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CN1713886A - 可咀嚼的固体单位剂型和可用于将活性剂递送到牙齿咬合面的方法 - Google Patents

可咀嚼的固体单位剂型和可用于将活性剂递送到牙齿咬合面的方法 Download PDF

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CN1713886A
CN1713886A CNA2003801039102A CN200380103910A CN1713886A CN 1713886 A CN1713886 A CN 1713886A CN A2003801039102 A CNA2003801039102 A CN A2003801039102A CN 200380103910 A CN200380103910 A CN 200380103910A CN 1713886 A CN1713886 A CN 1713886A
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Abstract

本发明涉及用于人类或其它动物局部用口服的方法和口腔护理组合物，该组合物包含：a)按所述组合物的重量计约1％至约40％的保留剂，其选自水溶亲水性树胶、水溶亲水性聚合物，以及它们的混合物，在暴露于水或唾液后，该保留剂具有水合的性质，致使组合物形成完整的水合团块，以提供约1至约4的保留指数；和b)安全有效量的局部用口腔护理载体；其中该组合物为不生龋齿的可咀嚼固体单位剂型；并且该组合物包含按重量计小于约65％的水不溶性颗粒。本发明还涉及口腔护理洁齿剂组合物，该组合物包含：a)按所述组合物的重量计约30％至约65％的水不溶性颗粒状保留剂，25℃下，其所具有的水溶性小于约1g/30g；b.安全有效量的口腔护理活性物质；c)安全有效量的表面活性剂；d)安全有效量的缓冲剂；其中该组合物为无泡腾剂不生龋齿的可咀嚼的洁齿剂固体单位剂型；并且其中该组合物具有约1至约4的保留指数。

Description

可咀嚼的固体单位剂型和可用于将活性剂递送到牙齿咬合面的方法
技术领域
本发明涉及可咀嚼的固体单位剂型组合物和将氟化物或其它口腔护理活性剂递送(尤其是持续递送)到口腔中的方法。利用个体啃咬或咀嚼的机械力，可将最小量的本发明组合物沉积和保留在牙齿表面中，尤其是牙齿的窝凹、裂缝和咬合面。本发明的组合物包含保留剂和可任选的一种或多种试剂，如口腔护理活性剂、研磨剂、起泡剂、风味剂/感觉剂，和/或特定的缓冲剂体系。本发明还涉及可咀嚼的固体组合物和向牙齿表面上或牙齿表面处以及口腔中提供pH缓冲剂的方法。这些组合物包括可咀嚼的洁齿剂片剂。
背景技术
已进行了许多尝试，来控制或防止龋齿的出现和牙斑的形成。例如，使用氟化物溶液或凝胶，并典型地以不经常的周期性间隔在牙医室里施用。当生龋齿细菌(如变形链球菌)聚集在菌落中并在牙齿表面上形成沉淀物时，导致牙斑的产生。细菌的存在和沉积对牙齿和牙龈是有害的，并可导致齿龈炎、龋齿、牙周病和牙齿脱落。
现有技术提出了各种用于改变各种口腔护理疾病发展的试剂，包括可提供抗龋齿、抗微生物、抗牙垢、麻醉、增白和/或抗炎功效的试剂。具体地讲，人们很早就已知道，能提供氟的化合物是促进补充矿质过程的安全有效的手段。
另外，现有技术提出使用可用于各种口腔护理用途的片剂剂型。例如，1988年6月28日公布的美国专利4,753,792中所公开的牙齿清洁片剂。具体地讲，该文献提出了牙齿清洁片剂，该片剂在咀嚼时可自起泡和自清洁，并且包括自起泡泡腾剂偶合组合物，该组合物能够使该片剂易于在咀嚼时形成泡沫，而无需用牙刷搅动。此外，Howell等人的美国专利3,962,417提出了片剂，该片剂包含按重量计约70％至75％的酸中和剂和约17％至20％的酸。酸中和剂和酸的初期反应可用于在口腔中产生泡腾作用，并且所得的碱性溶液继而中和酸性的嗜酸杆菌。1996年3月5日公布的美国专利5,496,541提出了可以为片剂形式的牙制品，其使用泊洛沙姆、阴离子多糖和非离子纤维素醚三种表面活性剂体系，以大大增强起泡能力。
尽管存在上面已知的现有技术和治疗口腔疾病的技术，但现有技术并没有完全意识到用可咀嚼的固体单位剂型将口腔护理活性剂直接递送到牙齿表面，如牙齿的窝凹、裂缝或咬合面中的有益效果，或没有解决与用可咀嚼的固体单位剂型将口腔护理活性剂直接递送到牙齿表面，如牙齿的窝凹、裂缝或咬合面中相关的问题。本发明通过由啃咬或咀嚼固体单位剂型所提供的机械剪切和通过使用保留剂来提供这些有益效果。保留剂可增强组合物对牙齿表面的沉积和粘附。并且，现有技术也没有提出适当的方法，以在牙齿表面上或牙齿表面处提供pH缓冲剂，尤其是在大多数龋齿形成的位置，牙齿的窝凹、裂缝和咬合面。例如，通过选择成分和本发明组分的含量可获得这些有益效果。
发明概述
本发明涉及用于人类或其它动物局部用口服的口腔护理组合物，该组合物包含：
a.按所述组合物的重量计约1％至约40％的保留剂，该保留剂选自水溶性亲水树胶、水溶性亲水聚合物，以及它们的混合物，该保留剂在暴露于水或唾液后具有水合的性质，致使组合物形成完整的水合团块，以提供约1至约4的保留指数；和
b.安全有效量的局部用口腔护理载体；
其中该组合物是不生龋齿的可咀嚼固体单位剂型；并且该组合物包含按重量计小于约65％的水不溶性颗粒。
本发明还涉及口腔护理洁齿剂组合物，该组合物包含：
a.按所述组合物的重量计约30％至约65％的水不溶性颗粒状保留剂，该保留剂在25℃下所具有的水溶性小于约1g/30g；
b.安全有效量的口腔护理活性物质；
c.安全有效量的表面活性剂；
d.安全有效量的缓冲剂；
其中该组合物是可咀嚼的洁齿剂固体单位剂型，是不起泡不生龋齿的；并且其中该组合物所具有的保留指数为约1至约4。
本发明还涉及一种通过将包括缓冲剂的上述组合物局部施用于口腔，可将需要该组合物的人或动物个体牙齿表面上或牙齿表面处的口腔唾液或口腔环境的pH值缓冲到约7至约12达至少约2分钟的方法。
本发明还涉及一种通过将上述组合物局部施用于口腔，以向需要其的人或动物个体的口腔中持续递送口腔护理活性物质、风味剂、感觉剂或缓冲剂的方法。
附图简述
通过参照下列实施方案的详细描述并结合附图可更好地理解本发明，附图中，同样的参考数字表示同样的元件。不旨在限制本发明，本发明的实施方案将在下文进行详细描述。
图1：图1是人类个体磨牙的照片，在该个体咀嚼了本发明的压片并随后刷牙、吐出并用水嗽口后，分别在约5、15、30、45和60分钟拍摄的照片。
图2：图2是人类个体全组牙齿的图表，红色显示在该个体使用了本发明后，片剂材料所沉积的位置。紧接每张图表下面的照片相应于具有片剂材料沉积于其上的两颗实体磨牙的局部视图。在该个体咀嚼了本发明的压片并随后刷牙、吐出并用水嗽口后，分别在约5、15、30、45和60分钟拍摄该图表和照片。
图3：图3是人类个体全组牙齿的图表，红色显示在该个体使用了本发明后，片剂材料所沉积的位置。紧接每张图表下面的照片相应于具有片剂材料沉积于其上的一颗实体磨牙的局部视图。在该个体咀嚼了本发明的压片并随后刷牙、吐出并用水嗽口后，分别在约5、15、30、45和60分钟拍摄该图表和照片。
发明详述
定义
本文所用术语“自然齿系”是指具有自然牙齿的人类个体，该个体在其牙齿中具有不超过一颗或两颗经过修补或充填的牙齿，在另一个实施方案中具有不超过三颗经过修补或充填的牙齿，且具有至少8颗磨牙(包括前臼齿)。此外，该个体在其牙齿上没有密封剂或镶嵌，并且其牙齿具有自然的形态，如在其磨牙上没有较平的面。牙齿的摩擦可导致磨牙较平的表面，其中齿锥尖端变平。修补包括镶齿冠和充填。
本文所用术语“口腔护理组合物”或“口腔组合物”是指这样一种产品，该产品不旨在通过吞咽来进行治疗剂的系统给药，而是在口腔中保留足够的时间，以使其与部分或基本上所有的牙齿表面和/或口腔粘膜组织相接触来达到口腔活性。此外，这些术语可指这样一种产品，该产品可旨在吞咽，但不旨在通过吞咽来进行治疗剂的系统给药。
本文所用术语“口腔疾病”是指口腔疾病或病症，包括龋齿、牙斑、口臭、牙侵蚀、齿龈炎和牙周病。口腔疾病进一步描述于2002年1月10日公布的P&G的WO 02/02096A2中。
本文所用术语“安全有效量”是指在合理的医学/牙科学判断范围内，活性成分的量足够高以显著(明确地)改变欲治疗的病症或达到期望的抗龋齿功效，但又足够低以避免严重副作用(以合理的效/险比)。所述组分的安全有效量取决于具体的待治疗的病症(例如施加抗龋齿活性或补充矿质作用)、待治疗病人的年龄和生理情况、病症的严重性、治疗周期、协同治疗的类型、使用的具体形式和施加组分的具体赋形剂。
除非另外指明，本文所用术语“牙膏”是指这样一种产品，该产品不旨在通过吞咽来进行治疗剂的系统给药，而是在口腔中保留足够的时间，以使其与部分或基本上所有的牙齿表面和/或口腔粘膜组织相接触来达到口腔活性。
本文所用术语“牙表面”或“牙齿表面”是指窝凹、裂缝、咬合面、裂口、裂纹、凹槽、浅凹、间隙、不规则面、牙齿之间和/或沿着齿龈线的内侧面、牙齿的光滑面和/或牙齿的研磨或啃咬面。
本发明中“包括”是指可加入不影响最终结果的其它的步骤和其它的成分。该术语包括“由…组成”和“基本上由…组成”。
本文所用术语“全身健康”是指整个身体健康，特征在于减少较大的全身疾病和病症发生的风险，这些疾病和病症包括心血管病、中风、糖尿病、严重的呼吸感染、早产和低出生体重(包括分娩后神经/发育功能异常)，以及相关的可增加死亡率风险的疾病。据信，口腔感染可导致全身感染。细菌可从口中蔓延到血流中和身体的其它部位，从而将个体的健康置于危险中。口腔感染可导致许多严重疾病的发生，包括心脏病、糖尿病、呼吸感染和早产、出生重量不足。均在2002年1月10日公布的WO 02/02063A2、WO 02/02096A2、WO 02/02128A2中，进一步描述了通过治疗口腔感染来确保和增进全身健康。
除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均以组合物的总重量计。
除非另外指明，本文涉及的所有测量均在25℃下进行。
除非另外指明，本文涉及的所有成分的百分数、比例和含量均基于该成分的实际含量，并不包括在市售产品中可以与这些成分一起使用的溶剂、填料或其它物质。
