CN1660806A

CN1660806A - 2－三氟甲基吲哚的合成方法

Info

Publication number: CN1660806A
Application number: CN 200410093004
Authority: CN
Inventors: 郝健; 宋小龙
Original assignee: SHANGHAI UNIVERSITY
Current assignee: SHANGHAI UNIVERSITY
Priority date: 2004-12-15
Filing date: 2004-12-15
Publication date: 2005-08-31
Anticipated expiration: 2024-12-15
Also published as: CN1285576C

Abstract

本发明涉及一种2－三氟甲基吲哚的合成方法。本发明方法首先以价廉易得的邻甲苯胺为起始原料，制备2，2，2－三氟－N－邻甲苯基亚胺酰氯；再以一个自由基反应，制备2，2，2－三氟－N－(邻溴甲基苯基)亚胺酰氯，最后采用格氏反应制备2－三氟甲基吲哚。该方法反应所需设备简单，且原料价廉，反应条件温和，转化率高，产率高，没有副产物，区域选择性高，对于三氟甲基只引入在吲哚环的2位。

Description

2-三氟甲基吲哚的合成方法

技术领域

本发明涉及一种吲哚衍生物的合成方法，特别是一种2-三氟甲基吲哚的合成方法。

背景技术：

吲哚衍生物如色氨酸及它的代谢物，吲哚生物碱等都广泛分布于自然界中。大量实验发现，吲哚衍生物具有各种重要的生物活性，吲哚分子骨架在各类新型药物合成中具有重要地位。如：吲哚乙酸类药物吲哚美辛为非甾体抗炎药，具有抗炎、解热及镇痛作用。环咪吲哚和氯苯咪吲哚能抑制食欲，减轻体重，是较好的减肥药。吲达帕胺是一种抗高血压药。而吲哚-3-甲醇是一种抗子宫癌的药物，吲哚-3-乙醛也有一定的抗癌作用。所以，吲哚环构建的合成一直为人们所关注。

另一方面，在药物化学领域，氟原子或一个全氟烷基，如三氟甲基，引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰，改变其生理活性的最有效方法之一。由于氟原子半径与氢原子相近，但具有较大的电负性，它所形成的C-F键键能要比C-H键键能要大许多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，可促进其在生物体内吸收与传递速度，也可使生理作用发生变化。所以很多含氟医药和农药在性能上具有相对用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药农药品种中所占比例越来越高。实验证明，芳环上带有三氟甲基的芳香族有机化合物在生物化学方面表现出的特征尤为突出，含氟吲哚衍生物就是其中之一。

尽管如此，含氟吲哚衍生物的例子仍然很少，而且其中大部分氟原子的修饰是联在苯环上，而非具有生理活性价值的含氮杂环上。正是这点，使我们对的2-三氟甲基吲哚制备方法产生了浓厚的兴趣。

尽管2-三氟吲哚甲基已被成功合成，但在区域选择性，以及反应步骤和产率等问题上尚存在不足。目前合成2-三氟甲基吲哚的代表性方法有三种：

一、以吲哚为原料通过直接三氟甲基化来合成：

(1)以吲哚为原料，用碘代三氟甲烷在吡啶存在下，以乙氰为溶剂，紫外灯照射18小时(J.Org.Chem.，48，3220，1983)。

这种方法所用碘代三氟甲烷原料昂贵，需要用到450瓦中压汉科卫灯，需要特殊的反应设备。反应条件较为苛刻，且产率很低，且反应存在区域选择性问题，目前尚无法进行规模化生产。

(2)以吲哚为原料，使用三氟乙酸酐以氟利昂113为溶剂(J.Chem.Soc.PerkinTrans.l.，909，1989)。

这种方法所用原料三氟乙酸酐和氟利昂113都比较昂贵，操作较为复杂，且产率较低，反应同样也存在区域选择性问题。

(3)以吲哚为原料，使用二氟甲烷等试剂以二甲基甲酰胺为溶剂，经过的紫外等照射10小时。(J.Chem.Soc.Perkin Trans.l.，645，1993)。

这种方法需要用气态的二氟甲烷等试剂和450瓦中压汞灯，这些都需要特殊的反应设备。反应条件较为苛刻，且产率较低。

二、以三氟甲基喹啉为起始原料：(J.Org.Chem.，39，1837，1974)。

这种方法所用的起始原料3-三氟甲基喹啉，这个试剂本身不易制备，而且此反应步骤较长，反应所需氰化钾等剧毒试剂在使用过程中比较危险，还用到气体、光照等操作，这些都需要特殊的反应设备。反应条件较为苛刻，且产率也不高。

