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CN1011196B - 改进的抗炎药物组合物的制备方法 - Google Patents

改进的抗炎药物组合物的制备方法

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CN1011196B
CN1011196B CN85107521A CN85107521A CN1011196B CN 1011196 B CN1011196 B CN 1011196B CN 85107521 A CN85107521 A CN 85107521A CN 85107521 A CN85107521 A CN 85107521A CN 1011196 B CN1011196 B CN 1011196B
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methyl
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piroxicam
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Abstract

本文叙述了改进的抗炎药物配方和应用抗炎药[如消炎痛(indomethacin)或奥昔康类化合物(oxicam)]与组胺-H2拮抗剂复方治疗炎症的方法，组胺-H2拮抗剂是从一组2-胍基-4-(4-咪唑基)-噻唑、2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)-噻唑、2-(N-苄基-N′-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)-噻唑、2-(N-戊基-N′-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑和2-胍基基-4-[2-(己氨基)-4-咪唑基]噻唑中挑选的。

Description

本发明是关于改进的抗炎药物组合物和应用非甾族抗炎药[（如消炎痛或奥昔康（Oxicam）如吡罗昔康（Piroxicam）、舒多昔康（Sudoxicam）、泰乐昔康（tenoxicam）、伊索昔康（isoxicam）;这里或本文别处应用的未注册名称来自药名辞典（USAN和USP Dictionaryof Drug Names，1961～1981，Griffiths等编辑，U.S.Pharmacopeial Conven-tion Inc.出版，1984）]与组胺-H2拮抗剂复方治疗炎症的方法，组胺-H2拮抗剂是从一组2-胍基-4-（4-咪唑基）噻唑、2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑、2-（N-苄基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑、2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）-噻唑和2-胍基-4-[2-（己氨基）-4-咪唑基]-噻唑中挑选的。
对胃肠的刺激性，是非甾族抗炎药常有的副作用，仅程度不同，有时甚至形成溃疡（已知的非甾族抗炎药的基本总结见Goldenleng美国专利4，447，443）。在许多病例中，由于需要应用非甾族抗炎药物治疗的个体对这种刺激性或溃疡很敏感，所以他们就不能享用这些抗炎药。所述抗炎药和H2-拮抗剂（它们是抗胃酸分泌剂，并具有细胞保护作用）的复方提供了所希望的抗炎药物治疗，而能防止或改善上述的胃肠刺激性和溃疡。此外，在某些病例中，用该复方药物治疗类风湿关节炎，可以提高治疗的效果。
为此，以前曾用其它的组胺-H2拮抗剂（抑制胃液分泌）如雷尼替丁（ranitidine）、西咪替丁（cimetidine）和1-甲基-5-[[3-（3-（1-哌啶子基甲基）苯氧基]-丙氨基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲醇与消炎痛、吡罗昔康以及其它的抗炎药并用。参见U.K.专利申请2，105，193和2，105，558和Lovelace，美国专利4，230，717近来，组氨酸脱羧酶抑制剂，α-氟甲基组氨酸（Kollonitsch等，美国专利4，325，961）被认为与非甾族抗炎药物具有协同抗炎作用，特别和消炎痛并用时协同作用更为显著（Goldenberg，U.S.Patent 4，447，443）。没有讨论该复方产生溃疡（Ulcerogenicity）的问题。
单独应用2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑治疗类风湿关节炎是Larson：美国专利申请（系统号659，750，申请日期1984，10，11）的内容，和本申请前一部分的内容是一致的。应用改进的、具有抗炎作用的吡罗昔康盐类和2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）-噻唑是Lombardino：美国专利申请（系统号659，733，申请日期1984，10，11）的主题。
在本发明中应用的抗炎药都是已知的。例如在默克索引（The    Merch    index）第十版（1983年）就有关于消火痛（№4852）、伊索昔康（№5085）、吡罗昔康（№7378）和泰乐昔康（№8980）的记载。美国专利3，591，584;3，787，324;3，822，258;3，892，740;和4，434，164揭示了奥昔康类化合物的制备方法以及用作抗炎药物的情况。
本发明的组胺-H2拮抗剂也是已知的（见美国专利4，435，396和4，374，843），2-（N-苄基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑是共同未决的美国申请（Reiter），系统号605，510，（申请日期1984，4，30）的主题，其题目为“抗溃疡药物-2-（N-取代的胍基）-4-杂芳基噻唑”。下文详述上述的N-苄基的N-戊基胍基化合物的制备方法 和用作抗溃疡药物和/或用作抗胃液分泌药物的情况。下文还详述制备2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和它的某些盐的改进方法，但它没有申请权项。
