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CN1709418A - 草豆蔻提取物及其制备 - Google Patents

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CN1709418A
CN1709418A CN 200510075386 CN200510075386A CN1709418A CN 1709418 A CN1709418 A CN 1709418A CN 200510075386 CN200510075386 CN 200510075386 CN 200510075386 A CN200510075386 A CN 200510075386A CN 1709418 A CN1709418 A CN 1709418A
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Jiangxi Huiren Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种草豆蔻提取物及其制备，本发明的草豆蔻提取物，其特征在于，所述提取物中包括草豆蔻乙醇提取物0.01～10份，草豆蔻挥发油0.01～4份，还可含有草豆蔻水溶性提取物0.01～15份。

Description

草豆蔻提取物及其制备
技术领域
本发明涉及一种中药提取物及其制备方法、特别涉及草豆蔻提取物及其制备。
背景技术
草豆蔻为姜科植物草豆蔻Alpinia katsumadai Hayata的干燥近成熟种子(团)。在临床实践中，草豆蔻入复方(如厚朴温中汤)，多以汤剂形式使用；《中国药典》2000年版收载草豆蔻及其制剂“草豆蔻酊”、“复方草豆蔻酊”。草豆蔻酊为草豆蔻单味乙醇浸出制剂，属伤食类非处方药药品；复方草豆蔻酊(处方为草豆蔻、肉桂、小茴香)为驱风健胃，芳香矫味药。目前，草豆蔻的化学成分研究表明草豆蔻含挥发油、黄酮类和皂甙等成分，但是文献及专利检索尚未见有关草豆蔻提取物组合的研究和应用，包括草豆蔻总黄酮在内总提取物组合及其制备方法、制剂及其制剂用于治疗胃排空延缓、肠道运动延缓起的消化不良症和消炎镇痛的报道。草豆蔻主产于我国广东、海南和广西等地，被广泛用于临床，但应用形式或如传统汤剂，或为简单粗制剂，而且质量控制方法粗糙。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗胃肠道运动障碍和抗炎镇痛的草豆蔻提取物，本发明的草豆蔻提取物，其特征在于，所述提取物中包括草豆蔻乙醇提取物0.01～10份，草豆蔻挥发油0.01～4份。还可含有草豆蔻水溶性提取物0.01～15份。
本发明的草豆蔻提取物，其中草豆蔻乙醇提取物(以下也称为草豆蔻总黄酮或草豆蔻提取物(总黄酮))是以乙醇为溶媒，进行提取；以醇沉法、高速离心法或大孔吸附树脂法进行精制；干燥得到。其中优选渗漉法进行提取，精致采用醇沉法精制，干燥采用喷雾干燥法干燥。
本发明的草豆蔻提取物，其中草豆蔻挥发油是用水蒸气蒸馏法或超临界CO2萃取法得到的。其中所述水蒸气蒸馏法的步骤是：取草豆蔻，粉碎，浸泡，以水蒸汽蒸馏提取并分离得到挥发油；超临界CO2萃取法的步骤是：以超临界状态的CO2萃取经过粉碎的草豆蔻，在萃取条件至常温常压的过程中分离得到萃取产物。
本发明的草豆蔻提取物，其中草豆蔻水溶性成分是从挥发油提取后余下的液体中得到的。
本发明的草豆蔻提取物，其中还可以将草豆蔻挥发油进行包合，所述包合采用，饱和水溶液法或研磨法；使用的包合材料为β-环糊精或其它环糊精衍生物，或其它可以与挥发油形成以稳定化、固体化为目的的包合材料。
本发明还包括用本发明的草豆蔻提取物在制备一种治疗胃排空延缓、肠道运动延缓起的消化不良症，或称为胃肠道运动障碍以及抗炎镇痛的作用的药物中的应用。
本发明还包括用本发明的草豆蔻提取物分别的或结合的作为药物活性成分制成的药物制剂。结合的称为草豆蔻总提取物。
以上所述草豆蔻提取物，是用乙醇提取物，草豆蔻挥发油混合制成的，也可加入水溶性提取物，也可不加，其中豆蔻挥发油可以是包合的也可以不是。它们相互间的比例是按重量份计算的，其中草豆蔻挥发油的重量份中如果草豆蔻挥发油是经过包合的，则可以指其包合物的重量分。
本发明内容如下：
草豆蔻的传统临床使用方法及其化学成分提示，其中有效部位为其挥发油、部分低极性化学成分和部分水溶性成分。因此，我们以草豆蔻挥发油、水溶性部位和醇溶性部位(总黄酮类成分)为目标成分对草豆蔻提取物的制备、制剂及其用途进行了研究。
1、草豆蔻提取物提取方法设计
本发明结合生产常用提取方法，选择较为价廉和安全的水、乙醇作为提取溶剂，提取草豆蔻总提取物。其中，挥发油部分采用传统的水蒸气蒸馏法，得到挥发油之后，以其水浸出液为草豆蔻水溶性部分的提取液体，进行下一步处理；药渣可以作为醇溶性成分提取的原料。醇溶性成分草豆蔻总黄酮的提取是将原料以一定乙醇进行渗漉，得到渗漉液回收乙醇，再进行精制。同时还考虑先进介质的使用，如超临界CO2对草豆蔻挥发油进行提取，之后对提油后的药材进行水醇提取的工艺路线。
2、草豆蔻提取物的提取
2.1草豆蔻挥发油的提取
2.1.1水蒸气蒸馏法提取草豆蔻挥发油
水蒸气蒸馏法提取草豆蔻挥发油的提取方法为粉碎过1号筛(最粗粉)，浸泡0.5h，加8倍量水，蒸馏3h，停止加热，由挥发油提取装置中分取挥发油即可。
2.1.2超临界CO2萃取法提取草豆蔻挥发油
主要设备、试剂HA-231-50-2.5超临界萃取装置(华安超临界萃取有限公司)；二氧化碳(食品级)。