本发明提及的所有公开、专利申请和公布的专利均全文引入以供参考。任何文献的引用并不是对其作为要求保护的本发明的现有技术的可获得性的认可。
保留剂
本发明的一个基本成分是安全有效量的保留剂。保留剂所起的作用是在该个体啃咬或咀嚼该固体单位剂型后(或在该个体啃咬或咀嚼后并其后用该固体单位剂型刷牙)，使至少最小量的组合物以最少的时间填塞在部分牙齿表面上。啃咬或咀嚼的机械力有助于将一部分剂型填塞和沉积在牙齿表面上，尤其是窝凹和裂缝。通过啃咬或咀嚼的机械力，使这些组合物包裹或符合部分牙齿表面的外形，并从而可提供临时性的物理障碍或密封，以保护牙齿表面不受细菌、酸、食物、染色剂和其它物质的伤害，以及可向牙齿表面或口腔中提供口腔护理活性剂的直接持久递送。该保留剂必须具有足够的粘合性，以化学和/或物理地粘附在牙齿表面。在一个实施方案中，对于牙膏固体单位剂型而言，该保留剂应提供在使用过程中由未填塞或沉积在牙齿表面上的部分剂型所形成的美学上合意的粘稠浆液。在一个实施方案中，该保留剂不应在口中提供负面感觉或真实感，如不要太粘稠、胶粘、粘糊等。
在一个实施方案中，本文的组合物和方法所具有的平均保留指数(本文中为“RI”)为约1至约4，在另一个实施方案中为约2至约4。RI值计算如下。首先，选择至少约5个具有自然齿系的人类个体(在一个实施方案中，至少约10个，且在另一个实施方案中，至少约20个个体)。这些个体咀嚼两片片剂(嘴的两边各一片)约5秒至约30秒。随后，该个体用手动平头软牙刷刷他/她的牙齿约30秒(在另一个实施方案中为约1分钟)。随后，该个体将刷牙时产生的浆液吐出。接着，该个体可任选地用约10毫升水漱口，并再次吐出。5分钟后(在另一个实施方案中约8分钟后，且在另一个实施方案中约10分钟后)，根据下列标准，将该个体牙齿的所有表面进行目测分级：
保留指数 沉积物质的量 具有沉积物质的磨牙/前臼齿表面的数目 沉积物质保持可见的总时间
0 无 0 0
1 足够可见 2-3个表面 约1分钟至约60分钟；在另一个实施方案中为约10分钟至约35分钟
2 足够可见 4-5个表面 约1分钟至约60分钟；在另一个实施方案中为约10分钟至约35分钟
3 足够可见 6-7个表面 约1分钟至约60分钟；在另一个实施方案中为约10分钟至约35分钟
4 足够可见 大于7个表面 约1分钟至约60分钟；在另一个实施方案中为约10分钟至约35分钟
如果个体有物质沉积在单个牙齿的分离面上，如在齿龈线处和磨牙的窝凹中，则单独计算那些表面。本文的“可见”是指沉积了至少足够的物质以至肉眼可见。
为测定白色片剂或具有与个体牙齿颜色相同或类似颜色的片剂的RI值，在个体吐出浆液后，该个体用5至10毫升还包含染料或造影剂的水溶液漱口。其后，所沉积的物质将具有与牙齿颜色形成对比的颜色。然而应注意，本文的固体单位剂型可以为任何颜色或形状。
在一个实施方案中，个体咀嚼后(并可任选地在刷牙后)，按重量计约0.5％至约20％的初始组合物沉积在部分牙齿表面上，在另一个实施方案中，按重量计具有约0.8％至约15％，在另一个实施方案中，按重量计具有约1％至约10％，并且在另一个实施方案中，按重量计具有约1％至约5％的初始组合物。一旦沉积在牙齿上后，部分组合物可在部分牙齿的表面上保持粘附至少约2分钟，在另一个实施方案中至少约5分钟，在另一个实施方案中至少约10分钟，在另一个实施方案中至少约1分钟至约1小时，在另一个实施方案中为约10分钟至约35分钟，且在另一个实施方案中为约15至约30分钟。
在一个实施方案中，该保留剂是亲水的水溶性树脂或聚合材料，其可在与含水流体(水或唾液)水合后，形成水合团块。在一个实施方案中，在暴露于水或唾液后，可在约1至约120秒期间形成凝胶，在另一个实施方案中为约5至约60秒。适当的水合速度既可将沉积于牙齿表面中的物质的溶解、崩解或冲蚀减到最少，又可将水或唾液进一步快速渗透到沉积物质中的速度减到最少。在一个实施方案中，按所述组合物的重量计，本发明组合物包含约1％至约40％的亲水的水溶性树脂或聚合保留剂，在另一个实施方案中其含量为约2％至约40％，在另一个实施方案中其含量为约7％至约25％，在另一个实施方案中其含量为约8％至约20％，并且在另一个实施方案中其含量为约11％至约18％。
在一个实施方案中，该保留剂选自金合欢、刺梧桐树胶、瓜耳胶、明胶、藻酸及其盐(如藻酸钠)、聚乙二醇、聚环氧乙烷、丙烯酰胺聚合物、交联聚丙烯酸、疏水改性的聚丙烯酸聚合物、聚乙烯醇、环氧乙烷聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、阳离子聚丙烯酰胺聚合物、纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、支链淀粉、预先胶凝化淀粉和部分预先胶凝化淀粉、水解淀粉、麦芽糖糊精和淀粉糖浆干粉、氢化麦芽糖糊精、氢化淀粉水解产物、直链淀粉、支链淀粉、淀粉衍生物，以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，该保留剂选自金合欢、刺梧桐树胶、瓜耳胶、明胶、藻酸及其盐(如藻酸钠)、聚环氧乙烷、丙烯酰胺聚合物、交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、阳离子聚丙烯酰胺聚合物、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、支链淀粉、预先胶凝化淀粉和部分预先胶凝化淀粉、水解淀粉、麦芽糖糊精和淀粉糖浆干粉、氢化淀粉水解产物、直链淀粉、支链淀粉、淀粉衍生物，以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，该保留剂选自金合欢、刺梧桐树胶、瓜耳胶、藻酸及其盐(如藻酸钠)、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、角叉菜胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、支链淀粉，以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，该保留剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，该保留剂是较为亲水的聚合物或树胶，如具有较高相对含量的亲水性基团取代基(如约7％至约12％的羟丙基取代基)和较低相对含量的疏水性取代基(如约19％至约24％的甲氧基取代基)，如Methocel K(羟丙基甲基纤维素类2208，得自Dow Chemical Co.)、Methocel K4M Premium和K100LV Premium等级(Dow Chemical Company)等。
在一个实施方案中，该保留剂是亲水性聚合物或树胶，其具有较小的粒径，如至少75％的聚合物可通过200目的网筛，在另一个实施方案中，至少75％的聚合物可通过100目的网筛，如Methocel K(羟丙基甲基纤维素类2208，得自Dow Chemical Co.)、具有高含量羟丙基取代基和低含量甲氧基取代基的纤维素聚合物、Methocel K4M Premium和K100LV Premium等级(Dow ChemicalCompany)等。
在一个实施方案中，该保留剂为Methocel K4M Premium和K100LVPremium等级(Dow Chemical Company)的混合物，其中Methocel K4M Premium与Methocel K100LV Premium的比率为约1∶1至约1∶2.5。
在另一个实施方案中，该保留剂为保留剂Methocel E(羟丙基甲基纤维素类2910，得自Dow Chemical Co.)，其所具有的羟丙基取代基含量为7％至12％，并且所具有的甲氧基取代基含量为28％至30％。
在一个实施方案中，该组合物包含按重量计约1％至约20％的保留剂，在另一个实施方案中其含量为约1％至约18％，且在另一个实施方案中其含量为约3％至约16％，该保留剂为亲水的水溶性树脂或聚合材料，所具有的粘度为约0.08Pa.s(80cps)至约20Pa.s(20,000cps)，在另一个实施方案中为约0.1Pa.s(100cps)至约15Pa.s(15,000cps)，并且在另一个实施方案中为约0.15Pa.s(150cps)至约10Pa.s(10,000cps)。可通过USP正式专论中所提供的测试羟丙基甲基纤维素的方法和粘度的物理试验来测定这些粘度。在一个实施方案中，将这些具有较低粘度的物质与具有较高粘度的水凝胶物质(如具有的粘度为约21Pa.s(21,000cps)至约100Pa.s(100,000cps))混合。
在一个实施方案中，该保留剂是购自Aqualon的Natrasol 250，或购自Aqualon的具有中等或较高粘度的羟乙基纤维素。
在一个实施方案中，该保留剂为具有高粘度的羧甲基纤维素，如购自Aqualon的平均粘度为约3Pa·s(3,000cps)的Carboxymethylcellulose 7H3、购自Aqualon的平均粘度为约4Pa.s(4,000cps)的Carboxymethylcellulose9H4和购自Aqualon的Aquasorb A 500。
在一个实施方案中，该保留剂包括丙烯酸与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的一类均聚物或卡波姆。卡波姆以Carbopol系列市售自B.F.Goodrich。尤其优选的Carbopol包括Carbopol 934、940、941、956以及它们的混合物。