本发明尤其涉及到改进的抗炎药物组合物，该组合物包含抗炎剂量的消炎痛或一种奥昔康类化合物或其药学上可以接受的盐和不刺激胃、能抑制胃溃疡剂量的化合物，该化合物是从一组2-胍基-4-（4-咪唑基）噻唑、2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑、2-（＜N-苄基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑、2-（N-戊基-N′-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）-噻唑、2-胍基-4-[2-（己氨基）-4-咪唑基]-噻唑和它们药学上可以接受的盐中挑选的。
本发明还涉及到治疗炎症的改进方法，该方法是包括：除了用抗炎剂量的上述抗炎化合物治疗之外，还用对胃没有刺激作用并能抑制胃溃疡剂量的上述噻唑化合物。
本发明中应用的奥昔康类或它们的药学上可以接受的盐具有下列一般式：
X为氢、氯或甲基;
本发明中优先选用的抗炎药是泰乐昔康（式Ⅱ，R为2-吡啶基）、伊索昔康（式I.R为5-甲基-3-异噁唑基）、舒多昔康（式I，R为2-噻唑基）和炎痛昔康（式I，R为2-吡啶基），其中以炎痛昔康较好，而炎痛昔康的乙醇胺盐更好。
通过适当的动物试验，反应出该改进的抗炎药物配方的临床价值。下面就一定实例叙述测定上述抑制胃分泌的化合物，其预防或减少由抗炎药物所致胃损伤效果的典型试验。
几个改进的配方治疗类风湿关节炎进一步的临床价值，通过动物试验而表明（在下面实例中有专门叙述），在试验中，抗炎化合物治疗关节炎的效果，通过同时服用一个所述抗分泌化合物或抗分泌的/细胞保护的化合物而明显地提高。
本发明的内容容易执行。抗炎药和抗溃疡药物可以分别按照，以前文献中指定的剂量制度（服用的剂量、次数、途径和配方成分）单独服用，例如可根据上面所引的参考文献或在上述文献中进一步引用的参考文献，而在使用2-（N-苄基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑时，可根据下面的详细叙述。
对于包括人在内的哺乳动物，后二个化合物抗溃疡的效果，可用它们对大白鼠的抗分泌效果（组胺-H2-拮抗作用）和抑制乙醇所致溃疡的效果说明，这些将在下面的实例中详细叙述。为了抑制（预防或治疗）受试验的哺乳动物的胃溃疡，该化合物可以通过多种惯用途径给药，其中包括口服和肠胃外给药。该化合物最好是口服，一般受治疗者每天口服该化合物的剂量大约在0.1-20毫克/公斤体重范围内，最好是大约0.2-2.5毫克/公斤/天，可以单剂量或均分量口服。如果需要用肠胃外方式给药，则每天可以给受治疗者的总剂量大约在0.1-1.0毫克/公斤体重范围内。但是，根据受治疗者的情况，凭照主治医生自行处理，剂量必然会有一些改变。可以用单次剂量形式或多次剂量形式单独服用该化合物，也可以和药学上可以接受的载体或稀释剂一起服用。合适的药用载体有惰性稀释剂或填料，无菌水和各种有机溶剂。包含N-苄基胍基化合物或其盐类和药学上可以接受的载体的药物组合物可以用多种剂型服用，如制成片剂、粉剂、胶囊剂、锭剂、糖浆等。如果需要，这些药物制剂可以含有另外的成分，如调味剂、粘结剂、赋形剂等。因此，对于口服用药，可以应用含有各种赋形剂（如柠檬酸钠）、崩解剂（如淀粉、藻酸和某些复合的硅酸盐）和粘结剂（如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶）的片剂。此外，为制片剂，通常还要用润滑剂（如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石）。类似形式的固体组合物可以用作软明胶胶囊和硬明胶胶囊的填料。优先选用的原料有乳糖 和高分子量的聚乙二醇。当需要用水混悬剂或酏剂口服时，其中的主要有效成分可以和不同的甜味剂或调味剂、着色剂或染料结合使用。如果需要，还可以用乳化剂或混悬剂、稀释剂（如水、乙醇、丙二醇、甘油或者它们的混合物）。N-苄基胍基化合物最好以单位剂量形式口服，所谓单位剂量形式，即以实际上独立的、单次量为剂量单位，它们含有适当量有效化合物的药学上可以接受的载体或稀释剂。含有约5-1000毫克有效成分-约含占剂量单位总量10%-90%的N-苄基-N′-胍基或N-戊基-N′-胍基化合物-的片剂或胶囊剂是单位剂量形式的实例。对于肠胃外给药，可以应用化合物的无菌水溶液剂或混悬剂，无菌水溶液的例子有丙二醇水溶液、氯化钠水溶液、葡萄糖水溶液或碳酸氢钠水溶液。如果需要，该剂型还要用适当的缓冲剂。制备适宜肠胃外给药的灭菌液体介质的方法，可以从文献中了解。
以单次量复方形式同时服用本发明的抗炎药物和组胺-H2-拮抗剂是最方便的。可以作成适合于肠胃外给药的形式，最好作成适合于口服用药的形式。尽管在某些病例中抗炎药物的剂量可以减少，但是每个药物在复方中的比例是根据每个药物单独应用时每天总剂量的比例计算的。药物复方可用单次剂量或均分剂量给药，多次给药时，一般应与给药次数最多的药物一致。例如，按照“Physicians′Desk Reference”（第37版，1983，P.1309）的叙述，消炎痛一般为口服，剂量为50-200毫克/成年病人/天，均分2-4次服用。虽然单独使用时抗溃疡药物一次可服用一日量，但是按照本发明，与消炎痛合并使用的抗溃疡药物的剂量，仍然要按照消炎痛的服用次数均分。在这种情况下，单位剂量形式含有25-50毫克消炎痛和约2-500毫克本发明的抗溃疡化合物（如美国专利4，374，843和4，435，396所述，以单次或均分给药，一日口服量为0.1-20毫克/公斤，最好约0.1-2.5毫克/公斤/天为基准）是合适的。
