα化合物以联合治疗有效量同时或以任何次序依次地单独或在固定组合中施用。
由DPP-IV或PPARα介导的病症优选选自糖尿病、空腹血糖受损、葡萄糖耐量受损、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、血脂异常症和骨质疏松症。
非常优选地，由DPP-IV介导的病症是2型糖尿病，由PPARα介导的病症是血脂异常症。
本发明的一个目的是提供包含一定量下述成分的药物组合物：(i)DPP-IV抑制剂或其可药用盐；和(ii)至少一种其它本发明的组合组分以及至少一种可药用载体；其中所述的量是对抗由DPP-IV或PPARα介导的病症、特别是糖尿病、更特别是2型糖尿病、血脂异常症、空腹血糖受损病症和IGT病症的联合治疗有效量。
本发明的药物组合物可按照本身已知的方法制备，其为适于对哺乳动物(温血动物)、包括人在内经肠内(如口服或直肠)和胃肠道外施用的那些，该组合物包含治疗有效量的单独或与一种或多种可药用载体、尤其是适于肠内或胃肠道外应用的载体组合的药理活性化合物。
新的药物制剂含有例如约10％至约100％、如80％或90％、优选约20％至约60％的活性成分。用于肠内或胃肠道外施用的本发明的药物制剂例如是单位剂型的那些，例如糖包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂以及安瓿。这些制剂以本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥法来制备。因此，用于经口使用的药物制剂可如下获得：将活性成分与固态载体混合且酌情将所得混合物制粒，将该混合物或颗粒制成片剂或糖衣片芯，如果希望或者必须时可在加入适宜赋性剂后将其制成片剂或糖衣片芯。
在该组合物中，组分(i)和(ii)可以以一个组合单位剂型或两个独立的单位剂型一起、依次或分别给药。在本发明的一个优选实施方案中，单位剂型是固定组合。在固定组合中，组分(i)和(ii)可以以单一盖仑制剂、例如单一片剂或单一输液的形式施用。
本发明的另一方面是药物组合物在制备用于预防或治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症、特别是糖尿病、更特别是2型糖尿病、空腹血糖受损病症、血脂异常症和IGT病症的药物制剂中的用途，其中所述的药物组合物包含各自为游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种其它本发明的组合组分。
治疗有效量的本发明的组合的各组分可同时或以任意次序依次施用，并且各组分可分别或作为固定组合施用。例如，本发明的治疗方法可包括同时或以任意次序依次(i)施用游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和(ii)施用至少一种其它本发明的组合组分，其量为联合治疗有效量，优选为协同有效量，例如为与本文所述的比率相一致的每日剂量。
相应的活性成分或其可药用盐还可以以水合物的形式使用，或者包括用于结晶的其它溶剂。
本发明特别涉及包含下述的商业包装：联合治疗有效量的游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种其它本发明的组合组分，以及使用其来治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症、特别是糖尿病、更特别是2型糖尿病、空腹血糖受损病症、血脂异常症和IGT病症的说明。
本发明的另一方面是治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症、特别是2型糖尿病和血脂异常症的方法，该方法包括对需要其的温血动物施用联合治疗有效量的游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种其它本发明的组合组分。在该治疗方法中，优选将活性成分同时或以任意次依次地单独或以固定组合施用。在该方法的一个优选实施方案中，联合治疗有效量的游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种其它本发明的组合组分以组合制剂的形式提供。
此外，本发明提供治疗葡萄糖耐量受损、血脂异常症和空腹血糖受损病症的方法，该方法包括对需要其的温血动物施用联合治疗有效量的游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种其它本发明的组合组分。
此外，本发明还涉及：
1)用作药物的本发明的组合。
2)游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种其它本发明的组合组分的组合在制备用于治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症、特别是糖尿病、更特别是2型糖尿病、IGT病症、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、血脂异常症和骨质疏松症的药物中的用途。
3)DPP-IV抑制剂与至少一种PPARα化合物的组合在制备用于治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症、特别是糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、肥胖症和血脂异常症的药物中的用途，其中所述DPP-IV抑制剂选自
(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷；和
(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷或可药用盐，
所述PPARα化合物选自非诺贝特、微粉化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和环丙贝特，或这些化合物的可药用盐。
4)(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其可药用盐与至少一种PPARα化合物的组合在制备用于治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症、特别是2型糖尿病，葡萄糖耐量受损、肥胖症和血脂异常症的药物中的用途，其中所述PPARα化合物选自非诺贝特、微粉化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和环丙贝特，或这些化合物的可药用盐。
5)本发明的组合在制备用于治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症、特别是糖尿病、更特别是2型糖尿病、IGT病症、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、血脂异常症和骨质疏松症的药物中的用途。
所采用的DPP-IV抑制剂与至少一种其它本发明的组合组分的组合的剂量范围取决于本领域技术人员已知的因素，所述因素包括温血动物的种属、体重及年龄、所治疗病症的性质和严重程度、施用模式以及所用的具体药物。除非本文中另有说明，DPP-IV抑制剂和至少一种其它本发明的组合组分优选分开并每日施用一至四次。
DPP728或LAF237或其可药用盐与至少一种其它本发明的组合组分的日剂量的重量比可在较宽范围内变化，其特别取决于所治疗温血动物的需要。
所有参考文献、包括本文所提及的U.S.、WO和EP专利及申请在此全文引入作为参考。

Claims (23)

1.包含二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂和至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的组合。