上述保留剂的具体来源如下所示。以各种等级购自Gumix International的金合欢、瓜耳胶、黄蓍胶、黄原胶、刺槐豆胶、瓜耳胶和琼脂。角叉菜胶和果胶可以商品名Genu购自Kelco；刺梧桐树胶(Keltrol，购自Kelco)；魔芋(FMC)；明胶(Kind和Knox)；藻酸及其盐如藻酸钠和丙二醇藻酸盐(Protanol，购自FMC和 Kelcoid/Kelgin，购自Kelco)；聚二醇(Carbowax，购自Union Carbide)；环氧乙烷聚合物；聚环氧乙烷(Polyox，购自Union Carbide)；聚乙烯醇(Elvanol，购自Du Pont)；聚乙烯吡咯烷酮及衍生物(Plasdone，购自ISP；Kollidone，购自BASF)；交联聚丙烯酸及其盐和衍生物(Carbopol，购自Noveon，和Polycarbophil，购自BFGoodrich/Noveon)；疏水改性的聚丙烯酸聚合物(以商品名Carbopol1342和1382、以及CarbopolETD 2020以及PemulenTR-1、TR-2、1621和1622出售，均购自BF Goodrich)；羧甲基纤维素(CekolMetsa-Serla)；羟乙基纤维素(NatrosolAqualon/Hercules)；羟丙基纤维素(KlucelAqualon/Hercules)；羟丙基甲基纤维素(Methocel，购自Dow)；预先胶凝化淀粉和部分预先胶凝化淀粉(Unipure/National 78-1551，购自NationalStarch；Starch 1500，购自Colorcon)；水解淀粉；麦芽糖糊精和淀粉糖浆干粉(Maltrin，购自Grain Processing)；氢化淀粉水解产物(Hystar，购自SPI Polyols)。
在另一个实施方案中，该保留剂可为水不溶性颗粒状保留剂，25℃下其所具有的水溶性小于约1g/30g，在另一个实施方案中，25℃下其所具有的水溶性小于约1g/100g，在另一个实施方案中，25℃下其所具有的水溶性小于约1g/1000g。通常，按所述组合物的重量计，该颗粒状保留剂的含量小于约65％，在另一个实施方案中其含量小于约60％，并且在另一个实施方案中其含量为约30％至约65％，在另一个实施方案中其含量为约30％至约60％，并且在另一个实施方案中其含量为约35％至约55％。颗粒状保留剂的实施例包括碳酸钙、云母、钛酸云母、碳酸镁、滑石(硅酸镁)、硅酸铝镁、高岭土(硅酸铝)、二氧化钛、氧化锌、聚乙烯粉末、聚苯乙烯粉末、氯氧化铋，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，该颗粒状保留剂选自碳酸钙、碳酸镁、滑石(硅酸镁)、硅酸铝镁，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，按重量计，本发明组合物含有小于约5％的淀粉、糖、多糖或已知可生龋齿的发酵糖(如蔗糖等)，在另一个实施方案中其含量小于约2％，且在另一个实施方案中基本不含上述物质。通过在本明组合物中包括氟离子、缓冲剂和/或使用不生龋齿的多糖，可阻碍由使用上面所列淀粉作为保留剂所产生的可能的生龋齿作用。
在一个实施方案中，本发明组合物不是泡腾剂组合物。在一个实施方案中，该保留剂为不生龋齿的保留剂。
在一个实施方案中，这些组合物具有小于约65％的水不溶性颗粒(例如牙齿研磨剂或其它颗粒状载体，等)，在另一个实施方案中其含量小于约60％，并且在另一个实施方案中其含量小于约55％。25℃下，该水不溶性颗粒所具有的水溶性小于约1g/30g，在另一个实施方案中，25℃下，其所具有的水溶性小于约1g/100g，在另一个实施方案中，25℃下，其所具有的水溶性小于约1g/1000g。
保留改性剂
在一个实施方案中，为增加或减少组合物的保留性能，该组合物可任选地包含保留改性剂，保留改性剂的含量按所述组合物的重量计为约0.5％至约20％，在另一个实施方案中其含量为约2％至约18％，在另一个实施方案中其含量为约2％至约15％。这些保留改性剂选自膨润土、果胶、脂肪、蜡、紫胶、乙基纤维素、不溶性聚合物、表面活性剂、粘土、玉米蛋白、环糊精(Kleptose，Roquette)、蛋白质和水解蛋白质(如Crotein，得自Croda)、烷基乙烯基醚-马来酸或马来酸酐共聚物及其盐，以及它们的混合物。此外，这些保留改性剂可使固体单位剂型增加疏水性，以减慢沉积物质中活性剂的侵蚀或分解。可以其游离酸或部分或完全中和的碱金属盐(如锌盐、镁盐、铁盐、钙盐、锶盐、钾盐和钠盐)或铵盐形式，使用烷基乙烯基醚-马来酸或马来酸酐共聚物，以及它们的混合物，并且其公开于2002年11月2日公布的授予Rajaiah等人的US 6,475,498和2002年11月2日公布的授予Rajaiah等人的US 6,475,497中，并包括GAFCorporation的Gantrez AN 139(M.W.  500,000)、A.N.  119(M.W.250,000)、AN 169和S-97药品等级(M.W.70,000)。
任选缓冲剂和pH值
本发明组合物可任选地包括缓冲剂。在一个实施方案中，本发明涉及由此可将牙齿表面上或牙齿表面处唾液或环境的pH值缓冲到约7至约12的组合物和方法。本发明可咀嚼固体单位剂型的这种缓冲作用可提供改进的功效，以防止口腔中龋齿损害的形成。通过直接中和存在于牙齿表面上或牙齿表面处的酸性环境，尤其是大多数龋齿形成的窝凹、裂缝和牙齿咬合面处的酸性环境，可获得改进的抗龋齿功效。
可选择任何适用于本发明的安全有效量的缓冲剂。在一个实施方案中，该缓冲剂可选自水溶性缓冲剂，如碳酸氢钠、碳酸钠，磷酸盐缓冲剂、氨基酸缓冲剂如丙氨酸和甘氨酸，以及它们的混合物。在另一个实施方案中，该缓冲剂可选自碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸三钠、磷酸二钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三(羟甲基)氨基甲烷、焦磷酸四钠、焦磷酸二钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸盐，以及它们的混合物。在另一个实施方案中，该缓冲剂为碳酸氢钠、碳酸钠，以及它们的混合物。该缓冲剂还可包括水不溶性缓冲剂，例如碳酸钙。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含按所述组合物的重量计约0.1％至约25％的缓冲剂，在另一个实施方案中其含量为约1％至约20％，并且在另一个实施方案中其含量为约5％至约18％。
磷酸二钠还称为正磷酸二钠、二碱价磷酸钠、苏打磷酸盐和二代磷酸钠。
在咀嚼包含缓冲剂的本发明组合物后，牙齿表面上或牙齿表面处唾液和/或环境的的pH值为约7至约12，在另一个实施方案中该pH值为约7.5至约10，在另一个实施方案中该pH值为约8至约9。本文所用的“牙齿表面上或牙齿表面处的环境”是指靠近填塞或沉积在牙齿表面上的固体单位剂型的牙齿表面，并且该牙齿表面不直接接触填塞在牙齿表面上的物质。该pH值可维持至少约2分钟，在另一个实施方案中可维持至少约5分钟，在另一个实施方案中可维持至少约15分钟，并且在另一个实施方案中可维持至少约30分钟。在另一个实施方案中，该pH值可维持约5分钟至约60分钟，在另一个实施方案中，可维持约5分钟至约30分钟。
可通过下列步骤测定pH值。具有自然齿系的个体咀嚼本发明的单位剂型，直至该单位剂型分解(如咀嚼约5秒至约30秒)。可任选地，接着，该个体用手动平头软牙刷刷他/她的牙齿约30秒，在另一个实施方案中为约1分钟。其后，该个体吐出浆液，并可任选地用约10ml水嗽口，并再次吐出。使用顶部有海绵的标准药签，收集唾液。将海绵顶端放置于牙齿表面上或牙齿表面处的环境中。然后将药签柄切至约1.5mm长，然后将其放置于微离心管中(药签底部向上)。将样本在1047rad/s(10,000rpm)速度下离心10分钟。从管中移除药签，仅留下剩余的唾液。使用连有Corning pH计(型号430)的微型pH电极(如Thermo Orion微型组合#9810BN)，测量该唾液的pH值。可在咀嚼和沉积后的各个时间段，即在5、10、15、30分钟时，进行pH值测量。
可供选择地，可从口腔中取出唾液样本2至5毫升，并用任何适宜的pH电极测量该唾液样本的pH值。
任选的口腔护理活性剂
本发明可任选地包含安全有效量的口腔护理活性剂，其选自抗牙结石剂、氟离子来源、抗微生物剂、牙齿脱敏剂、麻醉剂、杀真菌剂、抗炎剂、选择性H-2拮抗剂、防龋剂、矿质补充剂、增白剂、抗蚀剂、维生素和矿物质，以及它们的混合物，并且在另一个实施方案中，口腔护理活性剂选自抗牙结石剂、氟离子来源、抗微生物剂、防龋剂，以及它们的混合物。这些口腔护理活性剂可用于治疗一种或多种口腔疾病。
该口腔护理活性剂可以适宜的单位剂量存在于固体剂型中。这些剂量是本领域的技术人员所知的，并在下文中公开。
在一个实施方案中，本发明可咀嚼单位剂型的一个优点是，与常规已知并用于现有技术中的口腔护理活性剂剂量相比，该组合物可以更低的口腔护理活性剂剂量提供功效。因为可将口腔护理活性剂的剂量直接递送到牙齿表面上并在其上保留下来，所以可以低于常规剂量的剂量提供功效。
防龋剂和氟离子来源
本发明组合物可任选地包含安全有效量的防龋剂、矿质补充剂，以及它们的混合物。在一个实施方案中，该防龋剂选自木糖醇、氟离子来源，以及它们的混合物。该氟离子来源可在咀嚼组合物期间提供游离的氟离子。在一个实施方案中，口腔护理活性剂是氟离子来源，其选自氟化钠、氟化亚锡、氟化铟、有机氟化物，如氟化胺和单氟磷酸钠。在另一个实施方案中，氟化钠是氟离子。1960年7月26日公布的授予Norris等人的美国专利2,946,725和1972年7月18日公布的授予Widder等人的美国专利3,678,154公开了上述氟化物盐以及其它可用作氟离子来源的物质。
本发明可咀嚼单位剂型的一个优点是，由于可将口腔护理活性剂的剂量直接递送到牙齿表面上并在其上保留充足的时间，所以该组合物可以较低的口腔护理活性剂剂量提供功效。例如，通过将氟离子来源直接递送到牙齿表面上，并提供由此可将氟化物直接粘附在大多数龋齿形成地方，尤其是牙齿的窝凹、裂缝和咬合面的方法，以使用较低的氟化物剂量，从而可能提供可靠的有益效果。
在一个实施方案中，氟离子来源的含量为约5ppm至约3500ppm的游离氟离子，在另一个实施方案中其含量为约10ppm至约3000ppm，并且在另一个实施方案中其含量为约50ppm至约2,800ppm，并且在另一个实施方案中其含量为约100ppm至约2,000ppm，并且在另一个实施方案中其含量为约300ppm至约1,500ppm，并且在另一个实施方案中其含量为约850ppm至约1,100ppm，或为约200ppm至约300ppm。
在一个实施方案中，该片剂的大小可为约250mg至约1500mg，在另一个实施方案中为约250mg至约1,000mg，并且在另一个实施方案中为约250mg至约500mg。