另一方面，长效的抗炎药物吡罗喜康的剂量一般为20毫克/成年病人/天，一日一次。当它与短效的抗溃汤药物并用时，剂量要均分，每日服2-4次，单位剂量形式应含5-10毫克吡罗喜康和2-500毫克抗溃疡化合物。但是，当它与长效抗溃疡药物[如所述的2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑或2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑]并用时，通常一日服一次。每日剂量的范围最好是长效溃疡药3-100毫克/成年病人/天与吡罗昔康5-50毫克并用，治疗类风湿性关节炎时由于抗溃疡药物增强了吡罗昔康的效果，所以吡罗昔康可以用低限剂量。每日剂量的范围最好是并用抗溃疡药物12-80毫克与吡罗昔康10-20毫克。
复方化合物可以单独服用，或者和药学上可以接受的载体或稀释剂并用。口服剂型适合的药用载体有惰性稀释剂或填料，因此，可制成片剂、粉剂或胶囊剂。如果需要，这些药物配方可以含有其它的成分，如调味剂、粘结剂、赋形剂等。口服可以用片剂，片剂含有各种不同的赋形剂（如柠檬酸钠）和各种崩解剂（如淀粉、藻酸和某些复合的硅酸盐类）以及粘结剂（如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶）。此外，为制片剂，还要用润滑剂（如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石）。类似形式的固体配方还可以用作软明胶胶囊和硬明胶胶囊的填料。优先选用的原料是乳糖和高分子量的聚乙二醇。
本发明由下列实便详细叙述，但是，本发明不受这些实例所述的限制。
实例1
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和2-胍基-4-（2-己氨基-4-咪唑基）噻唑对消火痛诱发溃疡的抑制
实验用大鼠，雄性，CD种，体重为100-125克，实验前一周领来，适应一星期，一般在第二周体重可达150-200克。实验前一天禁食，禁食不迟于下午4点，经一夜能使体重减少15-20克，这样就可以预计实验当天所需药液的体积，夜晚和实验期间不禁水，实验时口服和腹腔（I·P）给药的剂量体积都是4.0ml/kg，为此要了解动物近似体重（为所需体积）及药物用药剂量（mg/kg），以计算抗溃疡药和所需消炎痛的剂量，而且在实验前一天把药称好放入试管备用。
用于实验的抗溃疡药是以它们的二盐酸盐形式制成溶液剂或混悬剂，通常可用蒸馏水做溶媒，消火痛被混悬在盐水中，并加一小滴吐温-80（多乙氧基醚-80）使之均化防止颗粒聚集。不要让消炎痛在盐水中沉积，重要的是试管要很好的摇动，并且在每次按剂量吸入注射器之前，混悬剂要重新摇匀。
随机选择进行试验用的大鼠（通常约占总试验组的20%），称重，作为试验组动物的平均体重，由于所有给药剂量都是4.0mg/kg，以250克除以平均体重的话，给每只大鼠的剂量体积就比较一致，试验大鼠从笼中取出，口服受试药物或溶媒。
和给消炎痛有关的给抗溃疡药物的时机依据专门的试验设计。一个典型试验有7组，每组7只大鼠，给药前的时间大概要用45分钟，每只大鼠口服给药允许一分钟，给药后腹腔注射消炎痛。在上述试验中，就是从第一只大鼠开始给药，一旦给药结束，立即注射消炎痛，为了使给药前时间一致，大鼠给消炎痛的速度也是一次大约一分钟。
如果不期望观察受试药物的长效作用，则试验期间就可以考虑第二次给抗溃疡药物。由于给消火痛后6.5小时处死动物，再加上给药前的45分钟，总共是7.25小时，所以如果需要第二次给药的话，那么第二次给药时间应是上述的中间或者是首次给药后约3.5小时。当然，在这个时间里对照组动物也要给溶媒。
给消炎痛后6.5小时处死大鼠。切除胃，沿胃大弯切开，在流动的水中清洗。在流水下轻轻地擦去粘膜，去除粘液和大的凝血块，在清除消炎痛所致出血性溃疡上的血液时，要避免用力过得，否则病灶区看起来就很困难。
然后把胃平放在一个盆中，粘膜向上，上面复盖一条盐水毛巾。计算胃的损害处，也可把胃放一夜第二天再检查。如果是放一夜的话，就得首先用盐水弄湿放在聚乙烯袋并放入冰箱。
一般消炎痛诱发的胃损害在胃体上（酸分泌部位）的病灶常为深棕色或黑色。暗色是由于胃酸对损害处血液的作用引起的。损害性状不是点状就是线条状。测定损害大小表明其长度平均约1毫米。不考虑损害大小如何，每个损害均计为一个。但是，如果一组动物的损害病灶与对照组相比有明显的不同，则要记录下来。可能有些病灶颜色不清晰，但仔细检查仍可见到腐烂。对任何一组动物来讲，常见到它的病灶数目变化很大。但是，假如对一组实验结果有怀疑的话，可用第四天的标准来作为观察实验结果的标准。
ID50值就是在对照组动物内，消炎痛诱发大鼠胃损害的数目减少50%的剂量（mg/kg游离碱），用直线回归分析计算（最小二乘法），结果面表Ⅰ。
a.化合物A是2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐。由于这个受试化合物最低剂量2.2mg/kg可使损害数目减少50%以上（63%），所以通过外推法获得该化合物的ID50，并假定0.075mg/kg剂量没有作用。
b.化合物B是2-胍基-4-（2-己氨基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐。
c.化合物C是2-（N-苄基胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐。
d.化合物D是2-胍基-4-（4-咪唑基）噻唑二盐酸盐，根据下面的实例5和6的方法由-氢溴酸盐制得。
实例2
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑对吡罗昔康诱发大鼠胃损害的预防作用