超临界CO2萃取法：以超临界状态的CO2萃取经过粉碎的草豆蔻，在萃取条件至常温常压的过程中分离得到萃取产物。
2.1.3草豆蔻挥发油提取条件的小结
水蒸汽蒸馏法由于长时间加热提取挥发油，其中一些热敏物质易发生氧化、聚合等反应导致变性。超临界CO2流体萃取法是一种有效的分离技术，适合亲脂性成分的萃取，整个操作过程耗时短，效率高，已越来越广泛地运用于中草药有效成分的提取，超临界萃取温度低，可大量保存对热不稳定及易氧化的挥发性成分，对挥发油的提取不失为一种温和的方法。我们就其水蒸汽蒸馏法和超临界萃取法分别进行试验优选，结果表明，从挥发性液体得率上看两者基本相当，但是后者同时还可以提出大量脂肪性物质。因此，综合考虑，选择水蒸气蒸馏法提取草豆蔻挥发油。
2.2草豆蔻水溶性成分的提取
草豆蔻提取挥发油后的水浸出液即为草豆蔻水溶性成分提取液，因此其处理方法为待挥发油提取完毕后，按照常规方法过滤，减压浓缩，真空干燥，即得。
2.3草豆蔻总黄酮的提取
2.3.1评价指标及其测定方法  用一种评价指标筛选提取工艺条件往往不够全面，因此我们选择醇浸出物得率、总黄酮和山姜素、小豆蔻明提取率做为评价指标。
总黄酮含量的测定  草豆蔻提取物的总黄酮含量以山姜素为对照品，采用分光光度法进行测定，具体方法为：取提取物(或液体)适量，精密称定(量定)，置20ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液。另取已干燥山姜素对照品，精密称定，以甲醇为溶剂制成对照品溶液。依照《中国药典》2000版附录“分光光度法”，在286nm波长处测定吸光度数值，以外标法进行定量，计算样品以山姜素计的草豆蔻提取物(液)中总黄酮含量。
用高效液相法进行山姜素和小豆蔻明含量测定的方法用ODS色谱柱，以甲醇-水(80∶20)作为流动相，流速1ml/min，以300nm作为山姜素和小豆蔻明的同时检测波长，以外标法定量。
同时确定的TLC鉴别方法  取本品0.5g，加甲醇5ml，置水浴中加热振摇5分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取山姜素和小豆蔻明对照品，加甲醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录IVB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲醇(15∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，在100℃烘约5分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与山姜素对照品色谱相应的位置上，显相同的浅蓝色荧光斑点；在与小豆蔻明对照品色谱相应的位置上，显相同的棕褐色斑点。再喷以5％三氯化铁乙醇溶液，日光下检视。供试品色谱中，在与小豆蔻明对照品色谱相应的位置上，显相同的褐色斑点。
醇浸膏得率的测定  按照正交试验表条件制备样品提取液，精密吸取样品液(已经定容为100ml)20ml，置于105℃已干燥至衡重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥5h，取出，迅速置干燥器中冷却30min，迅速称重，计算浸出物得率：醇浸膏得率(％)＝[(干浸膏重×100)/(样品质量×20)]×100％
2.3.2提取方法的选择  依据以往经验，对黄酮类成分的提取，一般采用水煎煮(回流)、乙醇回流法或渗漉法。水提取液往往含有糖类等非目标成分，造成过滤等后续操作困难；乙醇提取的提取效率较高，但乙醇回流法操作温度较高，溶出成分较为广泛，稍冷，会有成分析出，造成后续过滤等操作困难；而乙醇渗漉法不需要加热，糖类成分溶出较少，有利于精制，而且设备简单，易于操作，适合工业化生产。同时，醇渗漉法与现行草豆蔻酊的提取方法一致，因此有利于药物及其质量的提高，因此，本发明优选乙醇渗漉法。
以单因素试验筛选草豆蔻醇提取工艺条件，收集规定量渗漉液后，于旋转蒸发仪上回收乙醇(温度60℃，压力-0.08MPa)，浓缩液移入100ml量瓶中，放至室温后定容，测定前充分摇匀。测定时，精密吸取样品液5ml，置100ml量瓶中，以甲醇稀释至刻度，摇匀；再精密吸取1ml置于50ml量瓶中，用甲醇定容。参照上文方法测定醇浸出物得率、总黄酮和山姜素、小豆蔻明提取量。
草豆蔻的含量测定  以上文所述指标方法测定草豆蔻药材中总黄酮、山姜素及小豆蔻明含量，结果见表1：
              表1  草豆蔻的含量测定
  标号   总黄酮含量％   山姜素％ 小豆蔻明％
    123     3.423.503.38     1.201.231.22     0.730.800.77
说明：同时考虑草豆蔻水蒸汽提油后的药渣以乙醇回流法提取草豆蔻总黄酮，考察提取次数(1，2，3次)、乙醇浓度(40％，60％，80％)、乙醇加入量、提取时间(1h，2h，3h)为主要因素，选用醇浸出物量、总黄酮浸出效率为工艺考察指标成分，进行四因素三水平正交试验，有关试验结果及方差分析结果表明该工艺在总黄酮的提取效果上较渗漉法效率较低。
不同渗漉速度的研究
经过比较可知3种渗漉速度得差异不大，为缩短生产周期和节约生产周期，采用(3-4)ml的速度。
3草豆蔻提取物的精制方法
3.1挥发油的稳定化
将中药中的挥发油与具分子胶囊结构的β-环糊精(β-CD)制成包含物后，再制备成一定剂型，能有效地防止制剂在贮存时挥发油的损失，增加稳定性，同时掩蔽不良气味，便于服用。本发明用β-CD对草豆蔻挥发油进行包合，以增加在草豆蔻提取物中的稳定性，为含挥发油中药提取物及其制剂的工业生产提供依据。