三、以N-三甲基硅基邻甲基苯胺为原料：(US Patent 5,502,071)。

这种方法所需正丁基锂和N，N，N，′N′-四甲基乙二胺较为昂贵，且反应在-78℃下进行，对反应设备要求较高。

四、通过2-(N-芳氨基)苯甲磷盐的热解；(J.Chem.Soc.Perkin Trans.l.，1261，1996)。

这种方法通过邻甲苯胺和邻硝基苄氯两种不同原料合成2-(N-芳氨基)苯甲磷盐，再经热裂解生成2-三氟吲哚甲基，产率较高，但步骤较长，而且热裂解温度较高，反应中用到三氟乙酰氯是剧毒气体，操作较不方便。

综上所述，虽然2-三氟甲基吲哚的制备方法不少，但适合规模生产，操作简便，条件温和的方法不多。本发明提供了一种操作简单，高选择性，反应条件温和，高产率的制备2-三氟甲基吲哚的方法。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一种操作简单，高选择性，反应条件温和，高产率的制备2-三氟吲哚的方法。

为达到上述目的，本发明的技术构思为：

首先以价廉易得的邻甲苯胺为起始原料，制备2，2，2-三氟-N-邻甲苯基亚胺酰氯；再以一个自由基反应，制备2，2，2-三氟-N-(邻溴甲基苯基)亚胺酰氯，最后用格氏反应制备2-三氟甲基吲哚，其反应的反应机理如下：

根据上述技术构思，本发明的技术方案为：

一种2-三氟甲基吲哚的合成方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：

a.采用一锅法制备亚胺酰氯：在反应瓶中加入三苯基磷、三氟乙酸、三乙胺，以四氯化碳为溶剂，冰浴搅拌10分钟，再加入邻甲苯胺；三苯基磷、三氟乙酸、三乙胺、邻甲苯胺四者的摩尔比为：3.0∶0.15-1.0∶0.36-1.2∶0.36-1.2，慢慢加热至回流，反应时间为3小时，趁热过滤，用热的正己烷洗涤固体两次，减压抽干溶剂，再减压蒸镏，条件为：56-58度/8毫米汞柱，得到浅绿色液体2，2，2-三氟-N-(邻甲基苯基)亚胺酰氯；

b.将上述得到的2，2，2-三氟-N-(邻甲基苯基)亚胺酰氯加入反应瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰胺，过氧化二苯甲酰，以四氯化碳为溶剂；2，2，2-三氟-N-(邻甲基苯基)亚胺酰氯、N-溴代丁二酰胺、过氧化二苯甲酰、四氯化碳的摩尔比从24∶3-25∶1∶100-193，加热回流8小时至溶液上层出现白色固体，反应结束；趁热过滤，再用热的正己烷洗涤固体两次，减压抽干溶剂，在90-93度/8毫米汞柱条件下减压蒸馏得到无色液体2，2，2-三氟-N-(邻溴甲基苯基)亚胺酰氯；

c.再将2，2，2-三氟-N-(邻溴甲基苯基)亚胺酰氯加入到反应瓶中，以四氢呋喃为溶剂，再加入新打磨光亮的镁条，2，2，2-三氟-N-(邻溴甲基苯基)亚胺酰氯、镁、四氢呋喃的摩尔比从1∶0.1-1.2∶10-27，在氮气保护下，在-10℃条件下，搅拌2小时，升温至室温，加入饱和氯化氨水溶液搅拌15分钟，分出有机层，然后在水层中加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，用柱层析分离得浅黄色固体2-三氟甲基吲哚，展开剂为乙酸乙酯与环己烷的混合液，两者的体积比为：1∶4-10。

本发明的方法经历三步完成了2-三氟甲基吲哚的合成，三步的总产率约60％，比较其他合成方法此方法有以下优点：

1、反应所需设备简单，不需要任何特殊设备，实验室常用设备即可，且原料价廉。

2、每步反应条件温和，没有高温或很低温的反应条件。

3、转化率高，产率高，没有副产物，目标产物只需要经过简单的处理就可得到。

4、区域选择性高，对于三氟甲基只引入在吲哚环的2位。

5、此方法给出了一条可以合成对于一般吲哚环的3位不易通过亲电取代反应来引入的如羟基或氨基等基团的2-三氟甲基吲哚衍生物。这样对于合成一系列2位三氟甲基取代的吲哚环衍生物的制备找到了一个好方法。