成年雄性“无病菌”大鼠，CD种（Sprague-Dawley），重140-160克，由Charles River Breeding Laboratories（Kingston，N.Y.）提供。动物适应约一周，体重到200-225克时实验。大鼠断食16小时，随机分组，每组8-10只，试验动物要达到平均体重的标准。单次口服给吡罗昔康100mg/kg诱发胃溃疡，吡罗昔康溶于2毫升0.1%甲基纤维素水溶液中（pH6.8），接受2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（0.3，1.0，3.3或10.0mg/kg二盐酸盐）的动物分别在约同一时间里再给吡罗昔康，吡罗昔康溶于2毫升另一相同的溶媒内。6.5小时后，用颈椎脱位处死动物，并解剖。取出胃，沿胃大弯切开，并在流动水中清洗。分别计数胃的线条和点状病灶。记录病灶的总数。在计算总的胃病灶平均数+/-标准误之后，就可对每组动物数据进行分析。将得到的数据与仅服用吡罗昔康的对照组通过双尾单体Student t测验进行比较，表Ⅱ说明2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑预防吡罗昔康诱发溃疡的作用。资料表明该药能明显减少吡罗昔康诱发胃损害，有关的效应剂量范围为口服0.3-10mg/kg。通过直线回归分析来计算，相关系数（r）为0.97，ED50为0.32mg/kg。
实例3
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑对吡罗昔康乙醇胺盐诱发大鼠胃损害的保护作用
根据前面的实例，单次给吡罗昔康乙醇胺盐 100毫克，可诱发胃溃疡。试验组给0.3，1.0和3.3mg/kg2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑。结果见表Ⅲ，这些数据说明试验化合物能显著减少吡罗昔康乙醇胺盐诱发的胃溃疡，有关的效应剂量在0.3-3.3mg/kg范围，用直线回归分析计算这数据，相关系数（r）为1.00，ED50为0.88mg/kg。
重复该试验，用120毫克吡罗昔康乙醇胺盐诱发溃疡。结果见表ⅢA，用直线回归分析计算出ED50为0.3mg/kg。
实例4
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和吡罗昔康对佐剂引起大鼠关节炎的作用
佐剂引起的关节炎是在成年雄性Wistar-Lewis大鼠上产生，动物体重250-270克（Charles    River    Breeding    Laboratories，Kingston，N.Y.），按照Walz等描述的方法（Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.，136：907-910，1971），在后肢足跖皮下注射0.1毫升混悬有1毫克乳酸杆菌（Difco    Laboratories，Lot＃0640-33）的矿物油。每组用大鼠7只，口服给药，药物溶于水中，当需要时，加入稀释的NaOH，以保证制成溶液剂;对照组只给水。溶液pH调到7.0之后，按体重给药，体积为10ml/kg，用18号钝针头插管。各药物剂量于注射佐剂前一天开始给药，每天一次，持续到产生关节炎之后16天。
在注射佐剂当天要首先测量后足爪的容积（Vi），同时还要测量注射佐剂第四天所注射的后足爪肿胀体积（Vf-Vi）。把它作为原发性反应或损害。在对侧注射佐剂后，测量肿胀（Vf-Vi）16天，没有注射佐剂的后肢就成为继发性反应或损害。实验开始和诱发起该病之后4天和16天均要称大鼠体重，根据下列公式计算水肿抑制百分比。
水肿抑制%＝1-[ (Vf药物-Vi药物)/(Vf对照-Vi对照) ]×100
试验结果见表Ⅳ和Ⅴ。用直线回归分析来计算，表Ⅳ表明单给吡罗昔康对抗原发性损害的相关系数（r）为0.95，ED50为2.60mg/kg;对抗继发性损害的相关系数为1.00，ED50为0.45mg/kg。2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑，对原发性损害没有明显作用，而对继发性损害却有显著效应，但从这资料中很难推算一个较可靠的ED50。表Ⅴ表明，增加2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑剂量，显示出使吡罗昔康减轻继发性损害的肿胀更有效。因此，单给吡罗昔康的ED50为0.45mg/kg，当联合给10mg/kg的2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑时，则ED50可低到0.10mg/kg，这样吡罗昔康的效果就增加了5倍，对于原发性损害具有类似的但目前还不太可靠的观察结果。
实例5
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（游离碱）
将360.7克（1.19摩尔）2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑单氢溴酸盐（美国专利4，374，843）于19℃混悬在7500毫升水中，搅拌15分钟，用10%NaOH将pH从5.8慢慢调至稳定值9.5，需要10%NaOH500±5毫升。进一步搅拌0.5小时后，用烧结玻璃漏斗或用滤器过滤，得到标题化合物。用2000毫升水洗涤胶粘的滤饼，并抽干，最后和1000毫升己烷洗涤。放置在漏斗上空气干燥18小时后，仍有部分潮湿的滤饼全部用于下步实验。
如果需要配方，将游离碱真空干燥至恒重，并且在配方中校正剩余的水。
实例6
A法：2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐
将前例所得部分潮湿的全部游离碱（以无水游离碱计，推算应有游离碱265.3克）和1030毫升甲醇和4125毫升异丙醇混合，并加热回流。热溶液用62克活性炭处理，在回流30分钟后，在硅藻土上过滤热的混合物，并用2750毫升热异丙醇洗涤。合并滤液和洗涤液，并另外用2750毫升异丙醇稀释，并使温度维持在60℃。在搅拌下，慢慢加入（成细线流）345毫升浓盐酸。在真空下浓缩得到的混悬液至2750毫升，加入5500毫升异丙醇处理，以保持异丙醇的体积，冷至0-5℃，在0-5℃搅拌1.5小时，过滤收集标题化合物，用700毫升冷的异丙醇洗涤，在室温下真空干燥，得307.2克（二步的产率为87%），m/e222;紫外吸收λmax（0.01NHCl/CH3OH）229和260nm（E1% 1cm681和475）;中和当量（1∶1乙醇∶水，用0.5NNaOH滴定）计算值295.2，分析值 299.9。