包合物的制备方法对比了饱和水溶液法及研磨法β-环糊精包合物的制备工艺，分别操作如下：
饱和水溶液法称取β-CD，加水，沸水浴加热溶解，冷却至室温，置电动搅拌机上，在一定搅拌速度下滴加挥发油，包结一定时间，静置于冰箱中放置24h(4℃)，过滤，用少量石油醚洗涤2次，蒸馏水洗涤1次，35℃干燥24h，得白色粉末状包合物。
研磨法称取β-CD，加水，研磨一定时间，静置于冰箱中放置24h(4℃)，过滤，用少量石油醚洗涤2次，蒸馏水洗涤1次，35℃干燥24h，得白色粉末状包合物。
优选β-环糊精包合物的制备工艺结合预实验及文献报道，对影响包合较明显的工艺条件：挥发油与β-环糊精的投料配比、加水量、搅拌或研磨时间3方面的因素进行考察，每种因素取3水平；采用L9(34)正交试验表安排试验，以包合物收率、含油率、油转移率为评价包合工艺指标。结果见表2。
                表2  优选β-环糊精包合物的制备工艺
  包合方法                         比较内容
包合物收得率％ 挥发油利用率％   含油率％ 时间min
  研磨法饱和溶液法     91.474.3     82.367.5   10.111.3     5030
结果研磨法较饱和溶液法，认为研磨法较优，最佳包合工艺条件为β-环糊精∶挥发油＝6～8∶1，加5倍量水，研磨30min。
包合物的鉴别  (1)取含挥发油的包合物与按制备方法制备的空白包合物(不加任何药物)各少许于载玻片上，置光学显微镜下观察。结果：空白包合物为规则的β-CD板状结晶，含油的包合物为不规则形的粉末。证明空白β-CD与挥发油β-CD包合物确已形成不同物理外形。
(2)取包合物，以水蒸气蒸馏法提取挥发油，以上文所述TLC鉴别方法鉴别包合物、包合前挥发油、回收挥发油，结果表明所得包合物阴性，包合前挥发油、回收挥发油均阳性。证明包合物形成，包合前后挥发油化学成分一致。
包合物的稳定性研究  将提取的挥发油备用，将提取挥发油后水浸提液按《中国药典》2000附录颗粒剂项下制备，最后将提取的挥发油喷洒于颗粒上，室温晾干，包装得颗粒剂1号。同时，按试验最佳条件制备包合物粉末备用，其余按常法制得清膏，加入包合物混匀制粒，60～70℃干燥得冲剂2号。
取颗粒1号和2各20g×3份分别置瓷盘中，于60℃恒温箱中放置24h，加速试验，取出，按《中国药典》2000版附录测定挥发油，计算油回收率。颗粒1号仅43.2％，而用包合法制得的颗粒剂2号回收率为95％，证明包合物明显提高了挥发油在药物制剂中的稳定性。灵颗粒剂中3种挥发油的提取及β-环糊精包
3.2草豆蔻总黄酮提取物的精制
提取得到的草豆蔻乙醇渗漉液，回收乙醇后得到的(固体)提取物总黄酮含量尚未达到我们的希望，因此需要进行进一步的分离和精制。
黄酮类化合物分子量都较小(例如山姜素Alpinetin，豆蔻素Cardamomin分子量均小于500)，一般可以应用絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、超(膜)滤法、高速离心法、溶剂法、吸附树脂法等。由于渗漉法直接得到的是含醇量在(55-60)％的乙醇提取液，因此回收乙醇之后，醇沉法、高速离心法和大孔吸附树脂法进行精制是目前较为合适的选择，我们进行了对比研究，比较结果见表3。
表3  草豆蔻总黄酮提取物不同精制工艺的比较
    精制方法   得膏率％   总黄酮含量％
    醇沉法高速离心法大孔吸附树脂法     6.547.815.29     53.839.655.2
从实际操作条件考虑，选择了醇沉工艺进行草豆蔻乙醇提取物的精制。
经过对醇沉精制工艺的研究后最终确定的精制方法为：渗漉液回收乙醇，浓缩至相对浓度为(2-3)g原药材/ml，放置室温，搅拌加入95％乙醇5倍量，室温(20℃-25℃)静置24h，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至适当浓度。
4草豆蔻提取物(总黄酮)的干燥方法
我们对精制的草豆蔻总黄酮提取物的干燥方法及干燥温度进行了对比研究。
减压干燥的效率较高，是目前常用的干燥方法。而喷雾干燥是流化技术用于液态物料干燥的一种方法，物料受热时间短，特别适用于热敏性物料，故所得产品质量好，保持原来的色香味，且溶解性好。因此试验对比了减压干燥和喷雾干燥，试验条件及结果见表4。
              表4  减压干燥法干燥草豆蔻总黄酮提取物的试验及结果(1)
温度℃ 干燥压力MPa 干燥时间h 得率％ 水分％ 总黄酮含量％ 总黄酮转移率％
 65707580 -0.08-0.08-0.08-0.08  72554835  6.36.55.95.5  4.934.824.564.23  50.950.250.252.8  83.582.483.482.5
  859095   -0.08-0.08-0.08   302824   5.35.25.0   4.103.803.72   52.648.148.3   80.781.979.1
            表5  喷雾干燥法干燥草豆蔻总黄酮提取物的试验及结果(2)
    编号     料液比重   干燥时间h     得粉率％     水分％   总黄酮含量％   总黄酮转移率％
    123457     1.021.051.101.151.201.25     1098765     5.215.154.674.684.093.50     ＜3＜3＜3＜3＜3＜3     53.355.751.253.452.154.5     84.983.380.782.573.165.5