具体实施方法：

实施例一：为了进一步阐述本发明，下面给出本发明的具体步骤。

a.在0.5升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中加入三苯基磷69克，四氯化碳120毫升，三乙胺15毫升，三氟乙酸7毫升，冰浴搅拌10分钟，加入邻甲苯胺11.3毫升，油浴慢慢加热至回流，反应时间为3小时，反应结束，趁热过滤，用200毫升稍热正己烷分两次洗涤固体，减压抽干溶剂，在56-58℃/8毫米汞柱条件下，减压蒸馏得到浅绿色液体2，2，2-三氟-N-(邻甲基苯基)亚胺酰氯17.02克，产率为85％。

b.将步骤a所得2，2，2-三氟-N-(邻甲基苯基)亚胺酰氯17.02克，加入到0.25升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰胺14.25克，四氯化碳60毫升，过氧化二苯甲酰0.77克，加热回流8小时至溶液上层出现白色固体，反应结束；趁热过滤，用200毫升稍热正己烷分两次洗涤固体，减压抽干溶剂，在90-93℃/8毫米汞柱条件下，减压蒸馏得到无色液体2，2，2-三氟-N-(邻溴甲基苯基)亚胺酰氯20.5克，产率为89％；

c.将步骤b所得2，2，2-三氟-N-(邻溴甲基苯基)亚胺酰氯20.5克加入到0.25升的圆底烧瓶中，加入新打磨光亮的镁条1.97克，在N₂气保护，加入150毫升的四氢呋喃，-10℃搅拌2小时回至室温，加入50ml饱和氯化氨水溶液搅拌15分钟，分出有机层，然后水层加入200毫升的乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，柱层析得浅黄色固体2-三氟甲基吲哚，展开剂为乙酸乙酯与环己烷的混合液，两者的体积比为：1∶4，所得产物9.86克，产率89％，该产物熔点102℃，经过IR，¹HNMR和¹³CNMR分析可进一步确认该产物为2-三氟甲基吲哚。

实施例二：本施实例的具体步骤为：

a.在0.5升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中加入三苯基磷69克，四氯化碳120毫升，三乙胺4.5毫升，三氟乙酸1.05毫升，冰浴搅拌10分钟，加入邻甲苯胺3.39毫升，油浴慢慢加热至回流，反应时间为3小时，反应结束，趁热过滤，用200毫升稍热正己烷分两次洗涤固体，减压抽干溶剂，在56-58℃/8毫米汞柱条件下，减压蒸馏得到浅绿色液体2，2，2-三氟-N-(邻甲基苯基)亚胺酰氯3克(15％)。；

b.将2，2，2-三氟-N-(邻甲基苯基)亚胺酰氯32.9克，加入到0.25升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰胺3.29克，四氯化碳60毫升，过氧化二苯甲酰1.48克，加热回流8小时至溶液上层出现白色固体，反应结束；趁热过滤，用200毫升稍热正己烷分两次洗涤固体，减压抽干溶剂，在90-93℃/8毫米汞柱条件下，减压蒸馏得到无色液体2，2，2-三氟-N-(邻溴甲基苯基)亚胺酰氯11.1克，产率为25％；

c.将2，2，2-三氟-N-(邻溴甲基苯基)亚胺酰氯22.2克加入到0.25升的圆底烧瓶中，加入新打磨光亮的镁条0.176克，在`N₂气保护，加入60毫升的四氢呋喃，-10℃搅拌2小时回至室温，加入50ml饱和氯化氨水溶液搅拌15分钟，分出有机层，然后水层加入100毫升的乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，柱层析得浅黄色固体2-三氟甲基吲哚，展开剂为乙酸乙酯与环己烷的混合液，两者的体积比为：1∶4，所得产物1.56克，产率13％，该产物熔点102℃，经过IR，¹HNMR和¹³CNMR分析可进一步确认该产物为2-三氟甲基吲哚。

Claims

1.一种2-三氟甲基吲哚的合成方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：

a.采用一锅法制备亚胺酰氯：在反应瓶中加入三苯基磷、三氟乙酸、三乙胺，以四氯化碳为溶剂，冰浴搅拌10分钟，再加入邻甲苯胺，三苯基磷、三氟乙酸、三乙胺、邻甲苯胺四者的摩尔比为：3.0∶0.15-1.0∶0.36-1.2∶0.36-1.2，慢慢加热至回流，反应时间为3小时，趁热过滤，用热的正己烷洗涤固体两次，减压抽干溶剂，再在56-58℃/8毫米汞柱条件下，减压蒸镏，得到浅绿色液体2，2，2-三氟-N-(邻甲基苯基)亚胺酰氯；

b.采用自由基反应制备2，2，2-三氟-N-(邻溴甲基苯基)亚胺酰氯：将上述得到的2，2，2-三氟-N-(邻甲基苯基)亚胺酰氯加入反应瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰胺，过氧化二苯甲酰，以四氯化碳为溶剂；2，2，2-三氟-N-(邻甲基苯基)亚胺酰氯、N-溴代丁二酰胺、过氧化二苯甲酰、四氯化碳的摩尔比从24∶3-25∶1∶100-193，加热回流8小时至溶液上层出现白色固体，反应结束；趁热过滤，再用热的正己烷洗涤固体两次，减压抽干溶剂，在90-93℃/8毫米汞柱条件下减压蒸馏得到无色液体2，2，2-三氟-N-(邻溴甲基苯基)亚胺酰氯；