元素分析：C8H10N6S·2HCl
计算值（%）：C，32.55;H，4.10;N，28.47;S，10.86;Cl-，24.02
分析值（%）：C，32.30;H，4.06;N，28.29;S，11.05;Cl-，24.05
B法：溶解10.0克（0.045摩尔）游离碱（校正到20%含水量的重量）在100毫升热的冰醋酸中，在接近回流的温度下，该冰醋酸的量足够完全溶解游离碱。另外用10毫升热的醋酸稀释热溶液，然后加入7.5毫升（0.090摩尔）浓盐酸。几乎立即析出标题化合物的结晶，在冷至室温后过滤收集，于40℃真空干燥，得到12.63克（产率为95%）的产品，该产品与从异丙醇中得到的产品相同。
C法：溶解1.0克（0.0045摩尔）游离碱于2毫升浓盐酸中。几乎立即析出二盐酸盐结晶。混合物用5毫升丙酮稀释，搅拌5分钟，过滤收集标题化合物，并用丙酮洗涤，得到1.15克（产率为86.6%）与上述A法相同的产品。
元素分析：C8H10N6S·2HCl
计算值（%）：C，32.55;H，4.10;N，28.47;
分析值（%）：C，32.16;H，4.40;N，28.09;
实例7
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氢溴酸盐
A法：溶解4.00克（0.0322摩尔）2-甲基-4-乙酰基咪唑（美国专利4，374，843）于40毫升48%（0.351摩尔）的氢溴酸中，反应温度上升到33℃。加热溶液到50℃。在17分钟内滴加1.65毫升溴素（5.15克，0.0322摩尔）在5毫升48%氢溴酸中的溶液，如果需要，用外温加热以维持反应液的温度（50℃）搅拌反应混合物，于65℃加热1.5小时，冷却，将反应混合物洗涤到乳油色浆状物。反应混合物用水处理二次，每次20毫升（固体溶解，每次可回收得到厚的浆状物）。中间体2-甲基-4-（溴乙酰基）-咪唑无需进一步分离，加入29.2毫升无水乙醇，然后再加入3.81克（0.0322摩尔）N-脒硫脲，浆状物加热回流。得到的溶液回流2小时，其间有标题化合物大量结晶析出。蒸馏浆状物到一半体积，冷却至室温，过滤收集标题化合物，用少量乙醇洗涤，于35℃真空干燥，得10.12克（二步的产率为79%）标题化合物，熔点300℃（分解），薄层层析的比移值（Rf）为0.75（19∶1乙醇：浓NH4OH）。
元素分析：C8H10N6S·2HBr·0.5H2O
计算值（%）：C，24.44;H，3.33;N，21.38;
分析值（%）：C，24.20;H，3.18;N，21.43;
B法：同A法，将4.00克（0.0322摩尔）2-甲基-4-乙酰基咪唑溴化，但是用3.67毫升（0.0322摩尔）48%氢溴酸和4毫升醋酸代替A法中40毫升48%的氢溴酸，并且加入1.65毫升溴素在4毫升醋酸中的溶液代替A法中溴素的48%氢溴酸溶液。加热1.5小时后（不需冷却、洗涤和用水处理），加入3.81克N-脒硫脲。反应放热，反应温度从67℃上升到77℃，得到的溶液于80℃加热1小时，在加热过程中，标题化合物开始大量沉淀出来。按A法处理，得9.34克（两步产率为73%）产品，它与方法A得到的化合物相同。
C法：将7.36克（0.059摩尔）2-甲基-4-乙酰基咪唑加到16.9毫升48%氢溴酸中，得到透明的黄色溶液。当加热到45℃时，滴加3.0毫升（0.059摩尔）溴素在3.3毫升48%氢溴酸中的溶液。在滴加和加热时，可以看到暂时性的沉淀。于45℃搅拌18小时，将反应混合物冷却到30℃，用22毫升无水乙醇稀释，加入7.0克N-脒硫脲。得到的浆状液几乎变得透明清晰，然后开始变成固体，用刮勺搅动以使固体破坏。得到流动的浆状液于55℃搅拌2小时，冷却到10℃，过滤收集标题化合物，并用无水乙醇洗涤二次，每次5毫升，得20.3克（产率为86%）产品。它与方法A得到的化合物相同。
实例8
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（游离碱）
将13.4克2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氢溴酸盐和66.9毫升水一起搅拌，在22-24℃用22.6毫升3NNaOH在2小时内慢慢调节pH值到稳定值10.0，过滤收集标题化合物，用水洗涤，抽干，将滤饼放到28毫升丙酮中再搅二小时成浆状，过滤，用12毫升丙酮洗涤，并在40℃真空干燥，得到8.66克标题化合物结晶，其中约含 水15%
从上述制备的、未用丙酮搅成浆状的潮湿滤饼中，可以得到无水游离碱。其方法是将4.04克潮湿滤饼（估计含有1.60克干游离碱）溶于80毫升回流丙酮中，用0.16克活性炭处理该溶液，趁热过滤，滤液浓缩到15毫升，在室温下搅拌1小时，过滤，用丙酮洗涤，于40℃真空干燥滤饼，得1.57克。
实例9
2-（N-苄基-N′胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐
将10.53克（50.66毫摩尔）1-（N-苄基脒基）硫脲在50毫升丙酮中的溶液加到13.08克（46.05毫摩尔）2-溴-1-（2-甲基咪唑-4-基）乙酮氢溴酸盐溶于150毫升丙酮的溶液中，混合物回流6小时，并在室温下静置16小时。混合物加热回流1小时，冷却，收集二氢溴酸盐粗产品。将二氢溴酸盐粗产品溶于300毫升水中，并加到20.59克（166毫摩尔）碳酸钠-水合物溶于200毫升水的溶液中。静置15分钟后，过滤收集固体，并用水洗涤。潮湿的固体溶于400毫升丙酮，过滤除去不溶的物质，滤液用8毫升37%（W/V）浓盐酸处理。酸性混合物搅拌1.5小时，过滤，收集的固体干燥，得到亮黄色固体。将其溶于50毫升甲醇，用活性炭处理，并通过硅藻土过滤。滤液用异丙醚稀释，过滤收集固体沉淀、干燥，得14.36克（产率为81%）标题化合物，熔点306-307℃m/e312。
元素分析：C15H16N6S·2HCl
计算值（%）：C，46.75;H，4.71;N，21.81;Cl，18.40
分析值（%）：C，46.48;H，4.82;N，21.94;Cl，18.04