注：1、喷雾干燥进风温度160-180℃，出风温度70-90℃；2、投料量均为20kg。
从上述试验结果可知，对于草豆蔻总黄酮提取物的干燥，使用减压干燥法的时间较喷雾干燥法长，而且干燥前的浸膏浓缩程度应予以考虑：比重较低，含水量高，减压干燥时会溢出干燥盘；比重过大，含水量过低，不利于干燥，干燥时间较长。喷雾干燥时间短，干燥前提取液只需要浓缩至比重1.05即可，干燥过程可以在数小时内完成，同时干燥产品的总黄酮含量、转移率满意。因此，草豆蔻总黄酮提取物的干燥选择喷雾干燥法进行。
5草豆蔻总提取物的取得
以上所得挥发油提取物、水溶性提取物、醇提取物混合而成总提取物，组成可以是(0-4)％∶(0-15)％∶(0-10)％(单位ml∶ g∶g)。最优选的草豆蔻提取物的组成为挥发油(ml)∶水提取物(g)∶总黄酮提取物(g)＝1∶10∶6。
制备草豆蔻总提取物的方法是：取草豆蔻，半量原料以水蒸气法提取挥发油，同时得到水溶性成分；半量原料以一定乙醇进行渗漉，得到渗漉液回收乙醇，再以醇沉法精制，混合上述提取物即得。
优选的方法是：按照上文内容，豆蔻挥发油提取方法为粉碎，浸泡，水蒸汽蒸馏提取挥发油；挥发油以环糊精包合。蒸馏所得水浸体液滤过，浓缩干燥。然后再将三种成分混合。
6药效学研究
我们对所得草豆蔻提取物进行了如下方面的药效学试验，考察其对胃肠运动功能的影响以及其抗炎镇痛作用：
(1)胃运动试验；(2)胃排空试验；(3)在体肠运动试验；
(4)小肠推进运动试验；(5)镇痛试验；(6)抗炎试验。
吗丁啉为胃动力药，其主要作用机理是影响胃肠运动，促进胃排空；实验选择吗丁啉为主要阳性对照药物。药效学研究结果表明，草豆蔻总提取物(实验中称为草豆蔻提取物)和草豆蔻总黄酮提取物具有与吗丁啉部分类同的作用。
试验结果表明，草豆蔻提取物、总黄酮提取物不同剂量灌胃给药对正常小鼠胃排空无明显影响；但显著对抗阿托品和多巴胺所致小鼠胃排空抑制；可以对抗阿托品所致小鼠小肠炭末推进率降低，显著对抗多巴胺所致小鼠小肠炭末推进率降低，吗丁啉对小肠推进率呈增强趋势。
试验结果表明，草豆蔻提取物，包括总黄酮提取物对正常试验动物鼠胃排空无明显影响，或者影响不显著，但对阿托品和多巴胺所致小鼠胃肠动力障碍具有明显的改善作用；对试验动物胃、肠运动具有不同程度的兴奋作用；草豆蔻提取物还具有明显的抗炎、镇痛作用。
药效学试验所用主要试验药品的来源：草豆蔻总提取物(实验中称为草豆蔻提取物)为草豆蔻挥发油(ml)∶草豆蔻水提取物(g)∶草豆蔻总黄酮提取物(g)＝1∶10∶6，如不加说明，则灌胃给药时以2％吐温-80配制；草豆蔻总黄酮为醇提物，硫酸阿托品注射液，江苏盐城制药有限公司；吗丁啉片剂，西安杨森制药有限公司；盐酸多巴胺注射液，上海禾丰制药有限公司。
试验动物：ICR小鼠，Wistar大鼠，豚鼠，家兔。
6.1胃运动试验
对豚鼠胃电活动的影响取300-500g的健康豚鼠36只，雌雄不拘，随机分为6组，禁食12-14h后，分别给予(1)2％吐温-80，20ml/kg；(2)草豆蔻提取物，100mg/kg；(3)草豆蔻提取物，300mg/kg；(4)吗丁啉，5mg/kg；(5)草豆蔻总黄酮，10mg/kg；(6)草豆蔻总黄酮，20mg/kg后半小时，腹腔注射巴比妥钠(3mg/kg)，仰卧固定，剑突下去毛，用95％酒精脱脂，于腹部正中剑突下1cm，将常规体表Ag-AgCl电极、参考电极和接地极分别贴覆在前后肢无毛处。每只豚鼠记录5min的正常胃电图作为对照，然后用滴管向内外耳道滴如氯仿0.5ml，10-15min后，待动物头部出现偏转、倾倒、眼球自发震颤、平衡失调及植物神经反应时，再记录5min胃电图，然后自后向前取3min图谱进行分析。
观察指标：胃基本电节律的频率(次/分钟)、胃基本电节律(BER)的幅值(μV)、胃电的节律(规则活紊乱)、活动指数(AI)——3min内所有BER的波峰与波谷对零位线所围绕的总面积(mm2/3min)。主要仪器：EGG-1A2型号胃电图记录仪，安徽科学仪器试验厂。
结果：(1)、试验前豚鼠的胃电图  空腹情况下，胃电图呈周期性变化，BER频率位2.9±0.4次/分；幅值为226.5±96.6；节律规则；(2)、一侧前庭功能失调后的胃电图频率变化差异不大(P＞0.05)，但幅值、活动指数和反应面积变化很大(P＜0.01)；胃电特征表现为波幅变异极大，小波低于30μV，且很难找到相邻相似两波；(3)、给药组不同程度上出现了对一侧前庭功能失调后的胃电图变异的回复性。
对大鼠离体胃平滑肌肌条收缩运动的影响  选用健康的Wistar大鼠5只，体重200g～250g，雌雄不拘，饥饿24小时，饮水不限。实验时，击毙后打开胸腹，取出胃立即放入Krebs液中，分别切取胃底、胃体、胃窦、纵、环行肌各一条及幽门环行肌一条，肌条长8mm、宽2mm。分别将肌条上、下端用线结扎，下端连L形管上，放至容量为20ml的浴槽中，通以95％O2和5％CO2，温度32℃，上端缝线连接在张力换能器上，负荷1g，每20min更换一次Krebs液。待肌条的自发收缩活动平稳后，用草豆蔻提取物浓蒸馏水溶液逐次按顺序滴加0.025ml、0.05ml、0.1ml、0.2ml，每次间隔5分钟。观察大鼠胃底平滑肌肌条张力及振幅收缩情况，张力以加药前的基线为0，以最高剂量所产生的张力基线为100，选取不同剂量所产生的张力基线高度与最高张力基线高度的比值为参考值；振幅以加药前的振幅高度为1，选取不同剂量所产生的振幅高度与加药前振幅高度的比值为参考值。结果见表6。同时，计算给药前后3min胃各部位肌条的张力，胃体、胃窦肌条的收缩波平均振幅及幽门环行肌运动指数[运动指数＝∑(收缩波振幅×时程)]，以变化的百分数来表示[变化百分数＝效应值-对照值]÷对照值×100％]，收缩频率为每分钟的收缩次数。