2.药物组合物，该组合物包含游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种PPARα化合物或其可药用盐，以及任选包含至少一种可药用载体；用于同时、分别或依次使用。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中PPARα化合物选自非诺贝特、微粉化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和环丙贝特，或这些化合物的可药用盐。
4.权利要求1所述的药物组合物，其为固定组合。
5.权利要求1所述的药物组合物，其为组合制剂。
6.权利要求5所述的药物组合物，其为用于同时、分别或依次使用来预防、延缓发展或治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症的组合制剂。
7.权利要求1所述的组合或权利要求2-6中任一项所述的药物组合物，其中DPP-IV抑制剂为式(I)的N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷，
Figure A2003801052600002C1
其中R为：
a)R1R1aN(CH2)m-，
其中，
R1为吡啶基或嘧啶基部分，为未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基单取代或独立地二取代；或者为苯基，为未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或独立地二取代；
R1a为氢或(C1-8)烷基；且
m为2或3；
b)(C3-12)环烷基，为未取代的或者在1位被(C1-3)羟烷基单取代；
c)R2(CH2)n-，
其中，
R2为苯基，为未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或任选在苯环上被羟甲基单取代的苯硫基单取代、独立地二取代或独立地三取代；或者为(C1-8)烷基；未取代或被(C1-8)烷基单-或多-取代的[3.1.1]二环碳环部分；吡啶基或萘基部分，为未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或独立地二取代；环己基；或者金刚烷基；
且
n为1-3；或者
R2为未取代或被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或独立地二取代的苯氧基；
n为2或3；
d)(R3)2CH(CH2)2-，其中每个R3独立地为未取代或被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或独立地二取代的苯基；
e)R4(CH2)p-，
其中，R4为2-氧代吡咯烷基或(C2-4)烷氧基；且
p为2-4；
f)未取代或在1位被(C1-3)羟烷基单取代的异丙基；
g)R5，其中R5为2，3-二氢化茚基，未取代或被苄基取代的吡咯烷基或哌啶基部分，未取代或被(C1-8)烷基单-或多-取代的[2.2.1]-或[3.1.1]二环碳环部分，金刚烷基，或者是未取代或被羟基、羟甲基或苯基单取代或独立地多取代的(C1-8)烷基，其中所述苯基为未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或独立地二取代；
h)取代的金刚烷基，
为游离形式或酸加成盐的形式。
8.权利要求1所述的组合或权利要求2-6中任一项所述的药物组合物，其中式(I)的DPP-IV抑制剂选自游离或酸加成盐形式的
(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷；和
(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷。
9.权利要求1所述的组合或权利要求2-6中任一项所述的药物组合物，其中DPP-IV抑制剂选自
(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷；和
(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷；PPARα化合物选自非诺贝特、微粉化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和环丙贝特，或这些化合物的可药用盐。
10.治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症的方法，该方法包括对需要其的温血动物施用联合治疗有效量的游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种PPARα化合物或其可药用盐。
11.权利要求10所述的方法，其中所述病症为血脂异常症。
12.权利要求10所述的方法，其中所述病症为糖尿病。
13.权利要求12所述的方法，其中所述病症为2型糖尿病。
14.权利要求10所述的方法，其中所述病症为肥胖症。
15.权利要求1-9中任一项所述的组合或药物组合物，用作药物。
16.游离或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂与游离或可药用盐形式的至少一种PPARα化合物的组合在制备用于治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症的药物中的用途。
17.DPP-IV抑制剂与至少一种PPARα化合物的组合在制备用于治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症的药物中的用途，其中所述DPP-IV抑制剂选自
(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷；和
(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷或可药用盐，
所述PPARα化合物选自非诺贝特、微粉化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和环丙贝特，或这些化合物的可药用盐。
18.权利要求2-6中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症的药物中的用途。
19.权利要求16-18中任一项所述的用途，其中由DPP-IV或PPARα介导的病症选自糖尿病、2型糖尿病、IGT病症、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、血脂异常症和骨质疏松症。
20.权利要求16-18中任一项所述的用途，其中由DPP-IV或PPARα介导的病症选自2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、肥胖症和血脂异常症。
21.商业包装，该包装包含作为活性药物的DPP-IV抑制剂与PPARα化合物的组合，以及包含同时、分别或依次使用该组合来预防、延缓发展或治疗由DPP-IV或PPARα介导的病症的说明。
22.成套药盒，该药盒包括
(a)在第一单位剂型中的一定量的DPP-IV抑制剂或其可药用盐；
(b)一定量的至少一种PPARα化合物或其可药用盐，为组分(a)和(b)的两个或三个或多个分开的单位的形式。
23.权利要求22所述的成套药盒或权利要求21所述的商业包装，其中DPP-IV抑制剂选自
(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷；和
(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷；PPARα化合物选自非诺贝特、微粉化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和环丙贝特。
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