在一个一片片剂就可提供适宜口腔护理活性剂剂量的实施方案中，该片剂可被划分，其中个体在咀嚼片剂前，可将片剂分成两半，并且在嘴的两侧各放片片剂。在一个两片片剂就可提供适宜剂量的实施方案中，个体则在咀嚼片剂前，在嘴的两侧各放一片片剂。可供选择地，在一片片剂(一天两次)就可提供适宜剂量的情况下，个体可在早上在嘴的一侧咀嚼一片片剂，而在晚上在嘴的另一侧咀嚼另一片片剂。
矿质补充剂
其它任选的防龋剂包括可补充牙釉质和牙质以矿质的那些试剂。这些矿质补充剂可预防、治疗和/或逆转龋齿的发展。该任选的矿质补充剂选自可溶解于唾液或在加热或pH值变化下变得可溶解于唾液的钙离子来源和/或磷酸盐离子来源、氟离子来源与不溶或可溶性钙离子来源的复合物及其无定形形式、氟离子来源与不溶或可溶性磷酸盐离子来源的复合物及其无定形形式、氟离子来源与不溶或可溶性钙离子来源以及磷酸盐离子来源的复合物及其无定形形式、无定形形式、磷酸二钙、羟基磷灰石、纳米羟基磷灰石、乙二胺四乙酸锶配合物与可溶性氟离子来源的组合、酪蛋白葡萄糖配糖巨肽，以及它们的混合物。
钙、磷酸盐和/或氟化物的组合公开于1991年8月6日公布的授予Tung的US 5,037,639、1999年12月14日公布的授予Tung的US 6,000,341、1993年12月7日公布的授予Tung的US 5,258,167、2001年10月16日公布的授予Winston等人的US 6,303,104、2000年12月12日公布的授予Winston等人的US6,159,449、2000年12月12日公布的授予Winston等人的US 6,159,448、2000年3月14日公布的授予Winston等人的US 6,036,944、1989年4月20日公布的授予Usen等人的US 5,895,641、1999年2月2日公布的授予Winston等人的US5,866,102、1999年1月12日公布的授予Winston等人的US 5,858,333、1998年11月10公布的授予Winston等人的US 5,833,957、1998年10月6公布的授予Winston等人的US 5,817,296、1997年3月25日公布的US 5,614,175、1997年2月25日公布的授予Usen等人的US 5,605,675、1996年11月5日公布的授予Winston等人的US 5,571,502、2000年9月19日公布的授予Lee等人的US6,120,754、2001年4月10日公布的授予Lee等人的US 6,214,321中。
酪蛋白葡萄糖配糖巨肽公开于1998年12月29日公布的授予Zhang等人的US 5,853,704、2001年3月27日公布的授予Zhang等人的US 6,207,138、1998年4月21日公布的授予Zhang等人的US 5,741,773、1991年2月12日公布的授予Nesser的US 4,992,420中。
该矿质补充剂可包括乙二胺四乙酸锶配合物与可溶性氟离子来源的组合，如1989年12月18日公布的授予Barbera等人的US 4,978,522中所公开的。
具有平均大小为0.5nm至200nm的纳米晶状羟基磷灰石公开于2000年1月27日公布的授予Dolci等人的WO 00/03747中。本发明的纳米羟基磷灰石还可包括1998年11月10日公布的Atsumi等人转让给Sangi Co.的US 5,833,959中所公开的那些，其提出用于牙齿组织的具有羟基磷灰石的组合物，在按重量计为0.1％的最小含量下，该羟基磷灰石所具有的粒径高达约1.0μm，并通常为约0.05μm至约1.0μm。在Atsumi等人的专利中，羟基磷灰石还被称为三磷酸钙。其它可用于本文的羟基磷灰石材料包括1990年5月8日公布的Sakuma等人转让给Sangi的US 4,923,683和1992年8月4日公布的Kuboki转让给Sangi的US5,135,396中所描述的那些。
可任选地，这些矿质补充剂的用量按重量计为约0.1％至约20％，在另一个实施方案中为约0.5％至约5％，并且在另一个实施方案中为约1％至约3％。
生物防龋剂
本发明还可任选地包含安全有效量的生物物质，例如，一类导致或引起龋齿发展的口腔细菌，该细菌已被改性以使其在龋齿发展中具有较小的危害。例如，据信变形链球菌是龋齿中的主要病原菌，该疾病的特征在于，由牙齿表面上的细菌与碳水化合物的交互作用所产生的酸引起牙齿的矿物质部分分解。改性的细菌包括，例如，重组的变形链球菌菌株，其特征在于缺乏乳酸的产生并产生重组的醇脱氢酶(ADH)，如1997年3月4日公布的授予Hillman的US 5,607,672中所述。这些突变菌株中的一些已从变形链球菌菌株BHT-2(str)中分离出来，变形链球菌菌株BHT-2(str)的特征在于，在酶(L(+)乳酸脱氢酶)的结构基因中产生了单点突变，而通常该酶负责通过链球菌产生乳酸。参见，例如1979年1月9日公布的授予Hillman的US 4,133,875和1982年4月13日公布的授予Hillman的US 4,324,860。这些重组的变形链球菌菌株适用于预防或治疗龋齿。
抗牙结石剂
本发明组合物可任选地包含安全有效量的至少一种抗牙结石剂。通常该安全有效量按所述组合物的重量计为约0.01％至约40％，在另一个实施方案中为约0.1％至约25％，并且在另一个实施方案中为约4.5％至约20％，并且在另一个实施方案中为约5％至约15％。有效量的抗牙结石剂是从固体单位剂型中释放出来的。该抗牙结石剂还应基本上与组合物的其它组分相容。
抗牙结石剂可选自多聚磷酸及其盐、聚氨基丙磺酸(AMPS)及其盐、磺酸聚烯烃酯及其盐、磷酸聚乙烯酯及其盐、磷酸聚烯烃酯及其盐、二膦酸酯及其盐、膦酰基烷基羧酸及其盐、聚膦酸酯及其盐、膦酸聚乙烯酯及其盐、膦酸聚烯烃酯及其盐、多肽，以及它们的混合物。在一个实施方案中，盐是碱金属盐。在另一个实施方案中，该抗牙结石剂选自多聚磷酸及其盐、二膦酸酯及其盐，以及它们的混合物。在另一个实施方案中，该抗牙结石剂选自焦磷酸盐、聚磷酸盐，以及它们的混合物。
聚磷酸盐
在本发明的一个实施方案中，抗牙结石剂是聚磷酸盐。尽管存在一些环状聚磷酸盐衍生物，但通常认为聚磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或多个磷酸盐分子组成。直链聚磷酸盐符合式X PO3)n，其中n为约2至约125，其中n优选大于4，并且X为，例如钠、钾等。对于式(X PO3)n，当n至少为3时，该聚磷酸盐在性质上为玻璃质。这些磷酸盐的反离子可以是碱金属、碱土金属、铵、C2-C6链烷醇铵，和盐混合物。通常所用的聚磷酸盐为其全部或部分中和的水溶性碱金属盐，如钾盐、钠盐、铵盐，以及它们的混合物。无机聚磷酸盐包括碱金属(例如，钠)三聚磷酸盐、四聚磷酸盐、二烷基金属(例如，二钠)二元酸、三烷基金属(例如，三钠)一元酸、磷酸氢钾、磷酸氢钠和碱金属(例如，钠)六偏磷酸盐，以及它们的混合物。比四聚磷酸盐大的聚磷酸盐通常以无定形玻璃质材料出现。在一个实施方案中，聚磷酸盐是FMC公司制造的那些，它们的商业名称为Sodaphos(n≈6)、Hexaphos(n≈13)和Glass H(n≈21)，以及它们的混合物。典型地，本发明组合物包含按所述组合物的重量计约0.5％至约20％的聚磷酸盐，在一个实施方案中其含量为约4％至约15％，在另一个实施方案中其含量为约6％至约12％。
在Kirk & Othermer的“Encyclopedia of Chemical Technology”第四版第18卷685-707页，Wiley-Interscience Publishers，(1996年)中，更加详细地描述了磷酸盐源，包括Kirk&Othermer引用的所有文献在内，将该文献全文均引入本文以供参考。
在一个实施方案中，该聚磷酸盐为具有下式的直链“玻璃质”聚磷酸盐：
                          XO(XPO3)nX
其中X是钠或钾，并且n平均为约6至约125。
在一个实施方案中，当上述任何一个聚磷酸盐化学式中的n至少为2时，抗牙结石剂的含量按所述组合物的重量计为约0.5％至约40％，在另一个实施方案中为约2％至约25％，并且在另一个实施方案中为约5％至约15％。聚磷酸盐公开于US 4,913,895中。
焦磷酸盐
用于本发明组合物中的焦磷酸盐包括焦磷酸碱金属盐，焦磷酸二钾、三钾和一钾盐或一钠盐，焦磷酸二碱金属盐，焦磷酸四碱金属盐，以及它们的混合物。在一个实施方案中，焦磷酸盐选自焦磷酸三钠、焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸二钾、焦磷酸四钠(Na4P2O7)、焦磷酸四钾(K4P2O7)，及其混合物。焦磷酸盐描述于1985年5月7日公布的美国专利4,515,772和1989年12月5日公布的美国专利4,885,155中，这两个专利均授予Parran等人。焦磷酸盐被更详细地描述于Kirk&Othmer的“Encyclopeadia of Chemical Technology”第三版第17卷685-707页，Wiley-Interscience Publishers，(1982年)中。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含焦磷酸四钠。在本发明组合物中，焦磷酸四钠可为无水盐形式或十水合物形式，或任何其它稳定于固体形式的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状态，盐的粒径优选足够小以在美观上可接受和在使用中易溶解。
按所述组合物的重量计，本发明组合物中焦磷酸盐的含量为任何安全有效量，并且通常为约1.5％至约15％，在另一个实施方案中其含量为约2％至约10％，并且在另一个实施方案中其含量为约3％至约8％。
氮杂环烷基-2，2-二膦酸公开于1976年3月2日公布的Ploger等人转让给Henkel的US 3,941,772和1976年10月26日授予Ploger等人的US 3,988,443中。