表6  草豆蔻提取物大鼠胃底平滑肌肌条收缩运动的影响( x±s，n＝12)
组别  剂量(mg)     张力基线比值     振幅比值
对照阿司匹林草豆蔻总黄酮草豆蔻总黄酮草豆蔻提取物草豆蔻提取物  NS0.30.5112     021.9±6.9416.8±7.3283.3±10.4136.8±8.47100     16.57±3.8713.67±2.158.16±3.1712.67±2.994.37±2.19
*显著性检验P＜0.05(与对照组比较)，**显著性检验P＜0.01。
结果表明，草豆蔻提取物和草豆蔻总黄酮不同剂量组对大鼠的胃底平滑肌肌条的收缩运动有明显的促进的作用，草豆蔻总黄酮两个剂量亦有较强的。草豆蔻提取物、总黄酮对胃底肌条可分别增加胃底纵、环行肌条的张力，可减小胃窦纵、环行肌条的收缩波平均振幅，但不影响胃窦肌条的收缩频率。对幽门环行肌条的作用：草豆蔻提取物、总黄酮可增加幽门环行肌运动指数，对幽门环行肌的收缩频率及张力均无影响。
6.2胃排空试验
对正常小鼠胃排空时间的影响雄性小鼠40只，体重18～20g，禁食过夜，随机分组为：(1)2％吐温-80，20ml/kg；(2)草豆蔻提取物，100mg/kg；(3)草豆蔻提取物，300mg/kg；(4)吗丁啉，5mg/kg；(5)草豆蔻总黄酮，10mg/kg；(6)草豆蔻总黄酮，20mg/kg。灌胃给药后1h，灌胃给予半固体营养糊(羧甲基纤维素钠4g，市售奶粉6.4g，葡萄糖3.2g，淀粉3.2g，溶于100ml蒸馏水中)0.6ml/只，20min后处死小鼠，打开腹腔，结扎幽门和贲门，取胃，称量胃全重和净重，计算胃内残留率，结果见表7。
表7  草豆蔻提取物对正常小鼠胃排空的影响( x±s，n＝10)
组别     剂量(mg/kg)     残留率(％)
对照草豆蔻总黄酮草豆蔻总黄酮草豆蔻提取物草豆蔻提取物吗丁啉     -20101003005     50.2±11.451.5±12.952.7±11.351.7±13.646.7±10.536.5±12.4**
**显著性检验P＜0.01(与对照组比较)。
结果表明，草豆蔻提取物灌胃给药对正常小鼠胃排空无明显影响。
对阿托品所致小鼠胃排空抑制的影响雄性小鼠40只，体重18～20g，禁食过夜，随机分为：(1)2％吐温-80，20ml/kg；(2)2％吐温-80，20ml/kg；(3)草豆蔻总提取物，100mg/kg；(3)草豆蔻总提取物，300mg/kg；(4)吗丁啉，5mg/kg，给药体积20ml/kg；(5)草豆蔻总黄酮，10mg/kg；；(6)草豆蔻总黄酮，20mg/kg。给药后1h，除(1)外各组小鼠腹腔注射阿托品5mg/kg，同时灌胃给予半固体营养糊(配方同前)0.6ml/只，20min后处死小鼠，打开腹腔，结扎幽门和贲门，取胃，称量胃全重和净重，计算胃内残留率，结果见表8。
表8  草豆蔻提取物对阿托品所致小鼠胃排空抑制的影响( x±s，n＝8)
    组别     剂量(mg/kg)     残留率(％)
对照阿托品草豆蔻总黄酮草豆蔻总黄酮草豆蔻提取物草豆蔻提取物吗丁啉     -520101003005     45.6±13.770.4±12.4△55.4±10.1*65.2±9.9*68.8±9.858.2±11.3*52.5±10.7**
△P＜0.05(与阿托品组比较)；*显著性检验P＜0.05(与对照组比较)，**P＜0.01。
结果表明，阿托品使小鼠胃排空速率明显减慢；草豆蔻提取物、草豆蔻总黄酮及吗丁啉5mg/kg可以对抗阿托品所致小鼠胃排空的抑制作用。
对多巴胺所致小鼠胃排空抑制的影响雄性小鼠40只，体重18～20g，禁食过夜，随机分为组：(1)2％吐温-80，20ml/kg；(2)2％吐温-80，20ml/kg；(3)草豆蔻总提取物，100mg/kg；(3)草豆蔻总提取物，300mg/kg；(4)吗丁啉，5mg/kg，给药体积20ml/kg；(5)草豆蔻总黄酮；(6)草豆蔻总黄酮。给药后1h，除(1)外各组小鼠皮下注射多巴胺0.6mg/kg，同时灌胃给予半固体营养糊(配方同前)0.6ml/只，20min后处死小鼠，打开腹腔，结扎幽门和贲门，取胃，称量胃全重和净重，计算胃内残留率，结果见表9。
结果表明，多巴胺使小鼠胃排空速率明显减慢；草豆蔻提取物、草豆蔻总黄酮及吗丁啉5mg/kg显著对抗多巴胺所致小鼠胃排空速率的下降。
表9  草豆蔻提取物对多巴胺所致小鼠胃排空抑制的影响( x±s，n＝8)
组别     剂量(mg/kg)     残留率(％)
对照多巴胺草豆蔻总黄酮草豆蔻总黄酮草豆蔻提取物草豆蔻提取物吗丁啉     -0.620101003005     44.3±12.877.9±14.6△49.6±8.3**51.4±11.7**62.4±15.551.4±13.3**52.8±16.4**
△显著性检验P＜0.05(与对照组比较)；**P＜0.01(与多巴胺组比较)。
6.3在体肠运动试验
对大鼠在体肠管运动的影响  取健康Wistar大鼠，禁食供水24h，20％乌拉坦腹腔注射，麻醉后仰卧、固定。上腹部切口作十二指肠插管(备用给药)，中下腹切口，找到离回盲部约5～10cm的回盲段，以特制的玻璃管固定约3cm的回盲段。在固定肠管中央用蛙心夹夹住肠管，用线悬吊并与张力换能器相连。肠管运动信号用记录仪记录。待肠管活动稳定后，由十二指肠给药，给药法同前。观察给药前后不同时间肠管收缩曲线。