用48%氢溴酸代替盐酸，以同样方式可以制得二氢溴酸盐。
实例10
4-（2-甲基-4-咪唑基）-2-（N-戊基-N′-胍基）-噻唑二盐酸盐
将21.12克（0.112摩尔）（N-戊基脒基）硫脲和27.65克（0.097摩尔）4-溴乙酰基-2-甲基咪唑氢溴酸盐置于400毫升丙酮中，并加热回流24小时。收集得到的固体，作丙酮洗涤、干燥，得40.63克（产率为92.2%）亮黄色所需产物的二氢溴酸盐。
将81.14克（0.179摩尔）二氢溴酸盐溶于1500毫升热水，并慢慢加到88.6克（0.714摩尔）碳酸钠-水合物溶于800毫升水的溶液中。加毕，搅拌混合物30分钟，然后过滤，滤饼用水充分洗涤，并在真空下干燥48小时。溶解该固体于2升丙酮中，过滤除去少量悬浮物质，用34毫升（0.408摩尔）浓盐酸酸化，用1升丙酮稀释。收集得到的沉淀，洗涤和干燥，得62.44克（产率为93.2%）灰白的固体，熔点299-301℃。
元素分析：C13H20N6S·2HCl·0.5H2O
计算值（%）：C，41.71;H，6.19;N，22.45;Cl-;19.41
分析值（%）：C，41.75;H，6.21;N，22.42;Cl-;19.03
实例11
组胺-H2拮抗剂活性
测定前面二个实例产物的组胺-H2拮抗剂活性是用下面的程序：
猛击豚鼠头部，迅速处死，切除心脏，并将右心房分出。将心房悬挂在控制温度的（32°±2℃）组织溶槽里（10ml），槽内有氧化了的（95%O2;5%CO2）Krebs-Henseleit缓冲液（pH7.4），标本约稳定一小时，在此期间组织槽要冲洗几次。心房收缩后通过X-置换换能器与心动计数器及Grass多道记录仪相连。描记组胺剂量-反应曲线之后，组织槽里的心房都要用新鲜缓冲液冲洗几次，使心房收缩回到基础速率。此时加入受试化合物，选用确定的浓度，同时还要再测定有拮抗剂时组胺的剂量-反应曲线。以剂量-比值表示结果，在有或无拮抗剂存在的情况下，组胺浓度比值要求产生最大刺激的1/2，并要测定H2受体拮抗剂的解离常数PA2。
前二个实例的化合物用二盐酸盐来试验，PA2值至少是7.2。
实例12
对乙醇诱发大鼠溃疡的抑制
用乙醇诱发大鼠溃疡的试验来测定实例9、10产物的抗溃疡作用。本实验用雄性大鼠，禁食过夜，口服给药（30或3mg/kg）或给水之前15分钟口服无水乙醇（1.0ml）。给乙醇一小时后，将动物（每组8只）处死，并检查大鼠胃损害情况。动物处死后打开腹腔。用止血钳夹住幽门，用胃管把6毫 升4%甲醛注到胃内，再夹住食道。取出胃，沿胃大弯切开，检查溃疡。
下面是用记分的办法来定量乙醇所诱发的损害。
溃疡记分表
记分    定义
1    正常胃
2    针尖大小病灶
3    病灶≤2个，可有针尖状病灶存在
4    病灶＞2个，可有针尖状病灶存在
5    出血性病灶
计算每组动物的溃疡指数：
溃疡指数＝（每组记分数总数）×（该组中溃疡总数）
×（该组发生溃疡的百分率）
溃疡抑制的百分数计算如下：
抑制%＝100× (〔（对照组溃疡指数）-（给药组溃疡指数）〕)/(对照组溃疡指数)
实例9、10的化合物的二盐酸盐，在口服30mg/kg时，对乙醇诱发溃疡的抑制率至少是77%。如果这些化合物的口服剂量为3mg/kg，抑制溃疡率至少可达到40%。
实例13
2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑对吡罗昔康乙醇胺盐诱发大鼠胃溃疡的保护作用
根据实例2、3，给吡罗昔康乙醇胺盐单剂量120毫克，可诱发大鼠胃溃疡。试验组给0.03，0.10和0.33mg/kg2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐。结果见表Ⅵ表Ⅵ说明受试化合物能显著地减少由吡罗昔康乙醇胺盐所致的胃溃疡，有关效应的剂量范围是0.03-0.33mg/kg。用直线回归分析计算，ED50为0.1mg/kg。
实例14
胶囊剂-吡罗昔康（20毫克）和2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（20毫克）
按下列重量比例混合下述成分：
吡罗昔康（研细）    20
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐（研细）    26.6＊
碳酸钙    45
聚乙二醇，平均分子量为400    158.4
＊相当于20份的游离碱
将混合物充分混匀，以便得到均匀的粉末。用250毫克混合物装填合适大小的胶囊，以便制得含有二个有效成份、重量各为20毫克的软明胶胶囊剂。
为了制得硬明胶胶囊，需要调节惰性成分的用量，使容易装填到标准大小的胶囊中，以便制得含有二个有效成分、重量各为20毫克的硬明胶胶囊剂。
实例15
胶囊剂-吡罗昔康（20毫克）和2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（50毫克）
按下列重量比例混合下述成分：
吡罗昔康乙醇胺盐（研细）    23.7＊
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（研细）50
玉米淀粉    623.3
硬脂酸镁    3
＊相当于20份的游离烯醇式
将混合物充分混匀，以便得到均匀的粉末。得到的均匀混合物装填到零号硬胶囊中（填料重700毫克），以便得到各有效成分都具有所希望效果的胶囊剂。
实例16
胶囊剂-消炎痛（25毫克）和2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（15毫克）
按下列重量比例混合下述成分：
消炎痛（研细）    25
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）-噻唑（研细）15
碳酸钙    200
聚乙二醇，平均分子量4000    600
将混合物充分混匀，以便得到均匀的粉末。得到的均匀混合物装填到合适大小的硬明胶胶囊中（填料重840毫克），以便得到具有所希望效果的胶囊剂。
实例17
胶囊剂-吡罗昔康（10毫克）和2-胍基-4-（2-己氨基-4-咪唑基）噻唑（50毫克）