可用于代替焦磷酸或与焦磷酸盐组合的任选试剂包括例如合成的阴离子聚合物这样的已知物质，包括聚丙烯酸酯和如授予Gaffar等人的美国专利4,627,977中所述的马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(如Gantrez)，以及例如聚氨基丙磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、聚磷酸盐(如三聚磷酸盐，六偏磷酸盐)、二膦酸盐(如EHDP，AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)，以及它们的混合物。
抗蚀剂
与由细菌作用造成的表面下脱矿质或龋齿相反，牙侵蚀是由化学作用如粗糙的研磨剂和酸所造成的表面上牙质的永久性损耗。牙侵蚀是不涉及牙斑细菌的病症，并因此不同于龋齿，其是由牙斑细菌所产生的酸导致的疾病。牙侵蚀是由外因或内因所造成的。
抗蚀剂可包括，但不限于，聚合的矿物质表面活性剂，其选自缩合的磷酸化聚合物、聚膦酸酯、聚羧酸酯和羧基取代的聚合物、包含磷酸根或膦酸根的单体或聚合物与乙烯化不饱和单体、氨基酸或其它聚合物的共聚物，这些聚合物可选自蛋白质、多肽、多糖、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、聚(乙烯醇)、聚(马来酸酐)、聚(马来酸酯)、聚(酰胺)、聚(乙烯亚胺)、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)或聚(乙烯基苄氯)，以及它们的混合物。在一个实施方案中，抗蚀剂可选自其中n＝21(如上所述)的聚磷酸酯、三聚磷酸酯，以及它们的混合物。还可用作抗蚀剂的是金属离子，其可选自亚锡离子、锌离子、铜离子，以及它们的混合物。抗蚀剂可进一步描述于2003年9月4日公布的US 2003/0165442A1中。
抗微生物剂
本发明组合物中还可任选地包含抗微生物抗牙斑剂。这样的试剂可包括，但不限于，三氯生，5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚，其描述于Merck Index第11版(1989)1529页(编目流水号9573)、美国专利3,506,720和1988年1月7日公布的Beecham Group，PLC的欧洲专利申请0,251,591中；洗必太(MerckIndex，编目流水号2090)，双胍啶(Merck Index，编目流水号222)；合克替啶(Merck Index，编目流水号4624)；血根碱(Merck Index，编目流水号8320)；烷基苄基二甲基氯化铵(Merck Index，编目流水号1066)；N-水杨酰苯胺(Merck Index，编目流水号8299)；溴化杜灭芬(Merck Index，编目流水号3411)；氯化十六烷基吡啶(CPC)(Merck Index，编目流水号2024)；氯化十四烷基吡啶(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)；癸双辛胺啶；地莫匹醇，辛哌乙醇和其它哌啶子基衍生物；有效抗微生物量的精油以及它们的组合，例如柠檬醛、香叶醛，以及薄荷醇、桉油精、百里酚和水杨酸甲酯的组合；抗微生物金属及其盐，例如可提供锌离子、亚锡离子、铜离子和/或它们混合物的那些；双缩二胍或酚；抗生素如沃格孟汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素和甲硝唑；以及上述抗微生物抗牙斑剂的类似物和盐；杀真菌剂如用于治疗白念珠菌的那些。如果含有这些试剂，则其通常以安全有效量存在，例如，按所述本发明组合物的重量计为约0.1％至约5％。
抗炎剂
抗炎剂也可存在于本发明口腔用组合物中。上述试剂可包括，但不限于，非甾族抗炎剂，如阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、消炎痛；阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康和甲氯芬那酸、COX-2抑制剂(如伐地考昔、塞来考昔和罗非考昔)，以及它们的混合物。如果含有抗炎剂，则其含量按所述本发明组合物的重量计，通常为约0.001％至约5％。酮咯酸描述于1997年5月6日公布的美国专利5,626,838中。
H-2拮抗剂
本发明还包含安全有效量的选择性H-2拮抗剂，其包括1994年3月15日公布的授予Singer等人的美国专利5,294,433中所公开的化合物。
增白剂
可用于本发明口腔护理组合物中的牙齿增白活性剂为安全有效量的漂白剂，其包括漂白剂或氧化剂，如过氧化物、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、金属亚氯酸盐，以及它们的组合。适合的过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙，以及它们的混合物。过碳酸盐的一个实施例是过碳酸钠。其它适宜的增白剂包括钾、铵、钠和锂的过硫酸盐、过硼酸盐的一水合物和四水合物以及焦磷酸钠过氧水合物。合适的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。在一个实施方案中，该亚氯酸盐为亚氯酸钠。附加增白活性物质可以是次氯酸盐和二氧化氯。
增白剂的含量按所述组合物的重量计通常为约0.5％至约15％，在另一个实施方案中其含量为约1％至约10％。
维生素和矿物质
本发明还可包含安全有效量的维生素和矿物质。本发明公开内容中所用术语“维生素”涉及饮食中所需的微量有机物质。对于本发明而言，术语“维生素”包括，但不限于，硫胺、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆素、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。术语“维生素”中还包括它们的辅酶。辅酶是维生素的具体化学形式。辅酶包括焦磷酸硫胺素(TPP)、黄素单核苷酸(FMM)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、辅酶A(CoA)、磷酸吡哆醛、生物胞素、四氢叶酸、辅酶B12、硫辛酰赖氨酸、11-顺视黄醛和1，25-二羟基胆钙化甾醇。术语“维生素”中也包括胆碱、肉毒碱以及α-、β-和γ-胡萝卜素。
本发明公开内容中所用术语“矿物质”涉及人们饮食中所需的无机物质、金属元素等。因此，本文所用术语“矿物质”包括，但不限于，钙、铁、锌、硒、铜、碘、镁、磷、锰、铬等，以及它们的混合物。
维生素和矿物质也包括口腔营养补剂，如氨基酸、抗脂肪肝剂、鱼油，以及它们的混合物，如St Louis，Mo.的Drug Facts and_Comparisons(活页医药品信息服务)，Wolters Kluer Company，°1997，第54至54e页中所公开的。氨基酸包括但不限于L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左旋肉毒碱或L-肉毒碱，以及它们的混合物。抗脂肪肝剂包括，但不限于，胆碱、肌醇、甜菜碱、亚油酸、亚麻酸，以及它们的混合物。鱼油含有大量ω-3(N-3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
如维生素或矿物质中所用，术语“有效量”是指至少约10％的含有用于病人特殊成分的美国推荐的每日容许量(“RDA”)。例如，如果意欲使用的成分是维生素C，则维生素C的有效量将包括足以提供10％或更多RDA的维生素C量。典型地，在该片剂包括矿物质或维生素的情况下，其将掺入更高的量，优选约100％或更多适用的RDA。
可咀嚼的固体单位剂型
本文所用术语“可咀嚼的固体单位剂型”是指可咀嚼的片剂、胶囊、硬和软的糖果剂、乳脂糖、奶油杏仁糖、软糖等。在一个实施方案中，可咀嚼的固体单位剂型为压片，软明胶胶囊，由任何可药用的能够熔融或模制的赋形剂制成的模制片、模制球或椭球，QQ糖类形式，压出的固体形式等。在另一个实施方案中，可咀嚼的固体单位剂型选自压片或胶囊。在一个实施方案中，该可咀嚼的固体单位剂型为压片。本文的固体单位剂型还可为层状形式，包括一层或多层。
在另一个实施方案中，该单位剂型为具有任何形状或大小的压片，如球形或椭球形片剂。可使用常规的设备和方法来压制片剂，例如，参见Lieberman等人的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets”(1980年)第3章109至185页。在一个实施方案中，本发明的单位剂型包含总重为约100mg至约5g的单位剂型，在另一个实施方案中其总重为约250mg至约2g，并且在另一个实施方案中其总重为约500mg至约1.5g。
在一个实施方案中，该剂型还可包含惰性的模制球形或椭球形基质。本文所用术语“模制”涉及一种方法，其中可将熔化或半固体状惰性可药用的物质注入到模腔中，并使其固化。因此模腔的尺寸决定了基质尺寸的大小。适宜的物质包括，但不限于，能被吸收的可药用蜡，如蜂蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和熔点高于约50℃的甘油三酯如三硬脂酸甘油酯。可将该活性剂在模制过程中掺入到基质中，或将其涂敷在模制基质上。
进一步优选的单位剂型还可为硬胶囊剂(即淀粉、纤维素或明胶硬胶囊剂)。淀粉胶囊可填充有如上所述固体形式的活性剂。上述片剂、胶囊及硬糖和软糖的制备是本领域所熟知的。在一个关于压缩洁齿剂片剂的实施方案中，洁齿剂研磨剂的粒化是所用的典型小粒径研磨剂所需的。粒化是优选的，可为后续加工提供流动性，并赋予这些物质以压塑性。可如下使用湿式制粒法：
a)将研磨剂与山梨醇和/或甘露糖醇(或其它适宜的增量剂)混和。
b)通过将粘合剂溶解于水或其它适宜的溶剂中，制备粘合剂溶液。
c)将粘合剂溶液b)加入到粉末混合物a)中，并适当混合/搅拌，直至完全弄湿。
d)可任选地，湿磨该物质，以打碎大块润湿的附聚物。
e)用适宜的设备干燥至适当的水/颗粒溶剂含量(例如盘式干燥或流化床干燥)。
f)可任选地，干磨干燥后的颗粒，以产生具有适宜粒径的颗粒。
可用其它的加工方法来完成湿式制粒：例如，流化床制粒法、湿量挤出法、挤出-滚圆法、流化床滚筒加工法和shugi加工法。
在一个实施方案中，还可如下使用干式制粒法来实现颗粒化：