结果表明：草豆蔻提取物可明显提高大鼠在体肠管收缩张力及幅度，与正常组相比差异显著，且药后2h作用为最强。因此，草豆蔻提取物对在体肠管有明显的兴奋作用。
对家兔在体回肠活动的影响(悬吊法)取家兔18只，称重，分为3组，每组每只兔用乌拉坦耳缘静脉麻醉(1g/kg)。将兔背位固定在手术台上，剪去腹中部的毛，沿腹中线做5～6cm长的切口，打开腹部，轻轻用手指将回肠提出，找到回盲部，在靠近回盲部选一段5～6cm长的回肠段，将肠段两端用缝合线固定在肠管固定管两端的小孔上。再用一条较长的缝合线一端缝在肠段中间的肠壁上，另一端由肠管固定管中央穿出连在肌张力换能器上。然后把回肠放回腹腔内，并用缝合线把肠管固定管缝合固定在腹腔切口的腹壁上，以防肠段滑脱。用止血钳将腹腔切口封闭，并用沾有生理盐水的纱布盖好切口。手术完毕后用MS-302多媒体化信号记录分析系统描记一段正常回肠蠕动曲线(5min)。用温生理盐水(约25℃)灌胃5ml/kg，继续描记曲线，待回肠蠕动曲线稳定后，再用草豆蔻提取物(约25℃溶液)灌胃5g/kg，继续观察回肠蠕动曲线的变化。回肠的推进活动强度和速度会影响粪便的形成和排出。通过观察悬吊回肠段在灌服草豆蔻提取物前后活动曲线的变化，即可了解草豆蔻提取物对回肠活动的影响。
结果显示，在给药15～20min后，在体回肠蠕动明显增强。在对试验动物的不同肠段进行离体试验时，分别显示出不同的实验结果。这说明，草豆蔻提取物对动物离体肠肌不同部位的作用并不相同，对肠肌的作用显示出双向性。
6.4小肠推进运动试验
对阿托品所致小鼠小肠炭末推进抑制的影响  雄性小鼠40只，体重18～22g，禁食过夜，随机分为：(1)2％吐温-80，20ml/kg；(2)2％吐温-80，20ml/kg；(3)草豆蔻提取物，100mg/kg；(3)草豆蔻提取物，300mg/kg；(4)吗丁啉，5mg/kg，给药体积20ml/kg；(5)草豆蔻总黄酮，10mg/kg；(6)草豆蔻总黄酮，20mg/kg。给药后1h，除(1)外各组小鼠腹腔注射阿托品4mg/kg，同时灌胃给予炭末混悬液(含5％活性炭的2％CMC-Na溶液)20ml/kg；20min后处死小鼠，打开腹腔，分离肠系膜，剪取上端至幽门，下端至回盲部的肠管，不加牵引地将小肠拉成直线；测量肠管总长度作为“小肠全长”，以幽门至炭末推进前沿的距离作为“炭末在肠内推进的距离”，按如下公式计算炭末推进率：
炭末推进率(％)＝(炭末载肠内推进的距离/小肠全长)×100％。
结果见表10。
表10  草豆蔻提取物对阿托品所致小鼠小肠炭末推进抑制作用的影响( x±s，n＝8)
组别     剂量(mg/kg)     推进率(％)
对照阿托品草豆蔻总黄酮草豆蔻总黄酮草豆蔻提取物草豆蔻提取物吗丁啉     -410201003005     56.8±10.838.5±9.9△51.4±7.849.2±10.648.7±9.7*51.2±11.9**46.5±12.5
△显著性检验P＜0.05(与对照组比较)；*P＜0.05(与多巴胺组比较)，**P＜0.01。
结果表明，阿托品使小鼠小肠炭末推进率明显降低；草豆蔻提取物可以对抗阿托品的抑制作用；吗丁啉5mg/kg对小鼠小肠炭末推进呈增强趋势。
对多巴胺所致小鼠小肠炭末推进抑制的影响雄性小鼠40只，体重18～22g，禁食过夜，随机分为：(1)2％吐温-80，20ml/kg；(2)2％吐温-80，20ml/kg；(3)草豆蔻提取物，100mg/kg；(3)草豆蔻总提取物，300mg/kg；(4)吗丁啉，5mg/kg，给药体积20ml/kg；(5)草豆蔻总黄酮，10mg/kg；(6)草豆蔻总黄酮，20mg/kg。给药后1h，除(1)外各组小鼠皮下注射多巴胺1.8mg/kg，同时灌胃给予炭末混悬液(含5％活性炭的2％CMC-Na溶液)20ml/kg；20min后处死小鼠，测量“小肠全长”和“炭末载肠内推进的距离”，计算炭末推进率，试验结果见表11。
表11  草豆蔻提取物对多巴胺所致小鼠小肠炭末推进抑制作用的影响( x±s，，n＝8)
组别     剂量(mg/kg)     推进率(％)
对照多巴胺草豆蔻总黄酮草豆蔻总黄酮草豆蔻提取物草豆蔻提取物吗丁啉     -1.810201003005     52.6±9.934.7±9.6△41.9±8.143.2±12.840.8±10.248.9±10.5**41.5±11.8
△显著性检验P＜0.05(与对照组比较)；**P＜0.01(与阿托品组比较)。
结果表明，多巴胺使小鼠小肠炭末推进率明显降低；草豆蔻总提取物300mg/kg显著对抗多巴胺的抑制作用；草豆蔻总提取物100mg/kg及吗丁啉5mg/kg对小鼠小肠炭末推进呈增强趋势。
6.5镇痛试验
小鼠扭体法取18-22g小鼠，按体重随机分组，灌胃给药，药后1小时小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/只，5分钟后观察15分钟内典型的扭体发生次数(伸展后肢，腹部收缩和扭曲身体)，以扭体数进行统计学处理，并计算给药组的扭体次数的抑制率。结果见表12。
表12  草豆蔻提取物对小鼠的镇痛作用(扭体法)( x±s，n＝12)
组别     剂量(mg/kg)  耳片重量(mg)   抑制率(％)
对照     NS  30.4±8.62    -
阿司匹林草豆蔻总黄酮草豆蔻总黄酮草豆蔻提取物草豆蔻提取物   0.30.5112     18.1±10.65*20.7±8.69*17.8±9.73*21.4±11.6*22.7±6.77*     40.510.641.432.925.3