按下列重量比例混合下述成分：
吡罗昔康（研细）    10
2-胍基-4-（2-己氨基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐-水合物（研细）    64.5＊
玉米淀粉    622.5
硬脂酸镁    3
＊相当于50份的游离碱
将混合物充分混匀，得到均匀的粉末。将该粉末装填到零号硬明胶胶囊中（填料重700毫克），以便得到各有效成分都具有所希望效果的胶囊剂。
实例18
片剂-吡罗昔康（20毫克）和2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（70毫克）
按下列重量比例混合下述成分：
吡罗昔康（研细）    20
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（研细）70
乳糖    188
羟丙基甲基纤维素    3
羟基乙酸淀粉钠    15
硬脂酸镁    4
将混合物充分混匀，以便得到均匀的粉末。将测量过的相当于300毫克重量的粉末压成片剂，该片剂含有的各有效成分具有所希望的效果。
实例19
片剂-消炎痛（25毫克）和2-胍基-4-（2-己氨基-4-咪唑基）噻唑（25毫克）
按下列重量比例混合下述成分：
消炎痛（研细）    25
2-胍基-4-（2-己氨基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐-水合物（研细）    32.25＊
乳糖    217.5
羟丙基甲基纤维素    4
羟基乙酸淀粉钠    16
硬脂酸镁    5
＊相当于25份的游离碱
将混合物充分混匀，以便得到均匀的粉末。将测量过的相当于300毫克重量的粉末压成片剂，该片剂含有的各有效成分具有所希望的效果。
实例20
胶囊-吡罗昔康（20毫克）和2-（N-苄基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（20毫克）
按下列重量比例混合下述成分：
吡罗昔康（研细）    20
2-（N-苄基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐）（研细）    24.7＊
碳酸钙    45
聚乙二醇，平均分子量4000    160.3
＊相当于20份的游离碱
将混合物充分混匀，以便得到均匀的粉末。将该粉末装填到硬明胶胶囊中（填充量250毫克），以便得到各有效成分都具有20毫克活性的胶囊剂。
实例21
胶整剂-吡罗昔康（20毫克）和2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）-噻唑（20毫克）
按下列重量比例混合下述成分：
吡罗昔康（研细）    20
2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）-噻唑二盐酸盐）（研细）    25.0＊
玉米淀粉    602
硬脂酸镁    3
＊相当于20份的游离碱
将混合物充分混匀，得到均匀的粉末。将该粉末装填到合适大小的硬明胶胶囊中（填充量650毫克），以便得到各有效成分都具有所希望效果的胶囊剂。
实例22
片剂-吡罗昔康（10毫克）和2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）-噻唑（20毫克）
按下列重量比例混合下述化合物：
吡罗昔康    10
2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）-噻唑二盐酸盐）    25＊
乳糖    193
羟丙基甲基纤维素    3
羟基乙酸淀粉钠    15
硬脂酸镁    4
＊相当于20份游离碱
将混合物充分混匀，得到均匀的粉末。将测量过的相当于250毫克重量的粉末压成片剂，该片含有的各有效成分具有希望的效果。
制备1
N-戊基-N′-氰基胍
用17毫升（0.204摩尔）浓盐酸酸化17.43克（0.20摩尔）戊胺在175毫升2-丙醇中的溶液，然后用23.15克（0.26摩尔）二氰氨基钠（Sodium    dicyanamide）处理。混合物加热回流20小时，使其冷却，通过硅藻土进行过滤。在减压下浓缩滤液，残余物溶于氯仿中。用水洗涤溶液，用硫酸镁干燥。滤液减压浓缩，得20.93克（产率为67.9%） 灰白的固体，质谱：M+154。
制备2
（N-戊基脒基）硫脲
30.0克（0.195摩尔）N-戊基-N′-氰基胍和3毫升二乙胺在550毫升甲醇中混合。溶液冷到-40℃，通入硫化氢气体使达到饱和，转移到不锈钢高压反应瓶内，并在85℃加热40小时。用氮使过量硫化氢从反应混合物中驱出，然后将溶液减压浓缩。残余物快速色谱层析（140毫米柱，5%甲醇的氯仿溶液）。含有纯产品的部分合并，蒸发，得22.01克（产率为59.9%）白色固体。取一部分用氯仿重结晶，熔点98-100℃;色谱：M+188。
制备3
N-苄基-N′-氰基胍
用制备1的方法，由苄胺转变为标题化合物，质谱：M+175
制备4
将2毫升二乙胺加到6.73克（38.6毫摩尔）1-苄基-3-氰基胍溶于100毫升甲醇的溶液中，混合物冷却到0℃，通入硫化氢气体使达到饱和。将冷的溶液转移到不锈钢高压反应瓶中，密封加压反应瓶，并在80℃加热48小时。将混合物转移到烧瓶中，通氮洗涤，以驱出过量硫化氢，溶剂在减压下浓缩。得到的残余油状物用快速色谱层析（硅胶柱），洗提液用氯仿∶甲醇（20∶1），得到3.06克亮黄色油状产品。质谱（m/e）：209（M+）。
表Ⅰ    消炎痛诱发损害的预防
给药组 ID50口服 （mg/kg）
化合物 AaBbCcDd
单药剂量    1.4    7.5
二个药物剂量    1.5    10.5    4.4    2.0
口服剂量    动物数    胃损害/大鼠
（mg/kg）＊＊＊    X+/-（SE）＊
0.0    156    7.8（0.4）
0.3    26    4.1（0.2）＊＊
1.0    156    2.6（0.4）＊＊
3.3    86    1.3（0.3）＊＊