a)将研磨剂与山梨醇和/或甘露糖醇(或其它适宜的可被压实的增量剂)混和。
b)压制为大片片剂(压片机)或带状物/砖状物(辊式压制机)。
c)干磨步骤b)的产品，以产生具有适宜粒径的颗粒。
对于干式和湿式制粒法而言，可在该步骤中包括其它成分。例如，可将活性剂加入到粉末混合物或粘合剂溶液中，以确保具体试剂适当的装量差异。还可加入着色剂、香味剂、表面活性剂、起泡剂、活性物质等。在一个实施方案中，可如下制备用于压片的最终混合物：
a)将上面制得的颗粒与除润滑剂以外的所有其它剩余组分混合，并适当搅拌，以确保均匀。
b)按需要加入润滑剂，并混合。
通过传统方法可完成压片，例如，人们可在压片机上压制上面制得的最终粉末混合物，以形成具有适宜性质如足够的硬度和脆性的压制物。
可供选择地，如果配料组分的混合物具有足够的流动特性，并可形成适当的压制物，则可使用直接压制方法，藉此组分被简单地混合并被压片，而无需造粒步骤。
局部用口腔护理载体
除基本成分以外，本发明组合物通常还包含局部用口腔护理载体。本文所用术语“局部用口腔护理载体”或“口腔载体”是指适于向个体给药或适于局部用口腔给药的一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或胶囊包封物质。本文所用术语“相容的”是指组合物的组分能够与活性剂或其它基本成分混合，并且在某种意义上使得彼此之间在一般使用情况下不会有可实质上减弱组合物功效的相互作用。当然，口腔护理载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适于向被治疗的个体给药。口腔护理载体可起到使活性剂易于掺入到剂型中的作用，可起到改进活性剂从剂型中释放的作用，可起到稳定活性剂的作用，或增强活性剂吸收的作用。对于其在制剂中所用的额定用量而言，口腔护理载体应是安全的。依照本领域技术人员所熟知的标准选择活性剂和口腔护理载体的制剂，以达到所需的释放速度、稳定性、吸收性，并简化剂型的制造。
在一个实施方案中，该口腔护理载体是不生龋齿的，并具有低吸湿性或无吸湿性。
通常，口腔护理载体包括填充剂或稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。例如，填充剂通常选自乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇、乳糖醇、异麦芽、麦芽糖醇、海藻糖、塔格糖、硫酸钙、磷酸二钙；磷酸三钙、硫酸三钙、淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、氢化淀粉水解产物和淀粉甘醇酸钠、碳酸钙、微晶纤维素，以及它们的混合物。在一个实施方案中，该填充剂为不生龋齿的多糖、异麦芽，以及它们的混合物。参见上文关于使用生龋齿多糖的论述。
本文所用的润滑剂是指在片剂压制和出坯过程中，可减小片剂和模壁界面处所产生的摩擦力的物质。润滑剂还可用来防止对冲头和模壁的粘附。术语“防粘剂”有时用于特指在出坯过程中起作用的物质。然而，如本发明公开内容中所用的，术语“润滑剂”是通常所使用的，并且其包括“防粘剂”。
润滑剂可以是固有的或外来的。以薄膜形式直接施用到制片工具表面上，如通过喷射在模腔和/或冲头表面的润滑剂被称为外来润滑剂。然而，它们的使用需要复杂的应用设备和方法，这增加了成本并降低了生产力。可将固有润滑剂掺入到待被压片的物质中。传统的固有润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化和部分氢化的植物油(如花生油、棉籽油、芝油、橄榄油、玉米油和可可油、氢化植物油)、动物脂、甘油、聚乙二醇、单硬脂酸聚氧乙烯酯、滑石、轻矿物油、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、氧化镁等，以及它们的混合物。参见欧洲专利申请0,275,834和Leal等人的美国专利3,042,531。
依照本发明，可任选地以有效量使用固有润滑剂，例如，按所述总组合物的重量计，其含量高达5％重量，并且在另一个实施方案中其含量为约0.25％至约5％，在另一个实施方案中为约0.5％至约2％。
其它局部用口腔护理载体包括乳化剂如Tweens、润湿剂如月桂基硫酸钠、着色剂、制片剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水、等渗盐水和磷酸盐缓冲溶液。片剂载体描述于Remington的“Pharmaceutical Sciences”，MackPublishing Co.，(第19版，1995年)、Banker&Rhodes的ModernPharmaceutics第7卷第9和第10章(1979年)、Lieberman等人的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets”(1981年)和Ansel的“Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”第二版(1976年)中。它们的选择将取决于次要考虑因素如味道、成本和架藏稳定性等，并且可由本领域的技术人员轻松地制备。
可连同具体的非限制性实施例一起被包括于本发明组合物中的其它类型局部用口腔护理载体是：
起泡剂/表面活性剂
本发明组合物还可包含适宜的起泡剂，如在整个宽的pH范围内相当稳定并可形成泡沫的那些。起泡剂包括非离子、阴离子、两性、阳离子、两性离子合成洗涤剂，以及它们的混合物。许多适宜的非离子和两性表面活性剂公开于授予Benedict的美国专利3,988,433、1977年9月27日公布的美国美国专利4,051,234中，并且许多适宜的非离子表面活性剂被Agricola等人公开于1976年5月25日公布的美国专利3,959,458中。在一个实施方案中，保留剂与表面活性剂的比率大于约1，在另一个实施方案中该比率大于约2，并且在另一个实施方案中该比率大于约3。
本发明组合物可任选地包含按所述组合物的重量计安全有效量的起泡剂，在另一个实施方案中其含量为约0.001％至约20％，在另一个实施方案中其含量为约0.05％至约9％，并且在另一个实施方案中其含量为约0.1％至约5％。在一个实施方案中，该起泡剂选自椰油酰氨基丙基甜菜碱、烷基硫酸钠、泊洛沙姆、PEG-40脱水山梨糖醇异硬脂酸酯，以及它们的混合物。
阴离子表面活性剂
可用于本发明的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有8个至20个碳原子的烷基硫酸的水溶性盐(如烷基硫酸钠)，和具有8个至20个碳原子的水溶性脂肪酸的单酸甘油酯磺酸盐。这类阴离子表面活性剂的实施例是月桂基硫酸钠和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。其他合适的阴离子表面活性剂为肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。
研磨剂
本发明组合物还可任选地包括牙齿研磨剂。可用于本主题发明组合物中的牙齿研磨剂包括许多不同的物质。所选的物质必须是可相容于组合物中的物质，且不会过分地磨损牙质。适宜的研磨剂包括，例如，包括凝胶和沉淀的二氧化硅、不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝、碳酸钙、二碱式磷酸钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和树脂研磨物质如尿素和甲醛的颗粒状缩合产物，以及它们的混合物。
按所述组合物的重量计，本文所述组合物中任选研磨剂的含量通常为约6％至约70％，在另一个实施方案中其含量为约10％至约60％，在另一个实施方案中其含量为约15％至约50％，并且在另一个实施方案中其含量为约15％至约40％。
在一个实施方案中，按所述组合物的重量计，本发明水不溶性颗粒(如某些研磨剂、填充剂等)的含量小于约65％，在另一个实施方案中其含量小于约60％，在另一个实施方案中其含量小于约50％。
可用于本组合物的另一类研磨剂为颗粒热固性聚合树脂，其描述于1962年12月25日授予Cooley&Grabenstetter的美国专利3,070,510中。合适的树脂包括，例如三聚氰胺、酚醛树脂、尿素、三聚氰胺-尿素、三聚氰胺-甲醛、尿素-甲醛、三聚氰胺-尿素-甲醛、交联环氧化物和交联聚酯。
优选多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有使牙齿特别清洁但又不过度磨损牙釉或牙质的磨光性能的独特有益效果。本发明的二氧化硅磨料抛光物质，以及其它研磨剂的平均粒径通常在约0.1至约30微米，且优选约5至约15微米的范围内。研磨剂可为沉淀二氧化硅或硅胶，如描述于1970年3月2日公布的Pader等人的美国专利3,538,230和1975年1月21日公布的DiGiulio的美国专利3,862,307中的二氧化硅干凝胶。在一个实施方案中，该二氧化硅研磨剂是以商品名“Syloid”由W.R.Grace&Company，Davison ChemicalDivision出售的二氧化硅干凝胶。在另一个实施方案中，该二氧化硅研磨剂是沉淀二氧化硅物质，如以商品名Zeodent由J.M.Huber Corporation出售的那些，尤其是名为Zeodent 119的二氧化硅。可用于牙膏固体单位剂型中的二氧化硅牙齿研磨剂的类型更详细地描述于1982年7月29日公布的授予Wason的美国专利4,340,583中。
特别优选的沉淀二氧化硅是公开于1997年2月18日公布的美国专利5,603,920；1996年12月31日公布的美国专利5,589,160；1997年8月19日公布的美国专利5,658,553、1997年7月29日公布的5,651,958中的二氧化硅，所有专利均授予宝洁公司。
可使用研磨剂的混合物。
调味剂和甜味剂
还可任选地将调味剂加入到组合物中。适合的调味剂包括冬青油、薄荷油、留兰香油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、牛至属植物、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、肉桂、香草醛、百里酚、里哪醇、称为CGA的肉桂醛甘油乙缩醛，以及它们的混合物。调味剂通常以按组合物重量计约0.001％至约5％的含量用于该组合物中。