*显著性检验P＜0.05(与对照组比较)。
结果表明，草豆蔻提取物均能明显降低小鼠因醋酸刺激引起扭体的发生频率，说明对化学性刺激引起的疼痛有明显的抑制作用。
小鼠热板法取18-22g雌性小鼠，用热板测痛仪，测定小鼠自放入热板至出现舔足所需时间(秒)作为该鼠的痛阈值，凡小鼠舔足时间小于5秒或大于30秒或跳跃者均弃之不用，将合格小鼠随机分为5组，连续给药同扭体发，测定第8日给药后30、60、90、120min的痛阈值。以t检验进行统计学处理。结果见表13。
表13  草豆蔻提取物对小鼠的镇痛作用(热板法)( x±s，n＝12)
组别  剂量(mg/kg)                            药后不同时间痛阈值(min)
 0  30   60   90   120
对照阿司匹林草豆蔻总黄酮草豆蔻总黄酮草豆蔻提取物草豆蔻提取物  NS0.31210.5  19.6±5.81 9.3±4.419.1±4.119.2±5.219.5±5.319.1±5.1  18.5±4.925.0±6.0*23.3±7.926.2±8.0*25.1±8.922.3±7.3   18.6±4.926.1±7.5*24.7±7.627.7±7.7*26.0±9.4*22.3±5.7   19.1±7.426.3±7.2*23.8±6.526.5±8.2*25.8±6.6*23.0±5.8   18.9±5.225.7±6.6*22.8±8.924.8±7.023.3±6.221.8±6.9
*显著性检验P＜0.05(与对照组比较)，**显著性检验P＜0.01。
结果表明，采用小鼠热板法结果显示草豆蔻提取物高、中两个剂量组均有明显的镇痛作用，高剂量组作用可持续2小时。
6.6抗炎试验
6.6.1对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
雄性小鼠60只，体重24～28g，随机分为5组，分别按照表格中剂量灌胃给药；其中，阿司匹林用0.5％CMC-Na液。给药容积胃0.2ml/10g体重，每日一次，连续5d；末次给药后40min，各鼠左耳面涂二甲苯60ul致炎，右耳作对照。1h后，脱颈椎处死，沿耳廓基部剪下两耳，用直径8mm打孔器取下相同部位耳片，称重，以左右耳重量(mg)之差值作为耳肿胀度，并计算：
肿胀抑制率(％)＝[(对照组肿胀度-试验组肿胀度)/对照组肿胀度]×100％
结果见表14。
结果表明，草豆蔻提取物对二甲苯所致小鼠耳肿胀有抑制作用，尤其是高剂量组；低剂量组虽有一定抑制作用，但无统计学差异。
表14  草豆蔻提取物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响( x±s，n＝12)
组别     剂量(mg/kg)     肿胀度(mg)   肿胀抑制率(％)
对照阿司匹林草豆蔻总黄酮草豆蔻总黄酮草豆蔻提取物草豆蔻提取物     NS0.30.5121     11.2±2.86.0±1.6**7.6±2.3**6.7±2.1**8.9±2.0**10.4±3.5     -46.432.140.120.57.1
*显著性检验P＜0.01(与对照组比较)，**P＜0.01。
6.6.2对角叉菜所致大鼠足肿胀的影响
大鼠40只，体重180-240g，雄性，随机分组，分别按照表格中剂量灌胃给药，给药容量1ml/100g体重，每日一次，连用5d。末次给药后30min，向大鼠作后足垫部皮下注射0.8％角叉菜胶0.1ml/只致炎，用游标卡尺分别测定致炎前(0h)和致炎后1、2、3、5h左后足跖厚度(mm)。以致炎后、前足跖厚度之差表示肿胀度。结果见表15。
表15  草豆蔻提取物对角叉菜所致大鼠足肿胀的影响( x±s，n＝8)
组别 剂量(mg/kg)                         致炎不同时间足跖厚度(mm)
 0h  1h 2h 3h   5h
对照氢化可的松草豆蔻总黄酮草豆蔻总黄酮草豆蔻提取物草豆蔻提取物  NS151020300100  2.6±1.01.5±1.01.2±0.9*0.8±1.0*1.8±0.52.3±1.0  4.8±1.53.2±1.33.2±1.4*2.1±1.5*2.5±1.1*3.1±0.7* 8.1±1.76.4±1.96.4±1.2*5.1±1.4*4.4±1.3*5.9±1.0* 9.3±1.28.0±0.87.5±1.2*6.7±1.3*7.0±10.9*8.7±1.1*   9.1±2.17.7±1.07.0±1.2*6.9±1.3*6.7±1.1*7.4±1.0
*显著性检验P＜0.01(与对照组比较)。
由表22可见草豆蔻提取物与致炎后至5h均有显著的抑制作用，而低剂量的作用效应与氢化可的松相似。
6.6.3对小鼠皮下棉球肉芽肿增生的影响
小鼠体重18-22g，雄性，乙醚浅麻醉后，在无菌条件下作腹部切口，将10mg的灭菌棉球植入两侧腹股沟皮下。术后随机分为五组，对照组，阿司匹林组(0.16g/kg)，草豆蔻提取物按照下表分伟不同剂量组，每组10只。手术当天开始给药，灌胃给药，0.2ml/10g体重，每天一次，连续8天。第8天给药后1小时将小鼠脱颈椎处死，剥离并取出棉球肉芽组织。于60℃烘箱内干燥12小时后称重，减去棉球原重量，即为肉芽肿净重，进行统计学处理，比较各组间肉芽肿有无显著性差异。结果见表16，结果表明：阿司匹林组能显著抑制肉芽组织的增生，草豆蔻提取物对增生有抑制作用(p＞0.05)。