10.0    56    0.8（0.3）＊＊
＊平均值+/-标准误差，所有大鼠都给致胃溃疡剂量（100mg/kg，口服）的吡罗昔康。
＊＊用单侧Student    t测验测定与单独接受吡罗昔康的大鼠有显著性差别（P＜＜0.05）。
＊＊＊二盐酸盐。
表Ⅲ    2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑对吡罗昔康乙醇胺盐诱发胃损害的作用
口服剂量    动物数    胃损害/大鼠
（mg/kg）＊＊＊    X+/-（SE）＊
0.0    40    6.9（0.7）
0.3    40    4.2（0.6）＊＊
1.0    40    3.4（0.5）＊＊
3.3    40    2.4（0.5）＊＊
＊平均值+/-标准误差（SE）;所有动物给致胃溃疡的吡罗昔康乙醇胺盐剂量（100mg/kg，口服）。
＊＊与单独给吡罗昔康乙醇胺盐的大鼠相比，用单侧Student    t测验测定，有显著性差别（P＜＜0.05）。
＊＊＊为二盐酸盐。
表ⅢA    2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑对吡罗昔康乙醇胺盐诱发胃损害的作用
口服剂量    动物数    胃损害/大鼠
（mg/kg）＊＊＊    X+/-（SE）＊
0.0    30    9.8（0.9）
0.33    30    4.7（0.7）＊＊
1.00    30    3.1（0.6）＊＊
3.33    30    1.7（0.4）＊＊
＊平均值+/-标准误差（SE）;所有大鼠给致胃溃疡的吡罗昔康乙醇胺盐剂量（120mg/kg，口服）。
＊＊与单独给吡罗昔康乙醇胺盐的大鼠比较，用单侧Studentt测验测定，有显著性差别（P＜＜0.05）。
＊＊＊为二盐酸盐。
表Ⅳ    吡罗昔康和2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（化合物A）对佐剂诱发关节炎作用的比较
口服剂量    损害抑制%
（mg/kg）    X+/-（SE）
＊吡罗昔康    化合物A＊＊＊    原发性的    继发性的
0.10    -    29（4）＊＊    26（2）＊＊
0.33    -    33（8）＊＊    43（4）＊＊
1.00    -    45（7）＊＊    64（3）＊＊
-    1.0    0（6）    3（3）
-    3.3    0（3）    28（4）＊＊
-    10.0    2（2）    27（3）＊＊
＊水肿抑制平均值+/-标准误差（SE）;吡罗昔康各剂量用21只大鼠（14只用于游离烯醇，7只用于乙醇胺盐）;化合物A的二个较低剂量各用7只大鼠，10mg/kg剂量组用14只大鼠。
＊＊与未治疗的关节炎大鼠比较，用单侧Student    t测验测定，有显著性差异（P＜0.05）。＊＊＊为二盐酸盐
表Ⅴ    分级剂量的2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（化合物A）与吡罗昔康乙醇胺盐对佐剂诱发的大鼠关节炎的作用
口服剂量（mg/kg）    继发损害
吡罗昔康 化合物A ＊＊（%） r＊＊ ED50＊＊ r′＊＊
（mg/kg）
0.10    -    26
0.33    -    43    1.00    0.45
1.00    -    64
0.10    1.0    27
0.33    1.0    61    1.00    0.24
1.00    1.0    87
0.10    3.3    39
0.33    3.3    64    1.00    0.17    1.00
1.00    3.3    91
0.10    10.0    51
0.33    10.0    72    1.00    0.10
1.00    10.0    93
＊参见表Ⅳ相应脚注。
＊＊用直线回归分析计算相关系数（r，r′）和ED50;r表示吡罗昔康剂量与肿胀之间的关系。r′表示化合物A剂量与用吡罗昔康治疗抑制肿胀的ED50之间的关系。
＊＊＊为二盐酸盐。
表Ⅵ2-（N-戊基-N′-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑对吡罗昔康乙醇胺盐诱发大鼠胃溃疡的保护作用
口服剂量    动物数    胃损害/大鼠
（mg/kg）＊＊＊    X+/-（SE）＊
0.0    30    9.8（0.9）
0.03    30    6.6（1.0）
0.10    30    3.4（1.0）＊＊
0.33    29    2.4（0.9）＊＊
＊平均值+/-标准误差（SE）;所有大鼠接受致胃溃疡剂量的吡罗昔康乙醇胺盐（100mg/kg，口服）。
＊＊与单独接受吡罗昔康乙醇胺盐的大鼠相比，用单侧Student    t测验测定，有显著性差别（P＜0.05）。
＊＊＊为二盐酸盐。

Claims (3)

1、制备改进的抗炎药物组合物的方法，该方法包括将
(a)成人日剂量为10-20mg的下式(式中R表示2-吡啶基)的化合物或其药学上可以接受的盐
和
(b)成人日剂量为12-80mg的2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑或2-(N-戊基-N′-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑或它们的药学上可以接受的盐组合。
2、按权利要求1的方法，包括将吡罗昔康和2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑组合。
3、按权利要求1的方法，包括将吡罗昔康和2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑组合。
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