可任选使用的甜味剂包括三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、非洲甜果素、天冬甜素、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺氨和环磺酸盐，尤其是环磺酸钠和糖精钠，以及它们的混合物。在一个实施方案中，该组合物包含按所述组合物的重量计约0.1％至约10％的这些试剂，在另一个实施方案中包含约0.1％至约1％的这些试剂。
除了调味剂和甜味剂之外，冷却剂、流涎剂、加温剂和麻木剂也可用作本发明组合物的任选组分。按所述组合物的重量计，这些物质以约0.001％至约10％，在另一个实施方案中，约0.1％至约1％的含量存在于组合物中。
冷却剂可以是任何的各种各样的物质。包括在本发明中的这些物质是酰胺、薄荷醇、缩酮、二醇，以及它们的混合物。在本组合物的优选冷却剂是对孟烷氨基甲酰试剂，如N-乙基-对-孟烷-3-羧酰胺，商品名为“WS-3”；N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，商品名为“WS-23”；以及它们的混合物。附加的冷却剂选自薄荷醇、由Takasago生产的称为TK-10的3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、由Haarmann和Reimer生产的称为MGA的薄荷酮甘油乙缩醛以及由Haarmann和Reimer生产的称为Frescolat的乳酸薄荷酯。如本文所用术语薄荷醇和薄荷基，包括这些化合物的右旋和左旋异构体，以及它们的外消旋混合物。TK-10描述于1984年7月10日公布的Amano等人的美国专利4,459,425中。WS-3和其他试剂描述于1979年1月23日公布的Watson等人的美国专利4,136,163中。
本发明的流涎剂包括由Takasago制造的Jambu。加温剂包括辣椒和烟酸酯，如烟酸苄酯。麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇。可使用这些试剂的混合物。
感觉剂/麻醉剂
止痛剂或脱敏剂也可任选地存在于本发明的组合物中。止痛药是这样的活性剂，其在没有妨碍知觉或改变其它感觉形态的情况下，通过在中枢起作用以增加痛苦阈值而减轻痛苦。这类药剂包括但不限于氯化锶、硝酸钾、硝酸钠、氟化钠、N-乙酰苯胺、非那西汀、acertophan、N-(3-巯基-2-苄基丙酰基)甘氨酸、螺朵林、阿司匹林、可待因、蒂巴因、左旋酚、氢吗啡酮、羟吗啡酮、非那佐辛、芬太尼、丁丙诺啡、盐酸丁卡因、纳布啡、戊唑辛、天然药草，例如五倍子、细辛、荜澄茄素、高良姜、黄芩、两面针、百治等。也可存在麻醉剂或局麻剂，例如醋氨酚、水杨酸钠、水杨酸三乙醇胺、利多卡因和苯佐卡因。这些止痛的活性物质详细地描述于Kirk-Othmer的“Encyclopedia of Chemical Technology”第四版第2卷，Wiley-Interscience Publishers，(1992)第729-737页中。
各种口腔护理载体
在一个实施方案中，本发明可咀嚼的固体单位剂型具有小于约5％的崩解剂，在另一个实施方案中其具有小于约3％的崩解剂，并且在另一个实施方案中其具有小于约1％的崩解剂或者基本不含崩解剂。
组合物使用
消费者可在家中使用本发明的组合物。在一个实施方案中，本发明组合物的使用频率为约每周一次至约每天四次，在另一个实施方案中其使用频率为约每周三次至约每天三次，在另一个实施方案中其使用频率为约每天一次至约每天两次。此类治疗的阶段典型地为约一天至终生。对于具体的口腔护理疾病或症状，治疗的时间取决于需治疗的口腔疾病或症状的严重性、具体使用的递送方式和病人对治疗的反应。在一个实施方案中，治疗持续时间为约3周至约3个月，但是可以更短或更长，这取决于所治疗病症的严重程度、使用的具体递送形式和患者对治疗的反应。
本发明还涉及通过局部施用口腔护理组合物，以向需要其的个体口腔中持续递送口腔护理活性物质的方法，以单独治疗或预防口腔疾病，或促进全身健康，其中口腔护理组合物包含：
a)按所述组合物的重量计约1％至约40％的保留剂，其选自水溶亲水性树胶、水溶亲水性聚合物，以及它们的混合物，在暴露于水或唾液后，该保留剂具有水合的性质，在一个实施方案中致使组合物形成完整的水合团块，以提供约1至约4的保留指数；和b)安全有效量的局部用口腔护理载体；其中该组合物为不生龋齿的可咀嚼固体单位剂型；并且该组合物包含按重量计小于约65％的水不溶性颗粒。
本发明还涉及通过局部施用口腔护理洁齿剂组合物，以向需要该组合物的个体口腔中持续递送口腔护理活性物质以单独治疗或预防口腔疾病，或促进全身健康的方法，其中口腔护理洁齿剂组合物包含：a)按所述组合物的重量计约30％至约65％的水不溶性颗粒状保留剂，25℃下，其所具有的水溶性小于约1g/30g；b)安全有效量的口腔护理活性物质；c)安全有效量的表面活性剂；d)安全有效量的口腔护理载体，其选自风味剂、感觉剂、缓冲剂，以及它们的混合物；其中该组合物为无泡腾剂不生龋齿的可咀嚼的单位剂型；并且其中在一个实施方案中，该组合物具有约1至约4的保留指数。
本发明还涉及一种通过局部施用口腔护理组合物，以向需要该组合物的个体口腔中提供风味剂、感觉剂或缓冲剂持续递送的方法，其中口腔护理组合物包含：a)按所述组合物的重量计约1％至约40％的保留剂，其选自水溶亲水性树胶、水溶亲水性聚合物，以及它们的混合物，在暴露于水或唾液后，该保留剂具有水合的性质，在一个实施方案中致使组合物形成完整的水合团块，以提供约1至约4的保留指数；和b)安全有效量的局部用口腔护理载体，其选自风味剂、感觉剂、缓冲剂，以及它们的混合物；其中该组合物为不生龋齿的可咀嚼固体单位剂型；并且该组合物包含按重量计小于约65％的水不溶性颗粒。
本发明还涉及通过局部施用口腔护理洁齿剂组合物，以向需要其的个体口腔中提供风味剂、感觉剂或缓冲剂持续递送的方法，其中口腔护理洁齿剂组合物包含：a)按所述组合物的重量计约30％至约65％的水不溶性颗粒状保留剂，25℃下，其所具有的水溶性小于约1g/30g；b)安全有效量的口腔护理活性物质；c)安全有效量的表面活性剂；d)安全有效量的口腔护理载体，其选自风味剂、感觉剂、缓冲剂，以及它们的混合物；其中该组合物为无泡腾剂不生龋齿的可咀嚼的单位剂型；并且其中在一个实施方案中，该组合物具有约1至约4的保留指数。
本发明组合物可以应用于人和其它动物(例如宠物、动物园动物或家畜)。
实施例
下列非限制性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施方案。在不背离本发明范围的情况下，这些实施例的很多变化是可能的。
实施例I
通过常规的制片生产工艺，混合下列材料，可制备下列含有氟化钠的可咀嚼压片：
材料 #1重量百分比(％) #2重量百分比(％) #3重量百分比(％) #4重量百分比(％) #5重量百分比(％)
氟化钠 0.243 0.0884 0.0552 0.11 0.11
月桂基硫酸钠 1.5 1.5 1.5
泊洛沙姆407 7.5
PEG 40脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯 2
二氧化硅 20 20 20
焦磷酸钙 40
磷酸二钙 40
焦磷酸四钠 5 5 5
糖精钠 0.5 0.4 0.4 0.4
丁磺氨钾 .3
三氯蔗糖 0.1
天冬甜素 .3
风味剂 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
碳酸氢钠 5 5 10
磷酸二钠 5
Methocel K4M Premium(羟丙基甲基纤维素) 10 5
Methocel  K100LV Premium(羟丙基甲基纤维素) 10
羧甲基纤维素钠(7H3Aqualon) 6 15
羟乙基纤维素(Klucel 250MAqualon) 3
黄原胶 2
微晶纤维素 5 10 5
聚乙烯吡咯烷酮 3 3
交联羧甲基纤维素钠 2
交联聚乙烯吡咯烷酮1 2 2
山梨醇 30 16.8116 19.4448 33 23
甘露糖醇 33.257 0 0 28.49 22.49
1Plasdone XL，购自ISP。
材料 #1重量百分比(％) #2重量百分比(％) #3重量百分比(％) #4重量百分比(％) #5重量百分比(％)
氯化十六烷基吡啶 0.5
洗必太葡糖酸酯 0.5
硬脂酸锌 1 1 1 1 1
总计 100 100 100 100 100
实施例II
通过常规的制片生产工艺，混合下列材料，可制备下列含有单氟磷酸钠的可咀嚼压片：
材料 #1重量百分比(％) #2重量百分比(％)
单氟磷酸钠 0.833 0.150
月桂基硫酸钠 1.5
PEG 40脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯 2
二氧化硅 20
磷酸二钙 40
焦磷酸四钠 5
糖精钠 0.5 0.5
风味剂 1.5 1.5
碳酸氢钠 10
磷酸二钠 5
Methocel K4M Premium(羟丙基甲基纤维素) 4
Methocel K100LV Premium(羟丙基甲基纤维素) 8
羧甲基纤维素钠(Cekol 30000) 7
聚甲基乙烯基醚/马来酸酐(Ca/Zn盐) 12
微晶纤维素 5
聚乙烯吡咯烷酮 3 3
交联聚乙烯吡咯烷酮2 1 0
山梨醇 15 20
甘露糖醇 14.667 14.35
氯化锌 2.5
氯化铜 0.5
硬脂酸锌 0.5 1.0
总计 100 100
2Plasdone XL，购自ISP。
实施例III
通过常规的生产工艺，混合下列材料，可制备下列含有氟化亚锡的可咀嚼压片：
材料 #1重量百分比(％) #2重量百分比(％)
氟化亚锡 0.454 0.0825
月桂基硫酸钠 1.5
PEG 40脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯 2
二氧化硅 20 10
氧化铝 5
聚磷酸钠(Glass H)3 7 7