表16  草豆蔻提取物对小鼠皮下棉球肉芽肿增生的影响( x±s，n＝10)
组别     剂量(mg/kg)     棉球肉芽肿重量(mg)
对照阿司匹林草豆蔻总黄酮草豆蔻总黄酮草豆蔻提取物草豆蔻提取物     NS0.30.5121     34.5±12.121.8±7.4**27.1±8.525.4±11.928.9±15.235.2±11.5
*显著性检验P＜0.01(与对照组比较)，**P＜0.01。
6.7小结
草豆蔻提取物对试验动物的胃运动试验、胃排空试验、在体肠运动试验、小肠推进运动试验、镇痛试验、抗炎试验，结果表明草豆蔻提取物具有一定的胃肠道功能改善作用，这种作用与非生理条件下更明显；同时草豆蔻提取物能明显抑制由佐剂引起的足跖关节肿胀；明显减轻巴豆油所致小鼠耳肿胀、抑制角叉菜胶致大鼠足肿胀及大鼠棉球肉芽肿的形成；对醋酸及热板刺激诱发的疼痛有明显的抑制作。
7草豆蔻提取物的成型
本发明草豆蔻提取物可以与适宜的药用辅料(载体、稀释剂)混和用常规技术制备药物制剂，这些制剂包括：片剂(普通片剂、舌下片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释缓释控释片、肠溶片)、栓剂、胶囊剂、软胶囊、丸剂(滴丸、水丸、浓缩丸)、糖浆剂、气(粉)雾剂、(薄膜包衣)颗粒剂、凝胶剂。
本发明的突出特点在于，本发明的提取物是经过现代科学方法加以提取、浓缩，精制而成，提高了有效成分含量，提高了疗效，减小了服用剂量和副作用，且工艺简单易行、安全无试剂污染。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
水蒸气蒸馏法提取草豆蔻挥发油
水蒸气蒸馏法提取草豆蔻挥发油的提取方法为粉碎过1号筛(最粗粉)，浸泡0.5h，加8倍量水，蒸馏3h，停止加热，由挥发油提取装置中分取挥发油即可。
实施例2
2超临界CO2萃取法提取草豆蔻挥发油
超临界CO2萃取法：以超临界状态的CO2萃取经过粉碎的草豆蔻，在萃取条件至常温常压的过程中分离得到萃取产物。
实施例3
草豆蔻提取挥发油后的水浸出液即为草豆蔻水溶性成分提取液，因此其处理方法为待挥发油提取完毕后，按照常规方法过滤，减压浓缩，真空干燥，即得。
实施例4
醇提物的制备：
醇提物提取方法为：取草豆蔻，打碎种子团，使种子破裂，过1号筛(最粗粉)，称取200g，置渗漉器内，用60％的乙醇适量浸渍48h，然后缓缓放出浸渍液至约950ml，加入适量60％乙醇使成1000ml，混匀，静置俟澄清，滤过，即得。渗漉液回收乙醇，浓缩至相对浓度为(2-3)g原药材/ml，放置室温，搅拌加入95％乙醇5倍量，室温(20℃-25℃)静置24h，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至适当浓度。干燥选择喷雾干燥法进行。
实施例5
包合物的制备方法
饱和水溶液法称取β-CD，加水，沸水浴加热溶解，冷却至室温，置电动搅拌机上，在一定搅拌速度下滴加挥发油，包结一定时间，静置于冰箱中放置24h(4℃)，过滤，用少量石油醚洗涤2次，蒸馏水洗涤1次，35℃干燥24h，得白色粉末状包合物。
研磨法称取β-CD，加水，研磨一定时间，静置于冰箱中放置24h(4℃)，过滤，用少量石油醚洗涤2次，蒸馏水洗涤1次，35℃干燥24h，得白色粉末状包合物。
实施例6
制剂活性成分的制备：
本发明的制剂活性成分是挥发油提取物、水溶性提取物、醇提取物混合而成的，比例为1∶10∶6，其中挥发油提取物可以是经过β-环糊精包合的。比例不变。
实施例7
片剂制备
取实施例6制得的药物活性成分100g，淀粉150g、95％乙醇10ml，硬脂酸镁5g，经过制颗粒，压片，包衣得到片剂500片。
实施例8
胶囊制备
取实施例6制得的药物活性成分100g，淀粉150g、95％乙醇10ml，硬脂酸镁5g，经过制颗粒，装胶囊500粒。

Claims (10)

1、一种用于治疗胃肠道运动障碍和抗炎镇痛的草豆蔻提取物，其特征在于，所述提取物中包括草豆蔻乙醇提取物0.01～10份，草豆蔻挥发油0.01～4份。
2、根据权利要求1所述草豆蔻提取物，该提取物还含有草豆蔻水溶性提取物0.01～15份。
3、根据权利要求1所述的草豆蔻提取物，其中草豆蔻乙醇提取物是以乙醇为溶媒，进行提取；以醇沉法、高速离心法或大孔吸附树脂法进行精制；干燥得到。
4、根据权利要求3所述的草豆蔻提取物，其特征在于，其中提取选用渗漉法进行提取，精致采用醇沉法精制，干燥采用喷雾干燥法干燥。
5、根据权利要求1所述草豆蔻提取物，其中草豆蔻挥发油是用水蒸气蒸馏法或超临界CO2萃取法得到的。
6、根据权利要求5所述草豆蔻提取物，其中所述水蒸气蒸馏法的步骤是：取草豆蔻，粉碎，浸泡，以水蒸汽蒸馏提取并分离得到挥发油；超临界CO2萃取法的步骤是：以超临界状态的CO2萃取经过粉碎的草豆蔻，在萃取条件至常温常压的过程中分离得到萃取产物。
7、根据权利要求2所述草豆蔻提取物，其中草豆蔻水溶性成分是从挥发油提取后余下的液体中得到的。
8、根据权利要求1所述草豆蔻提取物，其中还包括将草豆蔻挥发油进行包合，所述包合采用，饱和水溶液法或研磨法；使用的包合材料为β-环糊精或其它环糊精衍生物，或其它可以与挥发油形成以稳定化、固体化为目的的包合材料。
9、、权利要求1的草豆蔻提取物在制备一种治疗胃排空延缓、肠道运动延缓起的消化不良症，或称为胃肠道运动障碍以及抗炎镇痛的作用的药物中的应用。
10、以权利要求1的草豆蔻提取物作为药物活性成分制成的药物制剂。
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