糖精钠 0.5 0.5
风味剂 1.5 1.5
碳酸氢钠 10
磷酸二钠 5
Methocel K4M Premium(羟丙基甲基纤维素) 5 7.5
Methocel K100LV Premium(羟丙基甲基纤维素) 10 7.5
微晶纤维素 5 0
聚乙烯吡咯烷酮 3.0 0
交联聚乙烯吡咯烷酮4 2 2
山梨醇 12.046 20
甘露糖醇 20 30.9175
氯化锌 1
硬脂酸锌 1 1
总计 100 100
3n＝21，购自FMC。
4Plasdone XL，购自ISP。

Claims (35)

1.一种口腔护理洁齿剂组合物，所述组合物包含：
a.按所述组合物的重量计约1％至约40％的保留剂，所述保留剂选自水溶性亲水树胶、水溶性亲水聚合物，以及它们的混合物，在暴露于水或唾液后，所述保留剂具有水合的性质，致使所述组合物形成完整的水合团块，以提供约1至约4的保留指数；和
b.安全有效量的局部用口腔护理载体；
其中所述组合物为不生龋齿的可咀嚼固体单位剂型；并且所述组合物包含按重量计小于约65％的水不溶性颗粒。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述保留指数为约2至约4。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于在所述个体咀嚼后，按重量计约0.5％至约20％的所述初始组合物沉积在某些牙齿表面上。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述保留剂的含量按所述组合物的重量计为约7％至约30％。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于所述保留剂的含量按所述组合物的重量计为约11％至约18％。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述保留剂选自金合欢、刺梧桐树胶、瓜耳胶、明胶、藻酸及其盐、黄蓍胶、聚乙二醇、聚环氧乙烷、丙烯酰胺聚合物、交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、环氧乙烷聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、阳离子聚丙烯酰胺聚合物、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、支链淀粉、预先胶凝化淀粉和部分预先胶凝化淀粉、水解淀粉、麦芽糖糊精和淀粉糖浆干粉、氢化麦芽糖糊精、氢化淀粉水解产物、直链淀粉、支链淀粉，以及它们的混合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于所述保留剂选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、交联聚丙烯酸，以及它们的混合物。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于所述保留剂为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素，以及它们的混合物。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物另外包含安全有效量的口腔护理活性剂，所述活性剂选自抗牙结石剂、氟离子源、抗微生物剂、牙齿脱敏剂、麻醉剂、杀真菌剂、消炎剂、选择性H-2拮抗剂、防龋剂、矿质补充剂、增白剂、抗蚀剂、维生素、矿物质，以及它们的混合物。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于所述口腔护理活性剂选自抗牙结石剂、氟离子源、抗微生物剂、防龋剂、矿质补充剂、增白剂，以及它们的混合物。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于所述口腔护理活性剂是防龋剂。
12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于所述口腔护理活性剂是氟离子来源。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于氟离子源的含量为约200ppm至约300ppm的氟离子。
14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述固体单位剂型是压片。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述口腔载体选自风味剂、感觉剂、起泡剂、研磨剂、缓冲剂，以及它们的混合物。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述载体是安全有效量的缓冲剂，所述缓冲剂选自水溶性缓冲剂、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸盐缓冲剂、氨基酸缓冲剂、丙氨酸、甘氨酸、磷酸三钠、磷酸二钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三(羟甲基)氨基甲烷、焦磷酸四钠、焦磷酸二钠、焦磷酸四钾、三多磷酸盐，以及它们的混合物。
17.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是非泡腾的组合物。
18.一种口腔护理套盒，所述套盒包括：
a.用于人类或其它动物局部用口服的口腔护理组合物，所述组合物包含：
1.按所述组合物的重量计约1％至约40％的保留剂，所述保留剂选自水溶性亲水树胶、水溶性亲水聚合物，以及它们的混合物，在暴露于水或唾液后，所述保留剂具有水合的性质；和
2.安全有效量的局部口腔护理载体，所述载体选自风味剂、感觉剂、起泡剂、研磨剂、缓冲剂，以及它们的混合物；
b.用于指导咀嚼所述组合物并随后洗刷所述牙齿的说明书；和
c.容器；
其中所述组合物为不生龋齿的可咀嚼固体单位剂型。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述保留指数为约2至约4。
20.如权利要求18所述的组合物，其中在所述个体咀嚼后，按重量计约0.5％至约20％的所述初始组合物沉积在某些牙齿表面上。
21.如权利要求18所述的组合物，其中所述保留剂的含量按所述组合物的重量计为约7％至约30％。
22.如权利要求18所述的组合物，其中所述保留剂选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、交联聚丙烯酸，以及它们的混合物。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述保留剂为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素，以及它们的混合物。
24.如权利要求18所述的组合物，其中所述组合物另外包含安全有效量的口腔护理活性剂，所述活性剂选自抗牙结石剂、氟离子源、抗微生物剂、牙齿脱敏剂、麻醉剂、杀真菌剂、消炎剂、选择性H-2拮抗剂、防龋剂、矿质补充剂、增白剂，以及它们的混合物。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述口腔护理活性剂是氟离子源。
26.如权利要求24所述的组合物，其中所述固体单位剂型是压片。
27.如权利要求18所述的组合物，其中所述组合物是非泡腾的。
28.一种通过将口腔护理组合物局部施用于所述口腔以将需要该组合物的个体牙齿表面上或牙齿表面处的口腔唾液或口腔环境的pH值缓冲到约7至约12达至少约2分钟的方法，所述口腔护理组合物包含：
a.按所述组合物的重量计约1％至约40％的保留剂，所述保留剂选自水溶性亲水树胶、水溶性亲水聚合物，以及它们的混合物，在暴露于水或唾液后，所述保留剂具有水合的性质；和
b.安全有效量的缓冲剂；和
c.安全有效量的局部用口腔护理载体；
其中所述组合物是不生龋齿的可咀嚼固体单位剂型，并且所述组合物包含按重量计小于约65％的水不溶性颗粒。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述pH为约7.5至约10。
30.如权利要求28所述的方法，其中缓冲剂的含量按所述组合物的重量计为约2％至约20％。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述组合物是非泡腾的。
32.一种通过局部施用口腔护理组合物以向需要该组合物的个体口腔中持续递送口腔护理活性物质以单独治疗或预防口腔疾病或促进全身健康的方法，其中所述口腔护理组合物包含：
a.按所述组合物的重量计约1％至约40％的保留剂，所述保留剂选自水溶性亲水树胶、水溶性亲水聚合物，以及它们的混合物，在暴露于水或唾液后，所述保留剂具有水合的性质；
b.安全有效量的口腔护理活性物质；和
c.安全有效量的局部用口腔护理载体；
其中所述组合物是不生龋齿的可咀嚼固体单位剂型，并且所述组合物包含按重量计小于约65％的水不溶性颗粒。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述组合物是非泡腾的。
34.一种通过局部施用口腔护理组合物以向需要该组合物的个体口腔中持续递送风味剂、感觉剂或缓冲剂的方法，所述口腔护理组合物包含：
b.按所述组合物的重量计约1％至约40％的保留剂，所述保留剂选自水溶性亲水树胶、水溶性亲水聚合物，以及它们的混合物，在暴露于水或唾液后，所述保留剂具有水合的性质；
c.安全有效量的口腔护理活性物质；和
d.安全有效量的局部口腔护理载体，所述载体选自风味剂、感觉剂、缓冲剂，以及它们的混合物；
其中所述组合物是不生龋齿的可咀嚼固体单位剂型，并且所述组合物包含按重量计小于约65％的水不溶性颗粒。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述组合物是非泡腾的。
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